HU201468B - Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient, comprising dilitiazem hydrochloride - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient, comprising dilitiazem hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU201468B HU201468B HU885710A HU571088A HU201468B HU 201468 B HU201468 B HU 201468B HU 885710 A HU885710 A HU 885710A HU 571088 A HU571088 A HU 571088A HU 201468 B HU201468 B HU 201468B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- coating layer
- ethylcellulose
- talc
- granules
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 49
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 45
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 45
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 36
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 28
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal stearate Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 37
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 22
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 4
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002345 surface coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására.
A technika állásából már ismertek többféle hosszú ideig tartó hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmények. így például a 14 9920 számú európai szabadalmi leírás olyan szabályozott abszorpciós gyógyszerkészítményeket ír le, amelyek pellettet tartalmaznak
i) és amely belső magként diltiazemet és szerves savat és síkosító anyagot tartalmaz, valamint ii) külső membránt, amely lehetővé teszi, hogy a diltiazem vizes közegben szabaduljon fel. Ismert továbbá pinacidilt tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet úgy állítanak elő, hogy a pinacidilt tartalmazó magot egy, a bélrendszerben oldódó polimerrel, így metakrilsav-metil-metakrilát kopolimerrel bevonnak, majd az így bevont mag felületére pinacidilt tartalmazó réteget visznek fel (Chemical Abstracts, 102, 172661 g (1985), 4120/1985 számú japán szabadalmi bejelentés).
A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, amely például alkalmas arra, hogy az orális alkalmazás után gyorsan gyógyászatilag hatásos hatóanyagmennyiség kerüljön a vérbe, miközben ez a koncentráció hosszú időn keresztül fennmarad a vérben. Összehasonlítva a technika állásából ismert eljárásokkal, a találmány szerinti eljárás igen egyszerű.
A találmány szerinti eljárással olyan szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítményt kapunk, amely hatóanyagként diltiazem-hidrokloridot tartalmazó magból, etil-cellulózt és hidTofób anyagot tartalmazó belső bevonó rétegből és egy külső, hatóanyagot tartalmazó rétegből áll.
A szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmény előállításához magként alkalmazunk a gyógyászatilag hatásos vegyületen kívül segédanyagokat, így síkosítóanyagot, kötőanyagot, hígítószert vagy anti-aggregáló szert. A magként 3002000 gm, előnyösen 500-850 μ átmérőjű granulátumként vagy finom granulátumként alkalmazzuk. Vízoldható magot alkalmazunk. Ennek megfelelően felhasználhatjuk ezen a területen alkalmazott töltőanyagok, így hígítók, kötőanyagok, síkosító anyagok vagy anti-aggregáló szerek széles körét. Hígítószerként alkalmazhatunk például szacharídokat, így szukrózt, laktózt vagy mannitolt, keményítőt, kristályos cellulózt, kálcium-foszfátot, kálcium-szulfátot, kálcium-laktátot és dextrózt. Kötőanyagként alkalmazhatunk például poli(vinil-alkohol)-t, poliakrilsavat, polimetakrilsavat, poli(vinilpirrolidin)-t, glükózt, szukrózt, laktózt, maltózt, szorbitolt, mannitolt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, makrogolt, gumiarábikumot, zselatint, agart és keményítőt. Ezenkívül felhasználhatunk síkosítóanyagként vagy anti-aggregáló szerként talkumot, magnéziumot, sztearátot, kálcium-sztearátot, kolloid szilícium-oxidot, sztearinsavat, viaszt, hidrogénezett olajat, polietilénglikolt, nátrium-benzoátot, nátrium-lauril-szulfátot, és magnézium-lauril-szulfátot.
A találmány szerinti diltiazem-hidrokloridot tartalmazó magokat hagyományos módon könnyen előállíthatjuk. így például hatóanyagot'egy megfelelő töltőanyaggal vagy töltőanyagokkal (így például hígítószerrel, kötőanyaggal, sikosítószerrel) összekeverjük, majd a keveréket nedves granulálással, fényezési vagy fluidágyas granulálással kezeljük. A módszert részletesen a következő irodalmi hely közli: Remington’s pharmaceutical Sciences 17. kiadás, 1603-1632 oldal (Mark Publishing Company, 1985). Hatóanyagtartalmú mag előállítására alternatívként megemlítjük a Remington’s pharmaceutical Sciences 17. kiadás 1633-1643 oldalán közölt fényezési granulálási, a fluidágyas drazsírozást vagy az üst-drazsírozást. így például a kötőanyag oldatát közömbös hordozó felületre permetezzük, amelyhez oldószerként alkalmazhatunk vizet, kis szénatomszámú alkoholt, így metanolt, etanol, propánok, izopropanolt, vagy butanol, kis szénatomszámú alkanont, így acetont, vagy metil-etil-keton, kloroformot, diklór-metánt, vagy ezek elegyét, majd a porlasztott felületet megszárítjuk, a hatóanyag és egy töltőanyag vagy töltőanyagok, így hígítószer vagy síkosító szer keverékét fokozatosan hozzáadjuk, és így megkapjuk a hatóanyaggal bevont, drazsírozott magot. Ez utóbbi esetben közömbös hordozó anyagként alkalmazhatunk bármilyen 3001500 μΐη átmérőjű szukrózt, laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt vagy egyéb közömbös anyagot.
A hatóanyagot tartalmazó mag felületére felvitt közömbös bevonó réteg komponensei közül az etilcellulóz előnyösen vízoldható etil-cellulóz, amelynek etoxi-tartalma 40-55%, előnyösen 43-51%, viszkozitása 4-350 cP. A viszkozitás 5 tömeg%-os toluol-etanol (4:1) oldatban 25 °C hőmérsékleten mért érték.
Hidrofób komponenseként vízben nem oldódó és etil-cellulózzal könnyen elegyedő anyagokat alkalmazhatjuk. A hidrofób anyagra példaként a következőket nevezzük meg: talkum, alkáliföldfémsztearát, így magnézium-sztearát, vagy kálciumszearát, titán-oxid, kálcium-karbonát, cink-oxid, kolloid szilícium-dioxid. Ezek közül előnyösek a talkum és az alkáliföldfém-sztearát, különösen előnyös a talkum. Előnyösek, ha ezeknek az anyagoknak az átmérője 0,1-100 μηι, különösen 0,1-20 μ. A belső bevonó réteg kialakításakor az etil-cellulóznak a hidrofób anyaghoz viszonyított mennyisége előnyösen 1:1-1:15 (tömeg), különösen 1:2-1:4 (tömeg).
A belső bevonóréteget a hatónyagot tartalmazó magra hagyományos drazsírozási eljárással visszük fel, így például fluid-ágyas drazsírozással vagy üstdrazsírozással. A hatóanyagot tartalmazó mag felületére porlasztandó etil-cellulóz elegyet alkalmazhatjuk vagy oldatként, vagy szuszpenzióként. Bevonó oldatként vagy szuszpenzióként alkalmasak a következő anyagok: víz, kis szénatomszámú alkohol és kis szénatomszámú alkanon, kloroform, diklórmetán, diklór-etán, vagy ezek elegye. Ez a bevonó oldat vagy szuszpenzió előnyösen 0,1-50 tömeg%, különösen előnyösen 0,1-30 tömeg%, különösen előnyösen 3-30 tömeg%, kiváltképpen 3-20 tömeg% bevonó anyagot tartalmaz (így etil-cellulózt és hidrofób anyagot).
-2HU 201468 Β
A hatóanyagtartalomtól és annak fajtájától, a hígítószertől, a kötőanyagtól, a síkosító szertől vagy az anti-aggregáló szertől függ az előnyös bevonó anyag mennyisége (etil-cellulóz és hidrofób anyag tömege a hatóanyagot tartalmazó mag tömege x 100). A bevonó anyag mennyisége 5-50 tömeg%, előnyösen 5-40 tömeg% és különösen előnyösen 10-30 tömeg%.
A hatóanyagfelszabadítás pontosságát fokozhatjuk, ha egy középső bevonóréteget is készítünk, amely etil-cellulózt önmagában vagy etil-cellulózt és egy vízoldható anyagot tartalmaz. Ezt a réteget a külső bevonóréteg felhordása előtt a belső bevonóréteg felületére felvisszük. A középső bevonóréteg készítéséhez megfelelő etil-cellulóz-mennyiség 0,1-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%. A mennyiségek a belső bevonóréteggel bevont mag tömegére vonatkoznak. Vízoldható anyagként megfelelőek például a szacharóz, a laktóz, a makrogol, a mannltol és a szorbitol. Középső bevonó rétegként előnyösen etil-cellulózt alkalmazhatunk. Ha vízoldható anyagokat etil-cellulózzal együtt alkalmazunk, akkor az etil-cellulózra vonatkoztatott vízoldható anyag tömege 1:1-20:1. A középső bevonóréteget ugyanúgy alakítjuk ki, mint a belső bevonóréteget, például fluidágyas drazsírozással, vagy üst-drazsírozással. Ezt a középső bevonóréteget gyorsan és egyszerűen megkaphatjuk, ha a belső és egy vízoldható anyag (például kis szénatomszámú alkanol, víz vagy ezek elegye) oldatával beporlasztjuk. Alternatívaként megemlítjük, hogy ha középső bevonórétegként etil-cellulózt és egy vízoldható anyag elegyét alkalmazzuk, akkor ezt a bevonást úgy is elvégezhetjük, hogy egyidejűleg etil-cellulóz és egy vízoldható anyag oldatát porlasztjuk fel.
Külső bevonórétegként alkalmazhatjuk magát a hatóanyagot, vagy annak megfelelő töltőanyaggal, (- anyagokkal), így hígítószerrel, kötőanyaggal, sikosítószerrel és/vagy anti-aggregálószerrel készített elegyét. Bármelyik, az előzőekben már felsorolt hígítószer, síkosítóanyag vagy anti-aggregáló szer használható. A gyógyszer hatóanyag kezdeti plazma szintjétől függően változhat a külső bevonórétegben a hatóanyag mennyisége. Általában a magban lévő hatóanyag és a külső bevonórétegben lévő hatóanyag tömegaránya: 1:1-20:1.
A külső bevonóréteget hagyományos módon alakíthatjuk ki, így például a hatónyaag bevonására alkalmas oldatát vagy a hatóanyagot és töltőanyagot (anyagokat) tartalmazó bevonásra alkalmas oldatot a fluidágyas drazsírozásnak vagy az üst-drazsírozásnak megfelelően beporlasztjuk. Alternatívaként megemlítjük, hogy ezt a bevonóréteget úgy is elkészíthetjük, hogy a hatóanyag oldatát (vagy a hatóanyag és síkosítószer és/vagy anti-aggregálószer oldatát) és egy kötőanyag oldatát egyidejűleg felporlasztjuk. Oldószerként előnyösen vizet, kis szénatomszámú alkanolt, kis szénatomszámú alkanont, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A szabályozott hatóanyagfelszabadítású készítmény szemcsemérete előnyösen 500-2500 μπι, különösen 700-2000 μΐη.
Az így kapott találmány szeirnti adagolási formájú készítényt kívánt esetben hagyományos módon bevonhatjuk például szacharózzal, laktózzal, magnézium-sztearáttal, viasszal, talkummal vagy ezek elegyével.
Ha a szabályozott hatóanyagfelszabadítású készítmény, amely többrétegű szerkezetű, orálisan alkalmazzuk melegvérű állatoknak és embernek, akkor a külső rétegben lévő hatóanyag gyorsan felszabadul. Másrészről a magban lévő hatóanyagmennyiség felszabadulása és kioldódása szabályozott, mivel a magot bevonó belső réteg visszatartja az emésztőnedvnek a magba történő diffúzióját és áthatolását, valamint a hatóanyagnak a rétegen keresztül törétnő felszabadulását. Különösen a találmány szerinti adagolási formára jellemző, hogy a belső bevonóréteghez alkalmazott hidrofób anyag etil-cellulóz mátrixba van ágyazva, amely elősegíti, hogy az etil-cellulóz ne hatoljon át, így a belső bevonó rétegnek víz-permeábilis tulajdonságot biztosít. Ezenekívül a belső bevonóréteg szerkezete nem sérül meg, amikor az emésztőnedv a bevonórétegen keresztül a magba hatol és így lehetővé válik, hogy a hatóanyag konstans sebességgel szabaduljon fel.
Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmény adagolásakor a vérben gyors hatóanyagkoncentráció növekedést tapasztalunk, amely hosszú időn keresztül fennmarad a vérben, ugyanis a hatóanyag a külső bevonórétegből gyorsan felszabadul és a magból kiáramló hatóanyagmennyiség szabályozott és a felszabadulás hosszan tartó.
A találmány szerinti szabályozott hatóanyagfelszabadtítású gyógyszerkészítményhez hatóanyagként diltiazem-hidrokloridot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény kiváló bio-hasznosulású és hatásos a vérben lévő hatóanyagszint ingadozásának csökkentésére, így például csökkenti a magas és alacsony vérkoncentráció közötti ingadozást. Ezért ha a minimális gyógyhatású vérkoncentráció túl közel van a toxikus vérkoncentrációhoz, akkor ez a készítmény alkalmas, hogy az ilyen hatóanyagok gyógyhatásúkat kifejtsék, miközben a vérkoncentráció alacsonyabb marad, mint a toxikus érték.
A találmány szerinti szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmények másik előnye, hogy a magbólé felszabaduló hatóanyagmennyiséget könnyen szabályozni lehet azáltal, hogy a belső bevonóréteghez alkalmazott etil-cellulóznak a hidrofób anyaghoz viszonyított arányát változtatjuk vagy a belső bevonó réteg és a hatóanyagot tartalmazó mag tömegarányát megváltoztatjuk.
1. példa (1) A hatóanyagot tartalmazó mag
| (összetétel) | tömeg% |
| közömbös vivőanyag | 17,5 |
| diltiazem hidroklorid | 69,7 |
| poli(vinil-pirrolidon) | 7,0 |
| talkum | 5,8 |
| összesen | 100,0 |
800 g közömbös vivőanyagot (0,7-0,84 mm sza3
-3HU 201468 Β charóz), márkanév: non-pareil; gyártó: Freund Industry Co.) centrifugás fluidizáló granulátorba szórjuk (gyártó: Freund Industry Co., későbbiekben CF rövidítés). 3200 g diltiazem hidrokloridot és 267 g talkumot összekeverünk, ezt fokozatosan a közömbös vivőanyaghoz adjuk, mialatt a felületre 15 ml/perx sebességgel 3520 g 80%-os etanolban oldott poli(vinil-pirrolidont) (poli(vinil-pírrolidon)-tartalom: 320 g) poriasztunk.
Az így kapott terméket 50 ÖC hőmérsékleten levegőn megszárítjuk és szultáljuk, így 0,84-1,68 mm szemcseméretű 4400 g hatóanyagot tartalmazó magot kapunk.
(2) belső bevonóréteg
| (összetétel) | tömcg% |
| Az (1) lépésben előállított hatóanyagot tartalmaz mag etil-cellulóz talkum | 87,0 2,6 10,4 |
| összesen | 100,0 |
| 4388 g (1) lépésben kapott hatóanyagot tartalmazó magot CF-granulátorba teszünk, majd a mag felületére 30 ml/perc sebességgel a következő összetételű oldatokat permetezzük: 133,2 g etil-cellulóz (etoxitartalom: 48-49,5%, viszkozitás: 9-11 cP (25 °C hőmérsékleten toíuoletanol(4:l)-ra vonatkoztatva mérünk) és 2530 g 80%-os etanolban szuszpendált 525,6 g talkum. A bevonás után a terméket 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, szitáljuk, így 0,84-1,68 mm szemcseméretű 5000 g granulátumot kapunk. | |
| (3) középső bevonóréteg | |
| (összetétel) | tömeg% |
| (2) lépésben kapott granulátum etil-cellulóz szacharóz | 87,4 1,5 11,1 |
összesen 100,0
4907 g (2) lépésben kapott granulátum CF-granulátorba helyezzük. A granulátum felületét 30 ml/perc sebességgel 77 g etil-cellulóz (etoxitartalom és a viszkozitás megegyezik a (2) lépésnél megadottal) és 626,5 g szukróz 1463 g 60%-os etanolban készített oldatával bepermetezzük. Ezután a terméket 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, szitáljuk így5500 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(4) külső bevonóréteg (összetétel) tömeg% (3) lépésben kapott granulátum 91,5 dilitiazem hidroklorid 8,5 összesen 100,0
5450,2 g (3) lépésben kapott granulátumot CFgranulátorba teszünk. A granulátum felületét 20 ml/perc sebességgel 510 g diltiazeín hidroklorid 2040 g 60%-os etanolban készített oldatával bepermetezzük. A bevonás után a terméket 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, szitáljuk, így 5850 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(5) felületi bevonás
| (összetétel) | tömeg% |
| (4) lépésben kapott granulátum | 02,3 |
| szacharóz | 7,1 |
| talkum | 0,6 |
| összesen | 100,0 |
5837,5 g (4) lépésben kapott granulátumot CFgranulátorba helyezünk. A granulátum felületét 25 ml/perc sebességgel 450 g szacharóz és 40 g talkum 460 g 25%-os etanolban készített oldatával bepermetezzük. A bevonás után a terméket 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, szitáljuk, így0,84-1,68 mm szemcseméretű 6200 g granulátumot kapunk.
2. példa (granulátum) (1) középső bevonóréteg összetétel tömeg%
Az 1. példa (2) lépésében kapott granulátum 98,3 etil-cellulóz 1,7 összesen 100,0 g etil-cellulóz (etoxitartalom és viszkozitás megegyezik az 1. példa (2) lépésénél megadottal) feloldunk 1600 g 80%-os etanolban és 4907 g 1. példa (3) lépésében megadott módon előállított granulátumra permetezzük, így 4900 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(2) külső bevonóréteg
| (összetétel) | tömeg% |
| (1) lépésben kapott granulátum | 89,8 |
| etil-cellulóz | 0,7 |
| diltiazem hidroklorid | 9,5 |
| összesen | 100,0 |
4891,2 g (1) lépésben kapott granulátumot helyezünk CF-granulátorba. A granulátumra permetezünk 25 ml/perc sebességgel 514,5 g diltiazem hidroklorid és 41,2 g etil-cellulóz (etoxitartalom és viszkozitás megegyezik az 1. példa (2) lépésében említettel) 3080 g 70%-os etanolban készített oldatát. A terméket 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk és szitáljuk, így 5300 g 0,84-1,68 mm szemcseméretú g granulátumot kapunk.
-4HU 201468 Β
Ί (3) felületi bevonás
| (összetétel) | tömeg% |
| (2) lépésben kapott granulátum szacharóz talkum | 83,6 13,8 2,6 |
| összesen | 100,0 |
| 875,8 g szacharózt, 880 g 25%-os etanolt és 163,2 g talkumot az 1 példa (5) lépésében megadott módon 5288 g (2) lépésben kapott granulátum felületére felhordjuk. Ily módon 6200 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk. | |
| 3. példa (granulátum) külső bevonat | |
| (összetétel) | tömeg% |
| 2 példa (1) lépésében kapott granulátum diltiazem-hidroklorid szacharóz | 87,7 6,1 6,2 |
| összesen | 100,0 |
| 4980 g 2. példa (1) lépésében kapott granulátumot CF-granulátorba tesszük. A granulátumhoz fokozatosan 349 g diltiazem hidroklorídot adunk, miközben a granulátum felületére 20 ml/1 sebességgel 349 g szacharóz 25%-os etanolban készített oldatát permetezzük. A terméket 50 eC hőmérsékleten megszárítjuk és szitáljuk, így 0,84-1,68 mm szemcseméretű 5450 g granulátumot kapunk. | |
| 4. példa (2) belső bevonó réteg | |
| (összetétel) | tömeg% |
| 1. példa (1) lépésében kapott hatóanyagot tartalmazó mag etil-cellulóz talkum | 77,0 11,5 11,5 |
| összesen | 100,0 |
658,8 g etil-cellulózzal (etoxitartalom és viszkozitás megegyezik az 1. példa (2) lépésében közölt adatokkal) 658,8 g talkummal és 6000 g 80%-os etanollal az 1. példa (2) lépésénél leírt módon kezelünk 4388 g 1. példa (1) lépésében kapott hatóanyagot tartalmazó magot. Ily módon 5600 g 0,841,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(2) külső bevonó réteg (összetétel) tömeg%
| (1) lépésben kapott granulátum | 94,1 |
| diltiazem-hidroklorid | 5,9 |
| összesen | 100,0 |
| 5547 g (1) lépésben kapott granulátumot CFgranulátorba helyezünk, majd a granulátum felületére poriasztunk 30 ml/perc sebességgel 350 g diltiazem-hidroklorid 1400 g 25%-os etanolban készített oldatát. A terméket 50 °C hőmérsékelten megszárítjuk, szitáljuk, így 5780 g 0,84-1,68 mm szem- | |
| cseméretű granulátumot kapunk. | |
| (3) felületbevonás | |
| (összetétel) | tömeg% |
| (2) lépésben kapott granulátum | 92,1 |
| szacharóz | 7,4 |
| talkum | 0,5 |
összesen 100,0
459 g szacharózzal, 34 g talkummal, 60 g 25%-os etanollal kezelünk 5712 g (2) lépésben kapott granulátumot. A kezelést az 1. példa (5) lépésénél leírtak szerint végezzük. Ily módon 6000 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
5-7. példa
A 4 példa szerinti módon 4388 g 1. példa (1) lépésében kapott hatóanyagot tartalmazó magra bevonóréteget, külső bevonóréteget és felületi réteget alakítunk ki, azzal a megkötéssel, hogy a belső réteg kialakításához az 1. táblázatban megadott összetételt alkalmazzuk. Ily módon 6000 g 0,841,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
L táblázat
| Belső bevonóréteg összetétele (tömeg%) | ||||
| a példa száma | az 1. példa (1) lépésében előállított hatóanyagot tartalmazó mag | etil- cellulóz* | tal- kum | összesen |
| 5 | 77,0 | 7,6 | 15,4 | 100,0 |
| 6 | 77,0 | 4,6 | 18,4 | 100,0 |
| 7 | 77,0 | 1,4 | 21,6 | 100,0 |
*. az etoxi-tartalom megegyezik az 1. példa (2) lépésénél megadottal
-5HU 201468 Β a megkötéssel, hogy a belső bevonó réteg kialakításához a 2. táblázatban megadott összetételt alkal mázzuk. Ily módon 0,84-1,68 szemcseméretű granulátumot kapunk.
8-11. példa (1) belső bevonó réteg
A belső bevonó réteget az 1. példa (2) lépésénél leírtak szerint alakítjuk ki 4388 g 1. példa (1) lépésénél kapott hatóanyagot tartalmazó magon, azzal 5
2. táblázat
| Belső bevonóréteg összetétel (tömeg%) | ||||
| a példa száma | az 1. példa (1) lépésében előállított hatónyagot tartalmazó mag | etil- cellulóz* | tál kum | összesen |
| 8-(l) | 90,9 | 1,5 | 7,6 | 100,0 |
| 9-(l) | 83,3 | 2,8 | 13,6 | 100,0 |
| 10-(1) | 76,9 | 3,9 | 19,2 | 100,0 |
| ll-(l) | 71,4 | 4,8 | 23,8 | 100,0 |
*: az etoxi-tartaloni és a viszkozitás megegyezik az 1. példa (2) lépésénél megadottal (2) külső bevonóréteg
Az (1) lépésben kapott granulátumot diltiazemhidrokloriddal kezeljük a 4, példa (2) lépésében megadott módon azzal a megkötéssel, hogy a külső bevonó réteg kialakításához a 3. táblázatban megadott összetételt alkalmazzuk. Ily módon 0,84-1,68 szemcseméretű granulátumot kapunk. A kitermelést a 3. táblázatban feltüntettük.
3. táblázat
| Összetétel (tömeg%) | Granulátum | |||
| példa száma | az 1. lépésben kapott granulátum | diltiazem- -hidroklorid | összesen | kitermelése (g) |
| 8-(2) | 93,1 | 6,9 | 100,0 | 4900 |
| 9-(2) | 93,6 | 6,4 | 100,0 | 5200 |
| 10-(2) | 94,1 | 5,9 | 100,0 | 5750 |
| H-(2) | 94,5 | 5,5 | 100,0 | 6200 |
12. és 13. példa (1) belső bevonóréteg
Az 1. példa (2) lépésében megadott módon 4388 g 1. példa (1) lépésében kapott hatóanyagot tartalmazó magra belső bevonó réteget alakítunk ki azzal a eltéréssel, hogy a 4. táblázatban megadott mennyiségben talkum helyett magnézium-sztearátot alkalmazunk.
4. táblázat
| Belső bevonóréteg összetétel (tömeg%) | ||||
| a példa száma | az 1. példa (1) lépésében előállított hatóanyagot tartalmazó mag | etil- -cellulóz* | magnézium- -sztearát | összesen |
| 12-(1) | 90,9 | 1,9 | 7,2 | 100,0 |
| 12-(1) | 83,3 | 3,4 | 13,3 | 100,0 |
*·. az etoxi-tartalom megegyezik az 1. példa (2) lépésénél megadottal (2) külső bevonó réteg
A 4. példa (2) lépésében megadott módon az (1) lépésben kapott granulátumot diltiazem-hidrokloriddal kezeljük. A granulátum 0,84-1,68 mm szemcseméretú. Az 5. táblázatban megadtuk az alkalmazott mennyiségű összetételt és kitermelést.
-6HU 201468 Β
5. táblázat
| a példa száma | Összetétel (tömeg%) | Granulátum kitermelés (g) | ||
| az 1. lépésben kapott granulátum | diltiazem- -hidroklorid | összesen | ||
| 12-(2) | 93,6 | 6,4 | 100,0 | 5200 |
| 13-(2) | 94,1 | 5,9 | 100,0 | 5700 |
14. példa
Az 1. példa szerint előállított granulátumot kemény kapszulákba töltjük, így minden egyes kap- 15 szula 100 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz.
15. példa
A 2. példa szerinti előállított granulátumot ke- 20 mény kapszulákba töltjük, így minden egyes kapszula 100 mg diltiazem-hidrokloridot tartalmaz.
16. példa (1) hatóanyagot tartalmazó mag (összetétel) tömeg%
| közömbös hordozóanyag teofillin szacharóz | 28,0 56,0 16,0 | 30 |
| összesen | 100,0 | 35 |
1400 g közömbös hordozóanyagot (1,68-3,36 mm szukróz, márkanév: non-pareü, gyártó: Freund Industry Co.) helyezünk CF-granulátorba és 2800
| g teofillint adunk hozzá, miközben a magra 15 ml/perc sebességgel 3200 ml 25%-os vizes szukróz oldatot poriasztunk. A terméket 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk és szitáljuk, így 4400 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk. | 40 | |
| (2) belső bevonó réteg | 45 | |
| (összetétel) | tömeg% | |
| (1) lépésben kapott hatóanyagot | ||
| tartalmazó mag | 84,4 | 50 |
| etil-cellulóz | 2,6 | |
| talkum | 13,00 |
Összesen 100,00
Az (1) lépésben kapott 4220 g hatóanyagot tartalmazó magot CF-granulátorba helyezzük. A granulátumra 30 ml/perc sebességgel 130,0 g etil-cellulózt (etoxitartalom és viszkozitás megegyezik az
1. példa (2) lépésében megadottal) és 650,0 g tál- 60 kumot 2530 g 80%-os etanolban poriasztunk. A terméket 50 °C hőmérsékleten megszáritjuk és szitáljuk. így 4950 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(3) külső bevonó réteg
| (összetétel) | tömeg% |
| (2) lépésben kapott granulátum | 74,0 |
| teofillin | 17,5 |
| szacharóz | 8,5 |
összesen 100,0
4800 g (20 lépésben kapott granulátumot CFgranulátorba helyezzük és ehhez fokozatosan 1135 g teofillint adunk miközben 920 ml 60%-os vizes szacharóz oldatot 20 ml/perc sebességgel a granulátumra permetezünk. A terméket 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 6400 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
17. példa (1) belső bevonóréteg (összetétel) tömeg%
| 16. példa (1) lépésében kapott | |
| hatóanyagot tartalmazó mag | 84,4 |
| etil-cellulóz | 1,7 |
| talkum | 13,9 |
| összesen | 100,0 |
4220 g 16. példa (1) lépésében előállított hatóanyagot tartalmazó magot a 16. példa (2) lépésében leírt módon 85,0 g etil-cellulózzal, 695,0 g talkummal és 600 g 80%-os etanollal kezelünk. Ily módon 4900 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
(2) külső bevonó réteg
| (összetétel) | tömeg% |
| (1) lépésben kapott granulátum | 74,0 |
| teofillin | 17,5 |
| szacharóz | 8,5 |
| összesen | 100,0 |
4800 g (1) lépésben kapott granulátumot a 16. példa (3) lépésében leírtaknak megfelelően 1135 g teofillinnel kezelünk, ily módon 6400 g 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
18-22.példa
Az 1. példa (1) lépésében kapott hatóanyagot
-7HU 201468 Β tartalmazó magot az 1. példa (1)-(5) lépésének megfelelően belső bevonattal, külső bevonattal és felületi bevonó réteggel látunk el, azzal az eltéréssel, hogy a belső bevonathoz talkum helyett hidrofób anyagként a 6. táblázatban felsoroltakat alkalmazzuk.
Ily módon 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
6. táblázat
| példa szám | a belső bevonóréteghez alkalmazott hidrofób anyag |
| 18 | kálcium-sztearát |
| 19 | titán-oxid |
| 20 | káclium-karbonát |
| 21 | cink-oxid |
| 22 | kolloid szilicium-dioxid |
23-26. példa
Az 1. példa (1) lépésében kapott hatónyagot tartalmazó magot az 1. példa (2)-(5) lépésében leírtaknak megfelelően belső bevonattal, középső bevonattal, külső bevonattal és felületi bevonó réteggel látunk el, azzal az eltéréssel, hogy a középső bevonathoz szacharóz helyett a 7. táblázatban felsorolt vízoldható anyagot alkalmazzuk. Ily módon 0,84-1,68 mm szemcseméretű granulátumot kapunk.
7. táblázat
| példa száma | a középső réteghez alkalmazott vízoldható anyag |
| 23 | laktóz |
| 24 | makrogol 6000 |
| 25 | mannit |
| 26 | szorbit |
Oldhatósági vizsgálatok
1. kísérlet
A 4-7. példákban kapott granulátumokat alkalmaztuk a belső bevonó rétegben lévő hidrofób anyag és az etil-cellulóz mennyiségi arányának a hatását a hatóanyag kioldódási sebességére.
Alkalmazott minták:
1: 4. példa (3) lépésben kapott granulátum
2: 5. példa szerint előállított granulátum
3: 6. példa szerint előállított granulátum
4:7. példa szerint előállított granulátum
Vizsgálati módszer:
A kioldódási vizsgálatot a THE pharmacopoeia of Japan 10. kiadásában közölt Paddle módszerrel végeztük, amikoris minden egyes granulátum mintához (a diltiazem-hidroklorid dózis: 100 mg) 900 ml desztillált vizet adtunk, miközben az elegyet 100 ford/perc sebességgel 37 ’C hőmérsékelten állan14 dóan kevertük. Az oldatból 10 ml-t adott időközökben összegyűjtöttünk, majd az oldatok 285 mm-n mért abszorpciójából kiszámítottuk a hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) %-os kioldódását.
Eredmények:
Az 1. ábrán az A, B, C és D görbék sorrendben a 4., 5., 6. és 7. példák szerint előállított granulátumokból kioldódott hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) %-os értékét mutatják az idő függvényében. Ebből kitűnik, hogy eltérő a hatóanyag kioldódás, ha az alkalmazott etil-cellulóz és talkum tömegaránya 1:1-1:15.
2. kísérlet
A belső bevonó réteg mennyiségének a hatása a hatóanyag kioldódás! sebességére. A vizsgálathoz a 8-11. példa szerint előállított granulátumokat alkalmaztuk. A kísérletet az 1. példában megadott módszerrel végeztük.
Minták:
1: 8. példa szerint előállított granulátum
2: 9. példa szerint előállított granulátum
3:10. példa szerint előállított granulátum
4:11. példa szerint előállított granulátum
Eredmények:
A 2. ábra E. F. G és H görbéi sorrendben 8., 9., 10. és 11. példa szerint előállított granulátumokból kioldódó hatóanyagmennyiség %-os értékét mutatják az idő függvényében. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy a hatónyaag kioldódását szabályozhatjuk a belső bevonóréteg mennyiségével.
3. kísérlet
Az 1. példa szerinti módszerrel meghatároztuk a 14. és 15. példa szerint előállított kapszulákból kioldódó hatóanyag %-os értékét.
Eredmények:
A 3. ábrán az I és J görbék mutatják a sorrendben 14. és 15. példák szerint előállított kapszulákból kioldódó hatóanyag %-os értékét az idő függvényében. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti adagolási formájú készítményekből kioldódó hatóanyagmennyiség hosszú időn keresztül jól szabályozható.
4. kísérlet
A 12., 13., 16. és 17. példák szerint előállított granulátumokkal végzett kioldódási vizsgálatot az 1. példában közölt módszerrel végeztük. A vizsgálatban a mintákból készített oldatok 292 mm-en mért abszorpciójából kiszámítottuk a teofillin kioldódási mértékét.
Eredmények:
A 8. táblázatban megadjuk a hatóanyag (teofillin) %-os kioldódását.
-8HU 201468 Β
8. táblázat %-os kioldódás
Minták idő (óra)
| 0,5 | 1 | 3 | 5 | 7 | 10 | 14 | 20 | |
| 12. példa szerint előállított granulátum | 11 | 12 | 18 | 26 | 40 | 65 | 89 | 100 |
| 13. példa szerint előállított granulátum | 10 | 11 | 14 | 18 | 20 | 26 | 39 | 66 |
| 16. példa szerint előállított granulátum | 35 | 37 | 43 | 49 | 55 | 68 | 80 | 92 |
| 17. példa szerint előállított granulátum | 40 | 46 | 67 | 85 | 95 | 100 | 100 | 100 |
5. kísérlet: Plazma-szint mérés
A 15. példa szerint előállított kapszulát (diltia- 25 zem-hidroklorid dózisa: 100 mg) 100 ml vízzel egészséges önkénteseknek férfiak testtömeg: 55-68 kg) orálisan adagoltunk. Az alkar vénájából adott időközönként vett vérmintákat összegyűjtöttük, majd ezekből centrifugálással kinyertük a plazmát. 30 A plazmában lévő hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) koncentrációját HPLC-kromatográfiával meghatároztuk.
Eredmények: 35
A 4. ábrán időfüggvényben megadtuk a hatóanyagkoncentrációt a plazmában. Ezekből az eredményekből kitűnik, hogy egy megfelelő kezdeti plazmaszint után a plazmában a hatóanyagkoncentráció hosszú ideig fennmarad. 40
A diagramok magyarázata:
Az 1.2, és 3. ábrák rendje a 4-7. példák, a 8-11. példák és a 14-15. példák szerint előállított granulátumok (vagy kapszulák) hatóanyagtartalmának 45 az idő függvényében tapasztalt kioldódásának %os értékeit mutatják.
A 4. ábrán a k görbe a 15. példa szerint előállított kapszula orális adagolása után időfüggvényben mért plazmaszintet mutatja. 50
Mivel az EP-A-0 149.920 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított készítmények 12 óra alatt a hatóanyag 90-98%-át leadják (4., 8. és 14. oldal) látható, hogy míg ott a hatónyagot naponta kétszer kell adagolni a találmányunk szerint előál- 55 lított készítményeket naponta egyszer is elegendő adagolni.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 601. Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid-tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy diltiazem-hidrokloridot tartalmazó vízoldható magra egy etil-cellulózból és egy hidrofób anyagból, előnyösen taltumból álló belső bevonóréteget viszünk fel, amelyben az etil-cellulóz és a hidrofób anyag tömegaránya 1:1 és 1:15 közötti, majd arra adott esetben egy csak etil-cellulózból vagy egy etil-cellulózból és egy vízoldható anyagból, előnyösen szacharózból álló középső bevonatot viszünk fel, majd az így kapott terméket egy külső, diltiazem-hidroklorid tartalmú bevonattal látjuk el, és kívánt esetben a készítményre még ismert módon egy felületi bevonatot is felviszünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etil-cellulózból és hidrofób anyagból álló belső bevonórétegre a külső, diltiazem-hidroklorid tartalmú bevonat felvitele között egy csak etil-cellulózból vagy etil-cellulóz és egy vízoldható anyagból álló középső bevonatot is felviszünk, amelyben az etil-cellulóz és a vízoldható anyag tömegaránya 1:1 és 1:20 közötti.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy talkumot, cink-oxidot, alkáliföldfém-sztearátot, titán-oxid, kálcium-karbonátot, cink-oxidot vagy kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható anyagként szacharózt, laktózt, makrogélt, mannitot, vagy szorbitot alkalmazunk.
- 5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot, magnézium-sztearátot, kálciumsztearátot, titán-dioxidot, kalcium-karbonátot, cink-oxidot vagy kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk.
- 6. Az 1., 2. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot, magnézium-sztearátot vagy kálcium-sztearátot alkalmazunk.
- 7. Az 1., 2. vagy a 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób anyagként talkumot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28118987 | 1987-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50624A HUT50624A (en) | 1990-03-28 |
| HU201468B true HU201468B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=17635585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885710A HU201468B (en) | 1987-11-06 | 1988-11-04 | Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient, comprising dilitiazem hydrochloride |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963365A (hu) |
| EP (1) | EP0315414B1 (hu) |
| KR (1) | KR940002655B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035099C (hu) |
| AT (1) | ATE68343T1 (hu) |
| AU (1) | AU610275B2 (hu) |
| BG (1) | BG60638B1 (hu) |
| CA (1) | CA1331565C (hu) |
| DE (1) | DE3865631D1 (hu) |
| DK (1) | DK175249B1 (hu) |
| ES (1) | ES2027013T3 (hu) |
| FI (1) | FI96273C (hu) |
| FR (1) | FR2622799B1 (hu) |
| GR (1) | GR3002915T3 (hu) |
| HK (1) | HK44593A (hu) |
| HU (1) | HU201468B (hu) |
| IE (1) | IE60785B1 (hu) |
| IL (1) | IL88083A (hu) |
| NO (1) | NO176233C (hu) |
| PH (1) | PH25905A (hu) |
| PT (1) | PT88945B (hu) |
| RU (1) | RU1816213C (hu) |
| SG (1) | SG15493G (hu) |
| ZA (1) | ZA888147B (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| ATE79029T1 (de) * | 1989-02-11 | 1992-08-15 | Bayer Ag | Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe. |
| US5258186A (en) * | 1989-03-10 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug release controlling coating material for long acting formulations |
| CA2030516C (en) * | 1989-03-22 | 2000-10-10 | Toyoji Kaneko | Parathyroid hypertensive factor |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| NZ242806A (en) * | 1991-05-20 | 1994-01-26 | Marion Laboratories Inc | Multi-layered acid-containing coated drug beads. |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| US5492700A (en) * | 1991-11-26 | 1996-02-20 | Warner-Lambert Company | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form |
| ES2143481T3 (es) * | 1992-05-29 | 2000-05-16 | Nikken Chemicals Co Ltd | Comprimido de valproato de sodio de liberacion lenta. |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US5830503A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation |
| DE69732983T2 (de) * | 1996-09-13 | 2006-02-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| EP1110553B1 (en) * | 1998-08-10 | 2013-03-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| MXPA03009588A (es) * | 2001-04-18 | 2004-12-06 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| CN1296046C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-24 | 广州市医药工业研究所 | 盐酸地尔硫䓬控释胶囊剂及其制备方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US8088414B2 (en) | 2006-02-07 | 2012-01-03 | Fmc Corporation | Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes |
| US9561188B2 (en) | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US8916588B2 (en) * | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) * | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) * | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) * | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US20120308662A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
| FR2996418B1 (fr) * | 2012-10-09 | 2015-05-29 | Seppic Sa | Compositions alimentaires comprenant des capsules obtenues par coacervation ne mettant pas en œuvre de reticulant toxique |
| HUE051406T2 (hu) | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1091289B (de) * | 1956-01-25 | 1960-10-20 | Hans Lowey | Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit verlaengerter Wirkungsdauer |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US2928770A (en) * | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4390406A (en) * | 1982-07-23 | 1983-06-28 | Allied Corporation | Replaceable outer junction double junction reference electrode |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3403329A1 (de) * | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4851228A (en) * | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
-
1988
- 1988-10-19 IL IL88083A patent/IL88083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 IE IE324688A patent/IE60785B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-31 ZA ZA888147A patent/ZA888147B/xx unknown
- 1988-11-01 ES ES198888310271T patent/ES2027013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 DE DE8888310271T patent/DE3865631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 AT AT88310271T patent/ATE68343T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-01 EP EP88310271A patent/EP0315414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 BG BG85941A patent/BG60638B1/bg unknown
- 1988-11-03 CA CA000582132A patent/CA1331565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 HU HU885710A patent/HU201468B/hu unknown
- 1988-11-04 DK DK198806180A patent/DK175249B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 US US07/267,085 patent/US4963365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 NO NO884947A patent/NO176233C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 FR FR888814466A patent/FR2622799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 FI FI885101A patent/FI96273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 AU AU24727/88A patent/AU610275B2/en not_active Expired
- 1988-11-04 RU SU884356826A patent/RU1816213C/ru active
- 1988-11-04 PT PT88945A patent/PT88945B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PH PH3772A patent/PH25905A/en unknown
- 1988-11-05 CN CN88107687A patent/CN1035099C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014528A patent/KR940002655B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401439T patent/GR3002915T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG154/93A patent/SG15493G/en unknown
- 1993-05-06 HK HK445/93A patent/HK44593A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201468B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient, comprising dilitiazem hydrochloride | |
| EP3137060B1 (en) | Extended release suspension compositions | |
| US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
| US9962336B2 (en) | Extended release suspension compositions | |
| US5601845A (en) | Pharmaceutical spheroid formulation | |
| AU2015204313B2 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| EP2741736B1 (en) | Taste masked pharmaceutical composition | |
| WO2017182851A1 (en) | Extended release suspension compositions | |
| HU201684B (en) | Process for producing oral pharmaceutical compositions with controlled releasing active components | |
| US20020031550A1 (en) | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3yl) acetonitrile monohydrochloride | |
| EP0264989B1 (en) | Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use | |
| DE60031307T2 (de) | Mikroverkapselte kräuter formulierungen mit gesteuerter freigabe | |
| JPH01230513A (ja) | 持効性製剤 | |
| FI81259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao xantiderivat baserade, magen icke irriterade laekemedelsproduktel. | |
| AU724086B2 (en) | Controlled release dosage form of (R-(Z))-alpha- (methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride | |
| HU204998B (en) | Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts | |
| AU1543702A (en) | Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for-a-day administration |