CN105012247A - 一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法。所述组合物包括二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或几种。制备方法为：将各组份通过湿法制粒、一步制粒、干法制粒或压片制成口服剂型。本发明制备的二乙酰大黄酸组合物与市售双醋瑞因胶囊相比，溶出度有明显提高，更容易进入人体内循环，且服用后明显降低了患者的胃肠道毒性，给患者带来了福音，有非常明显的临床优势。

Description

一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

二乙酰大黄酸，化学名4，5-二乙酰-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸，俗称双醋瑞因，在水中、酸中和常见溶剂中不溶，可溶于二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，遇碱液易分解。二乙酰大黄酸可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；具有抑制IL-1、基质金属蛋白酶(MMP)等生成，不抑制前列腺素合成；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用，用于治疗骨关节炎及相关疾病。轻度腹泻是应用双醋瑞因治疗最常见的副反应(发生率约7％)，一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3-5％，恶心或呕吐则少于1％。

目前市场上在售的二乙酰大黄酸制剂主要为硬胶囊，其余辅料的主要成分为乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、二氧化硅及硬脂酸镁。用于治疗关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。二乙酰大黄酸极难溶于水和酸，因此在口服给药时，不能被完全吸收，作为典型的非甾体抗炎药，此药物因不玩不吸收而具有一定的胃肠道毒性。其最常见的副反应为腹泻(发生率约为7％)，上腹疼痛、恶心、呕吐、尿液变黄等，严重影响了患者在治疗过程中的积极性。

其次，双醋瑞因其代谢产物大黄酸在人体内的药代动力学参数主要为：药时曲线下面积AUC(0-t)为(24927.7±15869.8)μg·h·L-1，药时曲线下面积AUC(0-∞)为(25961.7±16592.5)μg·h·L-1；药峰浓度Cmax为(4352.8±2415.4)μg·h·L-1；达峰时间tmax为(2.3±0.8)h；末端消除半衰期t1/2为(4.4±0.9)h。其药物释放速率属常态释放，其达峰时间及半衰期均较短。其在水中几乎不溶，且达峰时间较短直接导致该药物生物利用度低。

在已有的专利中已提出各种衍生物、药物组合物和药物制剂来改进二乙酰大黄酸或其他不溶于或仅略溶于水的药物的性质。EP-A-243,968专利描述了水溶性的二乙酰大黄酸钾盐，该盐可用于制备非胃肠道给药的组合物。EP-A-598,337专利描述了包括不溶于或仅略溶于水的药物活性成分的组合物，该活性成分是掺 入交联聚合物、表面活性剂和油中，此组合物可提高生物利用度。US-A-5,225,192专利描述了制备快速溶解药物的方法，该方法包括将药物掺入交联聚合物颗粒中，该聚合物颗粒不溶于但可以溶胀于水中，使所述药物与有机溶剂相接触，然后真空干燥。上述方法虽然提高了药物的生物利用度，但没有减轻病人在副作用上的痛苦。

CN101032476A专利描述了将二乙酰大黄酸经过一定处理后将其形成一种药学形式上可接受的盐，采用分散载体材料和其他辅料，用溶剂-熔融法或研磨微粉化制备有效成分分散体，然后冷凝剂中制成滴丸，来提高药物的生物利用度。CN102406635A专利描述了二乙酰大黄酸类化合物的环糊精及衍生物及其制备方法，降低了药物的毒副作用，但上述方法操作复杂，对制剂在生产过程中的技术要求较高，生产成本较高，难以进行工业化大生产。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法，能增加该药品的溶解度，提高药物的生物利用度，甚至可以减轻患者服药后所产生的副作用。

为了解决上述问题，本发明提供了一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，包括二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或几种。

优选地，上述组合物包括以下组份：

二乙酰大黄酸：1重量份；

泊洛沙姆：0.01-0.1重量份；

苯甲酸钠：0.001-0.1重量份；

填充剂：0.3-6重量份；

崩解剂：0-0.5重量份；

粘合剂：0.01-0.5重量份；

润湿剂：0-0.8重量份；

润滑剂：0.01-0.5重量份。

优选地，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素和甘露醇中的任意一种或几种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠 中的任意一种或几种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种；所述润湿剂为蒸馏水和任意比例的乙醇水溶液中的任意一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇400、聚乙二醇6000和滑石粉中的任意一种或几种。

本发明还提供了上述二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，将各组份通过湿法制粒、一步制粒、干法制粒或压片制成口服剂型。

优选地，所述口服剂型为颗粒、胶囊或片剂。

优选地，上述方法具体为：

步骤1)：将除润滑剂、润湿剂外的其他组份混合均匀，若组份中包括润滑剂、润湿剂，然后再加入润湿剂，混合均匀；

步骤2)：将步骤1)得到的混合物制软材，过20-40目筛制粒；在40-80℃下干燥，再过20-60目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀；

步骤3)：将步骤2)得到的混合物分装制备成颗粒、填装制成胶囊剂、或压片制成片剂即可。

优选地，所述步骤1)前，将各组份过80-150目筛。

优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用流化床或沸腾制粒机或一步制粒机，进风口温度为40℃-80℃，制粒后干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀。

优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用干法制粒机直接制粒；或者将物料直接采用干法压片机，整粒后，制成胶囊和或片剂。

本发明制备的组合物同目前市场上销售的同类型药物相比，可明显提高药物的溶出度，减少二乙酰大黄酸的肠道降解，增加二乙酰大黄酸的跨膜转运，缓解病人服药后的胃肠道毒性，临床使用取得良好效果，尤其是可减少腹泻发生。。其用途在于：用于抑制IL-1、基质金属蛋白酶(MMP)等生成，促进转移生长因子(TGF)-β及软骨合成。

本发明所获得了二乙酰大黄酸组合物，无论从溶出度还是病人用药后的副作用反馈显示，均比市场上现有制剂有着不同程度的提高。从溶出度分析，在5分钟溶出已达到90％以上，而进口的双醋瑞因胶囊在5分钟溶出只有70％左右，10分钟后才达到90％以上。同样，比较病人服药后的副作用，市场上现有制剂 其最常见的副反应为腹泻(发生率约为7％)，上腹疼痛的发生率为3-5％、恶心或呕吐则少于1％、偶尔有尿液变黄的现象；而二乙酰大黄酸组合物在被志愿者服用后，其腹泻及上腹疼痛的发生率仅为1％，几乎或稍有没有恶心、呕吐及尿液变黄等现象。

由此可见，本发明的有益效果是，二乙酰大黄酸组合物与市售双醋瑞因胶囊相比，溶出度有明显提高，更容易进入人体内循环，且服用后明显降低了患者的胃肠道毒性，给患者带来了福音，有非常明显的临床优势。

具体实施方式

为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。

实施例1

一、原料配方 

二、目标

制成1000粒(胶囊)

三、制备方法 

1)将二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、乳糖、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、二氧化硅分别过筛100目；

2)取二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、乳糖、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅混合均匀，随后倒入槽型混合机中，搅拌同时加入纯化水，制软材，过筛40目制粒，随后将颗粒60℃干燥2小时，取出颗粒后放冷至室温，40目整粒，按整粒后的颗粒计算加入1％的硬脂酸镁进行颗粒总混，最后将总混 后的颗粒进行胶囊填充，泡罩，包装。

实施例2

一、原料配方(胶囊处方)

二、目标

制成1000粒(胶囊)

三、制备方法 

1)将二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠分别过筛80目。将聚乙烯吡咯烷酮溶解在10％的乙醇溶液中；

2)将二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠放入沸腾制粒机中，开启风机，进风口温度控制在70℃，将聚乙烯吡咯烷酮的10％乙醇溶液喷入沸腾制粒机中制粒，颗粒过60目筛，加入PEG6000混合，填充胶囊，包装。

实施例3

一、原料配方(胶囊处方)

二、目标

制成1000片

三、制备方法 

将上述物料直接混匀，上干法压片机，直接压制成片剂，泡罩，包装。

实施例4：测试本发明制备的二乙酰大黄酸组合物的溶出特性。

将实施例1-3得到的二乙酰大黄酸硬胶囊和片剂，与市售制剂溶出度进行对比。

溶出度测定方法：

取样品，以磷酸盐缓冲液(pH 7.0)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液约10ml，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH 7.0)稀释至刻度，摇匀。照分光光度法(附录IVA)，在259nm的波长处测定吸收度。另取双醋瑞因对照品适量，用磷酸盐缓冲液(pH 7.0)制成每1ml约含双醋瑞因5μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算出每粒的溶出量。溶出度结果如表1所示。

表1：制备的三种组合物与市售制剂的溶出度对比

由表1可见，本发明制备的组合物在20min溶出均在80％以上，略快，且在30min的溶出度均在90％以上，但与市售制剂的溶出曲线一致，符合国家对仿制药一致性评价的要求。

实施例5：测试本发明制备的二乙酰大黄酸组合物的生物利用度情况

将实施例1-3得到的二乙酰大黄酸硬胶囊和片剂，与市售制剂的生物利用度 情况进行对比。

选12名健康志愿者，根据随机表中进行双盲设计，每组三人，单次给药后，测定不同时间下的血药浓度，通过房室模型模拟考察药代动力学参数。测试结果如表2所示。

表2：制备的三种组合物与市售制剂的药代动力学参数对比

由表2可见，本发明制备的组合物药时曲线下面积AUC(0-t)和Cmax明显高于市售制剂，半衰期也明显延长。本发明制备的组合物生物利用度相对于市售制剂明显提高了30％以上，具有显著性差异。

实施例6：测试本发明制备的二乙酰大黄酸组合物使用的安全性

将实施例1-3得到的二乙酰大黄酸硬胶囊和片剂，与市售制剂的使用安全性进行对比。

挑选一定数量符合规定的志愿者，每组20人，分别分为4组后服用对应组别的药物，考察服用该药物副作用对志愿者的影响。测试结果如表3所示。

表3

由表3可见，本发明制备的组合物的副作用明显减少，志愿者的依从性明显提高。

通过本发明的实施，提高了二乙酰大黄酸的体内溶解度，增加吸收，提高了 生物利用度，减少了其胃肠道副作用，具有良好的临床效果。

Claims (9)

1.一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，包括二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或几种。

2.如权利要求1的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，包括以下组份：

二乙酰大黄酸：1重量份；

泊洛沙姆：0.01-0.1重量份；

苯甲酸钠：0.001-0.1重量份；

填充剂：0.3-6重量份；

崩解剂：0-0.5重量份；

粘合剂：0.01-0.5重量份；

润湿剂：0-0.8重量份；

润滑剂：0.01-0.5重量份。

3.如权利要求1的二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素和甘露醇中的任意一种或几种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种；所述润湿剂为蒸馏水和任意比例的乙醇水溶液中的任意一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇400、聚乙二醇6000和滑石粉中的任意一种或几种。

4.一种权利要求1-3任意一项所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，将各组份通过湿法制粒、一步制粒、干法制粒或压片制成口服剂型。

5.如权利要求4所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，所述口服剂型为颗粒、胶囊或片剂。

6.如权利要求4所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，具体为：

步骤1)：将除润滑剂、润湿剂外的其他组份混合均匀，若组份中包括润滑剂、润湿剂，然后再加入润湿剂，混合均匀；

步骤2)：将步骤1)得到的混合物制软材，过20-40目筛制粒；在40-80℃下干燥，再过20-60目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀；

步骤3)：将步骤2)得到的混合物分装制备成颗粒、填装制成胶囊剂、或压片制成片剂即可。

7.如权利要求6所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)前，将各组份过80-150目筛。

8.如权利要求6或7所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用流化床或沸腾制粒机或一步制粒机，进风口温度为40℃-80℃，制粒后干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀。

9.如权利要求6或7所述的二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用干法制粒机直接制粒；或者将物料直接采用干法压片机，整粒后，制成胶囊和或片剂。