CN113456596A - 一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体制剂 - Google Patents

一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种双醋瑞因颗粒，所述颗粒含有双醋瑞因、填充剂、助流剂、丙烯酸树脂和聚乙二醇，研究发现在丙烯酸树脂和聚乙二醇同时存在下由填充剂和助流剂以及双醋瑞因组成的颗粒具有较高的稳定性，颗粒杂质含量低下，而且通过6个月实验发现，将该颗粒充入胶囊壳中得到胶囊剂的加速稳定性良好，胶囊中的活性成分不易变质，杂质含量低下。

Description

一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体 制剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体制剂。
背景技术
双醋瑞因是一种新的白介素(IL-1)抑制剂，可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAIDs 更强的后续效应和更好的安全性，是一种有效的治疗骨关节炎的药物。同时又是一种治疗肾炎、肾小球肾炎、牛皮癣的药物。其作用机制包括如下几项：(1)抑制IL-1的活性；(2)抑制滑膜组织中IL-1合成；(3)抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；(4)阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；(5)促进胶原及氨基多糖的合成；(6)抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。临床研究表明，双醋瑞因可显著缓解症状和有效修正结构，属于改变骨关节炎症状和病情的慢作用药物。
双醋瑞因是瑞士赞贝臣制药有限公司研究开发的骨关节炎IL-1抑制剂。国内已批准有进口的双醋瑞因胶囊，商品名“安必丁”，安必丁为胶囊剂，患者服用方便，长期服用毒副作用小，欧洲增进行了507例患者为期三年的随机、双盲实验，结果表明安必丁耐受性好，毒副作用小。国内研究显示本品可显著改善骨关节炎及其相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。
目前，EP9.0中收录及文献报道双醋瑞因中有十多种杂质。为了降低双醋瑞因中杂质含量，医药工作者致力于对双醋瑞因的生产工艺进行优化或者对双醋瑞因进行纯化，例如CN202010340901.0公开了一种基于蒽醌类药物的双醋瑞因合成方法，CN200980149276.3公开了一种制备非基因毒性二乙酰大黄酸(双醋瑞因)的方法。
尽管采用上述方法得到的双醋瑞因原料药的纯度明显提高，杂质含量明显降低。然而，发明人研究发现，采用这些原料药生产固体制剂时，因双醋瑞因自身的稳定性较差，在生产过程中容易发生变质而导致杂质含量增加，而且普通的固体制剂的化学稳定性也较差，通过加速(40℃/75％) 稳定性考察发现，6个月内固体制剂中双醋瑞的杂质含量明显增加，导致有效期变短。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中双醋瑞因固体制剂在生产和存放过程中化学稳定性低下的缺陷，从而提供一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体制剂。
本发明提供了一种双醋瑞因颗粒，所述颗粒含有双醋瑞因、填充剂、助流剂、丙烯酸树脂和聚乙二醇。
本发明惊奇的研究发现，采用丙烯酸树脂和聚乙二醇可以有效防潮，提高双醋瑞因的稳定性，发挥协同增效作用。此外，采用丙烯酸树脂非但不会影响双醋瑞因的溶出，还会加速双醋瑞因的溶出，提高生物利用度。
在本发明的一些实施方案中，按照重量百分数计，丙烯酸树脂用量为双醋瑞因用量的10％～18％，更优选为14％。
所述聚乙二醇的平均分子量为20000。
在本发明的一些实施方案中，按照重量百分数计，所述聚乙二醇的用量为双醋瑞因用量的2％～10％，优选为6％。
在本发明的一些实施方案中，所述颗粒的含水量≤1.5％，优选地，含水量≤0.8％，例如为0.1-0.8％。
其中含水量为颗粒中水分质量占颗粒总质量的百分数。
还可以包括其他药学上常见的载体、辅料和/或赋形剂，例如但不局限于崩解剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、着色剂等等。
在本发明的一些实施方案中，所述填充剂为乳糖。
在本发明的一些实施方案中，所述助流剂为二氧化硅。
在本发明的一些实施方案中，按照重量份数计，所述颗粒包括：双醋瑞因50份，乳糖238份，二氧化硅2份，丙烯酸树脂5-9份，聚乙二醇20000 1-5份。
在本发明的一些实施方案中，按照重量份数计，所述颗粒包括如下原料：双醋瑞因50份，乳糖238份，二氧化硅2份，丙烯酸树脂5-9份，聚乙二醇20000 1-5份，制粒液体80-120份。
在本发明的一些实施方案中，所述制粒液体是低级醇或者低级醇与水的混合物，优选的，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述制粒液体为体积百分数为≥95％的乙醇水溶液。
本发明提供了一种双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
制粒步骤：采用丙烯酸树脂、聚乙二醇、双醋瑞因与制粒液体混合得到混合液体并用该混合液体将填充剂和助流剂制成的混合物制粒；或者，采用丙烯酸树脂、聚乙二醇和制粒液体混合得到混合液体并用混合液体将双醋瑞因、填充剂和助流剂制成的混合物制粒；
然后然后经干燥、过筛，即得。
在本发明的一些实施方案中，在制粒步骤之前，还包括将双醋瑞因、填充剂和助流剂进行干燥的步骤。
在本发明的一些实施方案中，在制粒之前的干燥步骤中，将双醋瑞因、填充剂和助流剂分别干燥至105℃下干燥失重≤1％。
在本发明的一些实施方案中，所述制粒液体是低级醇或者低级醇与水的混合物，优选的，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述制粒液体为体积百分数为≥95％的乙醇水溶液。
在本发明的一些实施方案中，采用本领域常规质量的制粒液体，或者制粒液体的用量适量，满足可以制粒的要求即可，例如制粒液体中所混入的物料的浓度为10wt％。
本发明还提供了一种固体制剂，其包括本发明任一所述的双醋瑞因颗粒或者本发明任一所述的双醋瑞因颗粒的制备方法制得的双醋瑞因颗粒。
在本发明的一些实施方案中，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
在本发明的一些实施方案中，在溶出实验中，至少85％的双醋瑞因在首个30分钟从所述固体制剂中释放出来；优选地，在溶出实验中，至少90％的双醋瑞因在首个30分钟从所述固体制剂中释放出来。
在本发明的一些实施方案中，采用流化床技术进行湿法制粒。
在本发明的一些实施方案中，风机频率20～30Hz、物料温度25～35℃、喷液速度15～25rpm、雾化压力0.2～0.3MPa。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的双醋瑞因颗粒，所述颗粒含有双醋瑞因、填充剂、助流剂、丙烯酸树脂和聚乙二醇，研究发现在丙烯酸树脂和聚乙二醇同时存在下由填充剂和助流剂以及双醋瑞因组成的颗粒具有较高的化学稳定性，颗粒杂质含量低下，而且通过6个月实验发现，将该颗粒充入胶囊壳中得到胶囊剂的加速稳定性良好，胶囊中的活性成分不易变质，杂质含量低下。
2.本发明提供的双醋瑞因颗粒，研究发现，若丙烯酸树脂或者聚乙二醇用量过多，会使溶出度有所降低，而用量过少，达不到提高稳定性的作用，本发明通过控制丙烯酸树脂用量为双醋瑞因用量的10％～18％；或者所述聚乙二醇的用量为双醋瑞因用量的2％～10％，能够在保证提高稳定性的基础上获得最大的溶出度。
3.本发明提供的双醋瑞因颗粒的制备方法，在制粒之前，还包括将双醋瑞因、填充剂和助流剂进行干燥的步骤，尤其是将物料干燥至105℃下干燥失重≤1％，制得的颗粒稳定性更好，杂质含量更低。
4.本发明提供的双醋瑞因颗粒的制备方法，通过采用体积百分数为≥95％的乙醇水溶液为制粒液体，高浓度乙醇更加有利于制剂的稳定性，杂质含量更低。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。其中，下述95％乙醇是指体积百分数为95％的乙醇水溶液。
实施例1
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表1处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 7mg
聚乙二醇20000 3mg
95％乙醇 100mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将辅料丙烯酸树脂L100-55和聚乙二醇20000分散在95％乙醇制得混合液体；双醋瑞因原料和乳糖200目、二氧化硅于流化床中进风温度 60℃进行干燥，干燥至干燥失重≤1％(105℃恒重)，设置流化床顶喷制粒参数，风机频率25Hz、物料温度30℃、喷液速度20rpm、雾化压力 0.25MPa，喷入混合液体；喷液结束后，进风60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(干燥失重测试的温度为105℃，加热时间为3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例2
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表2处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 5mg
聚乙二醇20000 3mg
95％乙醇 80mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，同实施例1。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例3
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表3处方组成
Figure BDA0003166748160000071
Figure BDA0003166748160000081
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，同实施例1。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例4
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表4处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 7mg
聚乙二醇20000 1mg
95％乙醇 80mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，同实施例1。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例5
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表5处方组成
Figure BDA0003166748160000082
Figure BDA0003166748160000091
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，同实施例1。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例6
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表6处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 7mg
聚乙二醇20000 3mg
95％乙醇 100mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将辅料丙烯酸树脂L100-55和聚乙二醇20000分散在95％乙醇中制得混合液体；双醋瑞因原料和乳糖200目、二氧化硅于流化床中(作底物)，设置流化床顶喷制粒参数，风机频率25Hz、物料温度30℃、喷液速度20rpm、雾化压力0.25MPa，喷入混合液体；喷液结束后，进风 60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(干燥失重测试温度为105℃，加热时间为3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例7
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表7处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 7mg
聚乙二醇20000 3mg
95％乙醇 100mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将辅料丙烯酸树脂L100-55、聚乙二醇20000、双醋瑞因原料分散在 95％乙醇溶液中制得混合液体，乳糖200目、二氧化硅于流化床中进风温度60℃下进行干燥，干燥至干燥失重≤1％(105℃恒重)设置流化床顶喷制粒参数，风机频率25Hz、物料温度30℃、喷液速度20rpm、雾化压力0.25MPa，喷入混合液体，喷液结束后，进风60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(105℃，3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将本实施例制得的双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实施例8
本实施例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表8处方组成
Figure BDA0003166748160000101
Figure BDA0003166748160000111
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将辅料丙烯酸树脂L100-55和聚乙二醇20000分散在纯乙醇中制得混合液体；双醋瑞因原料和乳糖200目和二氧化硅于流化床中进风温度 60℃进行干燥，干燥至干燥失重≤1％(105℃恒重)，喷入混合液体，设置流化床顶喷制粒参数，风机频率30Hz、物料温度25℃、喷液速度 15rpm、雾化压力0.3MPa；喷液结束后，进风60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(105℃，3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将本实施例双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
对比例1
本对比例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表9处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 7mg
聚乙二醇20000 0
95％乙醇 70mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将辅料丙烯酸树脂L100-55加入体积百分数95％的乙醇溶液制得混合液体；双醋瑞因原料和乳糖200目、二氧化硅于流化床中进风温度60℃进行干燥，干燥至干燥失重≤1％(105℃恒重)，喷入混合液体，设置流化床顶喷制粒参数，风机频率25Hz、物料温度30℃、喷液速度20rpm、雾化压力0.25MPa；喷液结束后，进风60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(105℃，3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将上述双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
对比例2
本对比例提供了一种双醋瑞因颗粒，处方组成如下表所示：
表10处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 0
聚乙二醇20000 3mg
95％乙醇 30mg
上述双醋瑞因颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将聚乙二醇20000加入体积百分数95％的乙醇溶液制得混合液体；双醋瑞因原料和乳糖200目、二氧化硅于流化床中进风温度60℃进行干燥，干燥至干燥失重≤1％(105℃恒重)，喷入混合液体，设置流化床顶喷制粒参数，风机频率25Hz、物料温度30℃、喷液速度20rpm、雾化压力0.25MPa；喷液结束后，进风60℃进行干燥，当干燥失重≤3％(105℃，3min)，结束干燥，出料，过筛，即得。
将上述双醋瑞因颗粒按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
对比例3
本对比例提供了一种双醋瑞因胶囊剂，处方组成如下表所示：
表11处方组成
主药和辅料的名称 mg/粒胶囊
双醋瑞因 50mg
乳糖200目 238mg
二氧化硅 2mg
丙烯酸树脂L100-55 0
聚乙二醇20000 0
95％乙醇 0
上述双醋瑞因胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
双醋瑞因原料和乳糖200目、二氧化硅过筛，混合(12rpm，5min 后)，按照300mg/粒的规格充填入胶囊中，得到双醋瑞因胶囊剂。
实验例1
将上述各实施例和对比例制得的双醋瑞因胶囊剂，以及市售安必丁分别于40℃、75％RH条件下进行加速稳定性考察，分别于0天、1月、2月、3月和6月取各组胶囊的内容物，测定各组胶囊内容物中的有关物质含量及水分含量。采用卤素水分仪按照说明书方法在105℃下测定水分含量(％)，参考进口药品注册标准JX20010431进行有关物质测定，具体包括如下步骤：
(1)供试品溶液制备：避光操作，取胶囊内容物适量(约相当于双醋瑞因50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺40ml，超声振荡10分钟，放冷，加二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，立即精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(2)对照品溶液制备：精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(3)液相色谱法检测：精密量取含量测定项下的对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，色谱条件如下：色谱柱：C18 柱；流动相：乙腈-0.1mol/L磷酸水溶液，流速：1.0ml/min；进样量：20 μl。
记录色谱图，以双醋瑞因峰面积的响应值计算有关物质的含量。
结果见下表所示。
表12有关物质的含量(％)的结果
Figure BDA0003166748160000141
Figure BDA0003166748160000151
表13水分含量(％)结果
水分含量(％) 0天 1个月 2个月 3个月 6个月
实施例1 0.4 0.3 0.4 0.4 0.4
实施例2 0.7 0.8 1 1.2 0.7
实施例3 0.14 0.4 0.4 0.5 0.5
实施例4 0.8 1 1.3 1.5 0.8
实施例5 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4
实施例6 3.2 3.2 3.3 3.4 3.2
实施例7 1.0 1.1 1.1 1.2 1.2
实施例8 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4
对比例1 2 2.6 2.8 3.2 2
对比例2 2.1 2.4 2.8 3.9 2.1
对比例3 2.8 3.1 4.1 4.6 2.8
对比例4 1.8 1.8 1.8 1.9 1.8
对比可知，对于本发明的双醋瑞因胶囊因丙烯酸树脂L100-55和聚乙二醇的加入稳定性明显提高，杂质含量明显降低，特别是采用预先干燥的步骤处理后，按占双醋瑞因重量比，喷入含有14％丙烯酸树脂 L100-55和6％聚乙二醇20000的乙醇溶液进行制粒后，双醋瑞因胶囊拥有最优的稳定性和最低含水量。
实验例2
将上述各实施例和对比例制得的双醋瑞因胶囊剂，以及安必丁进行溶出实验，方法如下
取待测胶囊，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则第一法)，以900ml介质溶液(pH7.0缓冲液：0.68g磷酸二氢钾与0.1mol/L 氢氧化铝溶液29.1ml混合，加水至100ml)为溶出介质，转速每分钟100 转，依法操作，分别在5、15、30min取溶液10ml，滤过，并及时补充溶出介质10ml；去取续滤液5ml，至于50ml量瓶中，用介质溶液定溶至刻度。
测定条件：258nm；测定方法：照分光光度法(中国药典2020版) 测定，双醋瑞因对照品同法测定，计算每粒胶囊在不同时间的累积溶出度(％)。
结果见下表所示。
表14累积溶出度(％)的结果
Figure BDA0003166748160000161
Figure BDA0003166748160000171
对比可知，对于本发明的双醋瑞因胶囊因丙烯酸树脂L100-55和聚乙二醇的加入溶出度明显提高，特别是采用干燥的步骤处理后，按占双醋瑞因重量比，喷入含有14％丙烯酸树脂L100-55和6％聚乙二醇20000 的乙醇溶液进行制粒后，双醋瑞因胶囊拥有最优的溶出结果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (15)

1.一种双醋瑞因颗粒，其特征在于，所述颗粒含有双醋瑞因、填充剂、助流剂、丙烯酸树脂和聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，按照重量百分数计，丙烯酸树脂用量为双醋瑞因用量的10％～18％，优选为14％。
3.根据权利要求1或2所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为20000。
4.根据权利要求1-3中任一所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，按照重量百分数计，所述聚乙二醇的用量为双醋瑞因用量的2％～10％，优选为6％。
5.根据权利要求1-3中任一所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，所述颗粒的含水量≤1.5％，优选地，含水量≤0.8％。
6.根据权利要求5所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，所述填充剂为乳糖；和/或，所述助流剂为二氧化硅。
7.根据权利要求6所述的双醋瑞因颗粒，其特征在于，按照重量份数计，所述颗粒包括：
Figure FDA0003166748150000011
8.一种双醋瑞因颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
制粒步骤：采用丙烯酸树脂、聚乙二醇、双醋瑞因与制粒液体混合得到混合液体并用混合液体将填充剂和助流剂制成的混合物制粒，或者，采用丙烯酸树脂、聚乙二醇与制粒液体混合得到混合液体并用混合液体将双醋瑞因、填充剂和助流剂制成的混合物制粒；
然后经干燥，过筛，即得。
9.根据权利要求8所述的双醋瑞因颗粒的制备方法，其特征在于，在制粒步骤之前，还包括将双醋瑞因、填充剂和助流剂进行干燥的步骤。
10.根据权利要求9所述的双醋瑞因颗粒的制备方法，其特征在于，在制粒之前的干燥步骤中，将双醋瑞因、填充剂和助流剂分别干燥至105℃下干燥失重≤1％。
11.根据权利要求8-10中任一所述的双醋瑞因颗粒的制备方法，其特征在于，所述制粒液体是低级醇或者低级醇与水的混合物，优选地，所述低级醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的双醋瑞因颗粒的制备方法，其特征在于，所述制粒液体为体积百分数为≥95％的乙醇水溶液。
13.一种固体制剂，其特征在于，包括权利要求1-7中任一所述的双醋瑞因颗粒或者权利要求8-12中任一所述的双醋瑞因颗粒的制备方法制得的双醋瑞因颗粒。
14.根据权利要求13所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
15.根据权利要求13或14所述的固体制剂，其特征在于，在溶出实验中，至少85％的双醋瑞因在首个30分钟从所述固体制剂中释放出来；优选地，在溶出实验中，至少90％的双醋瑞因在首个30分钟从所述固体制剂中释放出来。
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