KR940002655B1 - 조절 방출성 용량 형태 - Google Patents

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KR940002655B1
KR940002655B1 KR1019880014528A KR880014528A KR940002655B1 KR 940002655 B1 KR940002655 B1 KR 940002655B1 KR 1019880014528 A KR1019880014528 A KR 1019880014528A KR 880014528 A KR880014528 A KR 880014528A KR 940002655 B1 KR940002655 B1 KR 940002655B1
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마사요시 사메지마
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마사오 고바야시
시게유끼 이시가와
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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
아다찌 게이지로
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Abstract

내용 없음.

Description

조절 방출성 용량 형태
제1,2 및 3도는 실시예 4 내지 7, 실시예 8 내지 11, 및 실시예 14 내지 15 각각의 과립(또는 캡슐)의 시간에 대한 용해 백분율의 그래프를 나타낸다.
제4도는 실시예 15의 캡슐을 경구 투여한 후의, 시간에 대한 혈중 농도의 그래프를 나타낸다.
본 발명은 조절 방출성 약학적 용량 형태 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
장시간 걸쳐 약제를 방출하는 여러가지 기법이 종래의 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 유럽 특허 공보 제149920호는 (i) 유기산 및 윤활제가 결합된 딜티아젬(diltiazem)의 핵심부 및 (ii) 액상 매질 중에서 틸티아젬을 방출하는 외부막을 갖는 펠렛을 함유하는 조절 흡수성의 약학적 제형을 기재한다. 또한 피나시딜(pinacidil)-함유 핵심부를 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체와 같은 장용성 중합체로 피복한 다음, 상기와 같이 피복된 핵심부의 표면상에 피나시딜을 함유하는 층을 적용함으로써 피나시딜의 용량 형태를 제조한다(Chemical Abstract,102, 172661 & (1985), 일본국 특허 공개 제4120/1985).
본 발명의 목적은 약물의 방출을 조절할 수 있는, 즉 약물의 경구 투여후 치료에 효과적인 약뮬의 혈중농도를 신속하게 수득함과 동시에 그러한 효과적인 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 유지할 수 있는 조절 방출성 용량 형태를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 공지된 방법에 비해 보다 간단한 공정으로 조절된 용량 형태를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
즉 본 발명에 따라서, 필수적으로 약물을 함유하는 핵심부, 에틸셀룰로오스와 소수성 물질로 구성된 내부 피복층, 및 약물을 함유하는 외부 피복층으로 구성된 조절 방출성 약학적 용량 형태를 제공한다.
상기 조절 방출성 용량의 제조에 있어서, 약학적으로 활성인 화합물 또는 약학적으로 활성인 화합물 및 희석제, 결합제, 윤활제 또는 응집 방지제와 같은 부형제의 혼합물을 약물을 함유하는 핵심부로 사용할 수 있다. 핵심부는 직경 300㎛∼2000㎛, 바람직하게는 500㎛∼850㎛의 입자 크기를 갖는 과립 또는 미세 과립의 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 소수성 핵심부가 용량 형태로 부터 약제의 방출을 지연하기 위한 일종의 공지된 방법에 사용되어지지만, 본 발명의 핵심부는 소수성이어야 할 필요는 없고 수용성 및 수불용성 핵심부 모두를 본 발명에 사용할 수 있다. 따라서, 본 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제, 결합제, 윤활제 또는 응집 방지제를 포함하는 매우 다양한 부형제류를 본 발명의 핵심부를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 희석제로는 예를 들어, 슈크로오스, 락토오스, 또는 만니톨과 같은 다당류, 전분, 결정성 셀룰로오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 락트산 칼슘 및 댁스트로오스가 있다. 결합제로는 예를 들어, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 글루코오스, 슈크로오스, 락토오스, 말토오스, 솔비톨, 만니톨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 마크로골, 아라비아고무, 젤라틴, 한천 및 전분이 있다. 또한, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 콜로이드성 실리카, 스테아르산, 밀랍, 수소화된 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산 나트륨, 소듐라우릴술페이트 및 마그네슘 라우릴술페이트가 윤활제 및 응집 방지제로서 바람직하게 사용된다.
본 발명의 약물-함유 핵심부를 통상의 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물-함유 핵심부는 약물을 적당한 부형제 또는 부형제류(예. 희석제, 결합제, 윤활제등)와 혼합한 다음, 문헌[Remington's Pharmaceutical Scicences 17th Edition, pages 1603∼1632(Mark Publishing Company, 1985)]에 기재된 것과 같이 습식 압출 과립화, 텀블링 과립화, 또는유동층 과립화에 의해 혼합물을 과립화하여 제조할 수 있다. 이와는 달리 문헌[Remington's Pharmaceutical Scicences 17th Edition, pages 1633∼1643]에 기재된 바와 같이 텀블링 과랍화, 팬-피복 또는 유동층 피복 방법에 따라 약물-함유 핵심부를 제조할 수 있다. 용매(예.물 ; 메탄올,에탄올,이소프로판올 또는 부탄올과 같은 저급 알칸올 ; 아세톤 도는 메틸에텔켈톤과 같은 저급 알카논 ; 클로로포름 ; 디클로로메탄 ; 디클로로에탄 또는 그의 혼합물)에 용해시킨 결합제의 용액을 불활성 담체 입자의 표면상에 분무하고, 상기와 같이 분무하는 동안, 약물 및 부형제나 또는 희석제 또는 윤활제와 같은 부형제류의 혼합물을 점진적으로 가함으로써 약물-함유 핵심부를 용이하게 수득한다. 후자의 경우에, 슈크로오스, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스 또는 다른 불활성 물질로 제조되는 직경 300㎛ 내지 1500㎛의 입자를 불활성 담체 입자로 사용할 수 있다.
약물-함유 핵심부의 표면상에 형성되는 내부 피복층의 성분중에서, 에틸셀룰로오스는 바람직하게는 수불용성 에틸셀룰로오스여야 하고, 에톡시 함량이 약 40∼55%, 바람직하게는 약 43∼51여야 하며, 점도는 4∼350cP(약 25℃인 톨루엔-에탄올(4 : 1)에 용해시킨 5w/w%용액에서 측정함)이다.
한편, 수불용성이고 에틸셀루로오스와 용이하게 혼합되는 매우 다양한 물질을 소수성 물질로 사용할 수 잇다. 소수성 물질의 예로는, 탈크, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘과 같은 스테아르산 알킬리토금속염, 산화 티탄, 침전된 탄산 칼슘, 산화 아연 및 클로이등성 실리카 등이 있다. 이들중에서, 탈크 및 스테아르산 알칼리 토금속염이 바람직하고, 특히 탈크가 본 발명에서 사용되기에 가장 바람직하다. 이들 소수성 물질은 직경 0.1㎛∼100㎛, 특히 0.1㎛∼20㎛의 미세 입자 형태인 것이 바람직하다. 내부 피복층의 제조에 있어서, 소수성 물질에 대한 에틸셀루로오스의 정량 비율은 바람직하게는 약 1 : 1 내지 약 1 : 15(중량비)의 범위, 특히 1 : 2 내지 1 : 4(중량비)의 범위이다.
예를 들어 상기 언급한 유동층 피복 또는 팬-피복법과 같은 통상의 피복 방법으로 약물-함유 핵심부의 표면상에 내부 피복층을 형성할 수 있다. 약물-함유 핵심부 상에 분무되는 에틸셀룰로오스와 소수성 물질의 혼합물은 용액 또는 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 상기 언급된 물, 저급 알칸올 및 저급 알카논, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 그의 혼합물이 피복 용액 또는 현탁액 용액 용매로서 적합하다. 상기 피복 용액 또는 현탁액은 피복 물질(즉, 에틸셀룰로오스 및 소수성 물질)을 약 0.1∼50중량%, 바람직하게는 0.1∼30중량%, 보다 바람직하게는 약 3∼30중량%, 더욱 바람직하게는 3∼20중량% 함유하는 것이 바람직하다.
바람직한 피복 비율[(에틸셀룰로오스+소수성 물질의 중량/약물-함유 핵심부의 중량)×100]은 핵심부에 이입된 약물, 희석제, 결합제, 윤활제 또는 응집 방지제의 종류 및 함량, 또는 목적하는 방출 속도에 따라 달라지며, 상기 피복 비율은 통상적으로 약 5 내지 50%, 바람직하게는 약 5 내지 40% 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 30%이다.
약물 방출 속도 조절의 정확성을 증가시키기 위해서 필요할 경우, 외부 피복층을 피복하기 전에 에틸셀룰로오스 단독 또는 에틸셀룰로오스 및 수용성 물질로 구성된느 중간 피복층을 내부 피복층의 표면상에 추가로 피복할 수 있다. 중간 피복층에 사용된 적당량의 에틸셀룰로오스는 내부 피복층으로 피복된 핵심부의 양의 약 0.1∼10%, 바람직하게는 약 1∼5%이다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 수용성 물질의 적당한 예로는, 슈크로오스, 락토오스, 마크로골, 만니톨 및 솔비톨이 있다. 한편, 상기 언급된 에틸셀룰로오스는 바람직하게는 중간 피복층으로 사용된다. 수용성 물질을 에틸셀룰로오스와 함께 사용할 경우, 에틸셀룰로오스에 대한 수용성 물질의 바람직한 정량 비율은 1 : 1 내지 20 : 1(중량비)이다. 중간 피복층의 피복은 내부 피복층을 피복하는 것과 동일한 방법, 예를 들어 상기 언급된 유동층 피복 또는 팬-피복 방법으로 수행될 수 있다. 즉, 내부 피복층의 표면상에 에틸셀룰로오스의 용액 또는 에틸셀룰로오스와 용매(예. 저급 알칸올, 물 또는 그의 혼합물)에 용해시킨 수용성 물질의 용액을 분무함으로써 상기 중간 피복층을 용이하게 수득할 수 있다. 이와는 달리, 에틸셀룰로오스와 수용성 물질의 혼합물을 중간 피복층으로 사용할 경우, 에틸셀룰로오스의 용액 및 수용성 물질의 용액을 동시에 분무함으로써 상기 피복을 수행할 수도 있다.
약물 단독, 또는 적당한 부형제나 또는 희석제, 결합제, 윤활제 및/또는 응집 방지제와 같은 부형제류와의 혼합물을 외부 피복층으로 사용할 수 있다. 상기에 설명된 희석제, 결합제, 윤활제 또는 응집 방지제중 어떤 것을 사용해도 무방하다. 외부 피복층에 이입된 약물의 양은 약물의 목적하는 초기 혈장 농도에 따라 조절될 수 있다. 그러나 통상적으로 외부 피복층 중의 약물에 대한 핵심부 중의 약물의 적당한 정량 비율은 약 1 : 1 내지 약 20 : 1(중량비)의 범위이다.
외부 피복층은 통상적인 방법, 예를 들어 상기 언급한 유동층 피복 또는 팬-피복 방법에 따라 약물의 피복 용액 또는 약물 및 부형제(류)를 함유하는 피복 용액을 분무하여 제조될 수 있다. 이와는 달리, 약물의 용액(또는 약물 및 윤활제 및/또는 응집 방지제를 함유하는 용액) 및 결합제의 용액을 동시에 분무함으로써 상기 피복을 수행할 수 있다. 물, 저급 알칸올, 저금 알카논, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 그의 혼합물을 용매로서 바람직하게 사용한다. 본 발명에서 과립으로 제조되는 조절 방출성 용량 형태의 입자 크기는 바람직하게는 직경 약 500㎛∼2500㎛, 보다 바람직하게는 700㎛∼2000㎛의 범위이어야 한다.
이렇게 수득된 본 발명의 용량 형태는 필요할 경우, 통상적인 방법에 따라 예를 들어 슈크로오스, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 밀랍, 탈크 또는 그의 혼합물로 추가로 피복할 수 있다.
다층 구조를 갖는 본 발명의 조절 방출성 용량 형태를 인간과 같은 온혈동물에 경구 투여할 경우, 외부피복층에 이입된 약물은 그로 부터 신속하게 방출된다. 한편 핵심부를 둘러싸는 내부 피복층이 소화액의 핵심부로의 침투 또는 확산 및 층을 통한 약물의 방출을 저지하므로 핵심부에 이입된 약물의 방출 및 용해 속도는 조절된다. 특히 본 발명의 용량 형태는 균일한 내부 피복을 형성하는데 사용되는 소수성 물질을 에틸셀룰로오스 메트릭스에 함입시키고 에틸셀룰로오스의 불투과성을 개선하여 내부 피복층상에 수-투광성을 부여함을 특징으로 한다. 또한 상기 구조의 내부 피복층은 소화액이 피복층을 통해 핵심부로 침투할 경우 그대로 남게 되고, 따라서 약물이 일정한 속도로 점진적으로 방출되게 한다. 따라서, 본 발명의 용량 형태는 투여했을 경우, 외부 피복층으로 부터의 약물의 빠른 방출 및, 또한 핵심부로 부터의 조절되고 지속적인 약물의 방출 때문에 약뮬의 혈중 농도의 신속한 증가를 보이며 동시에 장시간에 걸쳐 고농도의 약물 혈중 농도가 유지된다.
본 발명의 조절 방출성 약학적 용량 형태는 매우 다양한 약제, 약물 또는 치료적으로 활성인 화합물에 적용될 수 있다. 본 발명의 용량 형태를 적용할 수 있는 약제, 약물 또는 치료적으로 활성인 화합물에는, 예를들어 딜티아젬 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드, 니카르디핀, 니트렌디핀 또는 니모디핀과 같은 칼슘-길항제 ; 테오필린 또는 트리메토퀴놀과 같은 항 천식약 ; 수용성 비타민 ; 항생 물질 ; 항 악성 종양제 ; 해열 진통제, 혈당 강하제등이 있다. 또한, 본 발명의 용량 형태는 약물의 우수한 생물학적 이용율을 나타내고, 약물의 혈중 농도 변화를 감소, 즉 약물의 최고 및 최저 혈액 농도 사이의 변화를 감소시키는데 매우 효과적이다. 그러므로, 약물의 치료적 유효 혈중 농도가 그 약물의 독성 혈중 농도에 가까울 경우에도, 본 발명의 용량 형태는약물의 혈중 농도를 독성 농도 보다 낮게 유지시키면서 그러한 약물의 치료적 효과를 발휘하는데 사용될 수 있다.
한편 본 발명에 따라서, 약물의 함량이 균일한 조절 방출성 용량 형태는 통상적인 기구를 사용하여 간단한 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 용량 형태는 내부 피복층에 사용된 소수성 물질에 대한 에틸셀룰로오스의 정량 비율을 변화시키거나, 또는 내부 피복층의 피복 비율을 변화시킴으로써 핵심부로 부터의 약물의 방출 속도를 용이하게 조절할 수 있다는 점에서도 유용하다.
[실시예 1]
[과립]
Figure kpo00001
불활성 담체 입차(20 내지 24메시의 슈크로오스 시드, 상품명 : 난파레일, 프로운드 인더스트리 캄파니에서 제조) 800g을 원심 분리 유동 과립기(프로운드 인더스트리 캄파니, 이하 CF 과립기라 칭함)에서 텀블한다. 폴리비닐피롤리돈-80% 에탄올 용액 3520g(폴리비닐피롤리돈 함량 : 320g)을 15㎖/분의 속도롤 분무하면서, 딜티아젬 히드로클로라이드 3200g 및 탈크 267g의 혼합물을 불활성 담체 입자성에 점진적으로 전착시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 50℃에서 공기 건조시킨 다음, 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 약물-함유 핵심부 약4400g을 수득한다.
(2) 내부 피복층
Figure kpo00002
상기 (1)에서 수득된 약물-함유핵심부 4388g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 80%의 에탄올 2530g에 용해시킨 에틸셀룰로오스[에톡시 함량 : 48∼49.5%, 점도(톨루엔-에탄올(4:1) 용액에 관하여 25℃로 측정) : 9∼11cP] 133.2g 및 탈크 525.6g의 용액을 약 30㎖/분의 속도로 핵심부상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5000g을 수득한다.
(3) 중간 피복층
Figure kpo00003
상기 (2)에서 수득된 과립 4907g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 60%의 에탄올 1463g에 용해시킨 에틸셀룰로오스[에톡시 함량 및 점도는 상기(2)에서 서술한 바와 동일하다]77g 및 슈크로오스 626.5g의 용액을 약 30㎖/분의 속도로 과립상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5500g을 수득한다.
(4) 외부 피복층
Figure kpo00004
상기 (3)에서 수득된 과립 5450.2g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 60%의 에탄올 2040g에 용해시킨 딜티아젬 히드로클로라이드 510g의 용액을 약 20㎖/분의 속도로 과립상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5850g을 수득한다.
(5) 표면 피복층
Figure kpo00005
상기 (4)에서 수득된 과립 5837.5g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 25%의 에탄올 460g에 용해시킨 슈크로오스 450g 및 탈크 40g의 현탁액을 약 25㎖/분의 속도로 과립상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6200g을 수득한다.
[실시예 2]
[과립]
(1) 중간 피복층
Figure kpo00006
80% 에탄올 1600g을 용해시킨 에틸셀룰로오스[에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에 서술된 바와 동일하다] 84g의 용액을 실시예 1-(3)에서 서술한 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(2)에서 수득된 과립 4907g에 적용시켜 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 4900g을 수득한다.
(2) 외부 피복층
Figure kpo00007
상기 (1)에서 수득된 과립 4891.2g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 70%의 에탄올 3080g에 용해시킨 딜티아젬 히드로클로라이드 514.5g 및 에틸셀룰로오스[에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일하다]41.2g의 용액을 약 25㎖/분의 속도로 핵심부상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5300g을 수득한다.
(3) 표면 피복층
Figure kpo00008
슈크로오스 875.8g, 25% 에탄올 880g 및 탈크 163.2g을실시예 1-(5)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 상기 (2)에서 수득된 과립 5288g에 적용시켜 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6200g을 수득한다.
[실시예 3]
[과립]
외부 피복층
Figure kpo00009
상기 2-(1)에서 수득된 과립 4980g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 25%의 에탄올 용해시킨 슈크로오스 349g의 용액을 약 20㎖/분의 속도로 과립상에 분무하면서, 딜티아젬 히드로클로라이드 349g을 점진적으로 가한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5450g을 수득한다.
[실시예 4]
[과립]
(1) 내부 피복층
Figure kpo00010
에틸셀룰로오스[에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에 서술된 바와 동일하다] 658.8g, 탈크 658.8g 및 80% 에탄올 6000g을 실시예 1-(2)에서 서술한 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부 4388g에 적용시켜 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5600g을 수득한다.
(2) 외부 피복층
Figure kpo00011
상기 (1)에서 수득된 과립 5547g을 CF 과랍기에서 텀블시킨다. 25%의 에탄올 1400g에 용해시킨 딜티아젬 히드로클로라이드 350의 용액을 약 30㎖/분의 속도로 핵심부상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 5780g을 수득한다.
(3) 표면 피복층
Figure kpo00012
슈크로오스 459g, 탈크 34g 및 25% 에탄올 60g을 실시예 1-(5)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 상기 (2)에서 수득된 과립 5712g에 적용시켜 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6000g을 수득한다.
[실시예 5 내지 7]
(과립)
하기 표 1에 나타낸 성분을 내부 피복층용으로 사용하여 실시예 4에서 서술된 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부 4388g상에 내부 피복층, 외부 피복층 및 표면 피복층을 연속적으로 형성한다. 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6000g을 각각 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00013
* : 에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일하다.
[실시예 6 내지 11]
[과립]
하기 표 2에 나타낸 성분을 내부 피복층용으로 사용하여 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부 4388g에 내부 피복층을 적용시킨다. 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립을 수득한다.
[표 2]
Figure kpo00014
* : 에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일하다.
(2) 외부 피복층
표 3에 나타낸 성분을 외부 피복층용으로 사용하여 실시예 4-(2)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 상기 (1)에서 수득된 과립 및 딜티아젬 히드로클로라이드를 처리한다. 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립을 수득한다. 과립의 수율을 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00015
[실시예 12 내지 13]
[과립]
(1) 내부 피복층
탈크 대신에 스테아르산 마그네슘을 표 4에 나타낸 양만큼 사용하여 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물을 함유하는 핵심부 4388g에 내부 피복층을 적용시킨다.
[표 4]
Figure kpo00016
* : 에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에서 서술된 바와 동일하다.
(2) 외부 피복층
상기 (1)에서 수득된 과립 및 딜티아젬 히드로클로라이드를 실시예 4-(2)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 처리한다. 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립을 수득한다. 사용된 성분의 양 및 수율을 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00017
[실시예 14]
[캡슐]
실시예 1에서 수득된 과립을 단단한 캡슐 No. 3에 충전하여 딜티아젬 히드로클로라이드 100mg을 함유하는 캡슐을 각 캡슐로 수득한다.
[실시예 15]
[캡슐]
실시예 2에서 수득된 과립을 단단한 캡슐 No. 3에 충전하여 딜티아젬 히드로클로라이드 100mg을 함유하는 캡슐을 각 캡슐로 수득한다.
[실시예 16]
[과립]
(1) 약물- 함유 핵심부
Figure kpo00018
불활성 담체 입자 1400g(20 내지 40메시의 슈크로오스 시드, 상품명 : 난파레인(Non-pareil), 프로운드인더스트리 캄파니에서 제조)을 CF 과립기에서 텀블시킨다. 25% 슈크로오스 수용액 3200㎖을 15㎖/분의 속도로 시드상에 분무하면서 테오필린 2800g을 점전적으로 전착시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 4400g을 수득한다.
(2) 내부 피복층
Figure kpo00019
상기 (1)에서 수득된 약물-함유 핵심부 4220g을 CF 과립기에서 텀블시킨다. 80%의 에탄올 2530g에 용해시킨 에틸셀룰로오스[에톡시 함량 및 점도는 실시예 1-(2)에서 정의한 바와 동일하다] 130.0g 및 탈크 650.0g의 용액을 약 30㎖/분의 속도로 과립상에 분무한다. 피복후, 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 4950g을 수득한다.
(3) 외부 피복층
Figure kpo00020
상기 (2)에서 수득된 과립 4800g을 CF 과립기에서 텀블시킨다. 60% 슈크로오스 수용액 920㎖을 약 20㎖/분의 속도로 과립상에 분무하면서 테오필린 1135g을 점진직으로 전착시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 50℃에서 공기 건조한 다음 사별하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6400g을 수득한다.
[실시예 17]
[과립]
(1) 내부 피복층
Figure kpo00021
상기 16-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부 422g, 에틸셀룰로오스 80.0g, 탈크 695.0g 및 80% 에탄올 600g을 실시예 16-(2)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 입자 크기가 10 내지 20메시의 과립 약 4900g을 수득한다.
(2) 외부 피복층
Figure kpo00022
상기 (1)에서 수득된 과립 4800g 및 테오필린 1135g을 실시예 16-(3)에서 서술된 바와 동일한 방법을 사용하여 처리하여 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립 약 6400g을 수득한다.
[실시예 18 내지 22]
[과립]
탈크 대신에 표 6에 나타낸 소수성 물질을 내부 피복층으로 사용하여 1-(2)∼(5)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부상에 내부 피복층, 외부 피복층 및 표면 피복층을 연속적으로 형성한다.
입자 크기가 10 내지 20메시인 과립을 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00023
[실시예 22 내지 26]
[과립]
슈크로오스 대신에 표 7에 나타낸 수용성 물질을 중간 피복층으로 사용하여 1-(2)∼(5)에서 서술된 바와 동일한 방법으로 실시예 1-(1)에서 수득된 약물-함유 핵심부상에 내부 피복층, 외부 피복층 및 표면 피복층을 연속적으로 형성한다. 입자 크기가 10 내지 20메시인 과립을 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00024
[실험예 1]
[용해 시험]
약물의 용해 속도에 있어서의 내부 피복층의 중의 에틸셀룰로우즈 및 소수성 물질의 정량 비율의 효과를 실시예 4 내지 7의 과립을 사용하여 측정한다.
[사용된 샘플]
1 : 실시예 4-(3)에서 수득된 과립
2 : 실시예 5에서 수득된 과립
3 : 실시예 6에서 수득된 과립
4 : 실시예 7에서 수득된 과립
[시험 방법]
문헌 [THE PHARMACOPOEIA OF JAPAN 10th-edition]에 기재된 2차 용해 시험 방법(Paddle Method)에 따라 100rpm, 37℃로 교반하면서 각 과립(딜티아젬 히드로클로라이드의 용량 : 100mg)의 샘플을 증류수 900㎖에 가하여 용해 시험을 행한다. 용액 10㎖을 간격을 두고 수거하고, 285nm에서 측정된 샘플 용액의 흡광도를 기준으로 약물(딜티아젬 히드로클로라이드)의 용해 백분율을 산출한다.
[시험 결과]
결과를 제1도에 나타낸다. 제1도에서 곡선 A, B, C 및 D는 실시예 4, 5, 6 및 7 각각의 과립으로 부터의 약물(딜티아젬 히드로클로라이드)의 용해 백분율의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다. 이 결과로 부터 에틸셀룰로오스 및 탈크의 정량 비율을 1 : 1 내지 1 : 15로 조절함으로써 약물의 각종 용해 패턴이 유용함을 알 수 있다.
[실험예 2]
[용해 시험]
약물의 용해 속도에 있어서의 내부 피복층의 피복량의 효과를 실시예 8 내지 11에서 수득된 과립을 사용하여 실험예 1에서 서술된 시험 방법에 따라 측정한다.
[샘플]
1 : 실시예 8에서 수득된 과립
2 : 실시예 9에서 수득된 과립
3 : 실시예 10에서 수득된 과립
4 : 실시예 11에서 수득된 과립
[결과]
결과를 제2도에 나타낸다. 제2도에서 곡선, E, F, G 및 H는 실시예 8, 9, 10 및 11 각각의 과립으로 부터의 약물의 용해 백분율의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다. 이 결과로 부터 내부 피복층의 피복량을 조절함으로써 약물의 용해 패턴 또한 조절할 수 있음을 알 수 있다.
[실험예 3]
[용해 시험]
본 발명의 용량 형태로 부터의 약물의 용해 백분율을 실시예 14 및 15에서 수득된 캡슐을 사용하여 실험예 1에서 서술된 시험 방법에 따라 측정한다.
[결과]
결과를 제3도에 나타낸다. 제3도에서 곡선 I 및 J는 실시예 14 및 15 각각의 캡슐로 부터의 약물의 용해 백분율의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸다. 이 결과로 부터 본 발명의 용량 형태의 용해 속도가 장시간에 걸쳐 잘 조절됨을 명백히 알 수 있다.
[실험예 4]
[용해 시험]
실시예 12, 13, 16 및 17에서 수득된 과립의 용해 시험을 실험예 1에서 서술된 방법에 따라 수행한다. 이 실험에서 테오필린의 용해 속도를 292nm에서 측정된 샘플 용액의 흡광도를 기준으로 산출한다.
[결과]
약물(테오필린)의 용해 백분율을 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00025
[실험예 5]
[혈장 농도의 측정]
실시예 15에서 수득된 하나의 캡슐(딜티아젬 히드로클로라이드의 용량 : 100mg)을 물 100㎖와 함께 건강한 피검자(성인 남자, 체중 : 55 내지 68kg)에게 경구 투여한다. 전완(前腕)의 정맥으로 부터 일정한 간격으로 혈액 샘플을 수거하고난 다음, 원심 분리하여 혈장 샘플을 수득한다. 혈장중의 약물(딜티아젬 히드로클로라이드)의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정한다.
[결과]
결과를 제4도에 나타낸다. 제4도에서 곡선은 약물의[딜티아젬 히드로클로라이드] 혈장 온도를 나타낸다. 이 결과로 부터 본 발명의 용량 형태의 적당한 초기 혈장 농도와 함께 지속적인 혈장 농도 양상을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 필수적으로 딜티아젬 또는 딜티아젬 히드로클로라이드를 함유하는 수용성 핵심부 : 탈크, 스테아르산 알칼리 토금속염, 산화 티탄, 침전된 탄산 칼슘, 산화 아연 및 콜로이드성 실리카로 구성된 군으로 부터 선택된 소수성 물질 및 에틸셀룰로오스로 구성되고, 상기 소수성 물질에 대한 에틸셀룰로오스의 정량 비율이 1 : 1 내지 1 : 15(중량비) 범위내인 내부 피복층 ; 및 딜티아젬 또는 딜티아젬 히드로클로라이드를 함유하는 외부 피복층으로 이루어진 조절 방출성 약학적 용량 형태.
  2. 제1항에 있어서, 에틸셀룰로오스 단독 또는 슈크로오스, 락토오스, 마크로골, 만니톨 및 솔비톨로 구성된 군으로 부터 선택된 수용성 물질 및 에틸셀룰로오스의 혼합물(에킬셀룰로오스에 대한 상기 수용성 물질의 정량 비율은 1 : 1 내지 20 : 1(중량비)의 범위내)로 구성된 중간 피복층을 내부 피복층과 외부 피복층 사이에 추가로 형성시킨 조절 방출성 용량 형태.
  3. 제2항에 있어서, 외부 피복층에 이입된 약물에 대한 핵심부에 이입된 약물의 정량 비율이 1 : 1 내지 20 : 1(중량비)의 범위인 조절 방출성 용량 형태.
  4. 제3항에 있어서, 약물 함유 핵심부의 입자크기가 직경 300㎛ 내지 200㎛의 범위이고, 내부 피복층의 피복 비율[(에틸셀룰로오스+소수성 물질의 중량/약물 함유 핵심부의 중량)×100]이 5∼50%의 범위이며, 중간 피복층의 사용된 에틸셀룰로오스의 양이 내부 피복층-피복된 코어의 양의 0.1∼10%의 범위인 조절 방출성 용량 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용량 형태가 직경 500㎛ 내지 2500㎛의 입자 크기를 갖는 과립인 조절 방출성 용량 형태.
  6. 제5항에 있어서, 소수성 물질이 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 산화 티탄, 침전된 탄산 칼슘, 산화 아연 또는 클로이드성 실리카인 조절 방출성 용량 형태.
  7. 제6항에 있어서, 소수성 물질이 탈크, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘인 조절 방출성 용량 형태.
  8. 제7항에 있어서, 소수성 물질이 탈크인 조절 방출성 용량 형태.
  9. (1) 딜티아젬 또는 딜티아젬 히드로클로라이드를 함유하는 수용성 핵심부를 탈크, 스테아르산 알칼리토금속염, 산화 티탄, 침전된 탄산 칼슘, 산화 아연 및 클로이드성 실리카로 구성된 군으로 부터 선택된 소수성 물질 및 에틸셀룰로오스로 구성되고, 상기 소수성 물질에 대한 에틸셀룰로오스의 정량 비율이 1:1 내지 1:15(중량비) 범위내인 내부 피복층으로 피복하고, (2) 단계 (1)에서 제조된 생성물을 딜티아젬 또는 딜티아젬 똔느 딜티아젬 히드로클로라이드를 함유하는 외부 피복층으로 피복하는 단계로 구성된 조절 방출성 용량 형태의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계(1)의 과립을 외부 피복층으로 피복하기 전에, 에틸셀룰로오스 단독, 또는 슈크로오스, 락토오스, 마크로골, 만니톨 및 솔비톨로 구성된 군으로 부터 선택된 수용성 물질 및 에틸셀룰로오스의 혼합물(에틸셀룰로오스에 대한 상기 수용성물질의 정량 비율은 1 : 1 내지 20 : 1(중량비)의 범위내)로 구성된 중간 피복층으로 피복하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
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