JPH03193733A

JPH03193733A - テオフィリンの徐放性製剤

Info

Publication number: JPH03193733A
Application number: JP33259789A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Ukigaya; 浮ケ谷　正
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1989-12-25
Filing date: 1989-12-25
Publication date: 1991-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はテオフィリンの徐放性製剤に関し、更に詳細に
は、テオフィリン結晶を芯物質として、該芯物質の表面
をテオフィリン、高級脂肪酸の金属塩及びエチルセルロ
ースから成る内層コーティング剤で被覆した後、更に白
糖、高級脂肪酸の金属塩及びエチルセルロースから成る
外層コーティング剤で被覆して得られるテオフィリンの
徐放性製剤に関する。

（従来の技術）テオフィリンは急性及び慢性気管支喘息の対症療法剤と
して繁用されている有用な薬物であるが、その有効血中
濃度範囲は約１０〜２０ｕｔ／ｒｄとされ、それ以上の
血中濃度では頭痛５．吐き気、更には不整脈などの副作
用が現れやすくなる。また、個人間における血中濃度の
較差が大きく、かつ、各種病態（心不全、肝、腎疾患等
）、年令差、喫煙の有無などによっても太き（影響され
る。

更に、テオフィリンはその生物学的半減期が成人で約６
時間と短（、有効血中濃度を維持するためには１日４回
の投与が必要とされるが、このような頻回投与は患者に
とっても煩わしいことである。

このため、従来から徐放性のテオフィリン製剤を開発す
るための努力が続けられており、既にいくつかの製剤が
市販されるに至っている。

現在ある徐放性製剤の形態を大別すると、主にシングル
ユニットタイプとマルチプルユニットタイプの２つのカ
テゴリーに分けることができる。

この内、シングルユニットタイプの徐放性製剤としては
、例えば、不溶性の合成樹脂又は脂質から成るマトリッ
クス中に薬物を分散させて徐放化するものく米国特許第
３０６２７２０号、同第３４０２２４０号、同第３４５
６０４９号、同第４５９００６２号、特開昭５６−１２
２３１１号、同５９−４８４１５号など）、或は膨潤性
樹脂から成るマトリックス中に薬物を分散させて徐放化
するものく米国特許第４３６９１７２号など）、などが
挙げられるが、一般的にこのタイプの薬剤は、消化管内
移行に大きな変動を生ずるため、吸収時にバラツキが生
じ薬物のバイオアベイラビリティ−に影響を及ぼすこと
があると言われている。

更に、このタイプの製剤は薬効成分を分散させるための
担体、賦形剤の比率が５０％以上にも達するため、薬効
成分の含量の低下並びに錠剤の大型化が避けられず、ま
た、ｐ　Ｈ依存性のある樹脂を用いたマトリックスでは
、投与後、消化管内での薬物放出が均一でなくなるなど
の欠点もある。

一方、マルチプルユニットタイプの徐放性製剤としては
、例えば、カプセルや錠剤中に不溶性樹脂又は脂質によ
って被覆された異なる放出速度を有する数種の小粒子を
含有するもの（米国特許第３８６０７３３号など）など
が挙げられるが、般的にこのタイプの薬剤は、消化管内
移行に変動が生じてもその移動速度は正規分布に従う傾
向にあり、製剤全体の移動速度のバラツキは少なくなる
傾向にある。しかし、このタイプの薬剤を調製する場合
には複雑な操作を必要とし、製造コストも高くなるなど
の欠点もある。

最近、上記のような徐放性製剤に代わる新しいタイプの
製剤が特開昭６１−１５２６２９号、特開平１−２３０
５１３号などに開示、提案されている。この新しい製剤
は、ともに不活性担体ベレット（糖小球）に薬物を付着
コーティングした後、徐放化コーティングを行っている
が、得られる顆粒の粒子径は比較的大きく、カプセル充
填には都合良いが錠剤とするには異種粉体との混合打錠
操作時に重量のバラツキを生じ易く、またペレットを破
壊してしまうなどの欠点を有している。

（発明が解決しようとする課題）本発明者らは、先にテオフィリンの徐放性製剤に関して
特公昭５７−５３３２５号及び特開昭５９−２１００２
２号に報告してきたが、更に、−日一回投与が可能であ
り、調製が容易なマルチプルユニットタイプの製剤につ
いて鋭意研究を重ねた結果、テオフィリン結晶を芯物質
として、該芯物質の表面をテオフィリン、高級脂肪酸の
金属塩及びエチルセルロースから成る内層コーティング
剤で被覆した後、更に白糖、高級脂肪酸の金属塩及びエ
チルセルロースから成る外層コーティング剤を被覆して
得られる顆粒が極めて小さいにも拘らず、優れた徐放性
効果を有することを見出し本発明を完成した。

（課題を解決するための手段）即ち、本発明はテオフィリン結晶を芯物質として、該芯
物質の表面をテオフィリン、高級脂肪酸の金属塩及びエ
チルセルロースから成る内層コーティング剤で被覆した
後、更に白糖、高級脂肪酸の金属塩及びエチルセルロー
スから成る外層コーティング剤を被覆して得られるテオ
フィリンの徐放性製剤を提供する。

また、本発明は上記により得られたテオフィリンの徐放
性製剤を、引き続き圧縮成型して錠剤化したテオフィリ
ンの徐放性製剤を提供する。

以下に、本発明を更に詳細に説明する。

芯物質として使用されるテオフィリン結晶は、通常市販
の粉末製品をそのままあるいは適宜粉砕して使用するこ
とが可能であるが、芯物質の一次物性が異なると、調製
方法や処方が同じでも得られる製剤の物性を変化させる
ことがしばしば見られるので、例えば、粒子径が約５０
〜１５０ｕ＋＝のちのを使用することが好ましい。

芯物質であるテオフィリン結晶の表面を被覆するための
内層コーティング剤は、メタノール又はエタノールのよ
うな低級アルコール中にテオフィリン１５〜２０ｉ量％
、高級脂肪酸の金属塩１〜７重量％及びエチルセルロー
ス４〜５重量％を混合、分散して調製したものが使用さ
れる。

該コーティング剤を使用して芯物質であるテオフィリン
結晶の表面への被膜層の形成は、通常のコーティング方
法により実施することができ、例えば、流動層コーティ
ング法などにより、スプレーコーティングすることによ
り実施することができる。

また、被覆の際に使用される該コーティング剤の濃度は
約１５〜３０重量％、好ましくは２０〜２６重量％の範
囲で用いられ、テオフィリン結晶１重量部に対して約５
〜２５重量部、好ましくは１０〜２０重量部の割合で被
覆することが望ましい。この内層コーティング剤による
被覆は、所望の粒子径を調製するために必要により繰り
返し行うこともできる。

この様にして得られた内層コーティング剤で被覆された
テオフィリン結晶の顆粒は、該コーティング剤に含まれ
るテオフィリン、高級脂肪酸の金属塩及びエチルセルロ
ースの配合比を変えることによって、被覆顆粒からのテ
オフィリンの放出速度をある程度制御することができる
が、より精密に放出を制御するためには、更に外層コー
ティング剤を用いて被膜層を形成する必要がある。

外層コーティング剤は、メタノール又はエタノールのよ
うな低級アルコール中に白糖１〜５重量％、高級脂肪酸
の金属塩０．５〜５重量％及びエチルセルロース４〜ｏ
ｉｉ量％、を混合、分散して調製したものが使用される
。ここで使用される白糖は日本薬局方記載のもの、或は
それ以外のものでも使用することが可能であり、そのま
ま若しくは一定粒度に粉砕したものが使用される。また
、白糖に代わりマンニット、マルトースなども使用する
ことができる。

該コーティング剤を使用して内層コーティング剤で被覆
したテオフィリン結晶の顆粒に被膜層を形成するには、
前記コーティング方法と同様な操作により実施できる。

また、被覆の際に使用される外層コーティング剤の濃度
は約７〜２０重量％、好ましくは７〜１５Ｍ量％の範囲
で用いられ、内層コーティング剤で被覆されたテオフィ
リン結晶の顆粒１００重量部に対して約１０〜１００重
量％、好ましくは２０〜７０重量％の割合で被覆するこ
とが望ましい。

本発明において内層及び外層コーティング剤として使用
されるエチルセルロースは、例えば、“エトセル”スタ
ユ・ダート又はメジアム（エトキシ含有率が約４５〜５
１％、ダウケミカル社製品）などの市販品を使用するこ
とができる。　また、高級脂肪酸の金属塩としてはステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが
使用される。

本発明のテオフィリンの徐放性製剤は、このままの顆粒
形態で、或はカプセルに充填してカプセル剤として使用
に供されるが、更に所望により１、この顆粒を常法によ
り圧縮成型して錠剤として使用に供することもできる。

（実施例）以下に、本発明に係わるテオフィリンの徐放性製剤につ
いて更に具体的に説明する。

実施例１テオフィリン結晶１８０ｇを流動層コーティング装置く
大河原製作所（鴫製）で流動させ、これにテオフィリン
１５重量％、ステアリン酸カルシウム５重量％及びエチ
ルセルロース４重量％を分散したエタノール溶液４．５
ｋｒを噴霧コーチ、ｆングして顆粒を調製した。

更に、この顆粒４３０ｇに上記と同じ組成のコーティン
グ剤３．２ｋｇを噴霧コーチ、インクして内層被覆顆粒
７６０ｇを調製した。

次いで、この内層被覆顆粒１５０ｇに、下表に示した各
（外層）コーティング剤７５０ｇを流動層で噴霧コーテ
ィングしてテオフィリンの徐放性製剤を得た。

（単位二重量％）実施例２テオフィリン結晶２００ｇを流動層コーティング装置（
大河原製作所＠製）で流動させ、これにテオフィリン１
５重量％、ステアリン酸カルシウム２重量％及びエチル
セルロース４重量％を分散したエタノール溶液４　、４
　ｋｇを噴霧コーティングして顆粒を調製した。

更に、この顆粒２６０ｇに上記と同じ組成のコーティン
グ剤３．４ｋｒを噴霧コーティングして内層被覆顆粒８
３０ｇを調製した。

次いで、この内層被覆顆粒２８０ｇに、下表に示した各
（外ＮＸ１）コーティング剤１．５ｋｇを流動層で噴霧
コーティングしてテオフィリンの徐放性製剤を得た。

表実施例３実施例２（Ｅ）で得られたテオフィリンの徐放性顆粒２
０ｇ、微結晶セルロース２ｇ、Ｌ−ヒドキシプロピルセ
ルロース２ｇ及び“アエロジル−２００”１ｇを均一に
混合した後、圧縮成型して重量２５０呵、直径８Ｉのテ
オフィリンの錠剤を得た。

実施例４実施例２（Ｆ）で得られたテオフィリンの徐放性顆粒２
４ｇ、微結晶セルロース２ｇ、Ｌ−ヒドキシプロピルセ
ルロース７ｇを均一に混合した後、圧縮成型して重量３
８０　＋ａｇ、直径Ｌｏｗのテオフィリンの錠剤を得た
。

（試験例）以下に、本発明に係わるテオフィリンの徐放性製剤の試
験例（溶出試験）を示す。

試　料：前記実施例１及び２の製剤（顆粒剤）前記実施
例３及び４の製剤（錠剤）方　法：第十−改正日本薬局方（以下、「日周」という
）に記載の溶出試験法第２法（バドル法；回転数１００
口Ｉ、３７℃）に従い、日周第１試験液（Ｉ液；ｐ８１
．２）及び第２試験液（■液；ｐＨ６，８）を用いて経
時的に各試料の溶出液を採取した。採取液は２１倍希釈
後、２７１０■の吸光度でテオフィリンの溶出量を測定
し、これに基づき溶出率を算出した。

別に、界面活性剤（商品名「ポリソルベー、ト８０」：
和光紬薬＠製）０．０１％を添加して調製した上記■液
及び■液を用いて、同様の試験を行った。

結　果二表１−１、表１−２、表２及び第１乃至６図に
示した。

本発明の製剤（実施例１のＢ及びＣ製剤、実施例２のＥ
及びＦ製剤、実施例３及び実施例４の製剤）は、■液及
び■液において類似の溶出速度を示すことからｐ　Ｉ−
１による影響を受けることの少ない製剤と認められ、更
に、界面活性剤の添加によっても影響を受けることが少
な（、溶出速度が良好に制御された製剤であることが明
らかである。

また、本発明の製剤と外層コーティング剤に白糖を添加
しない製剤（実施例１のＡ製剤及び実施例２のＤ製剤）
とを比較した場合、後者において界面活性剤の影響を受
は易く、望ましい溶出速度を維持することができないこ
とが認められた。

（発明の効果）本発明に係わるテオフィリンの徐放性製剤は、テオフィ
リン結晶を芯物質として、内層コーティング剤及び外層
コーティング剤の２層に被覆層を形成した製剤であり、
ｐ　Ｈ並びに界面活性剤による影響を受けることなくテ
オフィリンの溶出速度を制御することが可能である。ま
た、比較的簡単な製剤処方で調製することができ、溶出
率も一日一回の投与に相応しいパターンを示すことが認
められた。

【図面の簡単な説明】

第１乃至３図は実施例１のＡ乃至Ｃ製剤に対応した溶出
曲線を、第４乃至６図は実施例２のＤ乃至Ｆ製剤に対応
した溶出曲線を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）テオフィリン結晶を芯物質として、該芯物質の表
面をテオフィリン、高級脂肪酸の金属塩及びエチルセル
ロースから成る内層コーティング剤で被覆した後、更に白糖、高級脂肪酸の金属
塩及びエチルセルロースから成る外層コーティング剤で
被覆して得られるテオフィリンの徐放性製剤。
（２）芯物質として使用されるテオフィリン結晶の粒子
径が約５０〜１５０μｍである特許請求の範囲第（１）
項記載のテオフィリンの徐放性製剤。
（３）内層コーティング剤において、エチルセルロース
とテオフィリンとの配合比が約１：３〜５（重量比）で
ある特許請求の範囲第（１）項記載のテオフィリンの徐
放性製剤。
（４）外層コーティング剤において、エチルセルロース
と白糖の配合比が約１：０．１〜１．２５（重量比）で
ある特許請求の範囲第（１）項記載のテオフィリンの徐
放性製剤。
（５）内層及び外層コーティング剤に使用される高級脂
肪酸の金属塩がステアリン酸カルシウム又はステアリン
酸マグネシウムである特許請求の範囲第（１）項記載の
テオフィリンの徐放性製剤。
（６）内層及び外層コーティング剤において、エチルセ
ルロースと高級脂肪酸の金属塩の配合比が約１：０．０
８〜１．７５（重量比）である特許請求の範囲第（１）
項記載のテオフィリンの徐放性製剤。
（７）特許請求の範囲第（１）項のテオフィリンの徐放
性製剤を、引き続き圧縮成型して得られるテオフィリン
の徐放性製剤。