CN101478958A - 包含哌啶烷醇和减充血剂的组合的药物组合物 - Google Patents

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CN101478958A CNA2007800245685A CN200780024568A CN101478958A CN 101478958 A CN101478958 A CN 101478958A CN A2007800245685 A CNA2007800245685 A CN A2007800245685A CN 200780024568 A CN200780024568 A CN 200780024568A CN 101478958 A CN101478958 A CN 101478958A
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Abstract

描述了包含第一治疗剂和第二治疗剂的药物组合物。可以将包括(i)含有第二治疗剂的内部和(ii)含有用于控制该第二治疗剂的释放的材料的外部的多个颗粒置于混合物之内，其中该混合物包括第一治疗剂。该第一治疗剂可以是哌啶烷醇如非索非那定，且该第二治疗剂可以是减充血剂如伪麻黄碱。该内部可以包括内核和置于该内核上的中间层，其中该第二治疗剂包含在中间层内。也描述了采用包含哌啶烷醇和减充血剂的药物组合物治疗充血的方法。

Description

包含哌啶烷醇和减充血剂的组合的药物组合物
参考相关申请
本申请要求2006年6月30日提交的美国临时专利申请第60/817,411的权利，将其引入本文中作为参考。
技术领域
本发明涉及包含哌啶烷醇和减充血剂的药物组合物。
发明背景
哌啶烷醇化合物(例如，非索非那定)和减充血剂(例如，伪麻黄碱)是通常用于治疗可以产生于各种病症如过敏性鼻炎(变应性鼻炎)的鼻充血的药物。在鼻充血的治疗中哌啶烷醇和减充血剂的组合可以比任何一种更有效。
US 6,613,357(Faour等)描述了含有内核中控制释放的伪麻黄碱与外层中快速释放的H1拮抗剂组合的渗透装置。US 6,039,974(MacLaren等)描述了双层片剂形式的哌啶烷醇与减充血剂的组合。US 6,004,582(Faour等)描述了多层渗透装置。US 6,537,573(Johnson等)(将其引入本文中作为参考)公开了含有作为中间释放组分的cetirizine和作为控制释放组分的伪麻黄碱的剂型。
不采用药物的控制释放时，给药非索非那定与减充血剂的组合的时间表典型地为一日四剂。为了提供一日一次或一日两次的剂型，例如，期望提供相对立即释放的哌啶烷醇与延迟释放的减充血剂的剂型。
发明概述
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：(a)包含第一治疗剂的混合物；和(b)置于该混合物之内的多个颗粒，其中该颗粒包括(i)包含第二治疗剂的内部，和(ii)包含用于控制第二治疗剂的释放的材料的外部。一些实施方式中，该第一治疗剂包括哌啶烷醇且该第二治疗剂包括减充血剂。
另一方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：(a)形成多个颗粒，包括步骤(i)提供内核，(ii)使含有第二治疗剂的中间层置于内核上，和(iii)使延长释放层置于该中间层上，其中该延长释放层包含用于控制第二治疗剂的释放的材料；和(b)使该颗粒与包含第一治疗剂的混合物组合。
另一方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括将下列组合的步骤：(a)多个颗粒，包含(i)包含第二治疗剂的内部，和(ii)包含用于控制第二治疗剂的释放的材料的外部；和(b)包含第一治疗剂的混合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗患者危急中充血的方法，通过向患者给予包含如下的药物组合物：(a)包含哌啶烷醇的混合物；和(b)置于该混合物之内的多个颗粒，其中该颗粒包括(i)包含减充血剂的内部，和(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部。
另一方面，本发明提供了哌啶烷醇和减充血剂用于制备治疗充血的药物的用途，其中该药物包括：(a)包含哌啶烷醇的混合物；和(b)置于该混合物之内的多个颗粒，其中该颗粒包括(i)包含减充血剂的内部，和(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部。
附图说明
图1显示了配制实施例8和7的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线。
图2显示了配制实施例10和7的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线。
图3显示了配制实施例14和17的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
图4显示了配制实施例16和17的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
图5A显示了配制实施例17和18的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
图5B显示了配制实施例19和20的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
图5C显示了配制实施例17和19的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
图6A显示了各种溶液中配制实施例17的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线。
图6B显示了各种溶液中配制实施例17的盐酸非索非那定溶解分布曲线。
发明详述
一方面，本发明提供了包含第一治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物的药物组合物。该混合物可以采用各种药物制备工艺中任一种来形成，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒、或丸粒化。优选地，该混合物是通过干法制粒或直接压制形成的干燥共混物。
优选实施方式中，该第一治疗剂为抗组胺剂，其优选为H1拮抗剂，且更优选为哌啶烷醇类化合物中的成员，其包括例如非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、特非那定(terfenadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)，及其药物上可接受的盐。各种类型药学上可接受的赋形剂适合用于该混合物，包括粘合剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂、润滑剂等。优选地，配制该混合物以容许立即释放该第一治疗剂。
该药物组合物可以进一步包含置于混合物之内的多个颗粒，其中该颗粒含有第二治疗剂。该颗粒优选地具有含第二治疗剂的内部和含用于控制该第二治疗剂的释放的材料的外部。优选实施方式中，该第二治疗剂为减充血剂，其可以是本领域中已知可以用于减少上呼吸道中充血的任意减充血剂，如伪麻黄碱。
优选实施方式中，该颗粒包含内部和外部。优选地，该内部包含内核和置于该内核与外部之间的中间层。优选地，该外部包含延长释放层。本文中使用的术语“内核”表示用于携带药物制剂的核，其优选同时是惰性且无毒的。该内核优选地包含药物惰性材料，如微晶纤维素球(例如，Cellets
Figure A200780024568D0011180051QIETU
)或糖球。一些情形下，使该内核造粒成包含减充血剂和任意药学上可接受的赋形剂的核。一些情形下，优选地至少85％的内核的尺寸为100～1000μm；和一些情形下，尺寸为100～850μm；和一些情形下，尺寸为100～710μm；和一些情形下，尺寸为100～500μm；和一些情形下，尺寸为100～425μm；和一些情形下，尺寸为100～355μm；和一些情形下，尺寸为200～355μm。
该中间层优选地包含减充血剂，如盐酸伪麻黄碱。优选地，该中间层可以进一步包含至少一种药学上可接受的粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙基甲基纤维素。一些情形下，优选使用PVP作为粘合剂。该中间层可以直接施用到内核上，或者可以将其施用到内核上的一个或多个层或涂层。可以以各种方式施用该中间层，包括例如，通过喷涂含有适宜溶剂和减充血剂的溶液。该溶剂可以是本领域中常用的各种溶剂中任一种，包括例如，醇、水、异丙醇、丙酮、或其混合物。该喷涂工艺可以以各种方式中任一种进行，包括例如，通过使用装有Wurster柱子和底板喷嘴的流化床干燥器。
该延长释放层优选地包含用于控制减充血剂的释放的材料。该材料是本领域中已知的且优选地，用于该延长释放层的材料为聚合物材料。适宜聚合物材料包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、乙基纤维素、和聚甲基丙烯酸酯。该延长释放层可以进一步包含一种或多种增塑剂。优选地，该增塑剂具有亲水和疏水性质。增塑剂可以在它们的溶解度、疏水度、和/或疏水度方面彼此不同。适合用于本发明的增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、和乙酰基柠檬酸三乙酯。该延长释放层可以以各种方式中任一种施用到中间层上，包括例如，通过喷涂。
一些实施方式中，将该中间层完全包裹在延长释放层之内。该延长释放层可以对于流体和药物来说是多孔的。如此，减充血剂的控制释放机制可以是依据通过延长释放层的扩散。
该药物组合物的任意部分可以进一步包含任意药学上可接受的赋形剂如粘合剂、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂、润滑剂等。优选实施方式中，该药物组合物为口服剂型。例如，可以将该组合物压制成片剂或填充到胶囊中。
一些实施方式中，可以一日一次或两次给药该口服剂型。优选地，该减充血剂以延长释放模式释放。本文中使用的术语“延长释放”表示释放容许一日一次或两次服药该口服剂型的活性材料含量。一些情形下，在使该口服剂型暴露于含水溶液之后8小时的时间段内释放小于约70％的该减充血剂；和一些情形下，在相同条件下小于50％。该抗组胺剂优选地以立即释放模式释放。本文中使用的术语“立即释放”表示在口服之后较短时间内释放大部分的活性材料含量。一些情形下，使口服剂型暴露于含水溶液之后15分钟之内释放至少50％的哌啶烷醇；和一些情形下，在相同条件小至少75％。
该颗粒的空间分布可以依据特定应用变化。优选实施方式中，该颗粒的空间分布是实质上均匀的，存在很少或不存在颗粒的聚积。粒径范围和尺寸分布将依据特定应用变化。优选实施方式中，至少85％的颗粒的尺寸范围为约425～约600μm。
本发明另一方面提供了治疗患者上呼吸道充血如鼻充血的方法。鼻充血可以在多种情形下产生，包括过敏反应相关性病症，如过敏性鼻炎。该方法包括向患者给予本发明药物组合物的步骤。一些实施方式中，该药物组合物可以一日一次或两次给药。该药物组合物可以经口给药，例如作为片剂或胶囊。
本发明另一方面提供了制备具有哌啶烷醇与减充血剂的组合的药物组合物的方法。优选实施方式中，通过提供内核、在该内核上形成含有减充血剂的中间层、和在该中间层上形成延长释放层，制得多个颗粒，其中该延长释放层包含用于控制减充血剂的释放的材料。将该多个颗粒与包含哌啶烷醇的混合物组合。随后可以将该组合物压制成片剂或者用于填充胶囊。可以通过例如使用本领域中已知技术的喷涂，形成各种层。
制备该药物组合物的示意性方法如下：
步骤1：采用含有盐酸伪麻黄碱和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30)的水-醇溶液(例如，95％乙醇:水，比例1:2)涂覆Cellets
Figure A200780024568D0011180051QIETU
(微晶纤维素)。使用装有Wurster柱子(底板喷雾)的流化床干燥器将该溶液施用到Cellets上。该步骤导致在Cellets上形成中间药物层。
步骤2：将涂膜聚合物(例如，乙基纤维素)溶解于适宜溶剂(例如丙酮：95％乙醇混合物，比例1:1.25)中。随后，加入亲水性增塑剂(例如，聚乙二醇(PEG))和疏水性增塑剂(例如，癸二酸二丁酯(DBS))。随后，加入水并使溶液混合直到均匀。随后，使用装有Wurster柱子(底板喷雾)的流化床干燥器喷雾该溶液。该步骤导致在中间药物层上形成延长释放层。
步骤3：将步骤2中获得的含减充血剂的颗粒与哌啶烷醇例如非索非那定，与赋形剂如助流剂、填料、崩解剂、或润滑剂一起混合。随后将该组合物压制成片剂、填充到胶囊中等等。
配制实施例
已参照一些优选实施方式描述了本发明，其它实施方式对于本领域技术人员来说在考虑到该说明书时将变得明显。本发明进一步通过参照如下实施例来定义，该实施例详细地描述了组合物的制备和使用本发明的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以实现对材料和方法二者的各种改进，而不背离本发明的范围。
提供如下实施例是出于阐述本发明的目的，且其不应构成为限定本发明的范围或精神。
下表A显示了颗粒配制实施例1～4的组成。每个实施例具有不同组成的中间层。全部浓度以wt％提供。
优选实施方式中，可以采用更高溶液浓度(wt％计的固体浓度)来改进中间药物层的形态和/或均匀性。另外，更高溶液浓度可以提供改进的方法产率(一些情形下，高于95％)和改进的重量增加(一些情形下，高于90％)。另外，更高溶液浓度可以缩短工艺时间。由此，实施例4例证了优选实施方式，其中采用60％溶液浓度形成减充血剂层。
表A 中间药物层(伪麻黄碱)配制
Figure A200780024568D00141
表B显示了颗粒配制实施例5～12的组成。溶剂A是比例为4:5:10的水:异丙醇:乙醇。溶剂B是比例为1:2的异丙醇:丙酮。溶剂C是比例为1:4:5的水:乙醇:丙酮。显示疏水性:亲水性增塑剂之间比例的列中，标记“1:0”含义表示仅使用疏水性增塑剂。实施例5～12各自具有不同组成的延长释放层。
表B 延长释放层配制
Figure A200780024568D00142
Figure A200780024568D00151
下表1显示了颗粒配制实施例8和7的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线(RSD表示相对标准偏差)，将其在图1中绘图。使用装有桨叶的USP型号II溶解设备以50rpm在37℃下搅拌，在0.001N HCl溶液(除非相反地指出)中获得本文中提供的所有溶解分布曲线。实施例7含有32mg癸二酸二丁酯(DBS)且实施例8含有8mg DBS。这些结果显示，延长释放层中DBS的含量并不显著影响盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线。如果期望降低盐酸伪麻黄碱溶解速率，可以将例如亲水性增塑剂(如聚乙二醇400)加到延长释放涂层中。
表1 盐酸伪麻黄碱的％溶解
 
时间(hr) 实施例8 RSD 实施例7 RSD
0 0 0 0
1 34 22.8 30 17.0
2 47 16.3 42 11.5
4 63 10.8 56 8.1
8 77 7.2 73 4.7
12 83 5.7 79 3.6
24 90 4.6 87 3.1
下表2显示了颗粒配制实施例10和7的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线，将其在图2中绘图。实施例10在延长释放层中具有1:1的疏水性：亲水性增塑剂比例，但是实施例7仅含有疏水性增塑剂。这些结果表明，将亲水性增塑剂加到延长释放层中可以降低盐酸伪麻黄碱溶解速率。将亲水性增塑剂加入该配方中时，如实施例10中，使用含水溶剂，如比例为1:4:5的水:95％乙醇:丙酮。
表2 盐酸伪麻黄碱的％溶解
 
时间(hr) 实施例10 RSD 实施例7 RSD
0 0 0 0 0
1 2 5.3 30 17.0
2 4 4.1 42 11.5
4 14 0.9 56 8.1
8 44 1.0 73 4.7
12 60 1.1 79 3.6
24 76 1.0 87 3.1
下表C显示了颗粒配制实施例13～20的组成。该实施例各自对于抗组胺剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物具有不同组成。
表C 片剂配制
Figure A200780024568D00161
Figure A200780024568D00171
下表3显示了颗粒配制实施例14和17的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图3中绘图。实施例14使用交聚维酮(crosprovidone)作为崩解剂且实施例17使用羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂。这些结果表明，片剂配制中崩解剂的类型影响盐酸非索非那定释放分布曲线。使用羟基乙酸淀粉钠(实施例17)作为崩解剂相对于使用crosprovidone(实施例14)作为崩解剂获得更高的盐酸非索非那定溶解分布曲线。由此，一些实施方式中，羟基乙酸淀粉钠是优选的崩解剂。
表3 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(min) 实施例14 RSD 实施例17 RSD
 
0 0 0 0 0
5 37 29.1 80 0.3
10 45 25.0 85 0.5
15 50 24.6 88 1.7
60 74 16.5 94 2.2
下表4显示了片剂配制实施例16和17的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图4中绘图。实施例16使用5％羟基乙酸淀粉钠且实施例17使用2.5％。这些结果证实了片剂配制中崩解剂不同含量的影响。一些实施方式中，优选2.5％羟基乙酸淀粉钠作为片剂配制中崩解剂。
表4 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(min) 实施例16 RSD 实施例17 RSD
0 0 0 0 0
5 82 1.5 80 0.3
10 86 3.5 85 0.5
15 88 3.6 88 1.7
60 92 4.6 94 2.2
下表5A显示了片剂配制实施例17和18的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图5A中绘图。下表5B显示了片剂配制实施例19和20的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图5B中绘图。下表5C显示了片剂配制实施例17和19的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图5C中绘图。实施例17和19使用Avicel PH101TM(微晶纤维素)作为填料，实施例18使用Mannitol ParteckTM作为填料，且实施例20使用Example 20 Lactose SprayDriedTM作为填料。
重点指出的是，在实施例19和20中，加入月桂基硫酸钠。该阴离子表面活性剂降低了盐酸非索非那定溶解速率，其可以通过对比实施例17和19的分布曲线(表5C)确定，其在它们的配方中同时含有Avicel PH101TM。一些实施方式中，微晶纤维素(如Avicel PH101)是优选的填料，因为其容许盐酸非索非那定的立即释放。
表5A 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(min) 实施例17 RSD 实施例18 RSD
0 0 0 0 0
5 80 0.3 37 32.3
10 85 0.5 43 21.6
15 88 1.7 49 16.1
60 94 2.2 67 2.8
表5B 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(min) 实施例19 RSD 实施例20 RSD
0 0 0 0 0
5 50 13.1 60 2.3
10 58 8.1 66 1.7
15 64 3.4 68 1.6
60 73 5.7 75 1.7
表5C 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(min) 实施例17 RSD 实施例19 RSD
0 0 0 0 0
5 80 0.3 50 13.1
10 85 0.5 58 8.1
15 88 1.7 64 3.4
60 94 2.2 73 5.7
测量了区别在于pH和离子强度的不同溶解介质中配制实施例17中盐酸伪麻黄碱和盐酸非索非那定的溶解分布曲线。下表6A显示了各种介质中配制实施例17的盐酸伪麻黄碱溶解分布曲线，将其在图6A中绘图。下表6B显示了各种介质中配制实施例17的盐酸非索非那定溶解分布曲线，将其在图6B中绘图。这些结果暗示，不同溶解介质不会显著影响实施例17中例证的两者药物物质的溶解分布曲线。
表6A 盐酸伪麻黄碱的％溶解
 
时间(hr) 0.001N HClpH＝3 RSD 0.02M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD 0.05M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD 0.1M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD
0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 7 3.5 7 13.2 7 63.9 6 10.3
2 10 0.9 11 13.8 11 57.3 10 6.7
4 22 1.5 21 6.1 21 38.8 18 2.4
8 48 0.4 48 0.0 47 19.5 43 0.2
12 61 0.9 62 0.7 61 16.7 57 0.5
24 76 1 77 0.2 75 13.0 72 0.0
表6B 盐酸非索非那定的％溶解
 
时间(hr) 0.001N HClpH＝3 RSD 0.02M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD 0.05M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD 0.1M磷酸盐缓冲液pH＝7.4 RSD
0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 80 0.3 75 0.1 70 13.7 78 0.6
10 85 0.5 81 1.7 80 0.4 84 3.4
15 88 1.7 82 1.1 81 1.5 84 2.4
60 94 2.2 84 0.3 85 4.4 87 1.8

Claims (97)

1、一种药物组合物，其包括：
(a)包含第一治疗剂的混合物；和
(b)置于该混合物之内的多个颗粒，其中该颗粒包括
(i)包含第二治疗剂的内部，和
(ii)包含用于控制第二治疗剂的释放的材料的外部。
2、权利要求1的组合物，其中该内部包含内核和置于该内核上的中间层，且其中该内核包含药物惰性材料，且其中该中间层包含第二治疗剂。
3、权利要求2的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～1000μm。
4、权利要求3的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～850μm。
5、权利要求4的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～710μm。
6、权利要求5的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～500μm。
7、权利要求6的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～425μm。
8、权利要求7的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～355μm。
9、权利要求8的组合物，其中至少85％的内核的尺寸范围为200～355μm。
10、权利要求2～9中任一项的组合物，其中该内核包含微晶纤维素球或糖球。
11、权利要求1～10中任一项的组合物，其中该内部进一步包含粘合剂。
12、权利要求11的组合物，其中该粘合剂选自聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素。
13、权利要求12的组合物，其中该粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
14、权利要求1～13中任一项的组合物，其中用于控制第二治疗剂的释放的材料包含聚合物材料。
15、权利要求1～14中任一项的组合物，其中该外部进一步包含一种或多种增塑剂。
16、权利要求15的组合物，其中该一种或多种增塑剂包括亲水性增塑剂。
17、权利要求1～16中任一项的组合物，其中该第一治疗剂包含哌啶烷醇且第二治疗剂包含减充血剂。
18、权利要求1～17中任一项的组合物，其中该组合物为口服剂型。
19、权利要求18的组合物，其中该组合物为片剂形式。
20、权利要求18的组合物，其中该组合物为胶囊形式。
21、权利要求17～20中任一项的组合物，其中配制减充血剂用以延长释放。
22、权利要求21的组合物，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后8小时的时间段内释放小于60％的该减充血剂。
23、权利要求1～22中任一项的组合物，其中该混合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24、权利要求23的组合物，其中该混合物包含微晶纤维素、淀粉钠、或二者。
25、权利要求17～24中任一项的组合物，其中配制哌啶烷醇用以立即释放。
26、权利要求25的组合物，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后15分钟之内释放至少50％的哌啶烷醇。
27、权利要求26的组合物，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后15分钟之内释放至少75％的哌啶烷醇。
28、权利要求17～27中任一项的组合物，其中该哌啶烷醇为非索非那定或其药学上可接受的盐。
29、权利要求17～28中任一项的组合物，其中该减充血剂为伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。
30、一种制备药物组合物的方法，包括步骤：
(a)形成多个颗粒，包括步骤：
(i)提供内核，
(ii)使含有第二治疗剂的中间层置于内核上，和
(iii)使延长释放层置于该中间层上，其中该延长释放层包含用于控制第二治疗剂的释放的材料，和
(b)使该颗粒与包含第一治疗剂的混合物组合。
31、权利要求30的方法，其中形成中间层的步骤包括将含有第二治疗剂的第一溶液喷雾到内核上。
32、权利要求31的方法，其中该第一溶液的固体浓度为至少60wt％。
33、权利要求30～32中任一项的方法，其中该第一溶液进一步包含粘合剂。
34、权利要求30～33中任一项的方法，其中形成延长释放层的步骤包括将含有用于控制第二治疗剂的释放的材料的第二溶液喷雾到中间层上。
35、权利要求34的方法，其中该第二溶液进一步包含一种或多种增塑剂。
36、权利要求30～35中任一项的方法，其进一步包括步骤：将该药物组合物压制成片剂。
37、权利要求30～36中任一项的方法，其进一步包括步骤：用该药物组合物填充胶囊。
38、权利要求30～37中任一项的方法，其中该第一治疗剂为哌啶烷醇且第二治疗剂为减充血剂。
39、权利要求38的方法，其中该哌啶烷醇为非索非那定或其药学上可接受的盐。
40、权利要求38的方法，其中该减充血剂为伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。
41、权利要求30～40中任一项的方法，其中该混合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
42、权利要求30～40中任一项的方法，其中该混合物包含微晶纤维素、淀粉钠、或二者。
43、一种制备药物组合物的方法，包括将以下相结合的步骤：
(a)多个颗粒，包含：
(i)包含第二治疗剂的内部，和
(ii)包含用于控制第二治疗剂的释放的材料的外部；和
(b)包含第一治疗剂的混合物。
44、权利要求43的方法，其中该内部包含内核和置于该内核上的中间层，且其中该内核包含药物惰性材料，且其中该中间层包含第二治疗剂。
45、权利要求44的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～1000μm。
46、权利要求45的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～850μm。
47、权利要求46的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～710μm。
48、权利要求47的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～500μm。
49、权利要求48的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～425μm。
50、权利要求49的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～355μm。
51、权利要求50的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为200～355μm。
52、权利要求43～51中任一项的方法，其中该内核包含微晶纤维素球或糖球。
53、权利要求43～52中任一项的方法，其中该内部进一步包含粘合剂。
54、权利要求43～53中任一项的方法，其中用于控制第二治疗剂的释放的材料包含聚合物材料。
55、权利要求43～54中任一项的方法，其中该外部进一步包含一种或多种增塑剂。
56、权利要求55的方法，其中该一种或多种增塑剂包括亲水性增塑剂。
57、权利要求43～56中任一项的方法，其中该组合物为口服剂型。
58、权利要求57的方法，其中该组合物为片剂形式。
59、权利要求57的方法，其中该组合物为胶囊形式。
60、权利要求43～59中任一项的方法，其中该混合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
61、权利要求60的方法，其中该混合物包含微晶纤维素、淀粉钠、或二者。
62、权利要求43～61中任一项的方法，其中该第一治疗剂包含哌啶烷醇且第二治疗剂包含减充血剂。
63、权利要求62的方法，其中该哌啶烷醇为非索非那定或其药学上可接受的盐。
64、权利要求62的方法，其中该减充血剂为伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。
65、一种治疗患者危急中充血的方法，通过向患者给予包含如下的药物组合物：
(a)包含哌啶烷醇的混合物；和
(b)多个颗粒，包括
(i)包含减充血剂的内部，和
(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部。
66、权利要求65的方法，其中该内部包含内核和置于该内核上的中间层，且其中该内核包含药物惰性材料，且其中该中间层包含减充血剂。
67、权利要求66的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～1000μm。
68、权利要求67的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～850μm。
69、权利要求68的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～710μm。
70、权利要求69的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～500μm。
71、权利要求70的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～425μm。
72、权利要求71的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为100～355μm。
73、权利要求72的方法，其中至少85％的内核的尺寸范围为200～355μm。
74、权利要求66的方法，其中该内核包含微晶纤维素球或糖球。
75、权利要求65～74中任一项的方法，其中该内部进一步包含粘合剂。
76、权利要求65～75中任一项的方法，其中该哌啶烷醇为非索非那定或其药学上可接受的盐。
77、权利要求65～76中任一项的方法，其中该减充血剂为伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。
78、权利要求65～77中任一项的方法，其中用于控制减充血剂的释放的材料包含聚合物材料。
79、权利要求65～78中任一项的方法，其中该外部进一步包含一种或多种增塑剂。
80、权利要求79的方法，其中该一种或多种增塑剂包括亲水性增塑剂。
81、权利要求65～80中任一项的方法，其中该组合物为口服剂型。
82、权利要求81的方法，其中该组合物为片剂形式。
83、权利要求81的方法，其中该组合物为胶囊形式。
84、权利要求81的方法，其中该减充血剂以延长释放模式释放。
85、权利要求84的方法，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后8小时的时间段内释放小于60％的该减充血剂。
86、权利要求81的方法，其中该药物组合物每天用药一次或两次。
87、权利要求65～86中任一项的方法，其中该混合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
88、权利要求87的方法，其中该混合物包含微晶纤维素、淀粉钠、或二者。
89、权利要求81的方法，其中该哌啶烷醇以立即释放模式释放。
90、权利要求89的方法，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后15分钟之内释放至少50％的哌啶烷醇。
91、权利要求90的方法，其中在使口服剂型暴露于含水溶液之后15分钟之内释放至少75％的哌啶烷醇。
92、哌啶烷醇和减充血剂用于制备治疗充血的药物的用途，其中该药物包括：
(a)包含哌啶烷醇的混合物；和
(b)多个颗粒，包括
(i)包含减充血剂的内部，和
(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部。
93、一种药物组合物，包括：
(a)包含哌啶烷醇的干燥共混物；和
(b)多个颗粒，包括
(i)包含减充血剂的内部，和
(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部。
94、权利要求93的组合物，其中该内部包含内核和置于该内核上的中间层，且其中该内核包含药物惰性材料，且其中该中间层包含减充血剂。
95、一种制备药物组合物的方法，包括步骤：
(a)形成多个颗粒，包括步骤：
(i)提供内核，
(ii)使含有减充血剂的中间层置于内核上，和
(iii)使延长释放层置于该中间层上，其中该延长释放层包含用于控制减充血剂的释放的材料；和
(b)使该颗粒与包含哌啶烷醇的干燥共混物混合以形成混合物。
96、一种制备药物组合物的方法，包括将下列组合的步骤：
(a)多个颗粒，包含：
(i)包含减充血剂的内部，和
(ii)包含用于控制减充血剂的释放的材料的外部；和
(b)包含哌啶烷醇的干燥共混物。
97、权利要求96的方法，其中该内部包含内核和置于该内核上的中间层，且其中该内核包含药物惰性材料，且其中该中间层包含减充血剂。
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