JPH07552B2 - 持効性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬化合物を含有する持効性製剤に関する。

（従来技術） 医薬化合物含有製剤については、従来から種々の持効化
の試みがなされている。例えば、水溶性重合体（ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）及び水不溶
性重合体（エチルセルロース、ポリ塩化ビニル等）とか
らなる皮膜剤と塩酸ジルチアゼム含有組成物を交互に多
層にコーティングした製剤（特開昭60-156617号）、或
いはピナシジル含有製剤をメタアクリル酸−メチルメタ
アクリレート共重合体等の腸溶性ポリマーで被覆し、更
にその表面をピナシジルを含有製剤で被覆した製剤（特
開昭60-4120号）などが知られている。

（発明の構成及び効果） 本発明は、医薬化合物を含有する水溶性芯物質、同芯物
質表面に医薬化合物の放出制御機能をもたせるべく形成
されたエチルセルロースとタルクとからなる内部被覆
層、ならびに医薬化合物を含有する速放性外部コーティ
ング層とより成る持効性製剤に関する。

上記本発明の持効性製剤は、内部被覆層としてエチルセ
ルロースとタルクとを用いたことにより、タルクがエチ
ルセルロース層中に埋め込まれた構造を有する水透過性
の被覆層を形成し、消化液の該被覆層内部への透過性を
制御することができる。従って、従来公知の前記持効性
製剤に較べてもより一層簡単な製剤処方で主薬の放出を
巧みに制御し、服用後速やかに高い血中濃度を得なが
ら、同時にその血中濃度を長時間維持させることができ
るという優れた特徴を具備するものである。

本発明において、医薬化合物を含有する水溶性芯物質
（以下、単に芯物質と略称する）としては、医薬化合物
自体、或いはこれに賦形剤、結合剤、滑沢剤及び／又は
凝集防止剤などを適宜配合したものが使用できる。この
芯物質としては顆粒状、細粒状等に造粒したものを用い
るのが好ましく、例えば、平均粒径が約300μｍ〜約200
0μｍ、とりわけ約500μｍ〜約850μｍの顆粒状に造粒
したものを用いるのが好ましい。また、従来公知の方法
では、芯物質自体を疎水性とすることにより製剤に持効
性を付与する試みが数多くなされているが、本発明の芯
物質は疎水性ではなく、水溶性芯物質が好適に用いられ
る。

このため、芯物質の調製に際し用いる賦形剤、結合剤、
滑沢剤又は凝集防止剤としては、この技術分野で通常使
用されるものであればいずれも使用することができる。
例えば、賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、
グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン
酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウムなどを
いずれも好適に用いることができ、結合剤としては、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラ
ビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷんなどを用いること
ができる。又、滑沢剤、凝集防止剤としては、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化
油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムな
どを好適に用いることができる。

上記芯物質の調製は、例えば、レミントンズ・ファーマ
シューティカル・サイエンス、第17版、1603〜1632、16
33〜1643頁（マーク・パブリッシング・カンパニー、19
85年発行）に記載されているような通常の製剤化手法で
実施することができる。例えば、医薬化合物に適当な賦
形剤、結合剤、滑沢剤等を混合し、湿式押し出し造粒
法、転動造粒法、流動層造粒法等により調製してもよ
く、或いは、結合剤を水、低級アルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等）、低級アルカノン（アセトン、メチルエチ
ルケトン等）又はこれらの混合物などの適当な溶媒に溶
解した溶液を、中心核となる不活性担体粒子上にスプレ
ーしながら、医薬化合物或いはこれと賦形剤、滑沢剤等
との混合物を少量ずつ添加して行う転動造粒法、パンコ
ーティング法、流動層コーティング法等により調製する
こともできる。この場合、不活性担体粒子としては、例
えば、白糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロース等で製造
されたものが好適に使用できる。またその平均粒子径は
約300μｍ〜約1500μｍであるものが好ましい。

芯物質表面に設ける内部被覆層の構成成分のうち、エチ
ルセルロースは、水不溶性のエチルセルロースが好まし
く、例えば、エトキシ含有率が約40〜約55％、とりわけ
約43％〜約51％であり、粘度〔トルエン−エタノール
（4:1）混液のエチルセルロース５％濃度溶液の25℃に
おける粘度〕が約４〜約350cPのものが好ましい。一
方、タルクとしては、通常、平均粒径が約0.1μｍ〜約1
00μｍ、とりわけ約0.1μｍ〜約20μｍの微細粒子状の
ものを用いるのが好ましい。また、内部被覆層を構成す
るエチルセルロースとタルクの配合比は、約1:1〜約1:1
5（重量）、とりわけ約1:2〜約1:4（重量）程度とする
のが好ましい。

芯物質表面への内部被覆層形成は、通常のコーティング
法により実施することができる。例えば、エチルセルロ
ース及びタルクの混合物を適当な溶媒に溶解ないし分散
させたコーティング液を、例えば、流動層コーティング
法、パンコーティング法等により、芯物質上にスプレー
コーティングすることにより容易に実施することができ
る。コーティングに際し使用する適当な溶媒としては、
例えば、水、前記低級アルコール、低級アルカノン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン或いはこ
れらの混合物などがあげられる。該コーティング液とし
ては約0.1〜約50重量％、好ましくは約0.1〜約30重量
％、より好ましくは約３〜約30重量％、とりわけ約３〜
約20重量％濃度の被覆剤（即ち、エチルセルロース及び
タルク）溶液を用いるのが好ましい。

内部被覆層の好ましいコーティング率〔（エチルセルロ
ース及びタルクの重量／芯物質重量）×100〕は、芯物
質中に含まれる医薬化合物、賦形剤、結合剤、滑沢剤又
は凝集防止剤等の種類、含量、或いは所望の徐放化率等
により変動するが、通常は約５〜約50％、好ましくは約
５〜約40％、とりわけ約10〜約30％程度とするのが望ま
しい。

また、上記内部被覆層を形成させた後、その表面に医薬
化合物を含有する外部コーティング層を形成させるに先
立ち、所望により、医薬化合物の放出制御の精度を一層
向上させるため、エチルセルロース単独又はエチルセル
ロースと水溶性賦形剤とからなる、医薬化合物の放出調
節機能をもたせた中間被覆層を更にコーティングしても
よい。この目的に使用しうる好ましい水溶性賦形剤とし
ては、例えば、白糖、乳糖、マクロゴール類、マンニト
ール、ソルビトールなどがあげられる。また、中間被覆
層に使用するエチルセルロースとしては、前記内部被覆
層で使用したものを好適に使用することができる。エチ
ルセルロースとともにこれらの水溶性賦形剤を使用する
場合、その使用量は、エチルセルロースに対し約１〜約
20倍（重量比）使用するのが好ましい。また、そのコー
ティング量は、内部被覆層形成後の芯物質に対し、エチ
ルセルロースの量が約0.1〜約10％（重量比）、とりわ
け約１〜約５％（重量比）程度となるようにするのが好
ましい。このコーティング方法は、内部被覆層のコーテ
ィングと同様の方法で、例えば、エチルセルロース単独
又はこれに水溶性賦形剤を混合したものを適当な溶媒
（例えば、低級アルコール、水或いはその混合物）に溶
解し、流動層コーティング法、パンコーティング法等に
よりスプレーコーティングして実施できる。また、エチ
ルセルロースと水溶性賦形剤との混合物で中間被覆層を
施す場合には、２系列のスプレー装置を用い、エチルセ
ルロース溶液と水溶性賦形剤の溶液のそれぞれを同時に
スプレーコーティングして実施することもできる。

医薬化合物を含有する速放性外部コーティング層の形成
は、医薬化合物自体、或いはこれに通常の賦形剤、結合
剤、滑沢剤及び／又は凝集防止剤等を適宜配合したもの
を使用して実施することができる。この場合、賦形剤、
結合剤、滑沢剤及び凝集防止剤としては、例えば、芯物
質の説明で例示したものをいずれも使用することができ
る。また、そのコーティング量は、適度な初期血中濃度
及びその持続効果を得るために適宜調整すればよいが、
一般的には、芯物質中の医薬化合物と外部コーティング
層中の医薬化合物の重量比が約1:1〜約20:1の範囲とな
るよう調整するのが好ましい。かかる外部コーティング
層の形成は常法、例えば、流動層コーティング法、パン
コーティング法等により、医薬化合物、賦形剤等を含有
するコーティング液をスプレーコーティングして、また
は、結合剤を溶解したコーティング液をスプレーしなが
ら、医薬化合物、賦形剤等の混合物を少量ずつ添加・コ
ーティングして実施することができる。コーティングの
際の溶媒としても、水、前記低級アルコール、低級アル
カノン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン或いはこれらの混合物等を適宜用いることができる。
粒状に成形する場合、この様にして得られる持効性製剤
は、概ね500μｍ〜2500μｍ、とりわけ約700μｍ〜約20
00μｍの平均粒径の顆粒とするのが好ましい。

かくして得られる本発明の製剤は、所望により、例え
ば、白糖、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ワックス
類、タルク或いはこれらの混合物で常法により更に表面
コーティングしてもよい。

上記本発明の持効性製剤は、医薬化合物含有芯物質、エ
チルセルロースとタルクとからなる内部被覆層、及び医
薬化合物含有速放性外部コーティング層が積層した構造
を有する。このため、本発明の製剤を経口投与した場
合、投与後まず表面からは速やかに主薬の溶出が起こ
り、一方、芯物質表面の内部被覆層が消化液の芯物質内
部への浸透及び芯物質内部へ浸透した消化液により溶解
した医薬化合物の拡散を遅延させるため、芯物質内部の
医薬化合物の外部への拡散・溶出速度は適度に抑制され
る。とりわけ本発明の製剤では、タルクがエチルセルロ
ース層中に埋め込まれた構造を有する均質な内部被覆層
が設けられたことにより、これら両成分が適度の水透過
性を有する被覆層を形成し、エチルセルロース単独被膜
にみられる水不透過性の欠点を改善しうると共に、表面
の外部コーティング層を通って芯物質にまで浸透してき
た消化液によっても内部被膜層の構造は破壊されること
なくそのまま維持され、医薬化合物の芯物質中からの溶
出速度が常に一定に制御されるという優れた特性を有す
る。従って、本発明の製剤は、投与後初期に高い血中濃
度が得られるとともに、芯物質中からの医薬化合物の溶
出は投与後初期の溶出からは時間的に遅れが生じ、かつ
徐々に行われることとなるため、長時間にわたってその
血中濃度を維持し、極めて優れた作用持続効果を奏する
ものである。

上記のような利点のある本発明の製剤は医薬化合物に広
く適用することができ、これに持続性を付与することが
できる。このような医薬化合物としては特に制限はな
く、例えば塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニカル
ジピン、ニトレンジピン、ニモジピン等のカルシウム拮
抗剤、テオフィリン、トリメトキノール等の抗喘息薬、
水溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪性腫瘍剤、解熱鎮痛
剤、血糖降下剤等があげられる。

また、本発明の製剤は、生物学的利用率に優れ、また、
投与後の最高血中濃度と最低血中濃度の巾を小さくする
ため、有効血中濃度と副作用発現血中濃度が接近してい
るような薬剤を主薬とした場合には副作用発現血中濃度
以下に薬物の血中濃度を抑えつつ、有効血中濃度レベル
を維持することができるという効果も有する。更に、本
発明の製剤は、通常の製剤製造に用いられている装置で
常法により、ただ一種の製剤を調製すればよいため、簡
単な操作で主薬含量の均一性に優れた。しかも溶出速度
が一定のものが容易に得られるという利点も有する。更
には、芯物質表面の内部被覆層中のエチルセルロースと
タルクとの配合比或いは内部被覆層のコーティング率を
変えることにより、芯物質からの主薬の溶出率を極めて
容易に調整することもできる。

実施例１（顆粒剤） （１）芯物質の製造 組 成 重量％ 粒状担体 17.5 塩酸ジルチアゼム 69.7 ポリビニルピロリドン 7.0タルク 5.8 合計 100.0 20〜24メッシュの白糖製粒状担体（商品名：ノンパレ
ル；フロイント産業株式会社製）800gを遠心流動型コー
ティング造粒装置（フロイント社製；以下、CF装置と略
称する）で転動させ、これにポリビニルピロリドン320g
の80％エタノール3200g溶液を約15ml/分の速度でスプレ
ーしながら、塩酸ジルチアゼム3200g及びタルク267gの
混合物を少量づつ添加してコーティング造粒する。造粒
後、50℃で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュの顆粒約
4400gを得る。

（２）芯物質表面への内部被覆層のコーティング 組 成 重量％ 上記（１）の顆粒 87.0 エチルセルロース 2.6タルク 10.4 合計 100.0 上記（１）で得た顆粒4388gをCF装置で転動させる。エ
チルセルロース（エトキシ含量:48〜49.5％；トルエン
−エタノール（4:1）混合中25℃での粘度:9〜11cP）13
3.2gを80％エタノール2530gに溶解し、これにタルク52
5.6gを分散させた溶液を約30ml/分の速度でスプレーコ
ーティングする。コーティング後、50℃で通気乾燥、整
粒して10〜20メッシュの顆粒約5000gを得る。

（３）エチルセルロースと水溶性賦形剤とからなる中間
被覆層のコーティング 組 成 重量％ 上記（２）の顆粒 87.4 エチルセルロース 1.5白糖 11.1 合計 100.0 上記（２）で得られた顆粒4907gをCF装置で転動させ、
エチルセルロース（エトキシ含量及び粘度：上記（２）
で使用したものに同じ）77g及び白糖626.5gの60％エタ
ノール1463g溶液を約30ml/分の速度でスプレーコーティ
ングする。コーティング後、50℃で通気乾燥、整粒して
10〜20メッシュの顆粒約5500gを得る。

（４）医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 上記（３）の顆粒 91.5塩酸ジルチアゼム 8.5 合計 100.0 上記（３）で得た顆粒5450.2gをCF装置で転動させ、塩
酸ジルチアゼム510gの60％エタノール2040g溶液を約20m
l/分の速度でスプレーコーティングする。コーティング
後、50℃で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュの顆粒約
5850gを得る。

（５）表面コーティング 組 成 重量％ 上記（４）の顆粒 92.3 白糖 7.1タルク 0.6 合計 100.0 上記（３）で得た顆粒5837.5gをCF装置で転動させる。
白糖450gを25％エタノール460gに溶解し、これにタルク
40gを分散させた溶液を25ml/分の速度でスプレーコーテ
ィングする。コーティング後、50℃で通気乾燥、整粒し
て10〜20メッシュの顆粒約6200gを得る。

実施例２（顆粒剤） （１）エチルセルロース中間被覆層のコーティング 組 成 重量％ 実施例1-（２）で得た顆粒 98.3エチルセルロース 1.7 合計 100.0 実施例１−（２）で得た顆粒4907g及びエチルセルロー
ス（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用し
たものに同じ）84gの80％エタノール1600g溶液を実施例
１−（３）と同様に処理することにより、10〜20メッシ
ュの顆粒約4900gを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 上記（１）の顆粒 89.8 エチルセルロース 0.7塩酸ジルチアゼム 9.5 合計 100.0 上記（１）で得た顆粒4891.2gをCF装置で転動させ、塩
酸ジルチアゼム514.5g及びエチルセルロース（エトキシ
含量及び粘度：実施例１−（２）で使用したものに同
じ）41.2gの70％エタノール3080g溶液を約25ml/分の速
度でスプレーコーティングする。コーティング後、50℃
で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュの顆粒約5300gを
得る。

（３）表面コーティング 組 成 重量％ 上記（２）の顆粒 83.6 白糖 13.8タルク 2.6 合計 100.0 上記（２）で得た顆粒5288g、白糖875.8g、25％エタノ
ール880g及びタルク163.2gを実施例１−（５）と同様に
処理することにより、10〜20メッシュの顆粒約6200gを
得る。

実施例３（顆粒剤） 医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 実施例2-（１）で得た顆粒 87.7 塩酸ジルチアゼム 6.1白糖 6.2 合計 100.0 実施例２−（１）で得た顆粒4980gをCF装置で転動さ
せ、塩酸ジルチアゼム349gを少量ずつ添加しながら、白
糖349gの25％エタノール350g溶液を約20ml/分の速度で
スプレーコーティングする。コーティング後、50℃で通
気乾燥、整粒して10〜20メッシュの顆粒約5450gを得
る。

実施例４（顆粒剤） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング 組 成 重量％ 実施例1-（１）で得た顆粒 77.0 エチルセルロース 11.5タルク 11.5 合計 100.0 実施例１−（１）で得た顆粒4388g、エチルセルロース
（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用した
ものに同じ）658.8g、タルク658.8g及び80％エタノール
6000gを実施例１−（２）と同様に処理することによ
り、10〜20メッシュの顆粒約5600gを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 上記（１）の顆粒 94.1塩酸ジルチアゼム 5.9 合計 100.0 上記（１）で得た顆粒5547gをCF装置で転動させ、塩酸
ジルチアゼム350g25％エタノール1400g溶液を約30ml/分
の速度でスプレーコーティングする。コーティング後、
50℃で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュの顆粒約5780
gを得る。

（３）表面コーティング 組 成 重量％ 上記（２）の顆粒 92.1 白糖 7.4タルク 0.5 合計 100.0 上記（２）で得た顆粒5712g、白糖459g、タルク34g及び
25％エタノール60gを実施例１−（５）と同様に処理す
ることにより、10〜20メッシュの顆粒約6000gを得る。

実施例５〜７（顆粒剤） 実施例１−（１）で得た顆粒4388gを用いて、芯物質表
面の内部被覆層として下記第１表に示す組成の被覆剤を
使用する他は実施例４と同様にして内部被覆層コーティ
ング、医薬化合物含有外部コーティング及び表面コーテ
ィングをすることにより、それぞれ10〜20メッシュの顆
粒約6000gを得る。

実施例８〜11（顆粒） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング 実施例１−（１）で得た顆粒4388gを用いて、芯物質表
面の内部被覆層として下記第２表に示す組成の被覆剤を
使用する他は実施例１−（２）と同様にして、それぞれ
10〜20メッシュの顆粒を得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層 上記（１）で得た顆粒及び塩酸ジルチアゼムを実施例４
−（２）と同様に処理することにより、それぞれ10〜20
メッシュの顆粒を得る。但し、各組成及び収量は下記第
３表の通りである。

実施例12（カプセル剤） 実施例１で得た顆粒を３号硬カプセルに充填して、１カ
プセル中に塩酸ジルチアゼム100mgを含有するカプセル
剤を得る。

実施例13（カプセル剤） 実施例２で得た顆粒を３号硬カプセルに充填して、１カ
プセル中に塩酸ジルチアゼム100mgを含有するカプセル
剤を得る。

実施例14（顆粒剤） （１）芯物質の製造 組 成 重量％ 粒状担体 28.0 テオフィリン 56.0白糖 16.0 合計 100.0 20〜24メッシュの白糖製粒状担体（商品名：ノンパレ
ル；フロイント産業株式会社製）1400gをCF装置で転動
させ、これに25％白糖水溶液3200mlを約15ml/分の速度
でスプレーしながら、テオフィリン2800g少量づつ添加
してコーティング造粒する。造粒後、50℃で通気乾燥、
整粒して10〜20メッシュの顆粒約4400gを得る。

（２）芯物質表面への内部被覆層のコーティング 組 成 重量％ 上記（１）の顆粒 84.4 エチルセルロース 2.6タルク 13.0 合計 100.0 上記（１）で得た顆粒4220gをCF装置で転動させる。エ
チルセルロース（エトキシ含量及び粘度：実施例１−
（２）で使用したものに同じ）130.0gを80％エタノール
2530gに溶解し、これにタルク650.0gを分散させた溶液
を約30ml/分の速度でスプレーコーティングする。コー
ティング後、50℃で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュ
の顆粒約4950gを得る。

（３）医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 上記（２）の顆粒 74.0 テオフィリン 17.5白糖 8.5 合計 100.0 上記（２）で得た顆粒4800gをCF装置で転動させ、60％
白糖水溶液920mlを約20ml/分の速度でスプレーしなが
ら、テオフィリン1135gを少量ずつ添加しながらコーテ
ィングする。50℃で通気乾燥、整粒して10〜20メッシュ
の顆粒約6400gを得る。

実施例15（顆粒剤） （１）芯物質表面への内部被覆層のコーティング 組 成 重量％ 実施例14-（１）で得た顆粒 84.4 エチルセルロース 1.7タルク 13.9 合計 100.0 実施例14−（１）で得た顆粒4220g、エチルセルロース
（エトキシ含量及び粘度：実施例１−（２）で使用した
ものに同じ）85.0g、タルク695.0g及び80％エタノール6
00gを実施例16−（２）と同様に処理することにより、1
0〜20メッシュの顆粒約4900gを得る。

（２）医薬化合物含有外部コーティング層 組 成 重量％ 上記（１）の顆粒 74.0 テオフィリン 17.5白糖 8.5 合計 100.0 上記（１）で得た顆粒4800g及びテオフィリン1135gを実
施例14−（３）と同様に処理することにより、10〜20メ
ッシュの顆粒6400gを得る。

実施例18〜21（顆粒） 中間被覆層に使用する水溶性賦形剤として、白糖に代え
て下記第７表記載のものを用いる他は実施例１と同様に
して、実施例１−（１）で得た顆粒に、内部被覆層、中
間被覆層、外部被覆層及び表面コーティング層を形成さ
せることにより、10〜20メッシュの顆粒を得た。

実験例１（溶出試験） 前記実施例４〜７の顆粒を用いて、内部被覆層における
エチルセルロースと疎水性賦形剤との配合割合の、主薬
の溶出速度に及ぼす効果を調べた。なお、疎水性賦形剤
としてはタルクを用いた。

〔試験製剤〕

1:前記実施例４の顆粒 2:前記実施例５の顆粒 3:前記実施例６の顆粒 4:前記実施例７の顆粒 〔実験方法〕 日本薬局第10改正に記載の溶出試験法第２法（パドル
法）に従い、試験液として蒸留水900mlを用い、これに
塩酸ジルチアゼム100mg相当量の各試験製剤を加え、回
転数100r.p.m.、37℃にて行った。一定時間毎に試験液1
0mlをとり、285nmの吸光度から、塩酸ジルチアゼムの溶
出量を測定し、これに基づき溶出率を算出した。

〔実験結果〕

結果を第１図に示す。図中、Ａは実施例４、Ｂは実施例
５、Ｃは実施例６、Ｄは実施例７でそれぞれ得られた顆
粒剤からの主薬の溶出率の経時的推移を示す。この結果
から、エチルセルロースとタルクとの配合比が約1:1〜
1:15の範囲で、種々の主薬溶出パターンが得られること
がわかる。

実験例２（溶出試験） 実験例１記載の実験方法に従い、実施例８〜11の顆粒を
用い、内部被覆層のコーティング量が主薬の溶出速度に
及ぼす効果を調べた。

〔試験製剤〕

1:前記実施例８の顆粒 2:前記実施例９の顆粒 3:前記実施例10の顆粒 4:前記実施例11の顆粒 〔実験結果〕 結果を第２図に示す。図中、Ｅは実施例８、Ｆは実施例
９、Ｇは実施例10、Ｈは実施例11でそれぞれ得られた顆
粒剤からの主薬の溶出率の経時的推移を示す。この結果
から、内部被覆層のコーティング量を変えることによっ
ても、主薬の溶出パターンを調節できることがわかる。

実験例３（溶出試験） 実験例１記載の実験方法に従い、塩酸ジルチアゼムを含
有する本発明の製剤（カプセル）の溶出率を一定時間ご
とに測定した。

〔試験製剤〕

1:前記実施例12のカプセル剤 2:前記実施例13のカプセル剤 〔実験結果〕 結果を第３図に示す。図中、Ｉは実施例14、Ｊは実施例
15でそれぞれ得られたカプセル剤からの主薬の溶出率の
経時的推移を示す。この結果から、本発明の製剤は溶出
速度が良く制御されていることが明らかである。

実験例４（血中濃度の測定） 〔実験方法〕 健常人〔成人男子、体重55〜68kg（平均61.8kg、年齢23
〜50才（平均33.6才）〕に、実施例15で得たカプセル
（主薬含量:100mg）を100mlの水と共に経口投与した。
投与後一定時間毎に前腕静脈から採血し、遠心分離によ
り血漿を得た。血漿中の主薬濃度（塩酸ジルチアゼム）
は高速液体クロマトグラフ法により測定した。

〔実験結果〕

結果を第４図に示す。この結果から、本発明の製剤は、
高い初期血漿中濃度及びその持続性を示し、優れた持効
性を有することがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１〜２図は、顆粒剤の溶出試験結果、第３図はカプセ
ル剤の溶出試験結果、第４図は血中濃度測定結果を示
す。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】医薬化合物を含有する水溶性芯物質、同芯
   物質表面に医薬化合物の放出制御機能をもたせるべく形
   成されたエチルセルロースとタルクとからなる内部被覆
   層、ならびに医薬化合物を含有する速放性外部コーティ
   ング層とより成る持効性製剤。
2. 【請求項２】内部被覆層と速放性外部コーティング層と
   の間に、更にエチルセルロース単独、又はエチルセルロ
   ースと水溶性賦形剤との混合物からなる、医薬化合物の
   放出調節機能をもたせた中間被覆層が形成されて成る請
   求項１記載の持効性製剤。
3. 【請求項３】内部被覆層のエチルセルロースとタルクと
   の配合比が約1:1〜約1:15（重量比）の範囲にある請求
   項１又は２記載の持効性製剤。
4. 【請求項４】芯物質中に含有される医薬化合物と速放性
   外部コーティング層に含有される医薬化合物との配合比
   が約1:1〜約20:1（重量比）の範囲にある請求項３記載
   の持効性製剤。
5. 【請求項５】医薬化合物含有芯物質が平均粒径約300μ
   ｍ〜約2000μｍの顆粒であり、内部被覆層のコーティン
   グ率〔（エチルセルロース及びタルクの重量／医薬化合
   物含有芯物質重量）×100〕が約５〜約50％であり、中
   間被覆層におけるエチルセルロース量が内部被覆層を施
   した医薬化合物含有物質量に対し約0.1〜約10重量％で
   ある請求項４記載の持効性製剤。
6. 【請求項６】製剤が平均粒径約500μｍ〜約2500μｍの
   顆粒状である請求項５記載の持効性製剤。
7. 【請求項７】水溶性賦形剤が白糖、乳糖、マクロゴー
   ル、マンニトール又はソルビトールである請求項６記載
   の持効性製剤。
8. 【請求項８】医薬化合物がカルシウム拮抗剤である請求
   項７記載の持効性製剤。
9. 【請求項９】医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求
   項８記載の持効性製剤。