CN101002938A - 含有伊曲康唑的口服制剂及其制备与应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供吡咯抗微生物药物诸如伊曲康唑、沙康唑、酮康唑和氟康唑的口服药物制剂。所述口服药物制剂含有核和药物涂层。所述药物涂层含有吡咯抗微生物药物和粘合剂，但是不含乳剂(诸如聚氧丙烯－聚氧乙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯－失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，或维生素E聚丁二酸乙二醇酯)和/或吸收助剂(诸如DL－苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和海藻酸)。所述口服药物制剂可以任选地含有保护层，诸如聚乙二醇20,000。本发明还提供制备和应用所述制剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有核和药物涂层的口服药物制剂。所述核优选地是圆的、球形的核，其包含蔗糖、乳糖、淀粉、滑石或微晶纤维素或任何它们的组合。所述优选的药物是吡咯抗真菌药物，其包括，但不限于，伊曲康唑，沙康唑，酮康唑，和氟康唑。所述药物涂层包括药物和粘合剂，但是不包括乳剂(诸如聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯-失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，或维生素E聚丁二酸乙二醇酯)和吸收助剂，所述吸收助剂为有机酸(诸如DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和海藻酸)。本发明还涉及制备和应用所述口服药物制剂的方法。
背景技术
美国专利号4,267,179公开了许多具有抗真菌和抗细菌特点的1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑衍生物。具体地，描述了许多(4-苯基-1-哌嗪基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑的杂环衍生物。在这些吡咯化合物及其衍生物中，伊曲康唑，沙康唑，酮康唑，和氟康唑目前可商购获得。这些可商购获得的吡咯化合物因它们的广谱抗微生物活性而广为人知。例如，发现它们有抗广泛种类的真菌的高度活性，所述真菌诸如犬小孢子菌(Microsporum canis)，卵圆糠秕马拉色菌(Pityrosporumovale)，Ctenomyces mentagrophytes，红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)，疣状瓶霉(Phialophora verrucosa)，新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)，热带念珠菌(Candida tropicalis)，白念珠菌(Candidaalbicans)，毛霉种属(Mucor species)，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，申克侧孢(Sporotricum schenckii)和Sapralegnia种属。它们还有抗细菌活性，所述细菌诸如猪红斑丹毒丝菌(Erysipelotrix insidiosa)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。
伊曲康唑目前可从Janssen Pharmaceutica(Beerse，BE)商购获得，商品名为斯皮仁诺(Sporanox)，为胶囊或片剂形式。伊曲康唑的化学结构在美国专利号4,267,179中公开，为(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，具有下式：
伊曲康唑以其抗宽范围真菌诱导的活性而特别为人所知，诸如由红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccsum)和白念珠菌(Candida albicans)引起的那些。
沙康唑的化学结构在美国专利号4,916,134中公开，为(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。沙康唑具有抗微生物活性，特别是抗属于曲霉菌(Aspergillus)属的真菌。
酮康唑是成为可商购获得的第一种吡咯抗真菌剂。酮康唑的化学结构在美国专利号4,144,346中公开，为顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪。酮康唑是一种口服活性的、广谱抗真菌剂。所述化合物，一种与咪康唑和克霉唑结构相关的咪唑衍生物，破坏麦角固醇的合成，麦角固醇是真菌细胞膜的基本固醇。
氟康唑是一种水溶性三唑，口服施用后具有大于90％的生物利用度。氟康唑的化学结构在美国专利号4,404,216中公开，为2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。氟康唑广泛地用于治疗宽范围的念珠菌属(Candida)感染。特别地，它被广泛用于与对于患有晚期HIV感染和AIDS的患者中口咽念珠菌病的治疗联合。
由于这些化合物具有在水中的低溶解度和低pKa值的事实，伊曲康唑和沙康唑的溶解度和生物利用度很低。例如，伊曲康唑在水中的溶解度低于1μg/ml，和伊曲康唑的pKa值为3.7。伊曲康唑在乙醇中的溶解度也是低的。然而，伊曲康唑易溶于二氯甲烷，并且还易溶于酸中，诸如盐酸，乙酸，磷酸和甲磺酸。
已有一些报道显示伊曲康唑和/或沙康唑的溶解度和生物利用度的提高。例如，美国专利号6,100,285描述了用于溶解伊曲康唑的溶剂系统。所述溶剂系统含有挥发性有机酸溶剂，诸如乙酸和甲酸，溶剂本身处于所述酸的水性溶液中。
美国专利号5,707,975公开了伊曲康唑和沙康唑的药物制剂，据说其具有提高的溶解度和生物利用度。所述制剂应用环糊精或环糊精的衍生物(例如，羟丙基-β-环糊精)作为增溶剂；水性酸性介质作为本体(bulk)液体载体(诸如盐酸，以获得2.0±0.1的最适pH)；和醇助溶剂(例如，PEG 400)，以溶解所述化合物。
美国专利号5,633,015(‘015专利)公开了珠粒形式的伊曲康唑和沙康唑的药物制剂。所述珠粒包括中心的、圆形的或球形的核，涂布膜，和密封涂布聚合物层。所述核具有约600-约700μm(25-30目)的直径。所述涂布膜含有亲水性聚合物(诸如羟丙基甲基纤维素)和药物(例如，伊曲康唑和/或沙康唑)。密封涂布聚合物层被涂覆于药物涂布的核以防止珠粒粘连，其将具有同时降低溶出率和生物利用度的不理想效果。所述珠粒应用聚乙二醇(PEG)，特别地，PEG 20,000，作为密封涂布聚合物。
美国专利号6,039,981公开了一种药物组合物，其包括伊曲康唑和磷酸的熔融混合物、药用载体和表面活性剂。所述伊曲康唑和磷酸的熔融混合物通过将所述混合物加热到100-170℃范围的温度以获得均一的熔融态混合物而制备。
美国专利号6,485,743公开了伊曲康唑口服制剂的方法和组合物，其中伊曲康唑和亲水性聚合物(即，聚乙烯醇缩乙醛dithylarmoacetate和/或异丁烯酸氨烷基酯共聚物)溶解在溶剂中，接着在分散之前进行喷雾干燥。
美国专利号6,663,897公开了制备基本上不含残余的二氯甲烷的伊曲康唑口服剂型的方法，其需要加入强酸(优选地无机酸或有机磺酸)。
本申请的发明人最近被授权了美国专利号6,673,373(‘373专利)，其通过参考结合到本申请中。所述‘373专利公开了一种口服抗真菌制剂，其含有核、药物乳剂层和保护层。所述药物乳剂含有抗真菌药物，乳剂，优选地维生素E聚丁二酸乙二醇酯，粘合剂，优选地羟丙基甲基纤维素，和吸收助剂，优选地DL-苹果酸。
本发明提供与上文公开的现有技术组合物明显不同的口服药物制剂。所述口服药物制剂含有直径大约18-20目的核，其显著地比在‘015专利中描述的核更小。本发明所述口服药物制剂的核用含有抗真菌药物和粘合剂的药物涂层涂布。本制剂的进一步特征在于药物涂层中不含乳剂和吸收助剂。由于因应用大小更小(即，18-20目)的核而导致的表面积增加，所以本制剂表现出更高的吸收和溶出率，以使得本发明人能够应用如用在斯皮仁诺中的50％更少量的抗真菌药物，而仍旧获得相同的治疗结果，所述斯皮仁诺由Janssen Pharmaceutica(Beerse，BE)(所述商标名药物制造者)生产。本发明还具有这样的优点，即，与可商购获得的吡咯抗真菌药物相比较，由于其更高的吸收和溶出率，可以给患者提供灵活的剂型。
发明概述
本发明提供一种口服药物制剂，其含有(a)核，优选地球形和圆形形状，具有18-20目的直径；和(b)药物涂层，其含有有效量的吡咯抗真菌药物和粘合剂。所述核和所述抗真菌药物具有约1∶0.2-0.6的重量比，优选地1∶0.25-0.55(按重量)。这种口服药物制剂进一步的特征在于，不含乳剂(诸如聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯-失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，或维生素E聚丁二酸乙二醇酯)和吸收助剂(诸如DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，或海藻酸)。
所述吡咯抗真菌药物优选地溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂包括，但不限于，二氯甲烷，乙醇，和异丙醇。优选的有机溶剂是体积比为约1.0∶1.6-2.0的二氯甲烷和乙醇。
吡咯抗真菌药物的实例是伊曲康唑，沙康唑，酮康唑，和氟康唑。最有利的药物是伊曲康唑。
所述口服药物制剂的核优选地由核材料制成，所述核材料为蔗糖，乳糖，淀粉，滑石，或微晶纤维素，或它们的混合物。
用于所述口服药物制剂药物涂层所用的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或甲基纤维素(MC)，或它们的混合物。优选地，所述粘合剂为全部口服药物制剂的约25-52重量％。
任选地，所述口服药物制剂含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)作为增塑剂。
对于所述口服药物制剂还任选地含有保护层，其涂布到药物涂层上。保护层是所述口服药物制剂的约1-7重量％。对于保护层优选的材料是分子量为20,000的聚乙二醇(PEG)。
本发明还提供制备所述口服药物制剂的方法，其包括下述步骤：(1)获得核；(2)通过将所述核分别通过18英寸筛子和20英寸筛子，而收集具有18-20目直径的核；(3)在有机溶剂中溶解吡咯抗真菌药物和粘合剂，以形成药物涂层；和(4)将所述药物涂层喷雾到具有18-20目直径的核上。
所述核通过下述方式而获得：(1)将聚乙烯吡咯烷酮溶解在异丙醇中，以产生粘合剂溶液；和(2)将所述粘合剂溶液喷雾到蔗糖上形成所述核。任选地，当将粘合剂溶液喷雾到蔗糖上时，同时可以将淀粉和滑石添加到核中。
最后，本发明提供治疗患有真菌感染的患者的方法，其通过给患有真菌感染的患者口服施用上文所示的口服药物制剂而进行。
附图简述
图1显示下文实施例1(◆，实心菱形)，和Janssen pharmaceutica(Beerse BE)的斯皮仁诺(■，实心正方形)在0.1N HCl中在不同时间点的溶出％。伊曲康唑的溶出曲线(介质：0.1N HCl)。
图2显示下述实施例1(■，实心正方形)，和Janssen pharmaceutica(Beerse BE)的斯皮仁诺(□，空心正方形)的口服施用后人体中伊曲康唑的平均(±S.E，标准误差)血浆浓度(ng/ml)曲线。伊曲康唑的平均血浆浓度(平均值±S.E，N＝4)。
图3显示下述实施例2(◆，实心菱形)，实施例3(■，实心正方形)，实施例4(△，空心三角形)，和实施例5(▲，实心三角形)在0.1N HCl中在不同时间点的溶出％。伊曲康唑的溶出曲线(介质：0.1N HCl)。
图4显示下述实施例5(■，实心正方形)，和来自Janssenpharmaceutica(Beerse BE)胶囊或片剂形式的斯皮仁诺(□，空心正方形)的口服施用后人体中伊曲康唑的平均(±S.E，标准误差)血浆浓度(ng/ml)曲线。实施例5中所用的伊曲康唑的量类似于斯皮仁诺所用的量。伊曲康唑的平均血浆浓度(平均值±S.E，N＝4)。
图5显示下述实施例5(■，实心正方形)，和来自Janssenpharmaceutica(Beerse BE)胶囊或片剂形式的斯皮仁诺(□，空心正方形)的口服施用后人体中伊曲康唑的平均(±S.E，标准误差)血浆浓度(ng/ml)曲线，其中实施例5中伊曲康唑的用量减半(即，50％剂量)。伊曲康唑的平均血浆浓度(平均值±S.E，N＝4)。
图6显示本发明药物制剂的一个示意图，其中，1代表粒状核，和2代表药物涂层。
图7显示本发明药物制剂的另一个示意图，保护层称为3。
发明详述
吡咯抗真菌或抗细菌剂，诸如伊曲康唑，沙康唑，酮康唑，或氟康唑，溶解度和生物利用度是极低的。因此，这些药剂很难口服施用。尽管这些药剂常常开处方用于治疗真菌或细菌感染，它们通常可用于局部制剂或具有有限的生物利用度的口服制剂中。
由于有限的生物利用度，通常推荐这些药物应该在饭后服用，以提高它们的生物利用度，原因在于这些吡咯抗微生物剂具有高的血浆蛋白结合率。例如，伊曲康唑具有99.8％血浆蛋白结合率，这也通过这样的事实得到证明，即，血液中伊曲康唑的浓度约是血浆中其浓度的60％。
伊曲康唑的低溶解度和生物利用度也通过这样的事实得到证明，即，一旦伊曲康唑被患者服用时，所述药物需要大约3-4小时在血浆中达到峰值浓度。血浆伊曲康唑具有大约1-1.5天的半衰期。而且，伊曲康唑主要在肝脏中代谢。然而，只有一种伊曲康唑的代谢物，羟基-伊曲康唑，已被在体外证明具有抗真菌活性。约有3-18％的原始形式的伊曲康唑在粪便中排出。约有或者少于0.03％的原始形式的伊曲康唑在尿中分泌出来。在摄取药物后一周内，约有35％的伊曲康唑代谢物在尿中分泌出来。
本发明计划提高伊曲康唑的溶解度和生物利用度，以便用于口服施用。所述药物制剂按照图6所示进行设计：其中，1代表粒状核，和2代表药物涂层。所述核直径约18-20目。术语“目”按照制药工业的标准应用，意指糖球的大小，其基于每表面单位筛孔的数目。按照制药工业所用的标准，基于它们穿过的筛孔大小而测量和标记核。对于18-20目的核，所述核应该穿过18目的筛孔，但是留在20目的筛孔上。18-20目的核通常具有840-1000μm范围内的直径。所述药物涂层含有吡咯抗真菌药物(诸如伊曲康唑)和粘合剂。药物涂层进一步特征在于不含乳剂(诸如聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯-失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，或维生素E聚丁二酸乙二醇酯)。另外，所述药物涂层不含吸收助剂(诸如DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和海藻酸)。
任选地，可以添加保护层，以覆盖药物涂层，如图7所显示那样：保护层称为3，如图7所示。用于保护层的优选的物质是具有6000-20,000范围内的分子量的聚乙二醇。
关于本发明的药物制剂如何制备的一般描述提供如下：
(A)核：
药物制剂的核由圆的和球形的可食用颗粒制成。适于用作核的材料包括，但不限于，蔗糖，乳糖，淀粉，滑石，和微晶纤维素，其可以单独应用或作为以任何组合和给出的比例的混合物应用。所述核可以通过直接从大的药物制造厂购买或内部制备获得。一般有3种可以商购获得的中性的、可食用的核。它们是(a)100％纯蔗糖核；(b)蔗糖和淀粉组合的核；和(c)微晶纤维素核。
通过内部制备而制成的核通常按照这样的制备过程，如下：
1.将40g聚乙烯吡咯烷酮添加到300mL异丙醇和200mL蒸馏水中，以形成粘合剂混合物。搅拌所述粘合剂混合物直至所有物质溶解；
2.称重400g蔗糖；
3.称重800g淀粉和900g滑石，并且混合至均匀；
4.将粘合剂混合物(1)喷雾到蔗糖(2)的表面，而同时与所喷雾的蔗糖颗粒混合(3)，以形成湿的颗粒核；
5.将所述湿核干燥以形成干燥的核；和
6.将所干燥的核通过18英寸筛子1次和20英寸筛子1次。采用属于18-20目(1.0mm-0.84mm)的核用于制备所述药物制剂。
核的内部制备可以在流化床离心造粒机(Glatt)中进行。
(B)药物涂层
药物涂层含有吡咯抗真菌药物(诸如伊曲康唑)作为活性成分，和粘合剂。所述吡咯抗真菌药物溶解在有机溶剂中。
1.所述活性成分包括，但是不限于，伊曲康唑，沙康唑，酮康唑，或氟康唑。
2.所述粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或甲基纤维素，或它们的混合物。
3.用于溶解所述活性成分的有机溶剂包括，但不限于，二氯甲烷，乙醇，和异丙醇。优选的有机溶剂是约1.0∶1.6-2.0的体积比例的二氯甲烷和乙醇。
制备药物涂层的方法显示如下：
1.在不锈钢容器中混合粘合剂(诸如羟丙基甲基纤维素)和活性成分(诸如伊曲康唑)，并且向所述粘合剂和活性成分的混合物中加入乙醇。搅拌所有的成分直到均匀。加入二氯甲烷并且搅拌，直到所有成分都溶解以形成药物涂布溶液。
2.将前述药物涂布溶液喷雾到18-20目涂布用颗粒状核上，形成湿颗粒，然后将所述湿颗粒干燥以形成本发明的药物制剂。
(C)保护层
任选地，可以将保护层，其优选地含有分子量在6,000-20,000之间的聚乙二醇(PEG)，喷雾到所述干燥药物涂层上，作为药物制剂的密封涂层喷雾。将PEG优选地加入到烧杯中。然后将适量的蒸馏水加入到含有PEG的烧杯中，并且搅拌水和PEG直到PEG溶解，以形成密封溶液。
然后将所述密封溶液喷雾到干燥的药物涂层上，然后进行干燥。
本发明显著地改善了伴随含有伊曲康唑的硬胶囊被人体缓慢吸收的问题，该问题的解决是通过将含有主要成分和粘合剂的所述药物涂布溶液直接涂布到18-20目颗粒状核(直径1.0mm-0.84mm)的表面，以增加伊曲康唑在体内的接触表面。目前可商购获得的伊曲康唑颗粒是应用25-30目的核(即，具有600-约700μm的直径)。更大大小的核增加了药物在体内的接触表面，以便提供稳定的溶出并且提高治疗效果。因此，按照本制备方法的药物制剂表现出更好的溶出，其符合在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)第22版中列出的标准。另外，由于相对简单的操作方法，无需进行许多制备步骤，本发明的药物制剂具有这样的优点，即，提高生产率，减少制备时间，并且不依赖具体的生产机器。流化床离心造粒机(Glatt)或流化床喷雾造粒机(Huttlin)都可以用于本发明药物制剂的制备。
下述实例应用伊曲康唑作为吡咯抗微生物药物的实例来描述所述药物制剂，和制备所述制剂的方法。这些实例用于举例说明的目的。它们不应该被看作是本发明范围的限制。本发明可以进行合理的变化，诸如合理的技术人员想到的那些，而不背离本发明的范围。
实施例1
(A)制备所述核的材料和方法：
应用下述成分制备所述核：
| 成分 | 用量 |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30) | 40g |
| 异丙醇 | 300ml |
| 纯化的水 | 200ml |
| 蔗糖 | 400g |
| 淀粉 | 800g |
| 滑石 | 900g |
所述核通过3个步骤的方法生产。第一步包括在300ml异丙醇中搅拌溶解40g PVP K-30，并且然后与200ml蒸馏水混合，其产生粘合剂溶液。第二步包括将800g淀粉和900g滑石混合在一起。最后一步包括将蔗糖加入到流化床造粒机(诸如Glatt或Huttlin)，并且将第一步中产生的PVP K-30粘合剂溶液喷雾到蔗糖上，而同时将所述淀粉-滑石混合物添加到蔗糖中，以形成核。所述核在温暖的空气中进一步干燥。
然后将所干燥的核通过18英寸的筛子一次和20英寸的筛子一次。截留具有18-20目之内的大小的核，用于制备本发明的颗粒。
(B)
制备药物涂层的材料和方法
应用下述成分制备药物涂层：
| 成分 | 用量 |
| 伊曲康唑 | 600g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 1026g |
| 二氯甲烷 | 6900ml |
| 乙醇 | 12600ml |
所述药物涂层通过将1026g HPMC和600g伊曲康唑混合，然后将12600ml乙醇加入到所述混合物中直到所有的成分彻底混合而制备。然后，将6900ml二氯甲烷加入到所述混合物中，直到所有的成分都完全溶解，以形成药物涂层。
(C)
制备药物制剂的方法
所述药物涂层涂布的颗粒通过将(A)中所述的1074g 18-20目的核置于流化床离心造粒机(Glatt)中而制备。当运转Glatt形成湿颗粒时，将(B)中所述的药物涂层作为薄雾样的溶液喷雾到核上，所述湿颗粒进一步干燥形成所述药物制剂的由药物涂层涂布的颗粒。
实施例2
除了实施例2中所用的核的量不同于实施例1中的量以外，实施例2中药物制剂的核和药物涂层按照实施例1中所述的流程制备。实施例2的药物制剂含有下述成分：
| 成分 | 用量 |
| 1.核： 1155g | |
| 2.药物涂层： | |
| 伊曲康唑 | 600g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 945g |
| 二氯甲烷 | 6900ml |
| 乙醇 | 12600ml |
实施例3
除了实施例3的药物制剂含有用作药物涂层的密封涂层的保护层外，实施例3的药物制剂的核和药物涂层与实施例1-2中所述的那些相同。实施例3的药物制剂含有下述成分：
| 成分 | 用量 |
| 1.核： 1155g | |
| 2.药物涂层： | |
| 伊曲康唑 | 600g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 945g |
| 二氯甲烷 | 6900ml |
| 乙醇 | 12600ml |
| 3.保护层： | |
| 聚乙二醇(PEG)20000 | 27g |
| 蒸馏水 | 270ml |
保护层通过将蒸馏水添加到PEG 20,000中，接着进行搅拌直到PEG20,000完全溶解而制备。
在药物涂层涂布的颗粒在Glatt中制成并且干燥后，当Glatt仍旧正在离心时，将保护层喷雾到药物涂层涂布的颗粒上，以便将保护层涂布到颗粒上。然后将保护层涂布的颗粒干燥，以形成本发明的药物制剂。
实施例4
实施例4的药物制剂的核和药物涂层与实施例1-3中所述相同。另外，除了保护层成分的用量，实施例4含有按照如实施例3所述相同的方法制备的保护层。实施例4的药物制剂应用下述成分制备：
| 成分 | 用量 |
| 1.核： 1155g | |
| 2.药物涂层： | |
| 伊曲康唑 | 600g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 945g |
| 二氯甲烷 | 6900ml |
| 乙醇 | 12600ml |
| 3.保护层： | |
| 聚乙二醇(PEG)20000 | 54g |
| 蒸馏水 | 360ml |
实施例5
实施例5的药物制剂的核和药物涂层同实施例1-4所述的相同。另外，除了保护层成分的用量，实施例5含有按照如实施例3-4所述相同的方法制备的保护层。实施例5的药物制剂应用下述成分制备：
| 成分 | 用量 |
| 1.核： 1155g | |
| 2.药物涂层： | |
| 伊曲康唑 | 600g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC) | 945g |
| 二氯甲烷 | 6900ml |
| 乙醇 | 12600ml |
实施例1的溶出检测和人血浆浓度曲线
与斯皮仁诺胶囊相比，按照美国药典第22版中所述的方法，确定实施例1所述含有伊曲康唑的药物制剂的溶出率(％溶出)和人血浆浓度。这些检测的结果分别显示在图1和2中。
伊曲康唑在0-120分钟％溶出的结果，如图1所示，表明实施例1的％溶出比商购伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)的％溶出更低。这些结果可能归结于实施例1所用的核的更大的大小(18-20目)，其提供比商购伊曲康唑胶囊所用的大小更小的核(25-30目)更小的表面积，所述商购的伊曲康唑胶囊所用的大小更小的核提供更大的表面积。
在人中实施例1的伊曲康唑血液浓度的时间过程的结果，与商购的伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)的结果相比较，在图2中显示。所述结果表明即使实施例1的％溶出低于斯皮仁诺的％溶出，但是伊曲康唑的人体吸收率，其由血液伊曲康唑浓度所反映出来，没有显著地不同。这表明人体对实施例1的吸收优于斯皮仁诺的吸收，尽管实施例1的药物制剂％溶出更低。
实施例2-5的溶出检测和人血浆浓度曲线
图3显示实施例2-5中的％溶出研究的结果。实施例2-5的核和药物涂层是相同的。这些实施例间唯一的区别是用于保护层的PEG 20,000的含量，实施例2含有最少的PEG 20,000用量，和实施例5含有最高的用量。
图3的结果表明，％溶出随着保护层中所用的PEG 20,000的用量而按比例地增加，PEG 20,000越少，％溶出越少。
图4显示人中实施例5的伊曲康唑血液浓度的时间过程的结果，与商购的伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)的结果相比较。清楚地，所述结果表明实施例5中伊曲康唑的人体吸收率优于斯皮仁诺的吸收率。
对于建立生物等效性的目的，将实施例5中伊曲康唑的用量减半(即，减少至50％)和研究50％减少的实施例5的血浆浓度的时间过程，与商购伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)的结果相比较。如在图5中所示，在50％减少的实施例5中和商购的伊曲康唑胶囊(斯皮仁诺)中伊曲康唑的平均血浆浓度中的差别是不显著的。这表明实施例5的吸收率约是斯皮仁诺的吸收率的2倍高。
尽管本发明已经通过实施例和关于优选实施方案的方式进行描述，但是应该理解，本发明没有局限于所公开的实施方案。相反，它意欲覆盖对本领域的技术人员显而易见的各种改进。因此，附上的权利要求的范围应该符合最宽的解释，以便包括所有这样的改进。
Claims (20)
1.一种口服药物制剂，其包含：
核，其具有18-20目的直径；和
药物涂层，其包含有效量的吡咯抗真菌药物和粘合剂；
其中所述核和所述抗真菌药物具有约1∶0.2-0.6的重量比；
其中所述口服药物制剂不含乳剂；并且
其中所述口服药物制剂不含吸收助剂。
2.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述吡咯抗真菌药物被溶解在有机溶剂中。
3.按照权利要求2的口服药物制剂，其中所述有机溶剂选自由二氯甲烷、乙醇和异丙醇组成的组。
4.按照权利要求2的口服药物制剂，其中所述有机溶剂是体积比为约1.0∶1.6-2.0的二氯甲烷和乙醇的混合物。
5.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述吡咯抗真菌药物是伊曲康唑。
6.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述吡咯抗真菌药物是沙康唑，酮康唑，或氟康唑。
7.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述核包括一种核材料，该核材料是选自由蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、和微晶纤维素组成的组的至少一种。
8.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述粘合剂是选自由下列各项组成的组的一种：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和甲基纤维素(MC)。
9.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述粘合剂是所述口服药物制剂的约25-52重量％。
10.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述乳剂是选自由下列各项组成的组的至少一种：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯-失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，或维生素E聚丁二酸乙二醇酯。
11.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述吸收助剂是选自由下列各项组成的组的至少一种：DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和海藻酸。
12.按照权利要求1的口服药物制剂，其还包含聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)作为增塑剂。
13.按照权利要求1的口服药物制剂，其还包含涂布到所述药物涂层上的保护层。
14.按照权利要求13的口服药物制剂，其中所述保护层是所述口服药物制剂的约1-7重量％。
15.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述保护层包含分子量为20,000的聚乙二醇(PEG)。
16.按照权利要求13的口服药物制剂，其中所述口服药物制剂的所述吡咯抗真菌药物是伊曲康唑，并且其中所述口服药物制剂在人体内具有约是斯皮仁诺的吸收率的2倍的伊曲康唑吸收率。
17.一种用于制备按照权利要求1的口服药物制剂的方法，其包括：获得所述核；
通过将所述核分别通过18英寸筛子和20英寸筛子，而收集具有18-20目直径的所述核；
在所述有机溶剂中溶解所述吡咯抗真菌药物和粘合剂，以形成药物涂层；和
将所述药物涂层喷雾到具有18-20目直径的所述核上。
18.按照权利要求17的方法，其中所述核通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解在异丙醇中以产生粘合剂溶液；并且将所述粘合剂溶液喷雾到蔗糖上以形成所述核而获得。
19.按照权利要求18的方法，其还包括：
当将所述粘合剂溶液喷雾到所述蔗糖上时，同时将淀粉和滑石添加到所述核中。
20.一种治疗患有真菌感染的患者的方法，其包括给所述患者口服施用按照权利要求1的所述口服药物制剂。
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