CN101283984B - 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其包含：杀真菌剂、高分子聚合物、酸性物质、滑石粉、粘合剂、乙醇及二氯甲烷所组成的涂覆层；滑石粉、羟丙基甲基纤维素及可塑剂所组成的抗凝结层；直径为300至500微米的微粒状核心；本发明的优点在于不仅能因添有滑石粉而使细小的微粒状核心不会聚结成块，且因该微粒状核心直径变小以及于涂覆膜中加入有高分子聚合物与酸性物质，使其经口服进入人体时能大幅提高其溶解度，增进人体吸收功效，而更增其实用价值性。

Description

高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物

技术领域

本发明提供一种经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，尤其是指一种于口服后具有较佳的溶解效率和更快的溶解速度，微粒状物体积小，可使人体吸收范围更广以具有更佳的吸收效果的具有高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物的创新设计。

背景技术

按，伊托康唑或(+)-顺-4-[4-[4-[-4[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二

茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氢吡肼基]苯基]-2，4-二氢-2-1(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是一种宽谱的杀真菌化合物，用于口服、非经肠施药及局部使用并揭示于美国专利第4267179号。

然，上述美国专利第4267179号化合物于使用上，伊托康唑其本身物理性质属于难溶于水的物质，故口服后造成无法有效吸收；且一般经改善后的伊托康唑口服制剂，容易受食物及个人胃酸PH值影响，造成个体差异相当大，伊托康唑约在PH2.0以下溶解情形较佳，故因其在人体内的溶解度较差、使用功效较不显著，使得即有中国台湾1999年1 2月11日公告第376322号“具有经杀真菌剂和聚合物涂覆之核心之球状物”的研发推出，该具有经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心的珠状物主要包含：

a)中心，为圆或球状核心：

b)涂覆膜，其包含选自下列亲水性聚合物：羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素及聚福酮(polyvidone)，和选自伊托康唑(itraconazole)及沙普康唑(saperconazole)的杀真菌剂；

c)选自聚乙二醇的封闭涂覆聚合物层，特征为该核心直径为600至700微米(25-30网目)；如此一来，以达到于人体口服治疗霉菌感染时，能具较佳的溶解度、促进人体吸收效率的效果。

然而，上述“具有经杀真菌和聚合物涂覆之核心之球状物”虽可达到供使用者口服治疗霉菌感染的预期功效，但于其实际实施使用上却发现，由于该核心若太小(如30-35网目)，其在涂覆过程中常会聚结成块，使得该核心直径最小仅能定于25-30网目之间，造成其于口服进入人体后的溶解效率仍有所限制，而无法达到更佳的溶解度、无法令使用者获得更佳的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，该微粒状物是利用特殊的涂覆层和包覆层，将药物喷于微粒状核心上，该微粒状物经口服后在胃中形成分散状态的数千颗微粒，由于数量相当多，吸收范围广，吸收效果佳。

本发明提供的具有高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其主要包含：杀真菌剂、高分子聚合物、酸性物质、滑石粉、粘合剂、乙醇和二氯甲烷所组成的涂覆层；滑石粉、羟丙基甲基纤维素和可塑剂所组成的抗凝结层；直径为300至500微米(30-50网目)的微粒状核心。

本发明提供的一种经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其包含有：

a.涂覆层，其含有：伊托康唑(itraconazole)占20％至40％、泊洛沙姆(poloxamer 407)高分子聚合物占17％至40％、酸性物质占2％至10％、滑石粉占15％至30％、粘合剂占2％至6％、乙醇和二氯甲烷，上述百分比是以涂覆层的重量为100％计；

b.抗凝结层，其含有：滑石粉占50％至70％、羟丙基甲基纤维素占25％至35％、可塑剂占1％至10％，上述百分比是以抗凝结层的重量为100％计；

c.微粒状核心，其直径约为300至500微米(30-50网目)。

上述技术方案其在制作使用上不仅能因添加有滑石粉而使细小的微粒状核心不会聚结成块，也因该微粒状核心直径变小和于涂覆膜中加入高分子聚合物与酸性物质，使得该微粒于胃中溶解度极佳，溶解快，经口服进入人体内时，能大幅提高其溶解度且特殊包覆层可避免胶囊未破前微粒状物相互粘结、增进人体吸收功效，而更增其实用价值性。

上述经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，各成分在核心微粒状物中所占重量比为涂覆层40％至60％，以51.37％为优选，抗凝结层1％至10％，以4.51％为优选，微粒状核心34％至50％，以44.12％为优选；涂覆层中的酸性物质优选为柠檬酸，粘合剂优选为羟丙基甲基纤维素，抗凝结层的可塑剂优选为丙二醇。

附图说明

图1：为本发明组合物在血液中含伊托康唑浓度平均值的曲线图。

具体实施方式

以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

本发明主要包含有：

a.涂覆层：具有伊托康唑(itraconazole)、泊洛沙姆(poloxamer 407)高分子聚合物、酸性物质、滑石粉、粘合剂、乙醇、二氯甲烷；

b.抗凝结层：具有滑石粉、羟丙基甲基纤维素、可塑剂；

c.微粒状核心：其直径约为300至500微米(30-50网目)。

其中该抗凝结层被应用于药物涂覆核心以防止微粒状物粘住而造成不想要的伴随物效应，从而降低溶解速率和生物可用性。本发明选材以滑石粉为主，其约占抗凝结层的50-70％，用滑石粉的物理特质(润滑抗粘)作为封闭涂覆层。

依据本发明适用于微粒状物的核心材料为基质，只要此材料为药物可接受且有适当的大小(30-50网目)和硬度。这些材料的例子包括：聚合物，例如塑料树脂；无机物质，例如硅胶、玻璃、羟基磷灰石盐(氯化钠或氯化钾，碳酸钙或碳酸镁)及类似物；有机物质，例如活性碳，酸(柠檬酸，反丁烯二酸，酒石酸，维生素c及其它类似的酸)，糖类及其衍生物。特别适合的材料为糖类，如蔗糖，寡糖，多糖类及它们的衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精、麦芽糊精、纤维素、羰甲基钠纤维素、淀粉(玉米、蕃茄、小麦、木薯淀粉)及其它类似的糖类。

其中，适用于依据本发明的微粒状物核心的材料以30-50网目糖球(nf xvii，P1989)为代表，该糖球包含67.5-91.5％(重量比)的蔗糖，其余为药物用惰性或中性的淀粉，或也可为糊精。

优选的微粒状物大致包含：

a.涂覆层重量比40％至60％，并以51.37％为优选：以涂覆层重量计，具有(1)20％至40％的伊托康唑(itraconazole)；(2)17％至30％的泊洛沙姆(poloxamer 407)高分子聚合物；(3)2％至10％的酸性物质(如：柠檬酸、苹果酸、醋酸等中性酸)，以柠檬酸为优选；(4)15％至30％的滑石粉；(5)2％至6％的粘合剂(如羟丙基甲基纤维素)；(6)乙醇(Alcohol)；(7)二氯甲烷(Dicholoromenthane)。

b.抗凝结层重量比1％至10％，并以4.51％为优选：以抗凝结层重量计，具有(1)50％至70％的滑石粉，优选55％至70％；(2)25％至35％的羟丙基甲基纤维素；(3)1％至10％的可塑剂(如：丙二醇)。

c.微粒状核心重量比34％至50％，并以44.12％为优选：其直径约为300至500微米(30-50网目)。

此外，该微粒状物可进一步包含不同的添加物，如增厚剂、润滑剂、界面(表面)活性剂、防腐剂、错合(络合)和钳合剂(螯合剂)、电解质和其它活性成份，如灭火剂、杀菌剂、消毒剂或维生素。

该微粒状物可以很方便地设计成不同的药物剂型。适当的剂型包含有效的微粒状物，杀真菌剂含量如上文中所描述。较佳而言，此微粒状物充填于硬的动物胶囊以使得每个剂型可得到50至100毫克的活性成份含量。例如尺寸为No.0(0号胶囊)的动物胶囊适用于设计微粒状物由重量19％至25％的伊托康唑或沙普康唑，约等于100毫克的活性成份。

依据本发明的微粒状物可以很方便地以下列方式制备。药物涂覆溶液借着于适当的溶剂系统中溶解适当含量的杀真菌剂和高分子聚合物及酸性物质，组成了一个由二氯甲烷及醇类组成的混合物的适当的溶剂系统，优选以乙醇为优选，乙醇可与例如丁酮相混而改变特性。该混合物应当含有至少以50％重量计的二氯甲烷作为药物溶剂，由于羟丙基甲基纤维素无法完全溶于二氯甲烷，因此必需加入至少10％的醇类，优选以一个相当低的二氯甲烷/醇于涂覆溶液中，例如二氯甲烷/醇类比例范围从80/20(重量比)至55/45(重量比)，特别是优选60/40(重量比)。杀真菌剂和高分子聚合物的固体含量，在药物涂覆溶液中的范围为4～7％(重量比)，优选约6％。

以30-50网目(目，mesh)为核心的药物涂覆处理可以在旋转式喷雾造粒机中操作。

应当小心地调整喷射速率，喷射速率太慢会造成部分药物涂覆溶液干掉而导致产物的损失，喷射速率太快会造成过湿而结成块状物，形成块状物是操作中最严重的问题，最初可使用较低的喷射速率，待涂覆过程进行至微粒状物增长较大后再加快喷射速率。

药物涂覆溶液应用的原子化空气压力也会影响涂覆处理，低的原子化空气压力导致形成较大的颗粒以及增加凝结成块的倾向，高的原子化空气压力可以想象其带有药物溶液干掉的危险，然而这个影响并不是问题，因此，原子化空气压力几乎都设为其最大值。

流体空气体积可借助操作仪器的排气汽门而得以控制，并且以能得到最佳的微粒状物循环的方式进行设计，空气体积太低将会造成珠状物的流量不足；太高的空气体积将会因为仪器产生的逆向气流而防碍微粒状物的循环，在此过程中最佳条件可约为打开排气汽门最大值的50％，再随涂覆过程的进行而逐渐增加开口约至最大值的60％。

涂覆处理采用的导入空气温度范围从约40℃至约50℃，而旋转盘转速约60-80rpm条件下可被良好地操作。较高的温度可能加速反应过程，但是缺点是溶剂蒸发太快以致于涂覆液体无法均匀分布在微粒状物的表面，导致形成的药物涂覆层含有太多的孔，当大体积地增加涂覆微粒状物时，药物的溶解性可能会明显地降低至无法接受的程度，显然，最佳的反应过程温度将进一步与使用的设备、核心和杀真菌剂的本质、分批体积、溶剂及喷射速率有关。

最佳涂覆结果的参数设定在下文的实施例中会被加以更详细的描述，在这些条件下进行涂覆处理可以产生非常好的可再现的结果。

抗凝结聚合物被应用于具有一个旋转式喷雾造粒机的流体化床制粒器的药物涂覆核心，抗凝结溶液可借着于适当的溶剂系统中溶解适当含量的抗凝结聚合物而被制备，该系统例如二氯甲烷和醇类的混合物，优选乙醇，该乙醇可与例如丁酮相混而改变特性，使用的二氯甲烷/醇类比例适用于薄物涂覆处理的比例，因此范围可从约80/20(重量比)至55/45(重量比)，特别是60/40(重量比)，在抗凝结喷射溶液中抗凝结聚合物含量，范围从4％至7％(重量比)，优选约6％，此抗凝结喷射溶液在抗凝结处理中有利于搅拌，操作最后一个步骤的参数设定必须与用于药物涂覆过程中相似，适当的条件在下文的例子中将被加以详细描述。

应用抗凝结聚合物层后可能需要进一步的干燥步骤，在喷射已经完成后，仪器的操作参数设定约5至15分钟即能够很容易地除去过多的残余溶剂。

药物涂覆过程及抗凝结过程两者皆优选在惰性气体如氮气下操作，涂覆装置还优选放在地上，同时应提供包含足够的适当的浓缩系统的溶剂回收系统。

药物涂覆及封闭涂覆微粒状物可使用标准自动胶充填器充填于硬胶胶囊(No.0)中，适当的覆盖和去离子设备可有效地防止静电电荷产生。

需要控制可能影响重量分布的胶囊充填速度。当操作仪器至最大速度的75％至85％，而在许多例子中，其以全速操作下，可得到良好的结果。

使用前述的处理参数，可以得到一个方便的、具再现性的生产方法以便制备含有一个具有30-50网目的核心、一个杀真菌剂的涂覆层、一个高分子聚合物及一个薄的涂覆聚合物层的微粒状物。药代动力学研究显示如此得到微粒状物具有良好的溶解性和生物可用性的特点。

实施例：

a)伊托康唑涂覆层溶液

取适当容器加入二氯甲烷337.5kg及乙醇180kg，以搅拌器持续搅拌，并加入泊洛沙姆(poloxamer 407)22.5kg及柠檬酸3kg搅拌溶解后，再加入伊托康唑30kg及羟丙基甲基纤维素3kg，确认溶解后再加20.1kg滑石粉，最后过筛100mesh筛网备用。

b)抗凝结涂覆层溶液

取适当容器加入二氯甲烷15kg及乙醇15kg以搅拌器持续搅拌，加入2.1kg羟丙基甲基纤维素及300g丙二醇搅拌溶解后，再加入4.5kg滑石粉，最后过100mesh筛网备用。

c)载药工程

一个配备为直径1m的回转盘的旋转式喷雾造粒设备将30-50网目(300-500微米)的糖蕊(芯)70.5kg置入流动状态的旋转式喷雾造粒设备中运转，以进口风温设定40℃-50℃进口风量为优选，每分钟30-35立方米，排气风量为每分钟38立方米，回转盘转速每分钟60-80转，喷枪压力3.5-4.5公斤/平方厘米，喷量由每分钟450g慢慢增加至每分钟800g，当载药完成后，以50℃-55℃的干燥空气干燥20分钟。

d)外层涂膜层

干燥完成后，进口风温度设定50-55℃，进口风量和出口风量维持不变，回转盘转速为每分钟80-90转，喷枪压力约4.5公斤/平方厘米，喷量为每分钟600-700g，持续操作至完成。

e)最终干燥

停止喷雾并将回转盘降至每分钟10转，进口风温度提高至55℃-60℃持续干燥30分钟，最后停止加热温度，待产品冷却至室温时约25℃，取适当容器盛装下料。

f)过筛

多次元筛分机，上层为16mesh筛网，下层为30mesh筛网，摆动过筛，分为16mesh以上(不良品)，16-30mesh(良品)，30mesh以下(不良品)，筛后以密闭容器盛装。

g)胶囊充填

将过筛完成的微粒状物以全自动胶囊充填机充填于No.0号胶囊中，每胶囊含有约520毫克的微粒状物，相当等于100毫克的伊托康唑。

由以上特殊配方组成的含伊托康唑胶囊溶解度很好，大大提高生物可用率。

临床实验：

1.伊托康唑在人体代谢周期为96小时，本发明组合物与现有组合物均含伊托康唑(itraconazole)100毫克。为本发明组合物在血液中含伊托康唑浓度平均值的曲线图见图1。

2.针对24位健康志愿者，利用本发明制备的组合物(Icomein M.)与市面上已有的组合物(Sporanox)进行口服胶囊剂型实验，并在口服后第1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、24、48、60、72、84、96小时进行抽血比对血液中含伊托康唑的含量。结果见表1-表3，表3中的治疗组A、B即为对照组A、B。

表1为现有组合物Sporanox(对照组A)于24位志愿者体内吸收值参数表；表2为本发明组合物Icomein M(对照组B)于24位志愿者体内吸收值参数表；表3为本发明组合物Icomein M(对照组B)和现有组合物Sporanox(对照组A)血中浓度曲线下面积及血中最高浓度比率的参数对照表。

由表2的数据中可显示本发明组合物在24位志愿者的血中浓度曲线下面积值(AUC0-t)的变异系数为57.9，而表1的数据显示现有组合物在24位志愿者的血中浓度曲线下面积值(AUC0-t)的变异系数为60.3。

表3所呈现的对照组B与对照组A在24位志愿者的血中浓度曲线下的面积比率平均值数据为1.10，及血中最高浓度比率值为1.20，可明显看出本发明组合物的生物使用率优于现有组合物。

表1对照组A的吸收值参数

标号	AUC<sub>0→t</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→∞</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→t</sub>/AUC<sub>0→∞</sub>(％)	C<sub>max</sub>(ng/mL)	MRT(hr)	T<sub>max</sub>(hr)	T<sub>1/2</sub>(hr)
								1	708	735	96.3	68.0	23.6	2.00	21.5
2	575	622	92.5	60.1	30.0	5.00	34.1
								3	1042	1113	93.7	94.4	27.2	2.50	31.0
4	1159	1266	91.5	94.4	30.9	2.50	35.3
								5	642	673	95.3	50.0	26.6	2.00	24.8
6	663	700	94.7	52.5	28.4	2.50	25.2
								7	808	827	97.6	78.3	18.3	2.50	20.3
8	1199	1243	96.5	115	21.2	4.00	26.7
								9	1247	1285	97.1	100	21.8	3.00	25.4
10	652	669	97.5	49.9	21.2	2.00	18.7
								11	1205	1277	94.3	124	24.6	4.50	30.8
12	752	792	95.0	83.8	22.2	2.00	31.7
								13	868	912	95.2	84.5	23.6	1.00	28.0
14	361	396	91.2	24.4	35.1	2.00	28.5
								15	666	686	97.1	672	22.3	2.50	21.9
16	750	759	98.8	72.5	13.9	3.00	9.99
								17	1654	1703	97.1	123	24.7	3.50	22.0
18	309	343	90.1	17.0	34.1	4.00	30.1
								19	2984	3227	92.5	170	31.8	2.50	31.4
20	658	670	98.2	57.6	18.0	3.00	16.2
								21	1248	1453	85.9	87.6	42.8	4.50	44.3

标号	AUC<sub>0→t</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→∞</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→t</sub>/AUC<sub>0→∞</sub>(％)	C<sub>max</sub>(ng/mL)	MRT(hr)	T<sub>max</sub>(hr)	T<sub>1/2</sub>(hr)
								22	583	629	92.6	45.5	30.2	2.00	26.8
23	1047	1094	95.7	128	22.4	2.00	25.5
								24	277	292	94.9	20.7	20.4	3.50	18.5
平均值	919	974	94.6	77.9	25.6	2.83	26.2
								SD	554	599	3.0	37.2	6.4	1.00	7.1
CV	60.3	61.5	3.17	47.8	25.0	35.2	27.3

AUC：Area Under the Concentration        血中浓度曲线下面积

C_max：Concentration max                  最高血中浓度

Tmax：Time of the concentration max      血中最高浓度的时间

MRT：Mean Residence Time                 平均滞留时间

T_1/2：Half-life of the concentration max 最高血中浓度的半衰期

表2对照组B的吸收值参数

标号	AUC<sub>0→t</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→∞</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→t</sub>/AUC<sub>0→∞</sub>(％)	C<sub>max</sub>(ng/mL)	MRT(hr)	T<sub>max</sub>(hr)	T<sub>1/2</sub>(hr)
								1	1134	1196	94.8	122	24.3	2.00	26.3
2	1190	1239	96.1	110	27.8	2.00	22.9
								3	364	389	93.7	26.0	24.1	2.50	19.7
4	993	1110	89.5	97.9	35.7	2.00	37.1
								5	1522	1552	98.1	126	22.3	3.50	19.1
6	776	812	95.5	60.4	25.9	2.00	24.1
								7	672	694	96.8	84.7	20.7	2.00	23.9

标号	AUC<sub>0→t</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→∞</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→t</sub>/AUC<sub>0→∞</sub>(％)	C<sub>max</sub>(ng/mL)	MRT(hr)	T<sub>max</sub>(hr)	T<sub>1/2</sub>(hr)
								8	868	894	97.1	83.9	21.9	3.50	20.0
9	531	557	95.4	38.9	22.1	5.00	23.0
								10	851	889	95.8	83.4	25.7	2.50	23.8
11	1242	1308	95.0	131	24.3	2.00	27.4
								12	438	479	91.4	33.3	30.2	1.00	39.5
13	1107	1137	97.3	125	22.0	2.50	20.2
								14	447	472	94.7	41.7	24.8	2.00	29.0
15	507	534	95.1	53.5	23.7	2.50	23.9
								16	651	668	97.4	82.7	13.4	2.00	9.87
17	905	947	95.5	49.8	28.2	4.50	23.2
								18	800	838	95.4	59.8	26.8	4.00	23.4
19	2811	3007	93.5	231	28.4	2.50	30.8
								20	617	633	97.4	44.4	20.4	5.00	18.0
21	797	832	95.7	60.4	27.1	2.50	21.3
								22	550	624	88.0	45.2	36.2	3.00	33.2
23	1040	1145	90.9	55.1	35.6	2.00	28.9
								24	358	370	96.8	34.3	16.5	2.50	13.5
平均值	882	930	94.9	78.4	25.3	2.71	24.3
								SD	511	543	2.6	46.0	5.5	1.03	6.7

标号	AUC<sub>0→t</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→∞</sub>(hr×ng/mL)	AUC<sub>0→t</sub>/AUC<sub>0→∞</sub>(％)	C<sub>max</sub>(ng/mL)	MRT(hr)	T<sub>max</sub>(hr)	T<sub>1/2</sub>(hr)
								CV	57.9	58.4	2.72	58.8	21.8	38.1	27.7

AUC：Area Under the Concentration        血中浓度曲线下面积

C_max：Concentration max                  最高血中浓度

T_max：Time of the concentration max      血中最高浓度的时间

MRT：Mean Residence Time                 平均滞留时间

T_1/2：Half-life of the concentration max 最高血中浓度的半衰期

表3药代动力学参数比率AUC₀→_t，AUC₀→_∞和C_max

标号	AUC<sub>0→t</sub>	AUC<sub>0→∞</sub>	C<sub>max</sub>
				1	1.60	1.63	1.79
2	2.07	1.99	1.83
				3	0.349	0.350	0.275
4	0.857	0.877	1.04
				5	2.37	2.31	2.52
6	1.17	1.16	1.15
				7	0.832	0.839	1.08
8	0.724	0.719	0.730
				9	0.426	0.433	0.389
10	1.31	1.33	1.67
				11	1.03	1.02	1.06
12	0.582	0.605	0.397
				13	1.28	1.25	1.48

标号	AUC<sub>0→t</sub>	AUC<sub>0→∞</sub>	C<sub>max</sub>
				14	1.24	1.19	1.71
15	0.761	0.778	0.796
				16	0.868	0.880	1.14
17	0.547	0.556	0.405
				18	2.59	2.44	3.52
19	0.942	0.932	1.36
				20	0.938	0.945	0.771
21	0.639	0.573	0.689
				22	0.943	0.992	0.993
23	0.993	1.05	0.430
				24	1.29	1.27	1.66
平均值	1.10	1.09	1.20
				SD	0.57	0.54	0.75

比率＝B治疗组/A治疗组

综上所述，本发明实施例确能达到所预期的使用功效，又其所揭露的具体构造不仅未曾见于同类产品中，亦未曾于申请前公开，已完全符合专利法的规定与要求，特提出发明专利申请，恳请惠予审查。

Claims (6)

1.一种经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其包含有：

a.涂覆层，其中，以涂覆层的重量计，伊托康唑占20％至40％、泊洛沙姆高分子聚合物占17％至40％、酸性物质占2％至10％、滑石粉占15％至30％、粘合剂占2％至6％，其中，所用的溶剂系统是乙醇和二氯甲烷；所述酸性物质为柠檬酸、苹果酸或醋酸；

b.抗凝结层，其中，以抗凝结层的重量计，滑石粉占50％至70％、羟丙基甲基纤维素占25％至35％、可塑剂占1％至10％；

c.微粒状核心，其直径为300至500微米。

2.如权利要求1所述的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其中该涂覆层中的酸性物质为柠檬酸。

3.如权利要求1所述的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其中该涂覆层的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

4.如权利要求1所述的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其中该抗凝结层的可塑剂为丙二醇。

5.如权利要求1所述的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其中该涂覆层重量为40％至60％，抗凝结层重量为1％至10％，微粒状核心重量为34％至50％。

6.如权利要求5所述的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物，其中该涂覆层重量比为51.37％，抗凝结层重量比为4.51％，微粒状核心重量比为44.12％。

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