CN106580923A - 盐酸美金刚缓释微丸、胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸美金刚缓释微丸，以重量百分含量表示，所述盐酸美金刚缓释微丸包括以下原料：20～60%的空白微丸、5～50%的盐酸美金刚、5～30%的粘合剂、2～20%的缓释材料、0～5%的增塑剂、0～5%的致孔剂和10～40%的抗粘剂。本发明按照所述原料组成进行配比，利用流化床底喷包衣，先用空白微丸载药，再在载药微丸上包缓释薄膜衣得到缓释微丸，按规格填充胶囊即得盐酸美金刚缓释胶囊。本发明盐酸美金刚缓释胶囊，生产工艺简单，产率高，便于分装，所得产品药物稳定、重现性好等优点。

Description

盐酸美金刚缓释微丸、胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸美金刚缓释微丸、胶囊及其制备方法。

技术背景

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病。阿尔茨海默病占全部痴呆症的50～60％，相关研究显示，2010年中国有919万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者为569万，相比之下，1990年中国痴呆症患者为368万人，而阿尔茨海默病仅有193万人，阿尔茨海默病的发病与年龄密切相关，患病者年龄通常都超过75岁。自1970年代开始推行的计划生育政策，使得如今中国人口的年龄结构呈倒金字塔形，未来20年，中国平均每年将增加1000万老年人，据估算，到2020年，中国的阿尔茨海默病患者人数将达到893万，阿尔茨海默病正在以更凶猛的态势袭来。

阿尔茨海默病的临床表现是持续进行性的智能衰退而无缓解，最常用的抗痴呆药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。盐酸美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，广泛应用于临床，其化学名为3，5-二甲基三环[3.3.1.1^{3 ,7}]癸-1-胺盐酸盐，结构式如式I，其主要作用于脑内谷氨酸(Glu)神经递质系统，阻断Glu引起的NMDA受体过度兴奋，能阻止细胞凋亡，改善记忆。盐酸美金刚通过阻滞NMDA受体从而间接抑制β-淀粉样蛋白的作用，阻止AD的病程。

Forest Lab.和MerZ制药两个公司2010年6月21日共同宣布，美国FDA已批准它们开发的盐酸美金刚(memantine hydrochloride)28mg缓释胶囊Namenda XR，用于一日1次口服治疗中至重度阿尔茨海默病患者。Namenda XR治疗中至重度阿尔茨海默病的安全性和有效性已得到一项随机、双盲、安慰剂对照试验的确认，该试验共包括677例已在接受一种胆碱酯酶抑制剂治疗的阿尔茨海默病患者，结果证实相对于安慰剂，使用Namenda XR治疗能够显著更大程度地改善中至重度阿尔茨海默病患者的认知和临床综合状态评分。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸美金刚缓释剂型，用于一日一次口服治疗中至重度阿尔茨海默病患者。该类剂型的优点是：采用缓释微丸直接填充制得，不需添加辅料，粉尘污染少，方便吞咽；微丸流动性好，有利于准确分装；采用缓释微丸制备缓释胶囊工艺简单、释放均一、出现突释情况少。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

设计一种盐酸美金刚缓释微丸，以重量百分含量表示，所述盐酸美金刚缓释微丸包括以下原料：20～60％的空白微丸、5～50％的盐酸美金刚、5～30％的粘合剂、2～20％的缓释材料、0～5％的增塑剂、0～5％的致孔剂和10～40％的抗粘剂。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述空白微丸可由蔗糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖中的一种或多种混合制成。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的至少一种。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述缓释材料为醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯中的至少一种。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁苄酯中的至少一种。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述致孔剂为聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮中的至少一种。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述空白微丸为蔗糖空白微丸，所述的粘合剂为聚维酮，所述的缓释材料为乙基纤维素，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述的致孔剂为羟丙基纤维素，所述的抗粘剂为滑石粉。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述盐酸美金刚缓释微丸包括以下原料：空白微丸30～50％、盐酸美金刚10～30％、粘合剂8～20％、缓释材料5～18％、增塑剂0.5～4.5％、致孔剂0.5～4.5％、抗粘剂12～25％。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述空白微丸的粒径为0.4～1.0mm，优选为0.5～0.8mm。

根据上述的盐酸美金刚缓释微丸，所述缓释微丸的粒径为0.6～1.2mm，优选为0.7～1.0mm。

设计一种盐酸美金刚缓释胶囊，所述盐酸美金刚缓释胶囊中盐酸美金刚的单位用量为4～40mg，优选7～28mg。

先由空白微丸载药，制成载药微丸，然后由载药微丸制备缓释微丸，再由缓释微丸填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释胶囊，具体包括以下步骤：

(1)载药微丸的制备：先将所述盐酸美金刚粉碎过80目筛，再将所述粘合剂溶于95％乙醇中，并依次加入盐酸美金刚和所述抗粘剂，搅拌均匀，得到载药溶液；采用流化床底喷包衣将所得载药溶液附着于空白微丸表面，得到载药微丸；

(2)缓释微丸的制备：将所述缓释材料、增塑剂、致孔剂依次溶于95％乙醇中，得缓释溶液；采用流化床底喷包衣将所得缓释溶液附着于载药微丸表面，得到缓释微丸；

(3)将所述缓释微丸按规格填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释胶囊。

本发明的积极有益效果：

1、本发明盐酸美金刚缓释胶囊，服用方便，每日服用一次即可保证24小时内有效血药浓度，减少毒副作用，便于患者长期治疗，显著改善了患者用药的依从性。

2、本发明采用流化床底喷包衣的生产工艺制备盐酸美金刚缓释胶囊，所选用的辅料与制备方法均易得可行，其工艺简单，产率达到90％以上，所得产品药物稳定、重现性好，符合大生产的要求，在实验室规模下，已能完成10000～30000单位的放大生产，生产效率高。

附图说明

图1为本发明盐酸美金刚缓释微丸释放度对比图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。

实施例1

一种盐酸美金刚缓释微丸由以下原料制成：蔗糖空白微丸85g、盐酸美金刚20g、聚维酮15g、滑石粉24g、乙基纤维素30g、柠檬酸三乙酯3g、羟丙基纤维素3g，具体制备步骤如下：

(1)载药微丸：取60g 95％乙醇溶液，搅拌状态下加入聚维酮，待完全溶清后加入粉碎后过80目筛的盐酸美金刚原料，溶清后再加入滑石粉搅拌均匀备用；取处方量的药用空白微丸投入流化床中，调节流化床参数：设置导流筒高度为1cm、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力为0.14Mpa、进风温度45℃、调节风机频率为20Hz、待物料温度至约35℃，将配制好的上药溶液用蠕动泵通过底喷先以2r/min的泵液速度雾化包衣，逐渐提高泵液速度至6r/min至药液包完，包衣结束后取出置于鼓风干燥箱中，50℃干燥2h，选取24～40目微丸即得载药微丸。

(2)缓释微丸：取72g 90％乙醇溶液，搅拌状态下依次加入乙基纤维素、柠檬酸三乙酯和羟丙基纤维素，溶解至透明溶液，备用。取上述载药微丸投入流化床中，调节流化床参数：设置导流筒高度为1cm、喷枪喷嘴直径1.0mm、雾化压力0.18MPa、进风温度35℃、调节风机频率为20Hz、待物料温度至约30℃，将配制好的缓释包衣溶液用蠕动泵通过底喷先以2r/min的泵液速度雾化包衣，逐渐提高泵液速度到10r/min至药液包完，包衣结束后取出置于鼓风干燥箱中，50℃干燥2h，选取24～40目微丸即得缓释微丸。

(3)盐酸美金刚缓释胶囊：将上述得到的缓释微丸按7mg/粒或28mg/粒(以盐酸美金刚计)填充入胶囊，即得盐酸美金刚缓释胶囊。

说明：本实施例加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

经核算，本例中盐酸美金刚缓释胶囊各组分的重量百分比为：蔗糖丸芯47.2％、盐酸美金刚11.1％、聚维酮8.3％、滑石粉13.3％、乙基纤维素16.7％、柠檬酸三乙酯1.7％、羟丙基纤维素1.7％。

实施例2

与实施例1基本相同，不同之处在于：蔗糖空白微丸60g、盐酸美金刚28g、聚维酮25g、滑石粉38g、乙基纤维素20g、柠檬酸三乙酯6g、羟丙基纤维素3g。

经核算，本例中盐酸美金刚缓释胶囊各组分的重量百分比为：蔗糖丸芯33.3％、盐酸美金刚15.6％、聚维酮13.9％、滑石粉21.1％、乙基纤维素11.1％、柠檬酸三乙酯3.3％、羟丙基纤维素1.7％。

实施例3

与实施例1基本相同，不同之处在于：蔗糖空白微丸60g、盐酸美金刚28g、聚维酮26g、滑石粉21g、乙基纤维素15g、柠檬酸三乙酯2.5g、羟丙基纤维素5g。

经核算，本例中盐酸美金刚缓释胶囊各组分的重量百分比为：蔗糖丸芯38.1％、盐酸美金刚17.8％、聚维酮16.5％、滑石粉13.3％、乙基纤维素9.5％、柠檬酸三乙酯1.6％、羟丙基纤维素3.2％。

实施例4

与实施例1基本相同，不同之处在于：蔗糖空白微丸75g、盐酸美金刚45g、聚维酮18g、滑石粉25g、乙基纤维素12g、柠檬酸三乙酯1.5g、羟丙基纤维素3.5g。

经核算，本例中盐酸美金刚缓释胶囊各组分的重量百分比为：蔗糖丸芯41.7％、盐酸美金刚25.0％、聚维酮10.0％、滑石粉13.9％、乙基纤维素6.7％、柠檬酸三乙酯0.8％、羟丙基纤维素1.9％。

以下进一步进行释放度测定：

试验例1释放度测定

释放度测定方法：取本品，参照释放度测定法(中国药典2010版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录X C第一法)装置，以缓冲液(0.2mol/L盐酸溶液85ml和14.91g/L氯化钾溶液50ml混合，加水稀释至200ml，即得)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、4小时、8小时、16小时时，分别取溶液4ml滤过，取续滤液作为供试品溶液，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05％五氟丙酸水溶液(70：30)为流动相；流速为每分钟1.0ml；用蒸发光散射检测器(参考条件：漂移管温度95℃，载气流速为每分钟2.2L)。取盐酸美金刚对照品适量，加释放介质制成每1ml约含盐酸美金刚0.0008mg、0.002mg、0.004mg、0.0064mg、0.008mg、0.0096mg/ml(7mg规格)或0.0031mg/ml、0.00775mg、0.0155mg、0.0248mg、0.031mg、0.0372mg(28mg规格)的溶液，分别作为7mg规格和28mg规格的对照品溶液1、2、3、4、5、6，精取50μl注入液相色谱仪，理论塔板数按美金刚计算不低于2000，拖尾因子不大于2.0。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液浓度的对数值与对应的峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99，用线性回归方程计算每粒在不同时刻的释放量，结果见表1、图1。

表1释放度测定结果

通过对各实施例制得的盐酸美金刚缓释胶囊的释放度的分析表明，本发明制得的盐酸美金刚缓释胶囊释放缓慢，能维持体内有效的血药浓度。

试验例2配方筛选

一、载药微丸的配方如下：

(1)空白微丸

采用流化床上药或包衣锅上药时，含药层混悬液需要粘附到一定粒径的载体上，工业化生产中最常用的空白载体就是使用一定的药用辅料制备而得到的空白球形小丸，即空白微丸。根据使用的药用辅料的不同，可以分为蔗糖微丸、微晶纤维素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、淀粉-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸等。蔗糖微丸为最常用的空白微丸，其具有易崩解、脆碎度低、粒度偏差小、圆整度高，粒径分布范围窄等优点，经过试验，能够满足我们对空白微丸的需求，故我们选择蔗糖微丸。

(2)粘合剂

为了使原料药能够粘附于空白微丸之上，需要加入一定量的粘合剂。聚维酮是一种非离子型高分子化合物，根据分子量不同分为多种规格，K30是其中最常用的型号。PVP最大的优点是既溶于水，又溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。

我们对不同的聚维酮的量进行筛选，采用相同的包衣参数，以上药后所得含药微丸中主药的回收率以及上药后对药物溶出的影响为考察指标进行处分筛选。试验结果表明：在相同的情况下，粘合剂聚维酮在载药包衣液中的比例约为35％时，含药微丸中主药的回收率较高，同时对微丸中主药的溶出也没有影响。

(3)抗粘剂

由于盐酸美金刚在上药包衣过程中，含药微丸容易相互粘连，聚集成团。故需要加入一定的抗粘剂，我们选用符合中国药典2010版标准的滑石粉作为抗粘剂。滑石粉为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有油腻感。无臭，无味。在水、稀矿酸或稀氢氧化碱溶液中均不溶解。用途广泛，作为药用辅料，具有无毒、无味、白色度高，可容性好、光泽度强、口味柔软、光滑度强特点，pH值为7-9，不会因为降解而改变原有产品的特性。

二、缓释微丸的配方如下：

(1)缓释材料

为了调整药物的释放速度，我们用乙基纤维素包衣，掩盖不良气味，增加制剂的稳定性，微丸用乙基纤维素包衣可防止氧化，缓释片可用乙基纤维素作为骨架材料。乙基纤维素能溶于有机溶剂或其混合物，其自身可制成水不溶性膜。越高黏度的乙基纤维素制成的膜越牢固持久。通过薄膜衣扩散可以控制乙基纤维素包衣制剂的药物释放。

本发明选用乙基纤维素作为缓释层包衣的缓释材料。对不同的乙基纤维素的量及增重进行筛选，采用相同的包衣参数，以包以后所得缓释微丸的溶出度为考察指标进行处分筛选。试验结果表明：在相同的情况下，乙基纤维素占载药微丸的比例约为11％，增重约为17％时，得到的缓释微丸释放效果较好。

(2)增塑剂

增塑剂是一种高沸点、低挥发性的物质，其分子结构具有极性部分和非极性部分。增塑剂分子可插入高聚物分子链之间，削弱分子间作用力，增大高聚物分子链之间的距离和活动空间，增加高聚物的塑性和柔韧性。

本发明中选择柠檬酸三乙酯作为增塑剂，无色透明液体，具有甜和愉快的果子酒、梅子样香气，溶于大多数有机溶剂，难溶于油类。与大多数纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯树脂及氯化橡胶等有良好的相容性。在水中的溶解度(25℃)6.5g/100cm³。

(3)致孔剂

用于调节缓释薄膜衣的释药速度，我们选择羟丙基纤维素作为致孔剂。

Claims (9)

1.一种盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：以重量百分含量表示，所述盐酸美金刚缓释微丸包括以下原料：20～60%的空白微丸、5～50%的盐酸美金刚、5～30%的粘合剂、2～20%的缓释材料、0～5%的增塑剂、0～5%的致孔剂和10～40%的抗粘剂。

2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：所述空白微丸可由蔗糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖中的一种或多种混合制成；所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的至少一种；所述缓释材料为醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯中的至少一种；所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁苄酯中的至少一种；所述致孔剂为聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮中的至少一种；所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：所述空白微丸为蔗糖微丸，所述的粘合剂为聚维酮，所述的缓释材料为乙基纤维素，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述的致孔剂为羟丙基纤维素，所述的抗粘剂为滑石粉。

4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：所述盐酸美金刚缓释微丸包括以下原料：空白微丸30～50%、盐酸美金刚10～30%、粘合剂8～20%、缓释材料5～18%、增塑剂0.5～4.5%、致孔剂0.5～4.5%、抗粘剂12～25%。

5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：所述空白微丸的粒径为0.4～1.0mm。

6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚缓释微丸，其特征在于：所述空白微丸的粒径为0.5～0.8mm。

7.一种盐酸美金刚缓释胶囊，由权利要求1～6任一项所述盐酸美金刚缓释微丸填充制成，其中，盐酸美金刚的单位用量为4～40mg。

8.根据权利要求7所述的盐酸美金刚缓释胶囊，其特征在于：所述盐酸美金刚缓释胶囊中盐酸美金刚的单位用量为7～28mg。

9.一种权利要求7所述盐酸美金刚缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）载药微丸的制备：先将所述盐酸美金刚粉碎过80目筛，再将所述粘合剂溶于95%乙醇中，并依次加入盐酸美金刚和所述抗粘剂，搅拌均匀，得到载药溶液；采用流化床底喷包衣将所得载药溶液附着于空白微丸表面，得到载药微丸；

（2）缓释微丸的制备：将所述缓释材料、增塑剂、致孔剂依次溶于95%乙醇中，得缓释溶液；采用流化床底喷包衣将所得缓释溶液附着于载药微丸表面，得到缓释微丸；

（3）将所述缓释微丸按规格填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释胶囊。