CN1035099C - 持效性制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种持效性制剂的制备方法，所述的持效制剂必须包括一个含有一种药物的芯子物质；一层含有乙基纤维素和一种疏水物质的内部包衣层；以及含有一种药物的外部包衣层。所述的制剂表现出血药浓度迅速的增长并同时在一长段时间里保持血浓的高水平。

Description

持效性制剂的制备方法
本发明涉及一种控释的药物制剂的其制备方法。
现有技术中对于在持续时间内释放药物的种种技术至今已为公知。例如，欧洲专利公告No.149920揭示了一种能控制地吸收的药物的配方。它包括一种丸药，具有(i)与有机酸和润滑剂相结合的地尔硫所组成的芯子及(ii)在水介质中释放地尔硫的外层膜。另外，把吡那地尔(pinacidil)制成一种制剂，系通过用肠溶聚合体诸如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯甲酯共聚物在含吡那地尔的芯子上包衣，然后再将含吡那地尔的外层包覆在芯子的表面上制得。(化学文摘，102，172261g(1985)，日本专利公告(待批)No.4120/1985)。
控释制剂是口服后能迅速地得到治疗上有效的血药浓度并且同时能在持续的时间内保持如此有效的血药浓度水平的制剂。本发明的一个目的是提供一种控释制剂的较为简单的制备方法。(与已知方法相比)
换句话说，根据本发明规定控释的药物制剂主要是包括一个含有药物的芯子物质、一层由乙基纤维素和疏水物质组成的内包衣层以及含有药物的外包衣层。
在所说的控释制剂的制备中，可用药物活性化合物或药物活性化合物与诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂和抗凝集剂的赋形剂的混合物作为含有药物的芯子物质。芯子物质以颗粒形式或细颗粒形式使用较好，细颗粒的粒度直径为300微米-2000微米，直径为500-850微米更好。虽然在一些已知方法中使用疏水的芯子物质以延缓药物从制剂中释放，但本发明的芯子物质其疏水性不是必需的，并且水溶性和水不溶性的芯子物质在本发明中均可使用。因此，在该领域中常规使用的广泛的各种赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂或抗凝聚剂可用作制备本发明的芯子物质。可在本发明中使用的稀释剂包括，例如，诸如蔗糖、乳糖或甘露糖醇的糖类、淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乳酸钙和右旋糖。粘合剂包括，例如，聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘露糖醇、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂和淀粉。此外，滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、蜡、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁可较好地用作润滑剂或抗凝聚剂。
在本发明中，含有药物的芯子物质可根据常规方法容易地制得。例如，通过将药物和适当的赋形剂混合(即是，稀释剂、粘合剂、润滑剂等)，然后用湿挤出制粒作用将混合物制粒，滚动制粒或用Remington′s药学科学(pharmaceutical sceinces)17版1603-1632(马克出版公司，1985)中所述的流化床制粒，所说的含有药物芯子物质可被制得。换言之，含有药物的芯子物质可根据滚动制粒作用，全包衣或流化床包衣法，该方法在Remingt0n′s药学科学第17版1633-1643中有所描述，进行制备。例如，把一种粘合剂溶于溶剂中(如水、低级烷醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇、诸如丙酮或甲乙酮的低级烷酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或它们的混合物)的溶液喷干惰性载体微粒的表面，在所说的喷入过程中，逐渐向内加入药物和诸如稀释剂或润滑剂的一种或多种赋形剂，这样容易地制得含有药物的芯子物质。在后面的情况中，由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或其他惰性材料组成的直径为300微米-1500微米的任何微粒可用作惰性载体微粒。
在含有药物芯子物质的表面上形成内部包衣层的化合物中，乙基纤维素较好地应为水不溶性乙基纤维素，并且其中乙氧基含量约为40-55％，约在43-51％更好，粘度约为4-350厘泊(25℃下在5W/W％的甲苯-乙醇(4∶1)溶液中测定)。
另一方面，水不溶性并易与乙基纤维素相混合的各种广泛材料可用作疏水性物质。疏水性物质的例子包括，滑石粉、诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙的碱土金属硬脂酸盐、氧化钛、沉淀碳酸钙、氧化锌、胶质二氧化硅和其相似物质。在这些中，优选的为滑石粉和碱土金属硬脂酸盐，尤其滑石粉用于本发明最为优选。这些疏水物质以直径0.1微米-100微米细微粒的形式是较好的，0.1微米-20微米直径微粒更好。在制备内部包衣层中，乙基纤维素与疏水物质的优选范围约为1∶1-1∶15(重量比)，约1∶2-1∶4(重量比)则更好。
用常规包衣方法，例如，上面指出的流化床包衣或金包衣方法，可在含有药物芯子物质表面上形成内部包衣层。喷在含有药物芯子物质上的乙基纤维素和疏水物质混合物可以以溶液或悬浮液的形式进行使用。水、前面述及的低级烷醇和低级烷酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或它们的混合物很适合作为包衣溶液或悬浮液的溶剂。所说的包衣溶液或悬浮液应较好地含有包衣材料(即是，乙基纤维素和疏水物质)的含量约为0.1-50％(重量比)，0.1-30％(重量比)更好。尤其是3-30％更好为3-20％。
而较好的包衣率[(乙基纤维素＋疏水物质的重量/含有药物芯子物质的重量)×100]依赖于掺入芯子物质中的药物、稀释剂、粘合剂、润滑剂或抗凝聚剂的种类和组分或所需的释放速率而不同，所说的包衣率通常在约5-50％范围，较好的约为5-40％，更好为约10-30％。
为了增加控制药物释放率的精确性，如果需要在包覆外部包衣层之前，可把仅含乙基纤维素或含乙基纤维素和水溶性物质包覆于内部包衣层的表面，形成中间包衣层，用于中间包衣层的乙基纤维素的合适量占包覆有内部包衣层的芯子物质的约0.1-10％(重量比)较好约1-5％(重量比)。可用于此目的的水溶性物质的合适例子包括蔗糖、乳糖、聚乙二醇、甘露糖醇和山梨醇。另一方面，上述所指出的乙基纤维素可较好用作中间包衣层。在水溶性物质与乙基纤维素一起使用时，水溶性物质与乙基纤维素的优选重量比为1∶1-20∶1(重量比)。中间包衣层的包覆可用与内部包衣层包覆相同的方法进行，例如，用上述指出的流化床包衣或全包衣方法。即是，通过把在一种溶剂中(例如，低级烷醇、水或它们的混合物)的乙基纤维素溶液或乙基纤维素和水溶性物质的溶液喷在内部包衣层的表面上所说的中间包衣层即可容易地制得。换言之，当乙基纤维素和水溶性物质的混合物用作中间包衣层时，所说的包衣也可通过同时喷以乙基纤维素溶液和水溶性物质的溶液进行制备。
单有一种药物，或它与相应的赋形剂或多种赋形剂诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂和/或抗凝聚剂的混合物合用可用作外部包衣层。前面所说明的任何稀释剂、粘合剂、润滑剂或抗凝聚剂可被使用。掺入外部包衣层的药物用量可依赖于所需起始药物的血浆浓度而进行调节。但总之，芯子物质中药物与外层中药物量的比范围约为1∶1-约为20∶1(重量比)。
外部包衣层可用常规方法制备，例如，根据前面指出的流化床包衣或全包衣方法通过喷入药物的包衣溶液或用含有药物及赋形剂的溶液制备。换言之，可通过同时喷入药物溶液(或含药物和一种润滑剂和/或一种抗凝聚剂的溶液)和粘结剂溶液来进行所说的包衣。水、低级烷醇、低级烷酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或它们的混合物可较好地用作为溶剂。本发明中制作成颗粒的控释制剂的粒度较好地应为直径约500微米-2500微米，直径700微米-2000微米更好。
如果需要，如此得到的本发明制剂可进一步用，例如蔗糖、乳糖、硬脂酸镁、蜡、滑石粉或它们的混合物用常规方法再进一步进行包衣。
当恒温动物(如常人)口服了本发明的有多层结构的制剂后，掺入在外部包衣层的药物迅速从中释放出来。另一方面，由于内部包衣层围绕了芯子物质，便延缓了消化液渗入或扩散入芯子物质同时延缓了药物透过包衣层的释放，所以掺入于芯子物质中药物的释放及溶解速率可以得到控制，特别是，本发明的制剂其特征在于用作形成均匀的内部包衣层的疏水物质嵌入乙基纤维素基质中，增进了乙基纤维素的非渗透性而在内部包衣层中变成水渗透性。并且，当消化液通过包衣层渗入芯子物质时所说的内部包衣层保持完整并以一恒定的速率逐渐地释放药物。因此，服用本发明的制剂后，显示出血药浓度的迅速增长并且同时能在一段长时期内保持高的血药浓度水平，因为从外部包衣层中药物的迅速释放及芯子物质中的药物也控制地和维持性地释放。
本发明的控释药物制剂可广泛用于各种药物、药剂或治疗上的活性化合物。可应用本发明制剂的药物、药剂或药物活性化合物包括，例如，诸如盐酸地尔硫、盐酸异搏定、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipin)或尼莫地平(nimodipine)的钙拮抗剂；诸如茶碱或三甲氧醌醇的止喘药；水溶性维生素；抗菌素；抗肿瘤剂；解热镇痛药，降血糖剂等等。
此外，本发明的制剂显示出药物优良的生物利用度并对减少血药浓度水平的波动是相当有效的，即是：可使它在最高和最低血浓之间的波动减至最小。因此，即使当其最小有效治疗血药浓度水平接近于它的中毒血药浓度水平时，本发明的制剂可用来发挥该药的治疗效果而保持其血药浓度水平低干中毒药物浓度水平。
除此之外，根据本发明，通过常规的设备用简单的方法可容易地制得具有药物含量均匀的控释制剂。而且，在通过改变内部包衣层中乙基纤维素和疏水物质的数量比或改变内部包衣层的包覆率使芯子物质中的药物释放率得到控制方面，本发明的制剂也是有利的。
实施例1(颗粒剂)(1)含有药物的芯子物质
    组  分      重量％
惰性载体微粒    17.5
盐酸地尔硫    69.7
聚乙烯吡咯烷酮  7.0
滑石粉          5.8
合  计          100.0
800克惰性载体微粒(20-24目蔗糖粒，商品名：彩色糖粒，弗罗因德工业公司制造)在离心流化成粒器中滚动(弗罗因德工业公司，以下简称为CF成粒器)。当以15ml/分钟的速率喷入聚乙烯吡咯烷酮-80％乙醇溶液3520克时(聚乙烯吡咯烷酮的含量：320克)，将盐酸地尔硫3200克和滑石粉267克逐渐纠布在惰性载体的表面。
如此得到的产物在50℃下空气干燥，然后过筛，从而得到粒度为10至20目的含有药物的芯子物质4400克。(2)内部包衣层
       组  成                    重量％
上述(1)得到的含药物的芯子物质    87.0
乙基纤维素                        2.6
滑石粉                           10.4
合计            100.0
第(1)段得到的含药物的芯子物质4388克在CF成粒器中滚动。133.2克乙基纤维素[乙氧基含量：48-49.5％，25℃下在甲苯一乙醇(4∶1)溶液中粘度为9-11厘泊]及525.6克滑石粉在2530克80％乙醇中的溶液以约30毫升/分钟的速率喷在芯子物质上。包衣后，产物50℃下空气干燥并过筛，从而得到具有10-20目微粒大小的颗粒5000克。(3)中间包衣层
   组  成            重量％
第(2)段所得的颗粒    87.4
乙基纤维素            1.5
蔗糖                 11.1
合  计              100.0
将第(2)段得到的颗粒4907克置于CF成粒器中滚动。并将77克乙基纤维素[其乙氧基含量及粘度与第二段所定义的相同]以及626.5克蔗糖在60％乙醇1463克中的溶液以30毫升/分钟喷至颗粒上。包衣后，产物50℃下空气干燥，然后过筛，从而得到粒度为10至20目的颗粒5500克。(4)外部包衣层
   组  成            重量％
第(3)段得到的颗粒    91.5
盐酸地尔硫          8.5
合计                100.0
将第(3)段得到的颗粒5450.2克置于CF成粒器中滚动。并将510克盐酸地尔硫在2640克60％乙醇中的溶液以20毫升/分钟喷于颗粒上。包衣后，产物在50℃下空气干燥，然后过筛，从而得到粒度为10至20目的颗粒约5850克。(5)表面包衣层
    组  成           重量％
第(4)段得到的颗粒    92.3
蔗糖                  7.1
滑石粉                0.6
合计                100.0
第(4)段得到的颗粒5837.5克置于CF成粒器中滚动。450克蔗糖及40克滑石粉在25％乙醇460克中的悬浮液以约25毫升/分钟喷于颗粒上。包衣后产物在50℃下空气干燥，然后过筛、从而得到粒度为10至20目的颗粒约6200克。实施例2(颗粒剂)(1)中间包衣层
       组  成            重量％
实施例1-(2)所得的颗粒    98.3
乙基纤维素                1.7
合  计                  100.0
将84克乙基纤维素[其乙氧基含量和粘度与实施例1-(2)所定义的相同]在1600克80％乙醇中的溶液用实施例1-(3)所述的方法施用于实施例1-(2)所得颗粒4900克上，从而得到粒度为10-20目的颗粒4900克。(2)外部包衣层
     组  成          重量％
第(1)段得到的颗粒    89.8
乙基纤维素            0.7
盐酸地尔硫          9.5
合计                100.0
将第(1)段所得的颗粒4891.2克置于CF成粒器中滚动。并将514.5克盐酸地尔硫和41.2克乙基纤维素[其乙氧基含量和粘度同实施例1-(2)所定义的]在3080克70％乙醇中的溶液以25毫升/分钟喷于颗粒上。包衣后，产物50℃下空气干燥并接着过筛，从而得到粒度为10-20目的颗粒5300克。(3)表面包衣层
     组  成          重量％
第(2)段得到的颗粒    83.6
蔗糖                 13.8
滑石粉                2.6
合计                100.0
875.8克蔗糖880克25％乙醇及163.2克滑石粉用实施例1中(5)所述的相同方法用于第(2)段得到的颗粒5288克上，从而得到粒度为10-20目的颗粒6200克。实施例3(颗粒剂)外部包衣层
      组  成           重量％
实施例2-(1)所得颗粒    87.7
盐酸地尔硫            6.1
蔗糖        6.2
合  计    100.0
将实施例2-(1)所得的颗粒4980克置于CF成粒器中滚动。当在349克蔗糖溶于25％乙醇溶液以20毫升/分钟淋至颗粒上时逐渐加入349克盐酸地尔硫。包衣后，产品50℃下空气干燥并过筛，从而得到粒度为10-20目的颗粒5450克。实施例4(颗粒剂)(1)内部包衣层
          组  成                 重量％
实施例1-(1)所得的含药芯子物质    77.0
乙基纤维素                       11.5
滑石粉                           11.5
合  计                           100.0
将658.8克乙基纤维素[其乙氧基含量及粘度同实施例1-(2)所定义的]、658.8克滑石粉及6000克80％乙醇用实施例1-(2)所描述的相同方法施用于实施例1-(1)得到的含药芯子物质4388克，从而得到粒度为10-20目的颗粒5600克。(2)外部包衣层
      组  成         重量％
第(1)段得到的颗粒    94.1
盐酸地尔硫          5.9
合  计              100.0
第(1)段得到的颗粒5547克置于CF成粒器中滚动。将350克盐酸地尔硫在1400克25％乙醇中的溶液以30毫升/分钟喷于颗粒上。包衣后，产物在50℃下空气干燥然后过筛，从而得到粒度为10-20目的颗粒约5780克。(3)表面包衣层
     组  成          重量％
第(2)段得到的颗粒    92.1
蔗糖                  7.4
滑石粉                0.5
合计                100.0
459克蔗糖、34克滑石粉和60克25％乙醇用实施例1-(5)所述的相同方式用于第(2)段所得的颗粒5712克上，从而得到粒度为10-20目的颗粒6000克。实施例5至7(颗粒剂)
除了用作内部包衣层的组成如表1所示外，其他采用与实施例4所述相同的方法在实施例1-(1)中所得含有药物的芯子物质4388克上依次形成内部包衣层、外部包衣层和表面包衣层。可得到粒度为10-20目的颗粒约6000克。
                                   表1
                      内部包衣层的组成       (重量％)
 实施例号 实施例1-(1)所得的含药芯物质   乙基纤维素*     滑石粉     合计
    567            77.077.077.0      7.64.61.4      15.418.421.6     100.0100.0100.0
*：乙氧基含量及粘度同实施例1-(2)所定义的。实施例8至11(颗粒剂)(1)内部包衣层
除了用作内部包衣层的组成如表2所示外其他采用与实施例1-(2)所述的相同方式在实施例1-(1)中得到的含药芯子物质4388克上进行内部包衣层的包覆。得到粒度为10-20目的颗粒。
                              表     2
                        内部包衣层的组成      (重量％)
 实施例号  实施例1-(1)得到的含药芯物质  乙基纤维素*     滑石粉     合计
  8-(1)9-(1)10-(1)11-(1)             90.983.376.971.4      1.52.83.94.8      7.613.619.223.8     100.0100.0100.0100.0
*：乙氧基含量及粘度同实施例1-(2)所定义的相同。(2)外部包衣层
除了用作外部包衣的组成如表3所示外其他采用与实施例4-(2)所述相同的方法处理第(1)段得到的颗粒和盐酸地尔硫。得到粒度为10-20目的颗粒。颗粒的得率如表3所示。
                                   表3
                  组成     (重量％)   颗粒的得率(克)
实施例号          第(1)段所得的颗粒        盐酸地尔硫     合    计
    8-(2)9-(2)10-(2)11-(2)      93.193.694.194.5     6.96.45.95.5    100.0100.0100.0100.0     约4900约5200约5750约6200
实施例12至13(颗粒剂)
(1)内部包衣层
除了用量如表4所示的硬脂酸镁替代滑石粉外其他采用与实施例
1-(2)所述相同的方法对实施例1-(1)所得的含药芯子物质4388克进行内部包衣层的包覆。
                                  表4
                          内部包衣层的组成      (重量％)
 实施例号 实施例1-(1)得到的含药芯物质    乙基纤维*    硬脂酸镁     合 计
  12-(1)13-(1)      90.983.3      1.93.4      7.213.3     100.0100.0
*：乙氧基含量及粘度同实施例1-(2)所定义的相同。(2)外部包衣层
用实施例4-(2)所述的相同方法处理第(1)段所得的颗粒及盐盐酸地尔硫。得到粒度为10到20目的颗粒，所用的组分量及颗粒的得率如表5所示。
                          表5
               颗粒         (重量％)  颗粒的得率(克)
 实施例号 第(1)段所得的颗粒  盐酸地尔硫    合 计
  12-(2)13-(2)       93.694.1      6.45.9    100.0100.0    约5200约5700
实施例14(胶囊剂)
将实施例1所得的颗粒填充于3号硬胶囊中得到每个胶囊含有100毫克盐酸地尔硫的胶囊。实施例15(胶囊剂)
实施例2所得的颗粒填充于3号硬胶囊中得到每个胶囊含有100毫克盐酸地尔硫的胶囊。实施例16(颗粒剂)(1)含有药物的芯子物质
      组  成    重量％
惰性载体微粒    28.0
茶碱            56.0
蔗糖            16.0
合计           100.0
将1400克惰性载体微粒(20至24目蔗粒粒，商品名：彩色糖粒，弗罗因德工业公司制造)置于CF成粒器中滚动。当25％蔗糖水溶液3200毫升以15毫升/分钟的速率喷在载体上时逐渐散入1135克茶碱。这样得到的产物在50℃下空气干燥，然后过筛，从而得到粒度约为10-20目的颗粒4400克。(2)内部包衣层
组  成                 重量％
第(1)段得到的含药芯子物质    84.4
乙基纤维素                    2.6
滑石粉                       13.0
合计                        100.0
将4220克第(1)得到的含药芯子物质在CF成粒器中滚动。并将130.0克乙基纤维素[其乙氧基含量和粘度与实施例1-(2)的定义相同]和650.0克滑石粉在2530克80％乙醇中的溶液以约30毫升/分的速率喷于颗粒上。包衣后，产物50℃下空气干燥然后过筛，从而得到粒度为10至20目的颗粒4950克。(2)外部包衣层
     组  成          重量％
第(2)段得到的颗粒    74.0
茶碱                 17.5
蔗糖                  8.5
合计                100.0
将第(2)段得到的颗粒4800克在CF成粒器中滚动。在以20毫升/分钟的速率喷60％蔗糖水溶液920毫升的同时逐渐散入1135克茶碱。这样得到的产物在50℃下空气干燥，然后过筛，从而得到粒度为10至20目的颗粒6400克。实施例17(颗粒剂)(1)内部包衣层
      组  成                       重量％
实施例16-(1)得到的含药芯子物质     84.4
乙基纤维素                          1.7
滑石粉                 13.9
合计                  100.0
用实施例16-(2)所述的相同方法处理实施例16-(1)得到的含药芯子物质4220克、乙基纤维素85.0克、滑石粉695.0克和80％乙醇600克，从而得到粒度为10-20目的颗粒4900克。(2)外部包衣层
       组  成        重量％
第(1)段得到的颗粒    74.0
茶碱                 17.5
蔗糖                  8.5
合计                100.0
用实施例16-(3)所述的相同方式处理第(1)段得到的颗粒4800克和茶碱1135克，从而得到粒度为10-20目的颗粒6400克。实施例18至22(颗粒剂)
除了将表6所示的疏水性物质替代滑石粉以用于内部包衣层之外，其他采用与实施例1-(2)至(5)所述的相同方式在实施例1-(1)得到的含药芯子物质上依次形成内部包衣层、外部包衣层和表面包衣层。
可得粒度为10-20目的颗粒。
                   表6
  实施例号 用作内部包衣层的疏水物质
    181920   硬脂酸钙氧化钛沉淀碳酸钙
    2122   氧化锌胶质二氧化硅
实施例23至26(颗粒剂)
除了将表7所示的水溶性物质替代蔗糖用于中间包衣层之外，其他采用与实施例1-(2)至(5)所描述相同的方法对实施例1-(1)所得的含药芯子物质依次形成内部包衣层、外部包衣层和表面包衣层。得到粒度为10至20目的颗粒。
                    表7
  实施例号 用作中间包衣层的水溶性物质
    23242526   乳糖聚乙二醇6000甘露糖醇山梨醇
实验1(溶出试验)
对实施例4至7的颗粒剂进行内部包衣层中乙基纤维素和疏水物质用量比对药物溶出速率的影响试验。[所用样品]
1：实施例4-(3)所得的颗粒剂
2：实施例5所得的颗粒剂
3：实施例6所得的颗粒剂
4：实施例7所得的颗粒剂[试验方法]
根据日本药典第10版所规定的第二种溶出试验方法(Paddle法)进行溶出试验，在37℃100转/分的搅拌下把每份颗粒剂样品[盐酸地尔硫剂量：100毫克)加至100毫克蒸馏水中。每隔一段时间取出10毫升溶液并在285微米下测定样品的吸光值从而计算出药物(盐酸地尔硫)的溶出百分率。[结果]
其结果如图1所示。图1中A、B、C和D曲线依次表示从实施4、5、6和7的颗粒剂中药物(盐酸地尔硫)随时间改变的溶出百分率曲线。这些结果表明通过乙基纤维素与滑石粉之比在1∶1至1∶15范围内调节乙基纤维素和滑石粉的量比得到各种溶出特性曲线。实验2(溶出试验)
根据实验1所述的方法对实施例8至11的颗粒剂进行内部包衣层的包衣用量对药物溶出速率的影响试验。[样品]
1：实施例8所得的颗粒剂
2：实施例9所得的颗粒剂
3：实施例10所得的颗粒剂
4：实施例11所得的颗粒剂[结果]
其结果如图2所示。图2中的曲线E、F、G和H依次为从实施例8、9、10和11的颗粒剂中药物的溶出百分率随时间改变的曲线。这些结果表明通过调节内部包衣层包衣用量也可控制药物的溶出物性曲线。实验3(溶出试验)
根据实验1所述的测试方法对实施例14和15所得的胶囊剂进行从本发明制剂中药物溶出百分率的试验。[结果]
其结果如图3所示。图3中曲线I和J依次表示从实施例14和15所得胶囊剂中药物的溶出百分率随时间改变的曲线。从这些结果中，很清楚表明在很长一段时间内本发明的制剂的溶出速度可很好地被控制。实验4(溶出试验)
根据实验1所述的试验方法对实施例12、13、16和17所得颗粒剂进行溶出试验。在本实验中，根据样品在292微米处测定其吸光值决定茶碱的溶出速率。[结果]
药物(茶碱)的溶出百分率如表8所示。表8
      样品                             溶出百分率(％)
                            时间(小时)
  0.5   1   3   5   7     10     14     20
实施例12所得颗粒实施例13所得颗粒实施例16所得颗粒实施例17所得颗粒   11103540   12113746   18144367   26184985   40205595     652668100     893980100     1006692100
实验5(血浆浓度水平的测定)
健康志愿者(成年男性，体重55至68公斤)口服实施例15所得的一枚胶囊剂(盐酸地尔硫的剂量：100毫克)与100毫升水。每间隔一段时间从前臂的静脉取血样，然后通过离心得到血浆样品。血浆中药物(盐酸地尔硫)的浓度用高效液相色谱进行测定。[结果]
其结果如图4所示。此图中，曲线表示药物(盐酸地尔硫)的血浆浓度水平。这些结果表现出与起始药物血浆浓度水平相适应的延长的药物血浆浓度的图谱。
[附图的简要说明]
图1、2和3依次表示实施例4至7、实施例8至11和实施例14至15的颗粒剂(或胶囊剂)的溶出百分率和时间曲线图。
图4表示实施例15胶囊剂口服后血浆浓度水平和时间曲线图。

Claims (11)

1.一种控释制剂的制备方法，它包括步骤：
(1)用由乙基纤维素和一种疏水物质组成的内部包衣层包覆含有地尔硫或盐酸地尔硫的水溶性芯子，其中所述的疏水物质选自滑石粉、硬脂酸碱土金属盐、氧化钛、沉淀碳酸钙、氧化锌和胶质二氧化硅，乙基纤维素与疏水物质的重量比范围是1∶1-1∶15，以及
(2)用含有地尔硫或盐酸地尔硫的外部包衣层包覆步骤(1)的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括步骤：在包覆外部包衣层前用单独由乙基纤维素组成的或由乙基纤维素和选自蔗糖、乳糖、聚乙二醇、甘露醇和山梨糖醇的水溶性物质的混合物组成的中间包衣层包覆步骤(1)的颗粒，所述水溶性物质与乙基纤维素重量比的范围是1∶1-20∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中掺入芯子和掺入外部包衣层中地尔硫或盐酸地尔硫的重量比在1∶1-20∶1范围里。
4.根据权利要求2所述的方法，其中掺入芯子和掺入外部包衣层中地尔硫或盐酸地尔硫的重量比在1∶1-20∶1范围里。
5.根据权利要求3所述的方法，其中含有地尔硫或盐酸地尔硫的芯子物质的粒度直径范围为300微米至2000微米，内部包衣层的包衣率在5-50％范围内，用于中间包衣层的乙基纤维素用量是包覆芯子物质内部包衣层用量的0.1至10％。
6.根据权利要求4所述的方法，其中含有地尔硫或盐酸地尔硫的芯子物质的粒度直径范围为300微米至2000微米，内部包衣层的包衣率在5-50％范围内，用于中间包衣层的乙基纤维素用量是包覆芯子物质内部包衣层用量的0.1至10％。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所说的制剂是粒度直径为500微米至2500微米的颗粒剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所说的制剂是粒度直径为500微米至2500微米的颗粒剂。
9.根据权利要求1-8之一所述的方法，其中疏水物质是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化钛、沉淀碳酸钙、氧化锌或胶质二氧化硅。
10.根据权利要求1-8之一所述的方法，其中地尔硫是盐酸盐的形式。
11.根据权利要求9所述的方法，其中地尔硫是盐酸盐的形式。
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