FI96273C - Menetelmä lääkettä säännöstellysti vapauttavan annostusmuodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

96273

Menetelmä lääkettä säännöstellysti vapauttavan annostusmuo-don valmistamiseksi - Förfarande för framställning av läkemedels kontrollerat frigörande dosform 5 Tämä keksintö liittyy menetelmään valmistaa lääkettä säännöstellysti luovuttava annostusmuoto.

Tähän mennessä on alalla tunnettu erilaisia menettelytapoja lääkkeiden vapauttamiseksi pitkän ajan kuluessa. Esimerkik-10 si EP-patenttijulkaisu n:o 149920 tuo julki säännöstellysti absorboituvan lääkevalmisteen, joka käsittää pillerit, joilla on (i) ydin, joka koostuu diltiatsemista yhdessä orgaanisen hapon ja voiteluaineen kanssa, ja joilla (ii) on ulkokalvo, joka sallii diltiatsemin vapautumisen vesipitoi-15 sessa väliaineessa. Edelleen pinakidiilin annostusmuoto valmistetaan päällystämällä pinakidiilia sisältävä ydin enteroliukoisella polymeerillä, kuten metakryylihapon ja metyylimetakrylaatin kopolymeerilla, ja sitten laittamalla pinakidiilia sisältävä kerros ytimen pinnalle, joka on 20 päällystetty kuten edellä (Chemical Abstract, 102, 17661g(1985), JPN-patenttijulkaisu (tutkimatta), n:o 412077/1985).

Tämän keksinnön kohde on tuottaa säännöstellysti vapauttava 25 annostusmuoto, joka kykenee säännöstelemään lääkkeen vapautumista, so. saavuttamaan hoidollisesti tehokkaan lääkkeen tason vereen nopeasti lääkkeen suun kautta tapahtuneen ottamisen jälkeen ja samanaikaisesti ylläpitämään tällaisen tehokkaan tason veressä pitkän aikaa. Keksinnön mukainen 30 menetelmä tuottaa säännöstellysti vapauttavan annostusmuo-don tunnettuja menetelmiä yksinkertaisemmalla tavalla.

Tunnusomaista keksinnön mukaiselle menetelmälle on se, että se sisältää seuraavat vaiheet: 1) diltiatseemia tai diltiatseemihydrokloridia sisältävän vesiliukoisen ytimen päällystäminen etyyliselluloosasta ja 35 2 96273 hydrofobisesta aineesta muodostuvalla päällystekerroksella, joka hydrofobinen aine on talkki, maa-alkalimetallistea-raatti, titaanioksidi, saostettu kalsiumkarbonaatti, sinkkioksidi tai kolloidinen piidioksidi, ja etyyliselluloosan 5 ja hydrofobisen aineen painosuhde on 1:1 - 1:5, ja 2) vaiheen (1) tuotteen päällystämisen ulommalla päällyste-kerroksella, joka sisältää diltiatseemia tai diltiatseemi-hydrokloridia.

10

Valmistettaessa mainittua säännöstellysti vapauttavaa annostusmuotoa voidaan käyttää lääkettä sisältävinä ytiminä farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä ja täyteainetta, kuten laimennusaineita, sideaineita, voiteluaineita tai 15 aggregoitumisen estoaineita. Ytimet ovat mieluummin rakeiden tai hienorakeiden muodossa, jolloin niiden hiukkaskoko on halkaisijaltaan 300 μπι - 2000 μπι, erityisesti 500 μπι -850 μπι. Vaikka hydrofobisia ytimiä on käytetty joissakin tunnetuissa menetelmissä lääkkeen vapautumisen hidastami-20 seksi annostusmuodosta, keksinnön ytimet eivät ole välttämättä hydrofobisia ja tässä keksinnössä voidaan käyttää sekä vesiliukoisia että veteen liukenemattomia ytimiä.

Niinpä valmistettaessa tämän keksinnön ytimiä voidaan käyttää laajaa valikoimaa täyteaineita, joihin sisältyvät 25 laimennusaineet, sideaineet, voiteluaineet ja aggregoitumisen estoaineet, joita käytetään tavanomaisesti tällä alalla. Laimennusaineisiin, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, sisältyvät esimerkiksi sakkaridit, kuten sakkaroosi, laktoosi tai mannitoli, tärkkelys, kiteinen selluloosa, 30 kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, kalsiumlaktaatti ja dekstroosi. Sideaineisiin sisältyvät esimerkiksi polyvinyy-lialkoholi, polyakryylihappo, polymetakryylihappo, polyvi-nyylipyrrolidoni, glukoosi, sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, mannitoli, hydroksietyyliselluloosa, hydroksi-35 propyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, mak-rogolit, arabikumi, gelatiini, agar ja tärkkelys. Lisäksi talkkia, magnesiumstearaattia, kalsiumstearaattia, kolloi- 3 96273 dista piihappoa, steariinihappoa, vahoja, hydrattua öljyä, polyetyleeniglykoleja, natriumbentsoaattia, natriumlauryy-lisulfaattia ja magnesiumlauryylisulfaattia käytetään edullisesti voiteluaineina tai aggregoitumisen estoaineina.

5

Keksinnössä lääkettä sisältävät ytimet voidaan valmistaa helposti tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi mainittuja lääkettä sisältäviä ytimiä voidaan valmistaa sekoittamalla lääke sopivan täyteaineen tai täyteaineiden 10 kanssa (so. laimennusaineet, sideaineet, voiteluaineet, jne) ja sitten rakeistamalla seos märkäpursotusrakeistus-rumpurakeistus- tai leijukerrosrakeistusmenetelmän avulla, kuten julkaisussa Remington's pharmaceutical Sciences, 17. p., ss 1603-1632 (Mark Publishing Company, 1985) selos-15 tetaan. Vaihtoehtoisesti lääkettä sisältäviä ytimiä voidaan valmistaa rumpurakeistus-, paanupäällystys- tai lei-jukerrospäällystysmenetelmän avulla, kuten julkaisussa Remington's pharmaceutical Sciences, 17. p., ss 1633-1643 selostetaan. Esimerkiksi sideaineen liuos liuottimessa 20 (esim. vedessä, alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropanolissa tai butanolissa, alemmassa alkanonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyli-ketonissa, kloroformissa, dikloorimetäänissä, dikloori-etaanissa tai edellä mainittujen seoksessa) ruiskutetaan 25 inerttien kantajahiukkasten pinnalle ja mainitun ruiskutuksen aikana lääkkeen ja täyteaineen tai täyteaineiden, kuten laimennusaineiden tai voiteluaineiden, seos lisätään vähitellen, jolloin saadaan helposti lääkettä sisältävä ydin. Jälkimmäisessä tapauksessa inertteinä kantajahiukkasina 30 voidaan käyttää mitä tahansa hiukkasia, joiden halkaisija on 300-1500 μπι ja jotka on valmistettu sakkaroosista, ;· laktoosista, tärkkelyksestä, kiteisestä selluloosasta tai muista inerteistä aineista.

35 Lääkettä sisältävien ytimien pinnalle muodostettavien sisemmän päällystekerroksen komponenttien joukossa etyyli-selluloosan pitäisi olla veteen liukenematonta etyylisellu- 4 96273 loosaa ja sen etoksipitoisuuden pitäisi olla noin 40-55 %, erityisesti noin 43-51 % ja viskositeetin noin 4-350 cP (mitattuna 5 paino-&:sesta liuoksesta tolueeni-etanolissa (4:1), 25°C:n lämpötilassa).

5

Toisaalta hydrofobisena aineena voidaan käyttää laajaa valikoimaa aineita, jotka ovat veteen liukenemattomia ja jotka sekoitetaan helposti etyyliselluloosan kanssa. Esimerkkejä hydrofobisista aineista ovat talkki, maa-alkali-10 metallistearaatti, kuten magnesiumstearaatti tai kalium-stearaatti, titaanioksidi, saostettu kalsiumkarbonaatti, sinkkidioksidi, kolloidinen piihappo ja vastaavat. Niiden joukosta talkki ja maa-alkalimetallistearaatti ovat etusijalla, erityisesti talkki on edullisin käytettäväksi kek-15 sinnössä. Nämä hydrofobiset aineet ovat mieluummin hienojakoisina hiukkasina, joiden halkaisija on 0,1-100 μπι, erityisesti 0,1-20 μπι. Sisempää päällystekerrosta valmistettaessa etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen kvantitatiivinen suhde on mieluummin noin 1:1 - 1:15 (painon mukaan), 20 erityisesti noin 1:2 -1:4 (painon mukaan).

Sisempi päällystekerros voidaan muodostaa lääkettä sisältävien ytimien pinnalle käyttäen tavanomaista päällystys-menetelmää, esimerkiksi leijukerros- tai pannupäällystys-25 menetelmää, kuten edellä mainittiin. Lääkettä sisältävien ydinten pinnalle ruiskutettavaa etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen seosta voidaan käyttää joko liuoksena tai suspensiona. Vesi, alempi alkanoli ja alempi alkanoni, jotka mainittiin edellä, sekä kloroformidikloorimetaani, 30 dikloorietaani tai edellä mainittujen seos ovat sopivia päällysteliuoksen tai -suspension liuottimeksi. Mainitun päällysteliuoksen tai -suspension pitäisi sisältää mieluummin noin 0,1-50 %, erityisesti 0,1-30 %, erityisesti noin 3-30 %, erityisemmin 3-20 % painon mukaan päällysteaineita 35 (so. etyyliselluloosaa ja hydrofobista ainetta).

5 96273

Samalla kun edullinen päällystesuhde [(etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen paino/lääkettä sisältävän ytimen paino) x 100] vaihtelee riippuen ytimeen sisällytettävien lääkkeiden, laimennusaineiden, sideaineiden, voiteluaineiden tai 5 aggregoitumisen estoaineiden lajista ja pitoisuudesta tai halutusta vapautumisnopeudesta; mainittu päällystesuhde on tavallisesti noin 5-50 %, erityisesti noin 5-40 % ja erityisemmin noin 10-30 %.

10 Lääkkeen vapautumisnopeuden säännöstelyn tarkkuuden lisäämiseksi keskikerros, joka koostuu pelkästään etyylisellu-loosasta tai etyyliselluloosasta ja vesiliukoisesta aineesta, voidaan haluttaessa kerrostaa lisäksi sisemmän päällys-tekerroksen pinnalle ennen ulomman päällystekerroksen 15 kerrostamista. Sopiva määrä etyyliselluloosaa, jota käytetään keskimmäisissä päällystekerroksissa, on noin 0,1-10 %, erityisesti noin 1-5 % painon mukaan sisemmällä päällyste-kerroksella päällystetyn ytimen määrästä. Sopivia esimerkkejä vesiliukoisista aineista, joita voidaan käyttää tähän 20 tarkoitukseen, ovat sakkaroosi, laktoosi, makrogolit, mannitoli ja sorbitoli. Toisaalta etyyliselluloosaa, johon edellä viitataan, käytetään mieluummin keskimmäiseen pääl-lystekerrokseen. Kun käytetään vesiliukoista ainetta yhdessä etyyliselluloosan kanssa, vesiliukoisen aineen ja etyy-25 liselluloosan kvantitatiivinen suhde on 1:1 - 20:1 (painon mukaan). Keskimmäisen päällystekerroksen kerrostaminen voidaan toteuttaa samalla tavoin kuin sisemmän päällyste-kerroksen kerrostaminenkin, esimerkiksi leijukerros- tai pannupäällystysmenetelmän avulla, johon on viitattu edellä. 30 Nimittäin mainittu keskimmäinen päällystekerros voidaan saada helposti aikaan ruiskuttamalla sisemmän päällystekerroksen pinnalle etyyliselluloosaliuosta tai etyyliselluloosan ja vesiliukoisen aineen liuosta liuottimessa (esim. alemmassa alkanolissa, vedessä tai niiden seoksessa).

35 Vaihtoehtoisesti kun etyyliselluloosan ja vesiliukoisen aineen seosta käytetään keskimmäisenä päällystekerroksena, mainittu päällystys voidaan toteuttaa myös ruiskuttamalla 6 96273 samanaikaisesti etyyliselluloosaliuosta ja vesiliukoisen aineen liuosta.

Lääkettä pelkästään tai sen seosta sopivan täyteaineen tai 5 täyteaineiden, kuten laimennusaineiden, sideaineiden, voiteluaineiden ja/tai aggregoitumisen estoaineiden, kanssa voidaan käyttää ulompana päällystekerroksena. Mitä tahansa edellä selostettuja laimennusaineita, sideaineita, voiteluaineita tai aggregoitumisen estoaineita voidaan käyttää.

10 Uloimpaan päällystekerrokseen sisällytettävän lääkkeen määrää voidaan säätää riippuen halutusta lääkkeen alkuta-sosta plasmassa. Yleensä kuitenkin sopiva ytimessä olevan lääkkeen ja uloimmassa kerroksessa olevan lääkkeen kvantitatiivinen suhde on noin 1:1 - 20:1 (painon mukaan).

15

Uloin päällystekerros voidaan valmistaa tavanomaisesti, esim. ruiskuttamalla lääkkeestä muodostuva päällystekerros tai lääkettä ja täyteainetta/täyteaineita sisältävä pääl-lysteliuos leijukerros- tai pannupäällystysmenetelmän 20 mukaisesti, kuten edellä on viitattu. Vaihtoehtoisesti mainittu päällystys voidaan toteuttaa ruiskuttamalla lääke-liuos (tai liuos, joka sisältää lääkkeen ja voiteluaineen ja/tai aggregoitumisen estoaineen) ja sideaineliuos samanaikaisesti. Liuottimena käytetään mieluummin vettä, alempaa 25 alkanolia, alempaa alkanonia, kloroformidikloorimetaania, dikloorietaania tai edellä mainittujen seosta. Rakeiseksi valmistetun, lääkettä säännöstellysti vapauttavan annos-tusmuodon hiukkaskoon pitäisi olla tässä keksinnössä halkaisijaltaan mieluummin noin 500-2500 μπι, erityisesti 30 700-2000 μπι.

; Näin saatu keksinnön annostusmuoto voidaan lisäksi päällys tää haluttaessa esimerkiksi sakkaroosilla, laktoosilla, magnesiumstearaatilla, vahoilla, talkilla tai niiden seok-35 sella tavanomaisesti.

Il 4U . Jllll I l i.Jil . . i 7 96273

Kun keksinnön lääkettä kontrolloidusti vapauttavaa annos-tusmuotoa, jolla on monikerroksinen rakenne, annetaan suun kautta lämminveriselle olennolle, kuten ihmiselle, ulompiin päällystekerroksiin sisältyvä lääke vapautuu nopeasti. Toi-5 saalta ytimeen sisältyvän lääkkeen vapautumis- ja liukene-misnopeuttaa säännöstellään, koska ydintä ympäröivä sisempi päällystekerros hidastaa ruuansulatusnesteen tunkeutumista tai diffuusiota ytimeen ja lääkkeen vapautumista kerroksen läpi. Erityisesti keksinnön annostusmuodolle on luonteen-10 omaista, että yhtenäisen sisemmän päällystekerroksen muodostamiseen käytetty hydrofobinen aine on suljettu etyyli-selluloosamatriisiin ja lisää siten etyyliselluloosan läpäisemättömyyttä, mitä antaa veden läpäisykyvyn sisemmäl-le päällystekerrokselle. Lisäksi mainitun sisemmän päällys-15 tekerroksen rakenne jää vahingoittumattomaksi, kun ruuan-sulatusneste tunkeutuu ytimiin päällystekerrosten läpi ja sallii siten lääkkeen vapautumisen vähitellen vakionopeudella. Siten keksinnön annostusmuoto käytettäessä sitä osoittaa nopeata lääkkeen konsentraation lisääntymistä 20 veressä ja samanaikaisesti se ylläpitää lääkkeen suurta konsentraatiotasoa veressä pitkän aikaa, koska lääke vapautuu nopeasti ulommasta päällystekerroksesta ja säännöstel-lysti ja yhtämittaisesti ytimestä.

25 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään, kuten edellä esitetystä ilmenee lääkeaineena diltiatseemia tai diltiatsemihydrokloridia.

Lisäksi keksinnöllä saadussa annostusmuodossa lääkkeen 30 biologinen käyttökelpoisuus on osoittautunut erinomaiseksi ja se vähentää melko tehokkaasti lääkkeen tason vaihteluja veressä, so. se minimoi lääkkeen suurimman ja pienimmän konsentraation vaihtelun veressä. Siten myös silloin, kun minimaalinen hoidollisesti vaikuttava lääkkeen määrä veres-35 sä on lähellä myrkyllistä määrää, uutta annostusmuotoa voidaan käyttää pitäen samalla lääkkeen määrää veressä toksista määrää pienempänä.

8 96273

Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti lääkettä säännöstellysti vapauttava annostusmuoto, joka sisältää lääkettä tasaisesti, voidaan valmistaa yksinkertaisesti käyttäen tavanomaista laitteistoa. Edelleen keksinnöllä saatu annostusmuoto on 5 edullinen myös siinä, että lääkkeen vapautumisnopeutta ytimestä voidaan säännöstellä helposti muuttamalla sisäkerroksissa käytettävän etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen kvantitatiivista suhdetta tai muuttamalla sisempien pääl-lystekerrosten päällystesuhdetta.

10

Esimerkki 1 (rakeet) (1) Lääkettä sisältävä ydin Ainekset Paino-%

Inertti kantajahiukkanen 17,5 15 Diltiatsemihydrokloridi 69,7

Polyvinyylipyrrolidoni 7,0

Talkki 5,8

Yhteensä 100,0 20 800 g:a inerttejä kantajahiukkasia (sakkaroosijyväsiä, joiden hiukkaskoko n. 1,06-1,27 mm (20-24 mesh), kauppanimi Non-pareil, valmistaja Freund Industry Co.) pyöritetään fluidisoivassa keskipakorakeistajassa (Freund Industry Co.). Seos, jossa on 3200 g diltiatsemihydrokloridin ja 25 267 g talkkia, levitetään inerttien kantajahiukkasten pinnalle vähitellen samalla ruiskuttaen 3250 g polyvinyy-lipyrrolidonin ja 80 %:sen etanolin liuosta (polyvinyyli-pyrrolidonin pitoisuus 320 g) ruiskutusnopeuden ollessa 15 ml/min.

30 Näin saadut tuotteet ilmakuivataan 50°C:n lämpötilassa ja seulotaan sitten, jolloin saadaan noin 4400 g lääkettä sisältäviä ytimiä, joiden hiukkaskoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

35 9 96273 (2) Sisempi päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (1) saatua lääkettä sisältävä ydin 87,0 5 Etyyliselluloosa 2,6

Talkki 10,4

Yhteensä 100,0 4388 g:a kohdassa (1) saatuja lääkettä sisältäviä ytimiä 10 pyöritetään fluidisoivassa keskipakorakeistimessa. Liuos, jossa on 133,2 g etyyliselluloosaa [etoksipitoisuus 48-49,5 %, viskositeetti (mitattuna 25°C:n lämpötilassa suhteessa tolueeni-etanolin (4:1) liuokseen) 9-11 cP], ja 325,6 g talkkia 2530 g:ssa 80 %:sta etanolia, ruiskutetaan 15 ytimien pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa n. 30 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuivataan 50°C:n lämpötilassa ja seulotaan sitten, jolloin saadaan noin 5000 g rakeita, joiden hiukkaskoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

20 (3) Keskimmäinen päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (2) saadut rakeet 87,4

Etyyliselluloosa 1,5 25 Sakkaroosi 11,1

Yhteensä 100,0 4907 g:a kohdassa (2) saatuja rakeita pyöritetään fluidi-soivassa keskipakogranulaattorissa. Liuos, jossa on 77 g 30 etyyliselluloosaa [etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin kohdassa (2) on määritetty] ja 626,5 g sakkaroosia 1463 g:ssa 60 %:sta etanolia, ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa noin 30 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuivataan 50°C:n lämpötilassa 35 ja seulotaan sitten, jolloin saadaan noin 5500 g rakeita, joiden hiukkaskoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

10 96273 (4) Ulompi päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (3) saadut rakeet 91,5

Diltiatsemihydrokloridi 8,5 5 Yhteensä 100,0 5450 g:a kohdassa (3) saatuja rakeita pyöritetään fluidi- soivassa keskipakorakeistimessa. Liuos, jossa on 510 g diltiatsemihydrokloridia 2040 g:ssa 60 %:sta etanolia, 10 ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa noin 20 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuiva-taan 50°C:n lämpötilassa ja seulotaan sitten, jolloin saadaan noin 5850 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm (10-209 mesh).

15 (5) Pinnan päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (4) saadut rakeet 92,3

Sakkaroosi 7,1 20 Talkki 0,6

Yhteensä 100,0 5837,5 g:a kohdassa (4) saatuja rakeita pyöritetään fluidi-soivassa keskipakorakeistimessa. Suspensio, jossa on 450 g 25 sakkaroosia ja 40 g talkkia 460 g:ssa 25 %:sta etanolia, ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa noin 25 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuiva-taan 50°C:n lämpötilassa ja seulotaan sitten, jolloin saadaan noin 6200 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm 30 (10-20 mesh).

Esimerkki 2 (rakeet) (1) Keskimmäinen päällystekerros Ainekset Paino-% 35 Esimerkissä 1-(2) saadut rakeet 98,3

Etyyliselluloosa 1,7

Yhteensä 100,0 11 96273

Liuos, jossa on 84 g etyyliselluloosaa [etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin esimerkissä 1-(2) on määritelty] 1600 g:ssa 80 %:sta etanolia käytetään esimerkissä 1-(2) saatuihin rakeisiin, joiden määrä on 4907 g, samalla 5 tavoin kuin esimerkissä 1-(3) selostetaan, jolloin saadaan noin 4900 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

(2) Ulompi päällystekerros 10 Ainekset Paino-%

Esimerkissä (1) saadut rakeet 89,8 Etyyliselluloosa 1,7

Diltiatsemihydrokloridi 9,5

Yhteensä 100,0 15 4891,2 g:a kohdassa (1) saatuja rakeita pyöritetään flui-disoivassa keskipakorakeistimessa. Liuos, jossa on 514,5 g diltiatsemihydrokloridia ja 414,2 g etyyliselluloosaa [etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin esimer-20 kissä 1-(2) on määritelty] 3080 g:ssa 70 %:sta etanolia, ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa noin 25 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuiva-taan 50°C:n lämpötilassa ja sitten suljetaan, jolloin saadaan noin 5300 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm 25 (10-20 mesh).

(3) Pinnan päällystekerros

Ainekset Paino-%

Esimerkissä (2) saadut rakeet 83,6 30 Sakkaroosi 13,8

Talkki 2,6

Yhteensä 100,0 875,8 g sakkaroosia, 880 g 25 %:sta etanolia ja 163,2 g 35 talkkia käytetään 5288 g:an rakeita, jotka oli saatu kohdassa (2), samalla tavoin kuin esimerkissä l-(5) kuvataan, 12 96273 jolloin saadaan noin 6200 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

Esimerkki 3 (rakeet) 5 Ulompi päällystekerros

Ainekset Paino-%

Esimerkissä 2-(1) saadut rakeet 87,7

Diltiatsemihydrokloridi 6,1

Sakkaroosi 6,2 10 Yhteensä 100,0 4980 g:a esimerkissä 2-(1) saatuja rakeita pyöritetään fluidisoivassa keskipakorakeistimessa. 349 g diltiatsemi- hydrokloridia lisätään vähitellen, samalla kun liuos, jossa 15 on 349 g sakkaroosia 25 %:sessa etanolissa, ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa noin 20 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuivataan 50°C:n lämpötilassa ja sitten seulotaan, jolloin saadaan noin 5450 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

20

Esimerkki 4 (rakeet) (1) Sisempi päällystekerros Ainekset Paino-%

Esimerkissä 1- (1) saatua lääkettä 25 sisältävä ydin 77,0

Etyyliselluloosa 11,5

Talkki 11,5

Yhteensä 100,0 30 658,8 g:a etyyliselluloosaa [etoksipitoisuus ja viskosi teetti ovat samat kuin esimerkissä 1- (2) on määritelty], 658,8 g talkkia ja 6000 g 80 %:sta etanolia käytetään 4388 g:an lääkettä sisältäviä ytimiä, jotka on saatu esimerkissä 1- (1), samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2) 35 selostetaan, jolloin saadaan noin 5600 g rakeita, joiden raekoko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

' : 1*1 illti l i 13 96273 (2) Ulompi päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (1) saadut rakeet 94,1

Diltiatsemihydrokloridi 5,9 5 Yhteensä 100,0 5547 g:a kohdassa (1) saatuja rakeita pyöritetään fluidi- soivassa keskipakorakeistimessa. Liuos, jossa on 350 g diltiatsemihydrokloridia 1400 g:ssa 25 %:sta etanolia, 10 ruiskutetaan rakeiden pinnalle ruiskutusnopeuden ollessa n. 30 ml/min. Päällystämisen jälkeen tuotteet ilmakuivataan 50°C:n lämpötilassa ja sitten seulotaan, jolloin saadaan noin 5780 g rakeita, joiden raekoko on n, 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

15 (3) Pinnan päällystekerros

Ainekset Paino-%

Kohdassa (2) saadut rakeet 92,1

Sakkaroosi 7,4 20 Talkki 0,5

Yhteensä 100,0 459 g sakkaroosia, 34 g talkkia ja 60 g 25 %:sta etanolia käytetään 5712 g:an rakeita, jotka on saatu kohdassa (2), 25 samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (5) selostetaan, jolloin saadaan noin 6000 g rakeita, joiden raekoko on.

1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

Esimerkit 5-7 (rakeet) 30 Sisempi päällystekerros, ulompi päällystekerros ja pinnan päällystekerros muodostetaan peräkkäin esimerkissä 1-(1) saatujen lääkettä sisältävien ytimien (4388 g) pinnalle samalla tavoin kuin esimerkissä 4 selostetaan paitsi, että seuraavassa taulukossa 1 esitettyjä aineksia käytetään 35 sisempään päällystekerrokseen. Saadaan noin 6000 g rakeita, joiden koko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

14 96273

Taulukko 1

Sisemmän päällystekerroksen ainekset (paino-%)

Esim. Esimerkissä 1-(1) saatu Etyylisel-5 no. lääkettä sis. ydin luloosa* Talkki Yht.

5 77,0 7,6 15,4 100,0 6 77,0 4,6 18,4 100,0 7 77,0 1,4 21,6 100,0 10 * Etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin esimer kissä 1-(1) on määritelty.

Esimerkit 8-11 (rakeet) (1) Sisempi päällystekerros 15 Sisempi päällystekerros levitetään esimerkissä 1-(1) saatujen lääkettä sisältävien ydinten (4388 g) pinnalle samalla tavoin kuin esimerkissä l-(2) selostetaan paitsi, että taulukossa 2 esitettyjä aineksia käytetään sisempään pääl-lystekerrokseen. Saadaan rakeita, joiden koko on n.

20 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

Taulukko 2

Sisemmän päällystekerroksen ainekset (paino-%) 25 Esim. Esimerkissä 1- (1) saatu Etyylisel- • no. lääkettä sis. ydin luloosa* Talkki Yht.

8 -(1) 90,9 1,5 7,6 100,0 9- (1) 83,3 2,8 13,6 100,0 10- (1) 76,9 3,9 19,2 100,0 30 ll-(l) 71,4 4,8 23,8 100,0 • * Etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin esimerkissä 1-(1) on määritelty.

35 (2) Ulompi päällystekerros

Kohdassa (1) saatuja rakeita ja diltiatsemihydrokloridia käsitellään samoin kuin esimerkissä 4- (2) selostetaan 15 96273 paitsi, että taulukossa 3 esitettyjä aineksia käytetään ulompaan päällystekerrokseen. Saadaan rakeita, joiden koko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh). Rakeiden saanto esitetään taulukossa 3.

5

Taulukko 3

Ainekset (paino-%) Rakeiden

Esim. Kohdassa (1) Diltiasemi- saanto 10 no. saadut rakeet hydrokloridi Yht. % 8- (2) 93,1 6,9 100,0 n. 4900 9- (2) 93,6 6,4 100,0 n. 5200 10- (2) 94,1 5,9 100,0 n. 5750 11- (2) 94,5 5,5 100,0 n. 6200 15

Esimerkit 12-13 (rakeet) (1) Sisempi päällystekerros

Sisempi päällystekerros levitetään esimerkissä 1-(1) saatujen lääkettä sisältävien ytimien, joiden määrä on 4388 g, 20 pinnalle samalla tavoin kuin esimerkissä 1-82) selostetaan paitsi, että talkin sijasta käytetään magnesiumstearaattia, jonka määrä esitetään seuraavassa taulukossa 4.

Taulukko 4 25 • Sisemmän päällystekerroksen ainekset (paino-%)

Esim. Esimerkissä 1-(1) saatu Etyylisel- Magnesium- no. lääkettä sis. ydin luloosa* stearaatti Yht.

12- (1) 90,9 1,9 7,2 100,0 30 13-(1) 83,3 3,4 13,3 100,0 * Etoksipitoisuus ja viskositeetti ovat samat kuin esimerkissä 1-(1) on määritelty.

35 (2) Ulompi päällystekerros

Kohdassa (1) saatuja rakeita ja diltiatsemihydrokloridia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4-(2) on 16 96273 selostettu. Saadaan rakeita, joiden koko n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh). Käytettävien ainesten määrä ja rakeiden saanto esitetään taulukossa 5.

5 Taulukko 5

Ainekset (paino-%) Rakeiden

Esim. Kohdassa (1) Diltiasemi- saanto no. saadut rakeet hydrokloridi Yht. % 10 12-(2) 93,6 6,4 100,0 n. 5200 13-(2) 94,1 5,9 100,0 n. 5700

Esimerkki 14 (kapselit)

Esimerkissä 1 saaduilla rakeilla täytetään kovia kapseleita 15 no. 3, jolloin saadaan kapseleita, jotka kukin sisältävät 100 mg diltiatsemihydrokloridia.

Esimerkki 15 (kapselit)

Esimerkissä 2 saaduilla rakeilla täytetään kovia kapseleita 20 no. 3, jolloin saadaan kapseleita, jotka kukin sisältävät 100 mg diltiatsemihydrokloridia.

Esimerkit 16-20 (rakeet)

Sisempi päällystekerros, ulompi päällystekerros ja pinnan 25 päällystyskerros muodostetaan peräkkäin lääkettä sisältävi-" en ytimien pinnalle, jotka on saatu esimerkissä 1-(1), samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2)-(5) on selostettu paitsi, että hydrofobista ainetta, joka esitetään taulukossa 6, käytetään sisempään päällystekerrokseen talkin 30 sijasta. Saadaan rakeita, joiden koko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

96273 5

Taulukko 6 17

Esimerkin Sisempään päällystekerrokseen no. käytetty hydrofobinen aine 16 Kalsiumstearaatti 17 Titaanioksidi 18 Saostettu kalsiumkarbonaatti 19 Sinkkioksidi 10 20 Kolloidinen piihappo

Esimerkit 21-24 (rakeet)

Sisempi päällystekerros, ulompi päällystekerros ja pinnan päällystekerros muodostetaan peräkkäin esimerkissä l-(l) 15 saatujen lääkettä sisältävien ytimien pinnalle samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2)-(5) on selostettu paitsi, että taulukossa 7 esitettyä vesiliukoista ainetta käytetään keskimmäiseen päällystekerrokseen sakkaroosin sijasta. Saadaan rakeita, joiden koko on n. 1,27-2,54 mm (10-20 mesh).

20

Taulukko 7

Esimerkin Keskikerrokseen käytetty no. vesiliukoinen aine 25 21 Laktoosi 22 Macrogol 6000 23 Mannitoli 24 Sorbitoli 30

Koe 1 (liukenemiskoe)

Sisemmässä päällystekerroksessa olevien etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen kvantitatiivisen suhteen vaikutusta lääkkeen liukenemisnopeuteen tutkitaan käyttäen esimerkkien 35 4-7 rakeita.

« 96273 18 Käytetyt näytteet: 1: Esimerkissä 4-(3) saadut rakeet 2: Esimerkissä 5 saadut rakeet 3: Esimerkissä 6 saadut rakeet 5 4: Esimerkissä 7 saadut rakeet

Liukenemiskoe suoritettiin toisen liukenemiskoemenetelmän (Paddle -menetelmän) mukaan, joka on määritelty julkaisussa The Pharmacopoeia of Japan, 10. painos, lisäämällä kukin 10 raenäyte (diltiatsemihydrokloridin annos 100 mg) 900 ml:an tislattua vettä sekoittaen kierrosnopeuden ollessa 100 rpm 37°C:n lämpötilassa. 10 ml liuosta otettiin talteen aika ajoin ja lääkkeen (diltiatsemihydrokloridin) liukenemis-% laskettiin perustuen näyteliuoksen absorbanssiin, joka 15 mitattiin käyttäen aallonpituutta 285 nm.

Tulokset esitetään kuvassa 1. Kuvassa 1 käyrät A, B, C ja D osoittavat ajan kuluessa tapahtuvia muutoksia esimerkkien 4, 5, 6 ja 7 rakeista vapautuvan lääkkeen (diltiatsemihyd-20 rokloridin) liukenemisprosentissa. Nämä tulokset osoittavat, että lääkkeen erilaiset liukenemismallit ovat käytettävissä säätämällä etyyliselluloosan ja talkin kvantitatiivista suhdetta välillä 1:1-1:15.

25 Koe 2 (liukenemiskoe)

Sisemmän päällystekerroksen päällysteen määrän vaikutusta lääkkeen liukenemisnopeuteen tutkitaan esimerkissä 1 kuvatun koemenetelmän mukaan käyttäen esimerkkien 8-11 rakeita.

30 Näytteet: 1: Esimerkissä 8 saadut rakeet 2: Esimerkissä 9 saadut rakeet 3: Esimerkissä 10 saadut rakeet 4: Esimerkissä 11 saadut rakeet 35

Tulokset esitetään kuvassa 2. Kuvan 2 käyrät E, F, G ja H osoittavat ajan kuluessa tapahtuvia muutoksia esimerkkien il ia I 1:111 I I t a· , 19 96273 8, 9, 10 ja 11 rakeista vapautuvan lääkkeen liukenemispro-sentissa. Nämä tulokset osoittavat, että lääkkeen liukene-mismalleja voidaan myös valvoa säätämällä sisemmän päällys-tekerroksen päällysteen määrää.

5

Koe 3 (liukenemiskoe) Tämän keksinnön annostusmuodosta vapautuvan lääkkeen liu-kenemisprosenttia tutkitaan kokeessa 1 kuvatun koemenetelmän mukaisesti käyttäen esimerkeissä 14 ja 15 saatuja 10 kapseleita.

Tulokset esitetään kuvassa 3. Kuvan käyrät I ja J osoittavat ajan kuluessa tapahtuvia muutoksia esimerkkien 14 ja 15 kapseleista vapautuvan lääkkeen liukenemisprosentissa.

15 Näiden tulosten perusteella on selvää, että tämän keksinnön annostusmuodon liukenemisnopeutta säännöstellään hyvin pitkän aikaa.

Koe 4 (liukenemiskoe) 20 Esimerkeissä 12, 13 ja 16 saatujen rakeiden liukenemisko- keet suoritetaan kokeessa 1 kuvatun koemenetelmän mukaisesti. Tässä kokeessa teofylliinin liukenemisnopeus määritetään perustuen näyteliuoksen absorbanssiin, joka on mitattu käyttäen aallonpituutta 292 nm.

25 Lääkkeen (teofylliini) liukenemisprosentit esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8 30

Liukenemis-% ; Aika (h) Näytteet 0,5 1 3 5 7 10 14 20

Kokeen 12 rakeet 11 12 18 26 40 65 89 100 35 Kokeen 13 rakeet 10 11 14 18 20 26 39 66

Kokeen 16 rakeet 40 46 67 85 95 100 100 100 20 96273

Koe 5 (plasman konsentraation mittaaminen)

Esimerkin 15 kapseli (diltiatsemihydrokloridin annos 100 mg) annetaan suun kautta yhdessä 100 ml:n kanssa vettä terveille, vapaaehtoisille henkilöille (aikuinen mieshenki-5 lö, paino 55-68 kg). Verinäytteet otetaan aika ajoin kyynärvarren suonesta ja plasmanäytteet saadaan sentrifugoi-malla verinäytteet. Lääkkeen (diltiatsemihydrokloridin) konsentraatio plasmassa määritetään käyttäen nestekromato-grafiaa (HPLC).

10

Tulokset esitetään kuvassa 4. Tässä kuvassa käyrä osoittaa lääkkeen (diltiatsemihydrokloridin) konsentraation plasmassa. Nämä tulokset osoittavat, että tämän keksinnön annos-tusmuoto säilyttää pitkään lääkkeen määrän plasmassa lääk-15 keen alkukonsentraation ollessa sopiva plasmassa.

Kuvat 1, 2 ja 3 osoittavat graafisesti esimerkkien 4-7, 8-11 ja 14-15 rakeiden (tai kapseleiden) liukenemisprosent-tia ajan suhteen. Kuva 4 esittää graafisesti lääkkeen 20 konsentraatiota plasmassa ajan suhteen esimerkin 15 kapselin suun kautta tapahtuneen ottamisen jälkeen.

Claims (2)

96273

1. Menetelmä lääkettä säännöstellysti vapauttavan annostus-muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se 5 sisältää seuraavat vaiheet: 1. diltiatseemia tai diltiatseemihydrokloridia sisältävän vesiliukoisen ytimen päällystäminen etyyliselluloosasta ja hydrofobisesta aineesta muodostuvalla päällystekerroksella, joka hydrofobinen aine on talkki, maa-alkalimetallistea- 10 raatti, titaanioksidi, saostettu kalsiumkarbonaatti, sinkkioksidi tai kolloidinen piidioksidi, ja etyyliselluloosan ja hydrofobisen aineen painosuhde on 1:1 - 1:5, ja 2. vaiheen (1) tuotteen päällystämisen ulommalla päällyste-kerroksella, joka sisältää diltiatseemia tai diltiatseemi- 15 hydrokloridia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että se sisältää lisäksi vaiheen (1) rakeiden päällystämisen keskimmäisellä päällystekerroksella, joka 20 koostuu pelkästään etyyliselluloosasta tai etyyliselluloosan ja vesiliukoisen aineen seoksesta, joka aine on valittu joukosta sakkaroosi, laktoosi, makrogoli, mannitoli ja sorbitoli, jolloin vesiliukoisen aineen ja etyyliselluloosan painosuhde on välillä 1:1 - 20:1 ennen ulomman päällyste-25 kerroksen muodostamista. 96273