CN1867323B - 具有聚合物网络的低剂量片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用直接压制微颗粒得到的低剂量片剂，这些微颗粒主要是由中性载体构成的，该载体覆盖了含有至少一种在药学上可接受的聚合物的聚合物层，该聚合物层能改善活性组分在含水介质中的释放，在该聚合物层上施加了含有至少一种活性组分的活性层。本发明片剂有利地具有与采用通常基质片剂所得到的类似基质效果，这取决于用于构成聚合物层的一种或多种聚合物的性质。这种基质效果使得有可能改变以所用聚合物为基础的运输的活性物质的释放特征。特别适合于制备低剂量片剂。本发明还涉及生产这些片剂的方法以及这些片剂的用途，特别是在低剂量至非常低剂量活性物质给药方面的用途。

Description

具有聚合物网络的低剂量片剂
发明领域
本发明涉及可通过口服给药的片剂，这些片剂用于输送活性组分，特别是低剂量活性组分，因此有可能改善释放这些活性组分。
通过直接压制由中性载体构成的微颗粒可得到本发明的这些片剂，在该载体上施加聚合物层，在该层上施加含有至少一种活性组分的活性层。
因此，这种活性组分处在该活性层中，但不是在这个聚合物层中，这个聚合物层插在该中性载体与这个活性层之间。
本发明还涉及所述片剂的制备方法，以及可以通过口服给药的药品用途，特别是低剂量药品的用途。
背景技术
中性载体
″中性载体″或″中性核″或更简单地″中性″，应该理解是尺寸50μm至3mm，优选地100-1000μm的球形或近球形的惰性载体，例如在制药工业中通常使用的这些载体，像诸如构成微颗粒的活性组分的基础载体。
在本发明中，优选地应使用由蔗糖和玉米淀粉构成的微球作为中性载体。在欧洲药典中用术语“糖球”规定了在制药工业中常规使用的这些微球，并且这些微球特别应满足下述规格：以干物质为基础计算，没有含有超过92％的蔗糖，余下物质是由玉米淀粉组成的。
直接压制
术语″直接压制″用于对获得片剂的方法步骤进行定性，该方法步骤是″直接地″压制这种赋形剂混合物，即在这种压制时没有让这种混合物进行预先的转变，例如像制粒类型的转变。
如果这种待压制混合物在粒度、紧密性、流动性和适宜机械性能方面具有合适的性质，这样一种直接压制方法才是有可能的。因前面提到的理由而不能考虑这个直接压制步骤时，人们应该利用例如预先的制粒步骤，该步骤改变了颗粒系统的组织结构，因此改变了待压制混合物的粒度，于是也改变了压制性能。
这个直接压制步骤可以包括添加一些有利于压制步骤的赋形剂，例如像某些常见的润滑剂。
微颗粒和功能化赋形剂
本发明的微颗粒涉及球形盖仑制剂单位，它们在其中心由中性载体组成，该中性载体覆盖至少一层聚合物，而该聚合物层本身覆盖至少一层含有活性组分的层。采用直接压制的方法将这样一些微颗粒集合成本发明的片剂。
提到的功能化赋形剂表示在干燥后由聚合物层覆盖的中性载体。这是因为，这种特定结合相应于在其上将沉积该活性层的赋形剂的功能化，因此使这些赋形剂变得有利于按照本发明压制后得到改善释放的系统。
低剂量片剂
在本申请中，低剂量片剂应该理解是低至非常低的活性组分装填量的片剂，即每片低于50mg，优选地每片低于25mg，更优选地每片低于10mg的片剂。特别地，本发明的这些片剂适合于其剂量可以是微克级的配方，只要下面描述的这些片剂制备方法能够使用这些极低浓度进行加工，同时保证每个给药单位分配均匀。
崩解剂
提到的崩解剂或崩解作用试剂是指它的作用是力速片剂崩解并因此是加速活性组分在溶解介质(例如含水介质或胃液)中分散的物质。这些试剂用作片剂配方的添加剂，以便有利于它们崩解和释放活性组分。一般而言，崩解剂是亲水性极强的试剂，往往具有与水接触时快速溶胀的性能，因此水合作用和/或溶胀和体积增加会引起含有它们的片剂崩解。
基质片剂和具有聚合物网络的片剂
基质片剂应该理解是其中活性组分与聚合物紧密混合的片剂。这类片剂通常用于例如制备延长释放的片剂。这种紧密结合决定了该活性组分在溶解介质中性能的变化。这是因为，在水的存在下，溶解介质的性能会受到组成基质的聚合物的性能的强烈影响。
通常，或者通过粉末简单混合，或者通过在压制前改善混合物性质而制粒，可以得到这些基质片剂。在本申请中，提到基质片剂表示采用粉末简单混合得到的这些类型片剂，“基质效果”表示与由通常基质片剂所得相类似的溶解特征(profil)。
相反地，本发明的片剂具有一种多颗粒结构，因为它们是采用微颗粒直接压制得到的。它们的优点是具有基质效果，没有通常基质片剂的缺陷。
在本申请中提到“原地”基质是用于在微颗粒压制后对在本发明片剂中形成的聚合物网络进行定性，而“具有聚合物网络的片剂”是用于对本发明的这些片剂进行定性。
改善释放
在本申请中，将使用术语“改善释放”表示与在溶解介质中只是有活性组分的释放特征相比活性组分释放得到改善的特征。在本发明中，该特征的改进是由于使用了聚合物，它的性质或者导致加速释放活性组分，这时应称作加速释放，或者导致延迟释放活性组分，这时应称作延迟释放，或者导致延长释放活性组分，这时应称作释放延长。
本发明的目的是提供一种新的片剂基口服药物组合物，它具有基质效果，即在溶解介质中与基质片剂类似的性能。这些片剂于是可能期望或者在生物体中改善释放活性组分，或者根据所用聚合物的性质而快速崩解片剂，对于非常低的活性组分剂量也同样如此。
本发明涉及将由三个不同部分构成的微颗粒直接压制所得到的片剂。于是，这些微颗粒从中心到周边构成如下：中性载体，优选糖和玉米淀粉的核，然后是无活性组分的中间聚合物层，它含有至少一种有益的聚合物，即希望利用其对活性组分释放特征有影响的性质的聚合物，最后是含有一种或多种在严格意义上所述的活性组分的活性层。
延长释放剂型
延长释放的固体药物剂型可以分为两大类：所述的“储器”剂型，其中将活性组分保持在由延缓其扩散的膜所限定的腔室内，和所述的“基质”剂型，其中将活性组分均匀地混合到延缓或加速其扩散的聚合物基质内。
一般而言，储器型的延长释放片剂由含有活性组分的混合物组成，该活性组分被在溶解介质中延长活性组分释放的扩散薄膜覆盖。这时可以称之包膜片剂。在这种情况下，这种薄膜均匀地覆盖该片剂。
在制药工业中通常使用这类包膜片剂用以改善活性组分释放特征和/或保护其活性组分。
一种特别的情况涉及储器类的延长释放片剂，它们可以由在溶解介质中能调节活性组分扩散的外层所覆盖的微颗粒构成。这些微颗粒直接受到压制应力的作用。这是因为，要得到足够紧密结合而能操作的片剂需要对这些微颗粒施加一个相对大的压缩力。对这些微颗粒施加的物理应力往往是造成决定延长释放的外层劣化的原因。这时由此得出释放特征变坏，因此导致活性组分释放比预期的快，不管怎样该活性组分释放是不可预见的，因此也是不可再现的。
为了克服这些缺陷，曾研制了多种特定的组合物。于是，专利EP 1032374描述了可变形的类球状体基药物组合物，它的外薄膜能承受压制应力，同时变形而不破碎。但是，这样一种系统是相对复杂的，需要使用多种特定的聚合物，尤其是热塑性赋形剂。
相反，所谓的基质系统往往制备简单得多。这是因为，在这些组合物中，在聚合物基质中，活性组分与聚合物进行简单混合。
这些聚合物基质可以是亲水性质的，即由对水有高亲合性的聚合物组成。这些基质通常能保正延长释放活性组分，在与环境含水介质接触时形成一种凝胶，这种凝胶因其溶胀动力学、侵蚀或起扩散阻挡层的作用而在溶解介质中延长释放活性组分。
因此，Nostrum Pharmaceutical的专利US 6 416 786描述了具有延长效果的片剂，它们由亲水基质构成，而该基质由亲水性胶体混合物组成，例如黄原胶与纤维素醚混合物。这样一种混合物因两种聚合物的结合作用而使该组合物具有协同延长效果。这是因为，黄原胶的亲水特性使得它更快速地与含水介质接触而生成凝胶，纤维素醚保证这种凝胶随着时间推移而保持一定程度不变，使用的黄原胶在溶解介质中只具有快速地被侵蚀的趋势。
同样地，Valentine Enterprises专利US 5 292 534描述了一种具有延长释放作用的烟酸和黄原胶配方，这种配方可以呈胶囊或片剂形式。活性组分与黄原胶充分混合。
但是，这样一些混合物并不适合于低剂量剂型。这是因为，用具有不同性质粉末的混合物生产的一般基质片剂的主要缺陷是，聚合物粉末与活性组分粉末的质量比越高，含量不均匀性的危险性就越大。这是因为，由于赋形剂颗粒和活性组分颗粒的尺寸、形状和密度的不同，两种粉末混合物有发生未充分混合或去混合现象的危险。去混合相应于具有不同性质的粉末分离，特别是混合物进行运动后，例如以工业规模运输或操作粉末混合物时，会发生这种去混合现象。
这种现象不可避免地引起活性组分在该混合物中的分配不均匀性。在工业上，这种不均匀性会造成活性组分含量不同，这种不同在片剂与片剂之间可能是非常大的，并且应该受到非常特别的控制。降低该混合物中活性组分的比例时，这种现象会明显增强。
另外，片剂基质形式往往遇到的其它缺陷是需要在压制步骤之前将全部或部分组分粒化。这种预粒化使该方法比只是直接压制步骤更长，更复杂。
快速崩解剂型
一般而言，当准备直接压制赋形剂和活性组分的混合物时，现有技术的快速崩解片剂是由这种混合物构成的，或者当不考虑直接压制时，现有技术的快速崩解片剂是由含有活性组分的颗粒，例如在粒化，然后在与含有粉化剂的外相混合后压制得到的颗粒构成的。
于是，在专利EP 548 356中，在特别由这个方法步骤需要的直接压制糖所构成的压制基质内部进行预先混合后，包裹有活性组分的颗粒通过压制集合起来。
这些片剂不再适合于输送低剂量的活性组分。这是因为，这里还存在着具有不同性质的粉末的去混合问题，这使得制备低剂量的均匀片剂变得非常棘手。
专利US 5 607 697描述了无压制基质的快速崩解片剂，其中活性组分与压制赋形剂进行简单地粒化。这些颗粒随后进行包衣和压制。但是，甚至在不使用基质的这类方法中，压制赋形剂也要可控地与活性组分混合。这类配方因此不可能保证低剂量活性组分有足够的含量均匀性。
因此，延长释放的基质片剂和快速崩解的普通片剂的主要缺陷是，它们非常不适合作为低剂量，甚至非常低剂量活性组分的载体，对于这种低剂量来说，含量的均匀性是极重要的，也是绝对必要的。
不过，当活性组分与其它赋形剂之比非常低时，能够克服去混合和含量不均匀性问题的低剂量片的生产已经成为人们研究的主题。
于是，Ethypharm的专利EP 1 200 071描述了活性组分的低剂量片剂，这些片剂是通过直接压制预先喷洒了可能含有粘合剂的活性组分溶液的简单中性核或“糖球”而得到的。这些片剂的优点是活性组分含量有高度的均匀性，高再现性，即使活性组分的浓度非常低也是如此。
另外，这些片剂不需要特定的压制赋形剂，并且可以进行直接压制步骤。但是，这些片剂不能期望改善释放活性组分，活性组分在该介质中的释放是立刻的至几乎立刻的，除非该片剂已包衣，例如在所述的储器剂型中便是这种情况。
因此，现有技术的基质片剂能够改善释放活性组分，但不能期望加入低剂量活性组分，另外，具有这个量的片剂不适合于改善释放活性组分。
发明内容
因此，本发明提出解决的技术问题与制备具有基质效果的片剂相关，同时避免了与生产这类片剂相关的缺陷，尤其是与具有均匀活性组分含量的低剂量基质片剂的获得难废相关的缺陷。
这些片剂含有的活性组分在生物体内的性能因此取决于构成聚合物基质或聚合物网络的一种或多种聚合物的性质。
本发明片剂的优点
与现有技术的配方相比，本发明有几个优点。
首先，本发明片剂的结构相对简单，在制药工业中，可以采用简单、可再现、成本相对低、在所有生产步骤都是高产率的方法很容易实施，这正如下面所描述的。
一方面，本发明的方法不包括大多数粉末状赋形剂混合物压制时需要的粒化或预粒化步骤。
另一方面，有利地，没有压制赋形剂也可实施在严格意义上的直接压制步骤，只是使用少量任选的常见润滑剂，但无论如何应该使用为最后片剂质量的少于5％的润滑剂。这个后一特性尤其归因于构成本发明片剂的微颗粒具有极佳的压制性能。
本发明的另一个优点是，有可能使用非常少量的聚合物生产出延长释放或快速崩解的片剂，这样更加降低该方法的成本和其实施所需的时间。
本发明的方法还极易再现，因此能够考虑工业生产这些片剂，同时满足制药工业对质量与药品相似性的有关规章条例的要求，特别是涉及片剂质量和含量均匀性的要求，如表7中所表明的。这个表还表明对于三批举例说明的片剂中的每批片剂来说，该方法在产率方面的质量，总质量产率总是高于90％。
本发明片剂的另一个优点是，它们具有高度的均匀性，不仅在形状、尺寸和密度方面，而且还在活性组分含量，甚至非常低剂量的活性组分含量，即每个片剂低于50mg，优选地低于25mg，甚至低于10mg的活性组分含量方面具有高度的均匀性。
另外，由于这种结构的均匀性，生产这种片剂时微颗粒偏析(ségrégation)的危险性是非常低的，这样更加降低这些片剂间，甚至可分开片剂的两个部分间的不均匀性的危险性。
在传统基质片剂一般不完全适合于可分开剂型的情况下，这后一方面是特别重要的。
很容易理解，在储器型片剂的情况下，可分开剂型是不要考虑的，因为扩散薄膜的连续性不能被打断。在基质片剂的情况下，特别是聚合物基质片剂的情况下，一方面该片剂结构本身不适合于将片剂清晰截断，另一方面，不能保证片剂的两部分间的活性组分含量的均匀性。
相反地，在本发明的片剂中，从将活性组分精确分配在中性微颗粒表面上开始保证了含量的均匀性，甚至低剂量也是如此。小尺寸的微颗粒可以使得当切断时片剂两部分的质量分布达到精确和平衡。本发明的这些片剂因此完全可以考虑呈可分开剂型。
另外，在下述方法步骤之后，本发明的片剂可以完全覆盖一层或多层补充包膜层，该层用于进一步改善活性组分的释放特征。事实上，本发明的这些片剂来自于与通常片剂非常类似的生产方法，并且还因此能够毫无困难地使包膜适合于需要。这种包膜可以达到的目的是保护活性组分，赋予耐胃液(gastro-résistant)的释放特征或掩蔽例如活性组分的味道。
为了限制活性组分在胃中释放，例如可以考虑使用一层或多层耐胃液包膜剂涂布本发明的片剂。
此外，生产本发明片剂所需要的组分同时对于药物用途来说是成本不高的，所能接受的，为此涉及需要相对少量的有益聚合物，这正如下面所描述的。
最后，所述的片剂可用于任何类型的活性组分，更具体地用于对生物体作用非常强的活性组分，因此它们的用药剂量应该非常低，在生物体内逐渐地释放或相反地加速释放。例如激素或它们的衍生物、对中枢神经系统或心血管系统起作用的活性组分、抗生素、抗病毒剂、止痛剂和消炎剂是特别可用于本发明的片剂中的。
另外，本发明的这些片剂也特别适合于治疗范围非常窄的活性组分给药。这是因为，在这种情况下，极重要的是药品确实能够以非常精确的剂量给药。而本发明片剂极高的质量和含量均匀性性质使它们变得完全适合于这类的棘手给药。
本发明涉及在制药工业中可用于活性组分给药的片剂，这些片剂能改善释放。特别地，本发明的这些片剂特别适合于低剂量活性组分给药。
本发明的目的是采用直接压制微颗粒所得到的低剂量片剂，这些微颗粒主要由中性载体构成，该载体覆盖了含有至少一种在药学上可接受的聚合物的聚合物层，该层能在无活性组分的含水介质中改善释放活性组分，在该聚合物层上施加了含有至少一种活性组分的活性层。
这些片剂的优点是含有均匀分配的活性组分。这些片剂因此可以呈可分开的剂型。
本发明还有一个目的是可用于制备片剂的中间产品。这些中间产品是：
-由中性载体构成的功能化赋形剂，该中性载体覆盖了含有至少一种在药学上可接受的聚合物的聚合物层，该层能在含水介质中改善释放活性组分，
-由中性载体构成的微颗粒，该中性载体覆盖了含有至少一种在药学上可接受的聚合物的聚合物层，该层能在含水介质中改善释放活性组分，在该聚合物层上施加了含有至少一种活性组分的活性层。
本发明稠颗粒的尺寸是约50-3000μm。
该聚合物层还可以含有至少一种在药学上可接受的粘合剂。优选地，应使用一种具有亲水性质的粘合剂，它易溶于水或乙醇中。因此，在该聚合物层中，例如应使用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，特别是以商标名PVP销售的聚乙烯吡咯烷酮。
该聚合物层还可以含有蜡或其衍生物中的就一种，或甘油的脂肪酸衍生物，或它们的混合物。
例如能够使用天然或纯化的蜂蜡。
甘油的脂肪酸酯瓦其衍生物例如可以选自甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯和甘油棕榈酸硬脂酸酯，但是也可以选自甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物，例如以商品名
Figure S04827616220060808D000082
销售的属于月桂酰基聚乙二醇甘油酯系列的那些。
有利地，在该聚合物层中含有在药学上可接受的并能在含水介质中改善释放活性组分的聚合物占中性载体质量的1-100质量％，优选地占中性载体质量的1-50质量％。
中性载体
本发明基于微颗粒的所述中性载体优选地是由蔗糖和玉米淀粉构成的微球，其尺寸是50-3000μm，优选地100-1000μm，更优选地100-500μm。
在欧洲药典中，以术语“糖球”定义了在制药工业中常规使用的这些微球。
有利地，这些“中性载体”由于它们的质量、尺寸、形状和比表面的高均匀性而可用作前面列举的功能化赋形剂的基础载体，它们成为为生产通过喷雾获得的低剂量药品并保证多批药品在活性组分含量方面都非常均匀而选择的工具。
另外，正如专利EP1 200 071中所表明的，这些中性载体是为片剂系统而选择的赋形剂。特别地，″糖球″在直接压制方面具有极佳的性能，比除了非常少量的润滑剂外没有任何其它压制赋形剂而可以压制出的这些中性载体更有意义。
有益聚合物
由本发明片剂所观测到的“基质”效果，即它们具有表现为常规基质片剂的倾向(其中聚合物与活性组分应均匀地混合)是由于压制步骤而造成的，该压制步骤通过出乎意料地使得能够“原地”生成基质而产生一种特别的结构。这种基质事实上仅仅在压制时刻才形成。
在这种构型中，活性组分这时被限制在由相邻微颗粒的不同聚合物层构成的真聚合物网络中。
这是因为，在压制时，在活性组分周围形成一种聚合物网络，这种网络对于延长释放片剂来说优选地是连续的。
因此，从一定的聚合物阈浓度开始，由压制力施加的挤压应力而使沉积在中性微颗粒表面上的聚合物粒子的变形可以使聚合物网络的产生成为可能。这种压制有助于使聚合物粒子变形和伸长，这些会造成因彼此相互插进而紧密接触，因此仅仅以聚合物临界量(相应于阈浓度)为起始产生可观测到的真聚合物网络。
在使用用于延长活性组分释放特征的聚合物的情况下，从在压制步骤后形成与连续聚合物微粒网络相对应的所谓“渗滤网络”的网络开始起，就达到了“原地”产生基质所必需的阈浓度。在微颗粒之间形成这种网络是造成在这个整体的芯中所含活性组分延长释放的原因。图5示意图能使人们很好理解在压制步骤后压扁和产生连续网络的现象。
在使用崩解聚合物的情况下，得到渗滤网络就不是必需的，因为从压制步骤后形成聚合物微粒网络，甚至间断的聚合物微粒网络开始起就观测到基质效果。这种间断网络足以保证水快速渗透到如此形成的片剂中，因为崩解剂聚合物微粒对水具有很强的亲合性。在该片剂与含水介质接触后，这种水合作用导致该片剂突然溶胀，因此导致片剂快速崩解。
事实上，与散颗粒情况(参见图4)相反，一旦进行压制，每个活性组分层都处于同附近微颗粒的活性组分层接触的状态。这种活性组分双层因此被围在两个聚合物层之间，片剂外表面上除外。这时可以称之“夹芯状”结构。
因此，因为从展开的表面开始，聚合物/活性组分的接触是非常多的，所以该有益聚合物不仅相对于活性组分保持特别好地定位，而且还在片剂级上也依然特别好地定位：片剂的结构和组成是非常均匀的。因此得到由多重活性组分层构成的片剂，每层呈现为在两个选择的聚合物层之间的夹芯状。因此，在片剂级上，组分的定位很理想：在两个聚合物层之间呈夹芯状的双层活性组分在与溶解介质接触时会改善释放活性组分。
于是，如果使用在构成延长释放的基质片剂时通常使用的聚合物作为有益聚合物，则会得到一种延长释放的片剂。
如果相反地使用在片剂崩解时通常使用的赋形剂作为聚合物，则会得到一种快速崩解的片剂，它能将活性组分快速溶解在溶解介质中，这比亲水载体赋形剂(″糖球″)更容易地溶解在溶解介质中，并且非常易溶于水中。
片剂与溶解介质接触时，该片剂的性能因此随着形成这种网络或这种基质的聚合物性能而改变。
因此，应该理解本发明的多个优点来自于使聚合物极简单地适合于所打算的应用的能力。事实上，形成本发明片剂载体的中性微颗粒保持其良好的压制性能，而不管沉积在其表面上的所用聚合物的类型，即使在某些情况下这些性质可能会发生变化并且应该通过配方进行调整。另一方面，本发明的片剂可以在聚合物与活性组分都在很大范围的情况下发挥作用，同时还保证活性组分含量的均匀性很完美，在非常低的剂量下尤其如此。
在构成本发明目的片剂的微颗粒聚合物层中包含的聚合物优选地选自延长释放聚合物和崩解聚合物。
崩解聚合物
在本发明中使用的有利于片剂崩解并且因此有利于活性组分快速分散在溶解介质中的聚合物是在与水接触时有快速溶胀能力而通常使用的聚合物，这种溶胀会导致含有它们的片剂爆裂。
这些崩解聚合物有利地选自聚乙烯吡咯烷酮衍生物、淀粉衍生物、钙和镁盐、羧甲基纤维素衍生物以及它们的混合物。
聚乙烯吡咯烷酮衍生物可以选自交聚维酮或聚维酮。
由淀粉衍生的聚合物可以选自羧甲基淀粉钠，例如像以商标
Figure S04827616220060808D000111
销售的羧甲基淀粉钠，或交联淀粉。
纤维素衍生物可以选自羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，例如像以商标
Figure S04827616220060808D000112
销售的商品，例如甲基纤维素或低取代的羟丙基纤维素。
如在下述方法中详细描述的，以与延长释放聚合物的同样方式，在中性微颗粒表面上通过撒粉可以涂敷所有这些聚合物。
延长释放聚合物
对于具有亲水性质的聚合物，有利地应选择具有胶凝性质的聚合物，并且优选地应选择粘度高于1000MPa.s(毫帕斯卡秒)的聚合物，该粘度是根据欧洲或美国药典在20℃用2％(质量/质量)水溶液测量的。
具有胶凝性质的聚合物具有在与含水介质接触时因溶胀而快速形成粘稠凝胶的性质，这种凝胶也称之水凝胶，它延长了活性组分在这种介质中的释放。应优选地使用非常亲水的聚合物，这些聚合物具有快速水合的能力，因而具有快速溶胀的能力，同时生成凝胶，优选使用这类聚合物是因为它们导致产生扩散释放的模式。
事实上，人们认为决定凝胶降解并且因此决定在该凝胶中含有的活性组分向溶解介质的延长释放的主要机制有三种：溶胀现象、扩散现象和侵蚀现象。
溶胀是生成水凝胶的步骤，并相应于聚合物的水合作用。溶胀速度因此决定了活性组分的释放。事实上，只要没有形成水凝胶，活性组分就不可能释放，也不会被侵蚀，也不会被扩散。溶胀动力学因此是一个释放活性组分的制约因素。
由于侵蚀是一种相对不太可预见的现象，因此为了延长药品释放，优选的是利用大部分为扩散释放的系统。因此，具有胶凝性质的亲水聚合物是这类系统的良好候选者。事实上可以根据在含水介质中生成的凝胶的密度和厚度调节活性组分释放速度。
这些具有亲水性质的延长释放聚合物优选地选自由纤维素衍生的聚合物，天然多糖或改性的天然多糖，例如树胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、琥珀酰聚糖或硬葡聚糖，卡波姆(carbomère)和聚(环氧乙烷)以及它们的混合物。
例如应使用由纤维素衍生的聚合物，特别是具有中等粘度至高粘度的纤维素醚类半合成衍生物，例如为了构成可延长释放活性组分的亲水基质而通常所使用的纤维素醚类半合成衍生物。
这些纤维素衍生物可以选自羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
可以使用的卡波姆例如是商品名
Figure S04827616220060808D000121
971P、
Figure S04827616220060808D000122
974P，任选地
Figure S04827616220060808D000123
934P的那些。
天然多糖或该性的天然多糖可以选自树胶和半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、琥珀酰聚糖和硬葡聚糖。
属于聚(环氧乙蜘类的聚合物可以选自商品名Polyox
Figure S04827616220060808D000124
的聚合物。
优选地，本发明具有胶凝性质的亲水性聚合物属于树胶类，特别是天然或微生物来源的树胶，例如褐藻酸、褐藻酸盐，特别是褐藻酸钠、琼脂、角叉藻聚糖、角豆树果实树胶、胍尔豆胶、黄耆胶、阿拉伯树胶、肉桂胶、黄原胶、刺梧桐树胶、刺云实胶、黄芪胶和吉蓝特(gelante)树胶。
优选地，实施本发明时将使用细菌来源的树胶，特别是黄原胶。
黄原胶是一种细菌来源的天然多糖，它是用野生黄单胞菌属细菌将玉米淀粉发酵得到的。这种高分子量的生物聚合物是由多个重复单元构成的，其中每个单元包括五个单糖分子：两个葡萄糖分子，两个甘露糖分子和一个葡萄糖醛酸分子。在固体状态下，黄原胶呈粉末状，其微粒尺寸是约10-180μm，并且根据这些级，呈相对球形的形状。
有利地，本发明具有胶凝性质的亲水聚合物占中性载体质量的1-100质量％，优选地1-50质量％。
在具有不同性质的聚合物中，可以利用由甲基丙烯酸衍生的某些聚合物和共聚物，无论pH怎样，它们都不溶于水，特别是以商品名销售的某些甲基丙烯酸共聚物，例如
Figure S04827616220060808D000132
RS PO、
Figure S04827616220060808D000133
RL PO、
Figure S04827616220060808D000134
RL和
Figure S04827616220060808D000135
RS，它们属于氯化聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯(triméthylamonioéthyl méthacrylate))系列。
还可以使用某些不溶于水的纤维素聚合物，例如乙基纤维素和乙酸纤维素以及它们的混合物。
这些聚合物基本上通过侵蚀机制导致活性组分在溶解介质中延长释放。事实上，它们的性质使得水延缓渗透到片剂中，在逐渐侵蚀聚合物基质后，活性组分随着它与含水介质接触而因此被释放。
还可以使用某些粘膜粘着聚合物，例如羧甲基纤维素钠、卡波姆、褐藻酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、胍尔豆胶、聚(环氧乙烷)、糊精或壳聚糖。
一般而言，这些聚合物用于制备打算以舌下或跨粘膜给药的片剂。
可以采用撒粉法在中性微颗粒表面施加所有上述聚合物，这正如在下面方法中所详细描述的。
具有不同性质的聚合物的混合物
为了实施本发明，可以预料施加在中性载体上的聚合物层含有不同性质聚合物的混合物，它们或者以协同方式用于获得特别的释放特征，或者以互补方式用于改善溶解特征并赋予该片剂附加性质。
构成该聚合物层的聚合物混合物这时应该适合于聚合物基质所寻求的性质，特别应该调节每种聚合物的比例，以便满足与期望的释放特征或所述的其它功能性相关的限制。
活性组分
构成本发明片剂的微颗粒的活性层含有可以是任何性质的药学活性组分。
该活性层还可以含有至少一种在药学上可接受的粘合剂。
为了简单实施本发明，将使用可溶于水和/或醇或任何其它低毒或无毒并在药学上可接受的溶剂的活性组分进行操作。但是在实施本发明时可以考虑在这些溶剂中不太溶的，甚至非常不易溶的活性组分，只要优选地使用非常低的活性组分浓度，即可以期望溶解大部分这些活性组分的浓度。
在非常低浓度下起作用的活性组分特别适合于本发明的片剂。
本发明的片剂可以含有例如激素或它们的衍生物、对中枢神经系统起作用的活性组分、对心血管系统起作用的活性组分、抗生素、抗病毒剂、止痛剂和消炎剂作为活性组分。
对中枢神经系统起作用的活性组分优选地选自例如抗癫痫药、抗帕金森病药、精神兴奋药、精神调节药、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。特别地，这些片剂特别适合于活性组分如利哌利酮、多奈哌齐、毒扁豆碱、利凡斯的明、丁螺环酮、地西泮、氟西汀、minalcipran、帕罗西汀、舍曲林、文拉法新、拉莫三嗪和硫加宾。
对心血管系统起作用的活性组分优选地选自抗高血压药、抗凝血药、抗凝集药(anti-agrégants)和降血胆固醇药。特别地，这些片剂特别适合于活性组分如氟伐地汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特，雷米普利、氯沙坦、阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、硝苯地平和呋赛米。
止痛剂可以选自二氢可待因酮、氢吗啡酮、吗啡、羟氢可待酮、羟吗啡酮、曲马多和加巴喷丁。
有利地，这种或这些活性组分在活性层中与在药学上可接受的粘合剂结合，粘合剂例如是制药工业中将活性组分固定在中性载体表面上而通常使用的粘合剂。因此，在专利EP 1 200 071中描述的固定活性层的方法完全可以应用于在本发明范围内的活性层的固定。
优选地，通过喷洒活性组分在溶剂中的溶液(称之涂敷(montage)溶液)，即在活性组分的分子级上完全均匀的分散体，从而来施加本发明微颗粒的活性层。有利地，这种溶液还含有粘合剂。
在药学上可接受的粘合剂中，优选地使用具有亲水性质的粘合剂，具体地是纤维素衍生物，例如HPMC，特别是
Figure S04827616220060808D000141
603和606级，聚乙烯吡咯烷酮衍生物，特别是PVP K 30级，还有聚乙二醇衍生物。特别地，使用分子量为3000-7000的聚乙二醇作为粘合剂，具体地例如PEG4000和PEG6000。
所喷洒的涂敷溶液的溶剂应该适合于使用的活性组分或活性组分混合物。因此，例如能够使用水、乙醇或用于制备基于活性层的溶液的各种浓度的含水酒精溶液。在可能的范围内，寻求将这种溶剂适合于活性组分的本性和物理化学性质，以便限制溶解该活性组分所需要的溶液体积。但是，在本发明可应用于低剂量，甚至非常低剂量的片剂的情况下，由非常大的溶解体积所带来的限制依然是次要的。
在可能的情况下，优选的是使用无毒的溶剂，并且这些溶剂在干燥时通过蒸发很容易被除去，这是为了在这些片剂中不存在任何痕量的溶剂。
本发明微颗粒的特定结构和对这些微颗粒施加的直接压制步骤能得到这种活性组分的改善释放特征，即直接与使用的聚合物的性质相关的特征(参见图1、2、3和4)。
本申请人根据所用聚合物的性质和品质所观测的改善释放现象取决于压制步骤，但也取决于所用聚合物的类型和用量。
因此，本发明很容易对所用聚合物的类型和用量进行调整，以得到所寻求的释放特征。事实上，无论这种有益聚合物是延缓释放活性组分的聚合物，例如像黄原胶，还是崩解聚合物，例如交聚维酮，活性组分释放特征与针对使用这些不同聚合物得到的通常基质片剂所观测到的释放特征类似。
包膜剂
考虑到它们的物理特征与通常的片剂类似，人们可以完全预料到，按照人们希望改善活性组分释放特征的方式，用一层或多层的一种或多种包膜剂附加层遮盖本发明的这些片剂。
如果人们希望赋予本发明片剂一种耐胃液释放特征，则完全可以预料根据这些需要以通常的方式往这些片剂上涂一层或多层的一种或多种耐胃液包膜剂。
对于这类包膜，可以使用本技术领域的技术人员通常已知的具有这些性质的任何赋形剂，例如由甲基丙烯酸衍生的某些聚合物，具体是以商品名
Figure S04827616220060808D000151
L销售的甲基丙烯酸的共聚物，它的化学名是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)或某些纤维素衍生物，例如像羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯的某些衍生物，例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。使用由甲基丙烯酸衍生的某些聚合物，具体是以商品名
Figure S04827616220060808D000152
S和FS销售的甲基丙烯酸的共聚物，其化学名是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)时，还可以赋予本发明片剂以结肠(colonique)释放。
片剂的制备方法
本发明还有一个目的是上述片剂的制备方法，该方法包括下述步骤：
-使用任选地含有粘合剂的润湿溶液预先润湿中性载体；
-然后，采用撒粉(poudrage)法往该中性载体表面上施加聚合物；
-任选地，如此得到的聚合物层进行干燥，形成功能化的赋形剂；
-把含有活性组分和任选的粘合剂的涂敷溶液喷雾到该聚合物层的表面上；
-如此得到的微颗粒再进行干燥，然后直接进行压制；
-如此得到的片剂任选地用一层或多层包膜剂包衣。
另外，可以使用以片剂总质量计小于5质量％的润滑剂进行压制步骤。
在通常的涡轮机中，采用撒粉法涂敷聚合物层的方法
制备聚合物溶液，特别是胶凝亲水聚合物溶液，例如高分子量多糖，会不可避免地出现涂敷溶液的粘度问题：只是少量的聚合物可能是溶解的，然后在流化空气床中涂敷，不排除得到与该方法工业应用不相容的涂敷溶液体积的可能性。如果人们希望采用喷雾方法涂敷聚合物层，则对于某些聚合物来说，聚合物浓度因此是一个制约因素。
因此，为了实施本发明，优选地采用撒粉法进行该聚合物层的固定步骤，这样能够增加在这些中性载体上待固定聚合物的量，同时摆脱了在使用许多聚合物时所遇到的粘度问题。
还可以考虑将蜡或其衍生物、甘油的脂肪酸衍生物或它们的混合物与该聚合物层的聚合物结合起来。
这种方法是在通常的涡轮机中，使用润湿溶液在中性微颗粒上涂敷呈干粉状的聚合物。然后，在流化空气床中或使用其它的常规涂敷设备，采用喷雾方法以通常方式可以涂敷含有活性组分与任选的粘合剂的活性层。
用于涂敷该聚合物层的常规涡轮机例如是一种在其四分之一表面上敞开并且相对于水平位倾斜的球形容器。任选地使用溶于溶剂的粘合剂，采用人工进行聚合物涂敷。优选地，应使用低毒或无毒的溶剂，例如水、乙醇或含水酒精溶液。这种所谓的“润湿”的溶液用于使中性核润湿，并有利于将聚合物粉末固定在它们的表面上。
这种涂敷循环例如是如下：
-首先在涡轮机中通过在中性载体表面上施加薄的润湿溶液层，从而将旋转的中性载体物料润湿。
-然后，采用人工分散的方式将一定量的有益聚合物分散在中性载体表面上来进行中性载体物料的撒粉步骤。这种聚合物于是呈粉末粒子状固定在中性载体表面上。
-以达到规定聚合物含量的“功能化赋形剂”而需要的次数来重新进行撒粉操作或不再进行撒粉操作。于是可进行不同次数的润湿/撒粉循环，这取决于所选择的有益聚合物的量。
在常规涡轮机中涂敷的优点在于，聚合物以干燥形式被投射，因此没有发生任何的胶凝现象。于是摆脱了一些技术问题，例如喷嘴堵塞或喷雾粘稠聚合物时观察到的中性载体结块。
为了聚合物均匀分配在中性载体表面上，优选的是中性载体/聚合物粒子的尺寸比不应该太小，因此，优选地使用尺寸大于50μm的中性载体。
最后，干燥步骤能够除去在中性载体润湿步骤中使用的溶剂。这种操作优选地在外部进行，即吹送可控温度的空气加热涡轮机壁，它通过传导作用把热量传导给中性载体，中性载体本身处在搅拌状态。
也可以在流化空气床中或在烘箱中或按照干燥微颗粒通常使用的任何其它干燥设备进行这种干燥。这种干燥操作可以持续进行几小时直到涂敷的微颗粒完全干燥。对于理想地接近40℃的中性载体物料内部的温度来说，涡轮机中的温度保持不变，通常低于80℃。
于是，在这些步骤结束时，得到稳定的“功能化赋形剂”，即借助粘合剂将选择的有益聚合物稳定地固定在其上的中性载体。
图6是用电子显微镜拍摄的在聚合物撒粉步骤后的本发明微颗粒的照片。
这在工业生产时具有非常特别的重要性，因为完全可以期望独立地生产这些赋形剂，储存它们和/或运输它们直到在压制前应该接受本发明活性层的地方。本发明的功能化赋形剂因此具有在工业方面不可忽视的使用便利性。
涂敷溶液的制备
本发明的所述活性层涂敷步骤能够得到低剂量的微颗粒，它们的活性组分含量同时是精确而均匀的。通过在预先覆盖聚合物层的中性核上施加在该涂敷溶液中呈溶解形式的活性组分，从而特别摆脱了在直接压制步骤之前的去混合问题，这样没有粒化便能够使混合物凝结。
所述的涂敷溶液是一种或多种活性组分已溶解或处于悬浮状(已分散)的溶液，该溶液将被喷雾在“涂敷的”微颗粒表面，在本申请中也称之“功能化赋形剂”。有利地，这种溶液还含有溶解的常规粘合剂。
如果活性组分已溶解，制备涂敷溶液时就应该考虑活性组分的溶解度。事实上，应该保证该活性组分在其进行喷雾之前要完全溶解。因此，有利地，选择涂敷溶液的量例如等于为达到活性组分饱和浓度时所需要量的至少1.5倍。
活性层的涂敷
例如，在流化空气床中，采用喷雾方法，以常见的方式将活性组分施加到“粉末”颗粒(即用有益聚合物覆盖)。一般而言，这种方法基于通过喷嘴同时喷雾一种或多种活性组分和任选的种粘合剂，它们完全溶于或分散在该涂敷溶液中，这样保证在该方法的这个步骤中含量的充分均匀性。
涂敷需要的时间是非常多变的，其取决于待喷雾活性组分的量，以及它在涂敷溶液中的溶解性。一般而言，该时间是1-10小时。
在涂敷步骤结束时，在流化空气床中干燥这些微颗粒，然后筛分，再进行直接压制步骤。
于是，该方法实施的时间同时随待施加聚合物的量，但也随待喷雾活性组分的量和该活性组分在涂敷溶剂中的溶解度而变化。因此有效的是让这种涂敷溶液适合于该活性组分的溶解度条件，以便减少待喷雾溶液的体积，因此减少了涂敷步骤所需要的时间。一般可以按照下述方式将这种方法分成几个阶段：
-阶段1：撒粉：构成聚合物层为1-3小时。
-阶段2：干燥(除去涂敷溶剂)：根据使用的溶剂量为0.5-12小时。
-阶段3：涂敷：活性组分溶液喷雾为1-10小时。
-阶段4：干燥：根据使用的溶剂量为15分钟至12小时。
-阶段5：直接压制如此得到的微颗粒。
正如前面已提到的，在撒粉步骤后由于功能化赋形剂的稳定作用，因此完全可以考虑与先前步骤(阶段1和2)无关的方式实施涂敷和压制步骤。这个特征能够期望很容易运输和搬运在该方法前两个步骤结束后所得到的功能化赋形剂。
压制
在压制步骤前，优选地使用通常的润滑剂，例如像硬脂酸镁，来润滑这些涂敷的微颗粒。一般而言，这种润滑剂的使用量非常低，以最后片剂质量计为小于5质量％。例如，在旋转混合器中以通常的方式将这些微颗粒和润滑剂混合起来。
可以使用交替式压力机或旋转式压力机进行严格意义上的压制。施加的压制力优选地是50-500MPa(兆帕斯卡)。压制步骤是没有限制的：因此可以施加强压制应力而没有改变片剂结构的危险，例如在“储器”系统中便是这种情况。事实上，不仅这些中性微颗粒具有极佳的压制性能(如从专利EP 1 200 071所知道的)，而且本发明的微颗粒构型也是特别适应于很大的压制力。
当然，这些压制应力也应该适应于本发明片剂所寻求的硬度与内聚性。
溶解试验与定量分析
一般而言，本发明片剂的定量分析与溶解条件是欧洲、美国或日本不同药典所规定的条件。
因此，为了测定不同研究系统的释放动力学，可以使用常见的叶片式或篮式溶解设备。这种设备可以与能进行自动取样和试验溶液紫外吸收测量的分光光度计连接起来。活性组分的量足够多时，并且这种活性组分在与溶液中的赋形剂相同波长处没有紫外吸收时，这种自动测量才是可能的。与已知浓度的参比溶液相比，这种紫外吸收自动测量能够测定在溶解介质中释放的活性组分的量。
在动力学过程中，可以按如下方式进行这些溶解介质自动取样：
-在头一小时每5分钟取样一次，
-每15分钟取样一次直到出现100％溶解的活性组分的平台。
没有提供这些条件时，则采用人工取样对在溶解介质中释放的活性组分进行定量分析，然后采用HPLC(高效液相色谱)分析。
崩解试验
在使用崩解聚合物生产的片剂的情况下，应采用经典的崩解试验，例如欧洲药典推荐的崩解试验，来判断本发明片剂的崩解速度。
在这种试验中，把这些片剂放入空心圆柱形管中，在其底部有网眼2mm的金属网约束住插入每个管中的片剂。整个装置浸入水浴中。这时，让这些管以每分钟约30周进行有规律的交替垂直运动。
在该网表面上不再有任何残留片剂时，测量片剂的整个崩解时间。
本发明还涉及片剂在口服药品给药的用途，特别是例如该聚合物层含有粘膜粘着聚合物时，采用舌下或跨粘膜途径给药的用途。特别地，本发明的这些片剂对于低剂量活性组分给药是特别有效的，例如激素及其衍生物，它们往往应该以微克级剂的量给药，还例如维生素，特别是中枢神经系统或心血管系统的某些药品。
附图说明
图1表示作为模型活性组分使用的酮基布洛芬的释放特征，它是使用本发明片剂得到的，而这些片剂是根据实施例1的方法得到的，这些片剂的聚合物层含有以中性载体质量计5质量％黄原胶(
Figure S04827616220060808D000201
200级)。
图2表示作为模型活性组分使用的酮基布洛芬的释放特征，它是使用本发明片剂得到的，而这些片剂是根据实旋例2的方法得到的，这些片剂的聚合物层含有以中性载体质量计6质量％黄原胶(
Figure S04827616220060808D000202
200级)。
图3表示作为模型活性组分使用的酮基布洛芬的释放特征，它是使用本发明片剂得到的，而这些片剂是根据实施例4的方法得到的，这些片剂的聚合物层含有以中性载体质量计5质量％HPMC(
Figure S04827616220060808D000203
90SH)，它在20℃的2％(质量/质量)水溶液中的粘度为100000MPas。
图4表示使用“散装”(即未进行压制)酮基布洛芬微颗粒得到的酮基布洛芬的释放特征，该微颗粒以中性载体质量计含有2质量％黄原胶(
Figure S04827616220060808D000204
200)。这些微颗粒是根据实施例1中描述的方法得到的，但没有压制步骤d)。
图5表示本发明片剂的聚合物网络的形成示意图。更具体地，图5表示聚合物量增加时在片剂内部渗滤的形成(注：没有考虑中性载体的压制效果)。
图6是用电子显微镜拍摄的在聚合物撒粉步骤后本发明功能化赋形剂的照片。
图7表示使用本发明片剂得到的酮基布洛芬的释放特征，而这些片剂是根据实施例5的方法得到的，其聚合物层分别含有以中性载体质量计5质量％、10质量％和15质量％HPMC。
-◆-批B7(5％HPMC)-250MPa，
-▲-批B8(10％HPMC)-250MPa，
-■-批B9(15％d′HPMC)-250MPa。
图8表示使用本发明片剂得到的酮基布洛芬的释放特征，而这些片剂是根据实施例6的方法得到的，其聚合物层分别含有以中性载体质量计2质量％、5质量％和10质量％971P。通过溶解介质取样，HPLC(高效液相色谱)定量分析抽取样，然后紫外光检测，这样可得到这些动力学。
-◆-批C1-2％Carbopol，
-▲-批C2-5％Carbopol，
-■-批C3-10％Carbopol。
图9表示实施例6片剂的T50随971P百分数的变化。
图10表示使用本发明片剂得到的活性组分23015的释放特征，而这些片剂是根据实施例3的方法得到的，其聚合物层含有以中性载体质量计15质量％黄原胶(
Figure S04827616220060808D000213
200级)。
具体实施方式
实施例
A)制备片剂
实施例1：以5％黄原胶(批B4)为基础的具有延长释放作用的酮基布洛芬微 颗粒的片剂
a)采用撒粉法涂敷黄原胶
把两千克其上要涂敷聚合物层的尺寸为400-500μm的中性核(法国NPPharm公司提供的)加到通常的涡轮机中，并进行旋转。
这里使用的聚合物是一种具有胶凝性质的亲水聚合物：黄原胶(由法国Rhodia公司以
Figure S04827616220060808D000215
200级提供)，其中92％微粒的尺寸小于75μm。
首先，使用300克15％聚乙烯吡咯烷酮醇溶液(PVP K 30级，由法国ICI公司提供)，即45克PVP K 30来润湿这些中性核。
借助人工喷雾器，采用喷雾方法将这种粘合剂溶液施加到旋转的中性载体表面上。
在润湿中性核步骤后立刻采用人工方法把中性微颗粒质量的5质量％，即100克呈干粉状的黄原胶加到旋转的涡轮机中。
以多个重复循环进行这些润湿/撒粉步骤，其中每个循环包括第一阶段是把一部分聚乙烯吡咯烷酮溶液喷雾到中性核表面上(润湿)，接着的阶段是严格意义上的撒粉，它相应于投射一部分黄原胶粉末。
这种撒粉操作持续约2小时，这种操作包括与将确定量的黄原胶固定所需要同样多的润湿/撒粉循环。在整个撒粉阶段的时间里都保持涡轮机的旋转。
在严格意义上的撒粉结束时，就牵涉到“撒粉的”中性载体的干燥步骤。
让这种中性物料保持在恒定温度下进行干燥8小时。干燥温度理想地是在中性物料芯中约40℃。
b)活性层的涂敷
然后，让用5％黄原胶的聚合物层涂敷的中性载体进行活性组分的涂敷步骤。这个步骤是在Hüttlin公司(德国)的流化空气床(LAF)中实施，
表1扼要说明了喷雾参数。
表1：用5％黄原胶涂敷的该批料在Hüttlin流化空气床中涂敷参数的扼要说明
  输入空气温度(℃)   50
  排出空气温度(℃)   37-39
  产物温度(℃)   38-40
  喷雾压力(巴)   0.8
  流化空气流量(m3/h)   195
  干燥温度(℃)   45
  干燥空气流量(m3/h)   195
  干燥时间(min)   30
使用的活性组分是由SIMS(意大利)提供的酮基布洛芬(2-(3-苄基苯基)丙酸)，其浓度是以中性核质量计0.4％，即每2kg中性核为8克。
由于酮基布洛芬几乎不溶于去离子水(根据欧洲药典，溶解度小于0.1g/L)，但具有与pH相关的溶解度，所以在制备涂敷溶液时使用能将其溶解的pH 8缓冲液。
表2扼要说明了缓冲介质的组成。
表2：溶解酮基布洛芬所使用的缓冲液组成
  pH8缓冲液
KH2PO4 6.805g去离子H2O 900mL1N NaOH 约50mL(用pH-计调节)去离子H2O 适量至1L
将酮基布洛芬溶于涂敷溶液中，该溶液还含有分子量等于6000的也呈溶解形式的聚乙二醇(PEG6000，ICI，法国)作为粘合剂。
这种粘合剂使用量是以所涉及中性载体的质量计5质量％，即100克。
这种涂敷溶液因此由2000克pH 8缓冲液组成，其中溶解了8克酮基布洛芬和100克PEG6000。按照表1中列出的这些参数，把这种溶液喷雾到该微颗粒表面上。
c)干燥与筛分
一旦使用这种活性组分涂敷完成，这些微颗粒就进行干燥除去所有残留的痕量涂敷溶剂。干燥温度是45℃，连续干燥30分钟。
在干燥步骤结束后，这些微颗粒用0.625mm网进行筛分，以保证该批尺寸非常均匀。
d)压制
压制之前，已涂敷的中性载体用硬脂酸镁按照0.125％(质量/质量)进行润滑。在型混合器中以48tr/min进行混合2min。
使用Frogerais OA型交替式压力机对已润滑微颗粒进行严格意义上的压制，该压力机已仪表化并装有表面积1cm2的平板式冲头。调节基质填充高度以得到质量约500mg的片剂。仪表化以及结合的软件(
Figure S04827616220060808D000232
4.3版，2001，J2P Instrumentation)能够连续测量由上和下冲头施加的力，残余力和弹射力，以及测量冲头位移。施加的应力250MPa能够使片剂有足够的附聚力。
e)片剂的含量测定与溶解
为了测量不同研究系统的释放动力学，采用了旋转篮式溶解设备(
Figure S04827616220060808D000233
Sotax，瑞士)，该设备配备了7个槽，其溶解介质(500mL)在37℃保持恒温。这种设备与UVIKON 922分光光度计(意大利)联用，该设备能自动地取样并测量在不同杯中溶液的紫外光吸收。其中一个杯装有已知活性组分浓度的溶液，并且在整个实验过程中所测量的这种溶液的吸收作为参比，由这个参比可计算出在装有该研究溶液的杯中溶解的活性组分的百分数。
选择的溶解介质是pH6.8缓冲液。在动力学过程中以下述方式进行介质的自动取样：
-在第一个小时每5分钟抽取一次，
-每15分钟抽取一次直到出现100％溶解的活性组分的平台。
为了提高含量测定的灵敏度，并且由于这些片剂是低剂量的，因此每个溶解杯装了3片。另外，对3个杯进行了溶解动力学研究。表3汇集了进行含量测定和研究系统动力学所采用的参数。
这些测量结果示于图1。
观察到，活性组分的释放大大延长，因为只是在约16小时后才释放达到100％。
在表6中扼要说明了根据实施例1得到的片剂的不同赋形剂的定性与定量组成。
在表7中扼要说明了这些片剂的特征。
表3：表征涂敷的微颗粒(散装)和基于酮基布洛芬的片剂
所采用的分析方法与操作条件
(1)确定在甲醇/水混合物(3/1)中的酮基布洛芬光谱后选择的波长。
(2)确定在pH6.8溶解介质中的酮基布洛芬光谱后选择的波长。
实施例2：基于6％黄原胶的酮基布洛芬片剂(批B5)
在这个实施例中，严格地如实施例1一样实施，只是构成微颗粒聚合物层所使用的黄原胶的量是以所涉及中性载体质量计的6质量％。
表6扼要描述了根据实施例2得到的片剂的不同赋形剂的定性和定量组成。
表7扼要描述了这些片剂的特征。
在与实施例1相同的条件下测定了酮基布洛芬的释放动力学。图2示出了这些测定结果。
实施例3：基于15％黄原胶的活性组分(标号：23015)片剂(批B10)
在这个实施例中，严格地如实施例1一样实施，只是构成微颗粒聚合物层所使用的黄原胶的量是以所涉及中性载体质量计的15质量％，并且所涉及的组分不再是酮基布洛芬，而是标号23015的活性组分。
在下表4中扼要说明了根据实施例3压制后得到的片剂的不同赋形剂定性和定量组成。
表4：使用以所涉及中性载体质量计15％黄原胶，即微颗粒总质量11.65％(批B10)得到的基于23015活性组分的微颗粒的片剂的定性和定量组成
Figure S04827616220060808D000251
溶解
然后，在900ml pH6.8介质(在1L长颈瓶中，6.805g KH2PO4，22.4ml 1N NaOH和900ml渗透水；任选地用氢氧化钠调节到pH6.8，然后用水补充到1L)中，让如此得到的这些片剂进行溶解试验。
把每个片剂放到一个篮中，以50rpm旋转。
然后，在1、4、8、12、16、20和24小时抽取溶解介质，采用HPLC(高效液相色谱)定量测定抽取样，并用紫外光检测。
下表5扼要说明了用3个溶解瓶得到的结果。
表5：用15％黄原胶撒粉的23015活性组分微颗粒片剂的溶解特征
  时间[h]   0   1   4   8   12   16   20   24
  平均[％]   0   13.7   38.7   65.3   83.5   94.1   98.9   100.6
  变化系数[％]   0   5.2   0.9   1.3   0.5   0.7   1.3   0.9
在这个实施例中，本发明微颗粒片剂的T50等于340分钟，即5小时40分钟，而T80等于675分钟，即11小时15分钟。
这些结果列于图10中。
实施例4：基于5％HPMC 100000MPa.s的酮基布洛芬微颗粒片剂(批B6)
a)采用撒粉法涂敷HPMC
如同实施例1，让2kg 400-500μm中性载体在通常的涡轮机中进行旋转。
然后，使用15％PVP K30粘合剂水溶液(169克粘合剂溶液，其中25克PVP)进行类似于在实施例1中描述的润湿步骤。
有益聚合物是一种具有胶凝性质的亲水聚合物：以商品名
Figure S04827616220060808D000262
90SH销售的HPMC，在20℃它的2％水溶液的粘度是100000MPa.s.(毫帕斯卡秒)。
以人工方式把100克HPMC(即以所涉及的中性载体质量计5质量％)加到旋转的涡轮机中。如实施例1中所描述的，干燥阶段结束撒粉序列。
b)采用喷雾方法涂敷酮基布洛芬
使用的活性组分是以所涉及中性载体质量计0.4质量％的酮基布洛芬，即8克。如实施例1中所描述的，在流化空气床(LAF)中，使用在pH 8缓冲液(2000克)中含有溶解状态活性组分和粘合剂(以中性载体质量计5质量％PEG6000)的溶液涂敷活性层。
c)干燥与筛分
在压制前对微颗粒物料进行与实施例1相同的干燥阶段和筛分阶段。
d)压制
压制前，这些涂敷的中性载体用硬脂酸镁(stm)进行润滑：0.125％(质量/质量)。这种混合物在型混合器中以48tr/min进行混合2分钟。然后，使用Frogerais OA型交替式压力机，施加压制力250MPa进行压制。
e)片剂的含量测定与溶解
如实施例1中所描述的，将得到的片剂溶于
Figure S04827616220060808D000272
，再测量活性组分在介质中的释放量随着时间的变化。
图3示出了这些测量结果。
观察到，活性组分的释放特征也是延长类型的，因为在30分钟后只是释放80％活性组分，如图3所表示的。
B)根据实施例4得到的片剂的不同赋形剂的定性与定量组成，以及它们的 溶解特性。
表6：基于羟丙基甲基纤维素(HPMC)的一批的组成(所有百分数是与所涉及中性载体质量(即2000g)相比的产物质量比)
表7根据实施例4所得到的片剂的某些特性测量结果
Figure S04827616220060808D000281
(*)T50和T80分别相应于50％和80％活性组分溶于溶解介质中的时间。
实施例5：基于5％、10％和15％100000MPa.s HPMC(批B7、B8和B9)的酮基 布洛芬微颗粒片剂的溶解图的比较
在这个实施例中，本申请人对按照实施例4描述的方法，但使用直径250-355μm的起始中性核所得到的酮基布洛芬微颗粒片剂在体外溶解动力学进行了比较，这些中性核分别已使用5％、10％和15％HPMC90SH(ShinEtsu，日本，批0203021)撒粉，该HPMC在20℃的2％(质量/质量)水溶液的粘度是100000MPa.s。在施加压制应力250MPa后得到这些片剂。
如实施例1中一样，将得到的这些片剂溶于
Figure S04827616220060808D000283
中，再测量在介质中释放的活性组分量随着时间的变化。
聚合物浓度影响的确定
图7表示来自批B7、B8和B9的片剂的释放动力学。
表8还对每批测量的T50和T80进行了比较。
T50＝释放50％活性组分时的时间。
T80＝释放80％活性组分时的时间。
图7表明批B7和B8的溶解动力学是足够类似的，并且是低延长类型的，因为在30分钟内释放了85-95％活性组分。
相反地，批B9释放动力学与其它两批相比延缓得多：批B9的T50比批B7和B8的T50高达两倍(表8)。
因此，本申请人证明了，100000MPa.s HPMC的量只是从一定阈值为这种聚合物的10-15％(质量/质量)开始才确实影响释放动力学。超过这个阈值，PA释放动力学就明显延缓，还观察到真正的延长释放特征。另外，本申请人注意到，这个阈值随着起始中性核的尺寸而改变。
事实上，这只有在该聚合物层足够密实以按照真正延长特征形成决定该活性组分释放的真正网时才从这个浓度范围开始。
表8：所研究3批的释放50％和80％活性组分的时间估算
  批   T50(分钟)   T80(分钟)
  B7   10.1   24.4
  B8   10.9   26.5
  B9   24.9   77.2
实施例6：基于2％、5％和10％ 971P(批C1、C2和C3)的酮基布洛 芬微颗粒片剂
在这个实施例中，本申请人测量了由根据实施例5描述的方法，通过撒粉卡波姆类合成聚合物(971P(Noveon，美国，批0308024))得到的酮基布洛芬微颗粒片剂的溶解特征，971P可以用于延长释放片剂的配方。
批C1、C2和C3分别代表了用2％、5％和10％这种卡波姆撒粉的并在150MPa下压制的微颗粒片剂。
涂敷有971P聚合物层的中性载体再进行酮基布洛芬的涂敷步骤。如实施例1中一样，这个步骤在Hüttlin公司(德国)的
Figure S04827616220060808D000295
流化空气床中(LAF)中进行。
图8表示来自批C1-C3的片剂的释放动力学，它们的
Figure S04827616220060808D000296
量为2％至10％。通过溶解介质取样，采用HPLC(高效液相色谱)定量测定抽取样，然后紫外光检测，这样可得到这些动力学。这个图表明，该活性组分的释放动力学会由于Carbopol量的增加而更加缓慢。
事实上，批C1的T50是8小时，而批C3的T50(它含有的聚合物比批C1高五倍)是约18小时(参见表9)。
这个实施例表明，使用这种聚合物能够看到延长很多的释放动力学：三批的T80都超过20小时，没有平台引发区。
另外，本申请人已证明，如图9所表明的，对于这种聚合物，存在T50随着所用聚合物量的线性变化。
在为了解一定
Figure S04827616220060808D000301
百分数的T50而可以使用这种性质，或反过来，为得到确定的T50而估计应该使用什么样的百分数的情况下，这种性质是特别有利的。
表9：用所研究的
Figure S04827616220060808D000303
971P撒粉的3批的50％和80％活性组分释放时间的估算
  批   T50(小时)   T80(小时)
  C1   8   22
  C2   12   超过24小时
  C3   18   超过24小时
实施例7：基于0.5％和1％崩解剂的微颗粒片剂(批D1、D2和D3)
在这个实施例中，本申请人附带证明了，根据实施例5中描述的方法所得到的微颗粒片剂的崩解特性，只是在这些预先撒粉的颗粒上没有固定任何活性组分：在这个实施例中没有进行采用喷雾方法使用LAF的涂敷步骤。
表10列出了不同批的组成细节。
如前面实施例所描述的进行撒粉，使用3种具有崩解性质的赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮(批D1)、羧甲基淀粉钠(批D2)和交联羧甲纤维素钠(批D3)。
为此，对于每类崩解剂试验了2个亚批，它们每个都由用0.5％(批D1、D2和D3)和1％(批D1′、D2′和D3′)崩解聚合物撒粉的微颗粒片剂组成。
在由欧洲药典推荐的条件进行了崩解试验。在这种试验中，把这些片剂放在空心圆柱形管中，在其底部有网眼2mm的金属网约束住插入每个管中的片剂。整个装置浸入水浴中。这时，让这些管以每分钟约30周进行有规律的交替垂直运动。
当在网表面不再有任何残留的片剂时，测量该片剂总崩解时间。
这些批中的每一批都测定了每亚批总共6个片剂中最后崩解片剂的崩解时间。
另外，本申请人对每个亚批进行了试验，以要求附聚力的结果形式在表11中表示了2个不同压制力值，即断裂应力约0.3MPa和断裂应力约0.5MPa。
批D1和D′1：对于批D1构成，分别使用0.5％和1％的交联的聚乙烯吡咯烷酮是以商品名XL10(ISP，瑞士，批0404046)销售的，它是一种不溶于水的崩解剂，一般而言，它在采用湿法粒化、干燥或直接压制所制备的片剂中的使用浓度是2-5％。
这种聚合物的特征在于高水合容量，但不易于形成凝胶。
批D2和D′2：在这个实施例中，关于与其它试验崩解剂的比较，本申请人在构成批D2和D′2的微颗粒片剂时使用了0.5％和1％(质量/质量)羧甲基淀粉钠
Figure S04827616220060808D000312
(Blanver，Brésil，0311044)。
这些低取代的羧甲基淀粉钠或淀粉乙醇酸钠是土豆淀粉的低取代交联衍生物，它们可以在直接压制或湿法粒化后使用。
批D3和D′3：对于批D3和D′3，这个实施例分别使用的0.5％和1％的交联羧甲纤维素钠是(Pirna，德国，批0404041)或交联的羧甲基纤维素钠。在口服药物剂型中，这是一种在片剂或颗粒剂中作为崩解剂通常使用的赋形剂。
表10：随着使用的聚合物性质与数量变化的各批的定义与组成
  批   批命名   聚合物量
  XNPT 4610   D1   0.5％交联的聚乙烯吡咯烷酮(10g)
  XNPT 4579   D1′   1％交联的聚乙烯吡咯烷酮(20g)
  XNPT 4580   D2   0.5％羧甲基淀粉钠(10g)
  XNPT 4581   D2′   0.5％羧甲基淀粉钠(20g)
  XNPT 4582   D3   0.5％交联羧甲纤维素钠(10g)
  XNPT 4609   D3′   1％交联羧甲纤维素钠(20g)
表11：对于两个断裂应力值，含有崩解剂的各批微颗粒片剂的片剂崩解时间
这个实施例首先表明，根据本发明特征得到的基于崩解剂的片剂在含水介质中具有良好的快速崩解能力(小于3分钟)，非常低的聚合物量也如此。
另外，这个实施例表明压制力对这些片剂的崩解速度的影响。因此，非常必然地，压制力(和断裂力)升高越少，得到的这些片剂崩解就越快。事实上，撒粉微颗粒的压制越小，多孔网络就越大，就更容易通过液体介质，因此有利于这种结构快速崩解。
另一方面，这个实施例还表明，所用崩解聚合物的性质对片剂崩解时间的影响是最小的，甚至没有影响。

Claims (37)

1.通过直接压制微颗粒得到的低剂量片剂，这些微颗粒由中性载体构成，该载体上覆盖了含有至少一种在药学上可接受的聚合物但不含活性成分的聚合物层，该聚合物层能改善活性组分在含水介质中的释放，在该聚合物层上施加了含有至少一种活性组分的活性层，其中不使用压制赋形剂，只是使用可能的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述聚合物层还含有至少一种在药学上可接受的粘合剂。
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述聚合物层的聚合物总量是中性载体质量的1-100质量％。
4.根据权利要求3所述的片剂，其特征在于所述聚合物层的聚合物总量是中性载体质量的1-50质量％。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的片剂，其特征在于所述聚合物选自延长释放聚合物和崩解聚合物。
6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于所述崩解聚合物选自钙或镁盐、褐藻酸盐、交聚维酮、聚维酮、羧甲基纤维素钠，交联羧甲纤维素钠、甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联淀粉以及它们的混合物。
7.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自具有胶凝性质的亲水性聚合物。
8.根据权利要求7所述的片剂，其特征在于该聚合物的粘度高于1000MPa.s，该粘度是在20℃在2％质量/质量聚合物的水溶液中测定的。
9.根据权利要求7所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自由纤维素衍生的聚合物，天然多糖或改性的天然多糖，卡波姆或聚(环氧乙烷)以及它们的混合物，其中所述由纤维素衍生的聚合物具有中等粘度到高粘度的纤维素醚，选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的片剂，其特征在于所述多糖是树胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、琥珀酰聚糖或硬葡聚糖。
11.根据权利要求9所述的片剂，其特征在于所述卡波姆选自971P、
Figure FFW00000040697300022
974P和
Figure FFW00000040697300023
934P。
12.根据权利要求10所述的片剂，其特征在于所述树胶选自褐藻酸、褐藻酸盐、琼脂、角叉藻聚糖、角豆树果实树胶、胍尔豆胶、黄耆胶、阿拉伯树胶、肉桂胶、黄原胶、刺梧桐树胶、刺云实胶、他拉胶和吉蓝特树胶以及它们的混合物。
13.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自无论pH怎样都不溶于水的由甲基丙烯酸衍生的聚合物和共聚物以及它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自氯化聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)。
15.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自不溶于水的纤维素衍生物：乙基纤维素和乙酸纤维素以及它们的混合物。
16.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于所述延长释放聚合物选自粘膜粘着聚合物。
17.根据权利要求16所述的片剂，其特征在于所述粘膜粘着聚合物是羧甲基纤维素钠、卡波姆、褐藻酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、胍尔豆胶、聚(环氧乙烷)、糊精或壳聚糖。
18.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述聚合物层还含有蜡或其衍生物中的一种、甘油的脂肪酸衍生物或它们的混合物，其中所述甘油的脂肪酸衍生物选自甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油酯与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、以及月桂酰基聚乙二醇甘油酯系列。
19.根据权利要求18所述的片剂，其特征在于这种蜡选自天然或纯化的蜂蜡。
20.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述活性层还含有至少一种在药学上可接受的粘合剂。
21.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述中性载体是由蔗糖和玉米淀粉构成的微球，该微球的大小是50-3000μm。
22.根据权利要求21所述的片剂，其特征在于该微球的尺寸是100-1000μm。
23.根据权利要求22所述的片剂，其特征在于该微球的大小是100-500μm。
24.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其还含有润滑剂，它的量以该片剂总质量计为小于5质％量。
25.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其还用一层或多层包膜剂包衣。
26.根据权利要求25所述的片剂，其特征在于所述包膜剂是耐胃液的包膜剂，选自由甲基丙烯酸衍生的聚合物，聚乙酸乙烯酯的衍生物，或者纤维素衍生物，以及它们的混合物，其中所述甲基丙烯酸衍生的聚合物是甲基丙烯酸的共聚物，所述聚乙酸乙烯酯的衍生物是聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
27.根据权利要求26所述的片剂，其特征在于所述甲基丙烯酸的共聚物是聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)。
28.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其都含有少于50mg的活性组分。
29.根据权利要求28所述的片剂，其特征在于其都含有少于25mg的活性组分。
30.根据权利要求29所述的片剂，其特征在于其都含有少于10mg的活性组分。
31.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于该活性组分选自激素、对中枢神经系统起作用的活性组分、对心血管系统起作用的活性组分、抗生素、抗病毒剂、止痛剂和消炎剂。
32.根据权利要求31所述的片剂，其特征在于所述对中枢神经系统起作用的活性组分选自抗癫痫药、抗帕金森病药、精神兴奋药、精神调节药、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。
33.根据权利要求31所述的片剂，其特征在于所述对心血管系统起作用的活性组分选自抗高血压药、抗凝血药、抗凝集药和降血胆固醇药。
34.根据权利要求1所述的片剂，其中均匀地分配该活性组分。
35.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其呈可分开的剂型。
36.根据权利要求1-35中任一项权利要求所述片剂的制备方法，该方法包括下述步骤：
-使用润湿溶液预先润湿中性载体，所述润湿溶液任选地含有粘合剂润；
-然后，采用撒粉法往该中性载体表面上施加聚合物；
-把含有活性组分和任选的粘合剂的涂敷溶液喷雾到该聚合物层的表面上；
-然后，如此得到的微颗粒进行干燥，再直接进行压制；
-如此得到的片剂任选地用一层或多层包膜剂包衣。
37.根据权利要求36所述的片剂的制备方法，其特征在于使用以片剂总质量计小于5质量％的润滑剂进行压制。
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