RU1816213C - Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства - Google Patents
Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средстваInfo
- Publication number
- RU1816213C RU1816213C SU884356826A SU4356826A RU1816213C RU 1816213 C RU1816213 C RU 1816213C SU 884356826 A SU884356826 A SU 884356826A SU 4356826 A SU4356826 A SU 4356826A RU 1816213 C RU1816213 C RU 1816213C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granules
- drug
- ethyl cellulose
- water
- coating layer
- Prior art date
Links
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 44
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkaline earth metal stearate Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 85
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 49
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000002345 surface coating layer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N (1s)-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-6,7-diol;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства. Цель увеличение продолжительности действи . Сущность изобретени заключаетс в том. что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, содержащий этилцеллло- зу и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка и коллоидный кремнезем при определенном соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, и затем нанос т наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем, или на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, а затем средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этил- целлюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактозы, макрогола , маннита и сорбита. 1 з.п, ф-лы. 8 табл. ел G
Description
Изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени лекарственного средства .
Целью изобретени вл етс увеличение продолжительности действи .
Согласно изобретению предусмотрена лекарственна форма с регулируемым выделением медикамента, состо щей в основном , из сердцевины, котора содержит лекарство, внутреннего покровного сло , содержащего этилцеллюлозу и гидрофобное вещество и внешнего покровного сло , содержащего лекарственное средство.
При получении такой лекарственной формы с регулируемым выделением медикамента фармацевтически активное соединение или смесь фармацевтически
активного соединени и наполнителей, таких , как разбавители, св зующие, смазывающие и диспергирующие средства, могут быть использованы в качестве сердцевины, содержащей лекарственное средство. Сердцевины используют предпочтительно в форме гранул или мелких гранул с размерами частиц 300-2000 мкм и особенно 500-850 мкм в диаметре. Хот гидрофобные сердцевины использовались в некоторых известных технологи х приготовлени лекарственных форм дл задержки выделени лекарств из лекарственной формы, сер- дцевины согласно насто щему изобретению необ зательно вл ютс гидрофобными и могут быть использованы как водорастворимые сердцевины, так содоне- растворимые сердцевины в насто щем изоСд5
брвтении. Следовательно, широкое многообразие наполнителей, включа разбавите- ли-, св зующие, смазывающие или диспергирующие средства, которые обычно используютс в данной области, могут быть также использованы дл приготовлени сердцевин согласно насто щему изобретению . Разбавители, которые могут быть использованы в насто щем изобретении, включают наприм.ер, сахариды, такие, как сахароза, лактоза или маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальции, сульфат кальци , лактат кальци и декстрозу . Св зующие включают, например, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливинилпир- роли дон, глюкозу, сахарозу, лактозу, мальтозу , сорбит маннит, оксиэтилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, оксипропил- целлллозу, макроголы, аравийскую камедь и крахмал. Далее тальк,стеарат магни , стеа- рат кальци , . коллоидна двуокись крем-, ни , стеаринова кислота, воски, гидрогенизированно е масло, полиэтиленг- ликоли, бензоат натри , лаурилсульфат натрий предпочтительно используют в
качестве смазок и диспергирующих средств. ..-..; Содержащие медикамент сердцевины согласно изобретению могут быть легко приготовлены традиционными методами. Например, содержащие лекарственное Средство сердцевины могут быть получены смешением медикамента с подход щим носителем (т.е. разбавителем, св зующим, смазкой и так далее) и затем гранулированием смеси влажным экструзионным грану- лирование.м, гранулированием опрокидыванием в барабане или гранулированием в псевдоожиженном слое.
По выбору содержащие лекарственные средства сердцевину могут быть приготовлены методом опрокидывани в барабане, покрыти на поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое, например, раствор св зующего в растворителе (т.е. вода, низший алканол, такой, как метанол, этанол, пропапол , изопропанол или бутанол, низший алканол , такой, как ацетон, или метилэтилкетон,. хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь) разбрызгивают на поверхность частиц инертного носител и во врем этого распылени к ним постепенно добавл ют медикамент и носитель или носители, такие, как разбавители или смазки , и при этом легко получают содержащую медикамент сердцевину. В последнем случае в качестве частиц инертного носител могут быть использованы любые частицы с диаметром от 300 до 1500 мкм, полученные
из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или других инертных материалов .
Среди компонентов внутреннего покровного сло , сформированного на поверхности сердцевин, содержащих лекарственное средство, этилцелллоза должна быть предпочтительно нерастворимой в воде этилцеллюлозой с содержанием этоксигрупп около 40-55 процентов,вособенно- сти 43-51% и в зкостью 4-350 сП (измеренную в 5% по весу раствора толуол- этанол, в соотношении 4:1 при 25°С).
С другой стороны, широкое рэзнообразие материалов, нерастворимых в воде и легко смешивающихс с этилцеллюлозой, может быть использовано в качестве гидрофобного вещеста. Пример гидрофобного вещества включает тальк, стеарат
щелочно-земельного металла, такой, как стеарат магни или стеарат кальци , окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка, коллоидную двуокись кремни и тому подобное. Среди них тальк и стеарат
щелочноземельного металла вл ютс
предпочтительными, в особенности, тальк
вл етс наиболее предпочтительным дл
использовани в насто щем изобретении.
Эти гидрофобные вещества имеют предпочтительно форму трнкодиеперсных частиц с диаметром 0,1-100 мкм, в особенности 0,1- 20 мкм. При получении внутреннего покровного сло количественное отношение этилцеллюлозы к гидрофобному веществу
находитс предпочтительно в пределах от 1:1 до 1:15 (по весу), в особенности от 1:2 до 1:4 (по весу).
Внутренний покровный слой может
быть образован на поверхности содержащих лекарственное средство сердцевин с помощью традиционных методов нанесени покрытий, как упоминалось выше, например , такими, как покрытие в
псевдоожиженном слое или покрытие на поддоне. Смесь гидрофобного вещества и этилцеллюлозы, подлежаща напылению на содержащие лекарственное средство сердцевины , может быть использована в форме
раствора или суспензии. Вода, низший спирт или низший алканол, упом нутые ранее , хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь вл ютс подход щими растворител ми дл покрывающего раствора
или суспензии. Этот раствор или суспензи дл нанесени покрыти должны предпочтительно содержать около 0,1-50 мас.%, в особенности, 0,1-30 мас.%, в частности, около 3-30 мас.% и наиболее предпочти- тельно 3-20 мас.% материалов покрыти
(т.е. этилцеллюлозы и гидрофобного вещества ).
Поскольку предпочтительное отношение покрыти (вес этилцеллюлозы + вес гидрофобного вещества, отнесенные к весу сердцевины, содержащей лекарственное средство (к 100) варьируетс в зависимости от вида и содержани лекарственных средств, разбавителей, св зующих, смазок и диспергаторов, подлежащих введению в сердцевину, или желаемой скорости выведени , то упом нутое отношение покрыти обычно находитс в пределах примерно 5- 50%, особенно около 5-40% и наиболее предпочтительно в интервале 10-30%.
С целью повышени точности регулировани скорости выведени лекарственного средства, если необходимо, нанос т средний покровный слой, содержащий только этилцеллюлозу или этилцеллюлозу и водорастворимое вещество, на поверхность внутреннего покровного сло перед нанесением наружного покровного сло . Подход щее количество этилцеллюлозы, используемой в качестве среднего покровного сло составл ет примерно 0,1-10%, в особенности 1-5 мае. % от весасердцевины, покрытой внутренним покровным слоем. Подход щие примеры водорастворимого вещества, которое может быть использовано дл этой цели, включает сахарозу, лактозу , макроголы, маннит и сорбит. С другой стороны упом нута выше этилцеллюлоза предпочтительно используетс дл среднего покровного сло . В случае совместного использовани водорастворимого вещества с метилцеллюлозой предпочтительное количественное отношение водорастворимого вещества к этилцеллюлозе составл ет от 1:1 до 20:1 (по весу). Покрытие среднего покровного сло может быть осуществлено таким же способом, что и покрытие внутреннего сло , например, нанесением в псевдо- ожиженном слое или нанесение на поддоне, упом нутым ранее. А именно, средний покровный слой может быть легко получен напылением на поверхность внутреннего покровного сло раствора этилцеллюлозы или раствора этилцеллюлозы и водорастворимого вещества в растворителе (т.е. низшем спирте, воде или их смеси). Альтернативно, если примен ют смесь этилцеллюлозы и водорастворимого веще- .ства в качестве среднего покровного сло , то упом нутое покрытие может быть также нанесено одновременным напылением раствора этилцеллюлозы и раствора водораст-. воримого вещества.
Лекарственное средство одно или в смеси с подход щим носителем или носител ми , такими, как разбавители, св зующие, смазки и/или диспегирующие средства, может быть использовано в качестве наружного покровного сло . Могут быть 5 использованы любые разбавители, св зующие , смазывающие или диспергирующие средства, упоминавшиес ранее. Количество лекарственного средства, подлежащего введению в наружный покровный слой, мо- 10 жет быть подробно в зависимости от желаемой начальной концентрации лекарственного средства в плазе крови. В общем, однако, подход щим количественным отношением медикамента в сердцеви- 15 не к количеству медикамента в наружном слое составл ет примерно от 1:1 до 20:1 (по весу).
Наружный покровный слой может быть получен традиционным способом, напри- 0 мер, напылением покрывающего раствора лекарственного средства или покрывающего раствора, содержащего лекарственное средство и носитель (и) в соответствии с методом нанесени покрытий в псевдоожи- 5 женном слое или методом покрыти на поддоне , упоминавшихс выше. По выбору упом нутое покрытие может быть нанесено напылением раствора лекарственного средства (или раствора, содержащего лекарст- 0 венное средство и смазку и/или диспергирующее средство) и раствора св зующего одновременно. В качестве растворител предпочтительно используют воду, низший спирт, низший алканон, хлороформ, 5 дихлорметан, дихлорэтан или их смесь. Размер частиц лекарственной формы с регулируемым выведением, которую в насто щем изобретении готов т в виде гранул, предпочтительно должен быть в пределах от 500 0 до 2500 микрон, в особенности, от 700 до 2000 мкм в диаметре.
Полученна таким образом лекарственна форма согласно изобретению, если необходимо , может быть далее покрыта, 5 например, сахарозой, лактозой, стеаратом магни , воском, тальком или их смесью традиционным способом.
Если лекарственна форма с регулируемым выведением медикамента согласно 0 изобретению, имеюща многослойную структуру, вводитс перорально теплокров- .ному животному, такому, как человек, то медикамент , инкорпорированный в наружные . покровные слои, быстро освобождаетс от 5 них. С другой стороны, скорость выделени и растворени лекарственного средства, заключенного в сердцевинах, регулируетс , так как внутренний покровный слой, окружающий сердцевину, задерживает проникновение или диффузию пищеварительного
сока в сердцевине и выделение лекарственного средства через слой. В частности, лекарственна форма согласно изобретению характеризуетс тем. что гидрофобное вещество , использованное дл формировани однородного внутреннего покровного сло , погружено в этилцеллюлозную матрицу и улучшает непроницаемость этилцеллюлозы дл сообщени водопроницаемости на внутреннем покровном слое. Кроме того, упом нута структура внутреннего покровного сло остаетс неповрежденной, когда пищеварительный сок проникает в сердцевины через покровные слои, и таким образом , вносит вклад и постепенное выделение лекарственного средства с посто нной скоростью . Следовательно, лекарственна форма согласно изобретению, будучи введенной больному, показывает быстрое увеличение концентрации лекарственного средства в-крйви и в то же врем поддерживает высокий уровень концентрации лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени благодар быстрому выведению лекарственного средства из наружного покровного сло , а также регулируемому и стабильному выведению лекарственного средства из сердцевины.
Лекарственна дозированна форма с регулируемым выведением согласно изобретению может быть применена дл введе- ни разнообразных лекарств, медикаментов или терапевтически активных соединений. Лекарства, медикаменты, или фармацевтически активные соединени , к которым применима лекарственна форма согласно изобретению, включает, например , антагонист кальци , такой, как сол нокислый дититиазем, сол нокислый верапамил, никардинин, нитрендипин или нимодинин, противоастматические средства , такие, как теофиллин или триметохинол, водорастворимые витамины, антибиотики, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, обезболивающие средства, снижающие содержание сахара в крови и так далее.
Далее лекарственна форма согласно изобретению показывает отличную биологическую доступность лекарственного вещества и достаточную эффективность в снижении вариации уровней медикамента в крови, т.е. показывает минимальные различи между максимальным и минимальным содержанием лекарственного вещества в крови. Поэтому даже если минимальный терапевтически эффективный уровень медикамента и крови близок к токсическому уровню, лекарственна форма согласно изобретению может быть использована, чтобы
вызвать терапевтическое действие такого лекарственного вещества, поддержива концентрацию лекарственного вещества в крови ниже токсического уровн . Кроме того, согласно насто щему изобретению , лекарственна форма с регулируемым выведением, имеюща однородное содержание лекарственного вещества, может быть легко получена простым способом 0с использованием традиционного оборудовани . Кроме того, лекарственна форма согласно изобретению вл етс выгодной также и в том отношении, что скорость выведени медикамента из сердцевины может 5 быть легко регулируема изменением количественного соотношени этилцеллюлозы и гидрофобного вещества, используемых во внутренних покровных сло х, или изменением отношени массы покрыти внутрен- 0 них покровных слоев и массе покрываемых сердцевин.
П р и м е р 1 (гранулы). (1) содержаща лекарственное средство сердцевина
Ингредиенты Массовые проценты 5Частицы инертного носител 17,5 Хлористоводородный дильтиазем 69,7 Поливинилпир0 ролидон7,0 Тальк 5,8 Всего: 100,0 800 г частиц инертного носител (зерна сахарозы, проход щие через сито 20-24 5 меш, перемешивали в центробежном псев- доожиженном гранул торе называемый далее , как СГ-гранул тор). Смесь 3200 г хлористоводородного дильтеазема и 267 г талька наносили постепенно на частицы 0 инертного носител , распыл одновременно 3520 г раствора поливинилпирролидон- 80%-й этанол (содержание поливинилпирролидона 320 г) со скоростью 15 мл/мин.
5 Полученные таким образом продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали , получа при этом около 4400 г содержащих лекарственное средство сердцевин, имеющих размеры частиц 10-20 меш. 0 (2) Внутренний покровный слой
Ингредиенты Весовые проценты Содержаща медикамент сердцевина, полученна в па5 раграфе(1)37,0 Этилцеллюлоза 2,6 Тальк 10,4 Всего: 100,0 4388 г содержащих лекарственное сред- слво сердцевин (полученных в параграфе 1)
перемешивали в СГ-гранул торе. На сердцевины напыл ли раствор 133,2 г этилцел- люлозы (содержание этоксигрупп 48-49,5%. в зкость (измеренна при 25°С с учетом раствора толуол-этанол в отношении 1:4)9-11 сантипауэ (и 525,6 г талька в 2530 г 80% этанола со скоростью 30 мл/мин. После нанесени покрыти продукты суши- ли на воздухе при температуре 50°С и затем просеивали, получа при этом 5000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. - (3) Средний покровный слой
Ингредиенты Массовые проценты
Гранулы/полученные
в параграфе (2)87,4
Этилцеллюлоза1,5
Сахароза 11,1
Всего:100,0
4907т гранул, полученных в параграфе
(2), перемешивали в СГ-гранул торе. На гра- нулы со скоростью около 30 мл/минуту напыл ли раствор 77 г целлюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость были те же самые, что и в параграфе (2)} и 626,5 т сахарозы в 1463 г 60%-ного этанола. После нанесени покрытий продукты сушили на воздухе при температуре 50°С, затем просеивали и получали 5500т гранул с размерами частиц 10-20 меш.
(4) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1) 91,5 Хлористоводородный дильтеазем 8,5 Всего: 100,0 5430 г гранул, полученных в параграфе
(3), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 20 мл/мин напыл ли раствор 510 г хлористоводородного дильтиазема в 2040т 60%-ного этанола. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при температуре 50°С, просей- вали и получали при этом 5850 г гранул, имеющих размеры частиц 10-20 меш. .
(5) Поверхностный покровный слой
Ингредиенты Массовые проценты
Гранулы, полученные
в параграфе (4)92,3
Сахароза7,1
Тальк0,6
Всего:100,0
5837,5 г гранул, полученных в параграфе (4), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин напыл ли суспензию 450 г сахарозы и 40 г талька в 460 г 25%-ного этанола. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С, затем сортировали и
получали при этом 6200 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш. П р и м е р 2 (гранулы).
(1) Средний покровный слой ° Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные по примеру (1), (2)98,3 Этилцеллюлоза 1,7 Всего: 100,0 Раствор 84 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость такие же, которые определены дл нее в примере 1, параграф (2) в 1600 г 80%-ного этанола на- норилу на 4907 г гранул, полученных в примере 1, параграф (2) таким же способом, что и в примере 1-(3), при этом получали 4900 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.
(2) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1)89,8 Этилцеллюлоза 0,7 Сол нокислый дильтеазем 9,5 Всего: 100,0 4891 г гранул, полученных в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин распы- л ли раствор 514.5 г сол нокислого дильтеазема и 41,2 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость были такими же, которые определены в примере 1-(2) в 3080 г 70%-ного этанола. После нанесени , покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С, затем просеивали и получали при этом 5300 г гранул, имеющих размер частиц Ю-1 20 меш.
. (3) Поверхностный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (2)83,6 Сахароза 13,8 Тальк 2,6 Всего: tOO.O 875,8 г сахарозы, 880 г 25%-ного этанола и 163,2 г талька наносили на 5288 г гранул , полученных в параграфе (2) таким же способом, что и в примере 1-{5), получали при этом 6200 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.
Пример 3 (гранулы) Наружный покровный
Ингредиенты
Гранулы, полученные
в примере 2-{11)
Сол нокислый
дильтеазем
Сахароза
Всего;
4980 г гранул, полученных по примеру 2-(1), перемешивали в СГ-гранул торе. 349 г сол нокислого дильтеазема постепенно добавл ли к ним при напылении раствора 349 г сахарозы в 25% этаноле при скорости около 20 мл/мин. После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом 5450 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.
П р и м е р 4 (гранулы).
(1) Внутренний покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Сердцевина, содержаща лекарственное средство полученное по
примеру Н1) .77,0 Этилцеллюлоза 11,5 Тальк 11,5
; Всего;. 100,0
„658,8 г этилцеллюлозы. (со держа ние- этоксигрупп и в зкость были такими же, как это определено в примере 1-(2), 658,8 г талька и 6000 т.8.0%-ногозтанрла наносили на 4388 г гранул сердцевины, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру . 1-(1). таким же способом/ который. описан & примере 1-{2), и получали при этом 5600 г гранул, имеющих размер частиц 10- 20 меш.
(2) Наружный слой покрыти
Ингредиенты . Массовые % Гранулы, полученные , в параграфе ). 94,1
.СОЛЯНОКИСЛЫЙ: :.
дильтеазем5,9 Всего; 100,0 . 5547 г гранул, полученных в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы при скорости около 30 мл/мин распы- л л и раствор 350 г сол нокислого дильтеазема в 1400т 25%-ного этанола, После нанесени покрыти продукты сушили на воздухе при 509С и затем просеивали и получали при этом 5780 г гранул, имеющих размер частицЮ-20 меш.
(3) Поверхностный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученные в параграфе (1),1 Сахароза 704 Тальк 0,5 Всего:
459 г сахарозы, 34 г талька и 60 г 25%- ного этанола наносили на гранулы, полученные в параграфе (2) способом, описанным в
примере 1-(5). получа при этом около 6000 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.
Примеры5-7(гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой
и поверхностный покровный слой последовательно формировали на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-{1) способом, описанным в примере 4, за исключением того, что
были использованы ингредиенты, представленные в следующей далее таблице 1, дл формировани внутреннего сло . Было получено около 6000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш, соответственно-.
Содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).
П р и м е р ы 8-11 (гранулы).
(1) Внутренний слой покрыти Внутренний покровный слой наносили на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство, полученных по примеру 1-(1)таким же образом, как и в примере 1-(2), за исключением того, что показанные в табл. 2 ингредиенты использовали дл формировани внутреннего покровного сло . Пол- Ученные гранулы имели размер частиц 10-20 меш.
Содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы былитакими же, как это определено в примере Н2).
(2) Наружный покровный слой. Гранулы, полученные в параграфе (1), и сол нокислый дильтиазем обрабатывали таким же способом, который описан в примере 4-(2), за исключением того, что показанные в таблице 3 ингредиенты использовали дл .формировани наружного покровного сло . Получены гранулы с размерами частиц 10-20 меш. Выходы гранул представлены в табл. 3,
Пр и мер ы 12-13 (гранулы).
(1) Внутренний покровный слой. Внутренний покровный слой наносили на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру 1-(1) способом, описанным в примере 1-(2), За исключением того, что вместо талька использовали стеарат магни в.количествах, указанных в табл. 4.
Содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).
(2) Наружный покровный слой
Гранулы, полученные в параграфе (1), и сол нокислый дильтеазем обрабатывали таким же способом, что и в примере 4-(2), Получены гранулы с размерами частиц 10- 20 меш. Количество использованного ингредиента и выходы гранул представлены в табл. 5.
П р и м е р 14 (капсулы). Гранулы, полученные в примере 1, помещали в твердые капсулы № 3 и получали капсулы, содержа- щие 100 мг сол нокислого дильтеазема в каждой капсуле.
П р и м е р 15 (капсулы). Гранулы, пол- ученные в примере 2, помещали в твердые капсулы Мг 3 и получали капсулы, содержа- щие 100 мг сол нокислого дильтеазема в каждой капсуле.
Пример 15 (гранулы). (1) Сердцевина, содержаща лекарственное вещество
ИнгредиентыМассовые % Частицы инертного носител 28,0 Теофиллин 56,0 Сахароза 16,0 Всего: 100.0 1400 г частиц инертного носител (зерна сахарозы размерами 20-40 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженном гранул торе. На зерна сахарозы постепенно наносили 2800 г теофиллина и напыл ли при этом при скорости 15 мл/мин 3200 мл 25% ного водного раствора сахарозы. Полученный таким образом продукт сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получили гранулы с размером частиц 10-20 меш.
(2) Внутренний покровный слой ИнгредиентыМассовые % Сердцевина, содержаща лекар- ственное средство, полученна по
параграфу (1)84,4 Этил целлюлоза 2,6 Тальк 13,0 Всего: 100,0 4220 г сердцевины, содержащей лекарственное вещество, полученной в параграфе (1), перемешивали в СГ-гранул торе. На гранулы со скоростью около 30 мл/мин на- пыл ли раствор 130,0 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и в зкость этилцеллюлозы были аналогичным таковым, определенным в примере 1-(2) и 650,0 г талька в 2530 г 80%-ного этанола. После нанесе- ни покрыти продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом около 4950 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.
(3) Наружный покровный слой Ингредиенты Массовые % Гранулы, полученные в параграфе (2) . 74,0 Теофиллин 17,5
Сахароза8.5 Всего: 100.0 4800 г гранул, полученных в параграфе (2), перемешивали в СГ-гранул торе. 1135 г теофиллина наносили на них и в то же врем напыл ли со скоростью около 20 мл/мин 920 мл 60%-ного водного раствора сахарозы . Полученные продукты сушили на воздухе при 50°С и затем просеивали и получали при этом около 6400 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.
Пример 17 (гранулы). (1) Внутренний покровный слой Ингредиенты Массовые % Сердцевина, содержаща лекарственное средство, полученна по примеру 1641)84,4 Этилцеллюлоза 1,7 Тальк 13,9 Всего: 100,0 4800 г гранул,полученных в параграфе (1)и 1135 г теофиллина обрабатывали способом , описанным в примере 16-(3) при этом получали около 6400 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш.
Примеры 18-22 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на сердцевинах , содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-(1) таким же образом , как это описано в примере 1-(2Н5), за исключением того, что указанные в таблице 6 гидрофобные вещества использовали вместо талька дл получени внутреннего покровного сло .
Получены гранулы с размером частиц 10-20 меш.
Примеры 23-26 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на содержащих лекарственное средство сердцевинах, полученных по примеру 1-(1) таким же способом , который описан в примере 1-(2)-(5), за исключением того, что вместо сахарозы дл получени среднего покровного сло использовали водорастворимый материал, представленный в табл. 7. Получали гранулы с размерами частиц 10-20 меш.
Эксперимент 1 (тест на растворение). Вли ние количественного отношени этилцеллюлозы и гидрофобного вещества во внутреннем покровном слое на скорость растворени медикамента исследовали с использованием гранул, полученных по примерам 4-7. Использовали образцы:
1. Гранулы, полученные в примере 4-(3).
2. Гранулы, полученные в примере 5,
3. Гранулы, полученные в примере б,
4. Гранулы, полученные в примере 7.
Метод испытаний. Тест на растворение проводили по второму методу испытаний на растворимость (метод Падди ), спецификаци которого дана в THE фармакопеи Японии , 10 издание, путем добавлени каждого образца гранул (доза хлористоводородного дильтеазема 100мг}к 900 мл дистиллированной воды, перемешиваемых при 37°С со скоростью 100 оборотов в минуту. Через определенные интервалы времени отбирали 10 ел раствором и процент растворени медикамента (сол нокислого дильтеазема) рассчитывали по поглощению раствором образца, измеренному при 285 нанометрах.
Эксперимент 2 (тест на растворение).
Вли ние количества покрыти внутреннего покровного сло на скорость растворе- ни медикамента исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием гранул по примерам 8-11. Образцы гранул:
1. Гранулы, полученные в примере 8,
2. гранулы, полученные в примере 9,
3. гранулы, полученные в призере 10,
4. гранулы, полученные в примере 11.
Из этих результатов видно, что образцы растворимости гранул с медикаменте можно также регулировать подбором количества покрыти внутреннего покровного сло .
Эксперимент 3 (тест на растворение).
Процент растворени медикамента из лекарственной формы согласно насто щему изобретению исследовали методом испытаний , писанным в эксперименте 1 с использованием капсул, полученных по примерам 14 и 15.
Из этих результатов сно, что скорость растворени , лекарственной формы согласно изобретению хорошо регулируема в течение длительного периода времени.
Эксперимент 4 (тест на растворение).
Испытани растворимости гранул, полученных в примерах 12,13,16 и 17, проводили по методу, описанному в эксперименте 1. В этом эксперименте скорость растворени теофиллина определ ли,основыва сь на поглощении раствором образца, измеренном при 292 ненометрах.
Результаты.
Процентное растворение медикамента (теофиллина) показано в табл. 8.
Эксперимент 5 (измерение концентрации медикамента в плазме крови).
Одну капсулу, полученную в примере 15 (доза хлористоводородного дильтеазема 100 мг) вводили перорально добровольцу вместе со 100 мл воды (взрослые мужчины,
вес тела 55-68 кг).
Пробы крови отбирали с интервалами времени из вены предплечь и затем из них получали образцы плазмы центрифугированием . Концентрации медикамента (хлористоводородный дильтеазем) в плазме определ ли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографи.
Эти результаты свидетельствуют о том, что лекарственна форма согласно изобретению показывает длительной стабильный профиль содержани медикамента в плазме при подход щем начальном уровне медикамента в крови.
Claims (2)
1. Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства путем нанесени на сердцевину из лекарственного средства наружного сло в сочетании с органическим
веществом и носителем, отличающий- с тем, что, с целью увеличени продолжительности действи , на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем , нанос т внутренний слой, содержащий этилцеллюлозу .и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла , окись титана, осажденный карбонат кальци , окись цинка и коллоидный кремнезем при соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества 1:1-1:15, и затем нанос т на гранулы наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с
тем, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гйдрохлорид дилтиазем, нанос т внутренний слой, а затем - средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этилцеллюлозы и водорастворимого вещества , выбранного из сахарозы, лактозы, мак- рогола, маннита и сорбита при соотношении водорастворимого вещества к
Таблица 1 Ингредиенты внутреннего покровного сло , мас.%
- - Таблица 2 Ингредиенты внутреннего покровного сло , мас.%
Ингредиенты, мас.%. приведены в табл. 3
Таблица 4 Ингредиенты внутрэннего покровного сло , мас.%
Таблица 3
Таблица 5 Ингредиенты, мас.%, приведены в табл. 5
Таблица 6
Таблица 8
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28118987 | 1987-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1816213C true RU1816213C (ru) | 1993-05-15 |
Family
ID=17635585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884356826A RU1816213C (ru) | 1987-11-06 | 1988-11-04 | Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963365A (ru) |
| EP (1) | EP0315414B1 (ru) |
| KR (1) | KR940002655B1 (ru) |
| CN (1) | CN1035099C (ru) |
| AT (1) | ATE68343T1 (ru) |
| AU (1) | AU610275B2 (ru) |
| BG (1) | BG60638B1 (ru) |
| CA (1) | CA1331565C (ru) |
| DE (1) | DE3865631D1 (ru) |
| DK (1) | DK175249B1 (ru) |
| ES (1) | ES2027013T3 (ru) |
| FI (1) | FI96273C (ru) |
| FR (1) | FR2622799B1 (ru) |
| GR (1) | GR3002915T3 (ru) |
| HK (1) | HK44593A (ru) |
| HU (1) | HU201468B (ru) |
| IE (1) | IE60785B1 (ru) |
| IL (1) | IL88083A (ru) |
| NO (1) | NO176233C (ru) |
| PH (1) | PH25905A (ru) |
| PT (1) | PT88945B (ru) |
| RU (1) | RU1816213C (ru) |
| SG (1) | SG15493G (ru) |
| ZA (1) | ZA888147B (ru) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| EP0386440B1 (de) * | 1989-02-11 | 1992-08-05 | Bayer Ag | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| US5258186A (en) * | 1989-03-10 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug release controlling coating material for long acting formulations |
| ATE144419T1 (de) * | 1989-03-22 | 1996-11-15 | Peter K T Pang | Hypertensiver faktor des parathyroids |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| WO1992020326A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Marion Laboratories, Inc. | Multi-layered controlled release formulation |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| US5492700A (en) * | 1991-11-26 | 1996-02-20 | Warner-Lambert Company | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form |
| DE69327745T2 (de) * | 1992-05-29 | 2000-09-21 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US5830503A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation |
| US6238704B1 (en) * | 1996-09-13 | 2001-05-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Sustained-release preparation utilizing thermal change and process for the production thereof |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| EP1110553B1 (en) * | 1998-08-10 | 2013-03-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| WO2002085335A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CN1296046C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-24 | 广州市医药工业研究所 | 盐酸地尔硫䓬控释胶囊剂及其制备方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007092717A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Fmc Corporation | Latex or pseudolatex compositions coatings and coating processes |
| CN101453993A (zh) | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) * | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) * | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) * | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| CA2778748A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-01 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
| FR2996418B1 (fr) * | 2012-10-09 | 2015-05-29 | Seppic Sa | Compositions alimentaires comprenant des capsules obtenues par coacervation ne mettant pas en œuvre de reticulant toxique |
| CN105050708A (zh) | 2012-11-14 | 2015-11-11 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1091289B (de) * | 1956-01-25 | 1960-10-20 | Hans Lowey | Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit verlaengerter Wirkungsdauer |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US2928770A (en) * | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4390406A (en) * | 1982-07-23 | 1983-06-28 | Allied Corporation | Replaceable outer junction double junction reference electrode |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3403329A1 (de) * | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4851228A (en) * | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
-
1988
- 1988-10-19 IL IL88083A patent/IL88083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 IE IE324688A patent/IE60785B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-31 ZA ZA888147A patent/ZA888147B/xx unknown
- 1988-11-01 EP EP88310271A patent/EP0315414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 ES ES198888310271T patent/ES2027013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 DE DE8888310271T patent/DE3865631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 AT AT88310271T patent/ATE68343T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 BG BG85941A patent/BG60638B1/bg unknown
- 1988-11-03 CA CA000582132A patent/CA1331565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 RU SU884356826A patent/RU1816213C/ru active
- 1988-11-04 AU AU24727/88A patent/AU610275B2/en not_active Expired
- 1988-11-04 NO NO884947A patent/NO176233C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 US US07/267,085 patent/US4963365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 PH PH3772A patent/PH25905A/en unknown
- 1988-11-04 FR FR888814466A patent/FR2622799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 FI FI885101A patent/FI96273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PT PT88945A patent/PT88945B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 DK DK198806180A patent/DK175249B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 HU HU885710A patent/HU201468B/hu unknown
- 1988-11-05 CN CN88107687A patent/CN1035099C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014528A patent/KR940002655B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401439T patent/GR3002915T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG154/93A patent/SG15493G/en unknown
- 1993-05-06 HK HK445/93A patent/HK44593A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР А 02206 70, кл. А 61 К 9/54, опубл. 6.5.87. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1816213C (ru) | Способ получени твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства | |
| EP0386440B1 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
| US4765990A (en) | Sustained-release nifedipine preparation | |
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
| US4806361A (en) | Medicaments in sustained release unit dose form | |
| KR960006067B1 (ko) | 경구 투여용 서방성 약학 제제 | |
| KR100396171B1 (ko) | 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 | |
| JPH0530804B2 (ru) | ||
| CA2396380A1 (en) | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs | |
| NZ236326A (en) | Delayed-release oral dosage formulation comprising cimetidine with a release-delaying coating | |
| SK656388A3 (en) | Pharmaceutical preparation consisting of granules with tetracycline compound | |
| CZ20001849A3 (cs) | Sferoidy, způsob přípravy a farmaceutické prostředky | |
| US4966772A (en) | DHP delayed release preparation | |
| IE62128B1 (en) | Chewable medicament tablet containing means for taste masking | |
| JPH01230513A (ja) | 持効性製剤 | |
| JPH04103525A (ja) | 難水溶性薬物の持続性製剤化方法 | |
| CA1336326C (en) | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a sustained-release pharmaceutical composition containing them | |
| JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| EP0908177A1 (en) | Procedure to form pharmaceutical compositions in spherical pills or granules of controlled and sustained action that contain as active agent Bromazepam and pharmaceutical compositions obtained by said procedure | |
| Pitta et al. | Formulation and in vitro evaluation of tamsulosin hcl sustained release pellets in capsules | |
| DE3810350A1 (de) | Dhp-retard-zubereitung | |
| Deb | Formulation Development and Optimization of Extended Release Pellets filled in Hard Gelatin Capsules Comtaining an Antimuscarinic Agent |