CN1874764A - 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题为含有银杏提取物的持续释放微粒形式的新的稳定草药制剂及其制备方法。

Description

含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法
发明领域
本发明的主题为含有银杏提取物的持续释放微粒形式的新的稳定制剂及其制备方法。
更具体的说，本发明涉及芯形式的微粒，所述芯含有银杏提取物与至少一种药物上可接受的赋形剂、包衣所述芯的中间层和外层，该微粒能够使得银杏从所述芯中持续释放。
发明背景
银杏提取物含有：黄酮糖苷类(类黄酮)，诸如槲皮素、莰非醇(kaemferol)、异鼠李亭；和萜类(葡萄糖苷类)，诸如白果内酯(Bilobadide)、银杏苦内酯A、银杏苦内酯B、银杏苦内酯C、银杏苦内酯J。
已知类黄酮具有抗血小板活化因子特性，由此萜类具有肾上腺皮质激素样、抗局部缺血特性并且已知它们为诱导抗应激活性的外周(peripherical)苯并二氧杂卓(benzodiapine)受体的拮抗剂。
提取自植物物质的粉末通常极具吸湿性、它们由此从颗粒和胶囊中抽吸水分，变得易脆。这导致稳定性极差。
植物提取物具有极差的流动性和可压缩性。因此，将这类提取物配制成持续释放片形式是不可能的，因为它在所有的压制步骤中都需要提取物与药物赋形剂的均匀混合物。
WO 00/69414涉及含有至少一种植物物质的颗粒，其特征在于它们各自包括具有200-4000μm粒径和用含有所述植物物质的层包衣的中性芯，该中性芯中合并有药物上合适的赋形剂。
发明内容
本发明的多颗粒形式使得获得包括银杏提取物的稳定和可再现的持续释放多颗粒剂型成为可能，它具有在ICH中定义为温度40℃和相对湿度75％的贮存过程中，特别是在加速贮存条件下稳定的优点。
本发明的持续释放微粒含有银杏提取物，其特征在于释放具有使用溶出测试仪I在37.0℃±0.5℃下测定的下列溶出度特性的总黄酮糖苷类(吊篮法，100rpm，900mL纯化水，UV检测：272nm)：
  T(小时)   溶出度(w/w)
  0.5   ≤45％
  2   ＜75％
  8   ＞60％
更具体的说，所述持续释放微粒的特征在于下列特性：
  T(小时)   溶出度(w/w)
  0.5小时   5-45％
  2小时   30-70％
  8小时   ＞60％
这些含有银杏提取物的颗粒的特征进一步在于它们包括：
-用含有银杏提取物与至少一种药物上可接受的赋形剂的层包衣的中性芯；
-对所述芯包衣的任选的防水层，它包括至少聚合物或热塑性赋形剂；
-使所述提取物从活性芯中持续释放的外部聚合物层。
一般获自干燥的植物原料，优选叶子的银杏提取物可以在为液体、固体或具有中间稠度的浓缩制剂形式中；或银杏提取物可以为粉末形式。
流浸膏为液体制剂，一般来说，按质量或按体积计的1份流浸膏相当于按质量计的1份干燥原料。如果必要，调整这些制剂以便满足溶剂、成分或干残渣的含量要求。
煎膏剂为在具有流浸膏剂与干浸膏粉之间的中间稠度的制剂。通过部分蒸发制备用的溶剂来制备煎膏剂。从适当的观点来看，仅使用乙醇，或者使用水。煎膏剂具有的干残渣一般不低于70％重量。它们可以含有适当的抗菌性防腐剂。
干浸膏粉为通过蒸发生产用溶剂而获得的固体制剂。干浸膏粉具有的干残渣一般不低于95％重量。可以加入适当的惰性物质。
植物粉末在作为干燥形式使用时获自全植物或切碎或切断的植物部分。
银杏提取物含有高达40％重量的类黄酮和高达10％重量的萜类。
优选的银杏提取物含有24％重量的类黄酮和6％重量的萜类。
中性芯由选自糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、纤维素、滑石粉及其混合物的物质组成。
中性芯还可以由80/20质量比的用80％重量的淀粉包衣的淀粉/蔗糖芯组成。在这类中性芯中，有利的是糖的质量比低于20％。
含有银杏提取物的层含有至少一种药物上可接受的赋形剂，该赋形剂选自粘合剂、抗静电剂或润滑剂，优选粘合剂。
所述粘合剂选自：纤维素聚合物，诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸酯类聚合物，诸如不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物；聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚维酮类；交联聚维酮类(copovidones)；聚乙烯醇类；虫胶；藻酸；藻酸钠；淀粉；预胶凝淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳胶；聚乙二醇；优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或虫胶。
所述粘合剂的使用比例至多约为银杏提取物重量的50％，优选至多20％。
可以用作流动助剂的抗静电剂选自微粒化或非微粒化滑石粉、热解法二氧化硅(Aerosil_R972)、胶态二氧化硅(Aerosil_；200)、沉淀二氧化硅(
Figure A20048003195400091
FP244)及其混合物。
所述抗静电剂的使用比例至多占所述GB提取物颗粒重量的5％，优选2％。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粒化聚乙二醇(微粒化聚乙二醇6000)、白细胞素、苯甲酸钠及其混合物组成的组。
润滑剂的量占所述颗粒重量的0-3％，优选1-2％重量。
为了避免主要因银杏提取物导致的颗粒之间粘附，有必要可选地在包括银杏提取物的活性成分层与确保所述提取物持续释放的聚合物层之间涂布中间层。
所述中间防水层包括至少一种聚合物或热塑性赋形剂。
所述聚合物选自粘合剂，优选PVP。
在本发明的上下文中，热塑性赋形剂指的是具有25-100℃熔点且特征在于在约20℃温度下为糊状到半固体稠度的化合物。
热塑性赋形剂可以选自部分氢化油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硅氧烷蜡、C12-C18脂肪醇类和脂肪酸类、固体、半合成甘油酯类、甘油一酯类、二酯类或三酯类、聚乙二醇类和糖基化聚氧乙烯化甘油酯类，优选单硬脂酸甘油酯及其混合物。
为了确保活性物质的持续溶出特性，用含有至少一种包衣剂的包衣组合物给颗粒包衣，所述包衣剂选自纤维素聚合物、丙烯酸酯类聚合物、虫胶及其混合物。
在纤维素聚合物中，有利的是使用乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在丙烯酸酯类聚合物中，有利的是使用单独或组合形式的不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物(Eudragit_RL100或RS100或Eudragit_RL30D或RS30D)、聚丙烯酸酯(Eudragit_；NE30D)或甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit_L100-55或Eudragit_L30D、Eudragite_100、Eudragit_EPO)。
可选地添加增塑剂、表面活性剂、抗静电剂或润滑剂作为包衣添加剂。
所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、三乙基乙酸酯、三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯(ethylphtalate)或其混合物。增塑剂的使用比例至多约为包衣聚合物重量的30％，优选10％。
所述表面活性剂可以为阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剂。
所述抗静电剂选自微粒化或非微粒化滑石粉、热解法二氧化硅(Aerosil_R972)、胶态二氧化硅(Aerosil_；200)、沉淀二氧化硅(
Figure A20048003195400111
FP244)及其混合物。
所述抗静电剂的使用比例至多约为10％重量，优选0-3％重量，更优选低于1％重量。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粒化聚乙二醇、苯甲酸钠及其混合物。
在任何情况下测定可操作的精确比例一般属于本领域技术人员的能力范围。
由此将上述所有所示比例和相对重量范围理解为优选的表示或各自仅为本发明的示例，但在其最宽泛的方面也并不作为对本发明的限定。
本发明还涉及制备上述颗粒的方法。
本发明的方法使得所述比例的再现性更为良好。
可以通过许多不同方法，例如挤出-球化、流化空气床法或包衣锅法生产微粒。
挤出-球化适合于具有高活性物质含量的丸粒，但需要更多的设备。
为了生产本发明的颗粒，优选包衣锅法，因为它仅需要简单的设备和操作。
微粒的良好球形和合适的大小有益于通过包衣薄膜控制药物释放并且使得成品具有良好的稳定性。
制备含有银杏提取物的持续释放微粒的方法包括下列相继步骤：
-将包括银杏提取物和至少一种药物赋形剂，优选粘合剂的层涂布在中性芯上；
-通过在由此获得的颗粒上喷雾包括聚合物或热塑性赋形剂的混悬液或溶液而在其上用中间层给所述芯包衣；
-通过喷雾持续释放包衣组合物的混悬液、分散液或溶液而用外层给由此包衣的颗粒进行包衣；
-干燥由此获得的包衣颗粒。
在该方法中，所有的步骤均可以在不同或相同的设备中进行，每一个步骤均在有相同或不同的赋形剂的混合物存在下进行。
制备的包衣液体为基于水的或使用有机溶剂，优选异丙醇制备。按照有利的实施方案，该包衣液体适合于使用常规的喷射分层设备喷雾，例如为安装了顶部内插件或底部(wurster)内插件的包衣锅或流化空气床。
按照本发明的方法，通过有利地经可选的喷雾包括至少一种药物赋形剂，优选粘合剂和银杏提取物的醇或水-醇溶液进行的粉末涂敷获得所述芯。
按照本领域中公知的包衣技术，优选在锅或流化空气床中制备本发明的颗粒。
通过下列实施例解释本发明，但本发明并不限于它们。
在如下实施例中，使用下列赋形剂：
-含有24％重量的黄酮糖苷类和6％重量的萜)的银杏提取物：Zhejiang Conba Pharmaceutical Co.Ltd.
-中性芯：NP Pharm
-PVPK30：上海华益科技经贸有限公司(Shanghai Huayi economyand trade industry of science and technology Co.Ltd.)
-虫胶：Alland & Robert
-滑石粉：上海天品药厂(Shanghai Tianpin pharmaceuticalfactory)
-乙基纤维素：FMC
-单硬脂酸甘油酯类
-癸二酸二丁酯
溶出测试方法
研发该方法以便检测总黄酮糖苷类从含有银杏提取物的微粒中的释放。
-设备：溶出测试仪I(吊篮法)
-速度：100rpm
-体积：900mL纯化水
-温度：37.0℃±0.5℃
-取样(mL)：10ml
-UV检测：在272nm下UV
含水量测定
使用Karl Fischer水测定法测定含水量。
含量测定法
研发该方法以便测定来自含有银杏提取物的微粒的总黄酮糖苷类含量并且特别测定来自颗粒的槲皮素、莰非醇、异鼠李亭的含量。
来源：中国药典2000年版第一部，附录VID
-设备：HP1100液0相色谱仪(包括四元泵、UV检测器、二极管阵列检测器、化学工作站)；
-色谱条件：
HPL柱：C184，6*250nm 15um Beijing Dima
流动相：甲醇，0.4％v/v磷酸溶液(50/50)
取样：10μl
UV检测：360nm
实施例1
步骤1-药物荷载
将84克中性芯置于包衣锅中，制备溶于异丙醇的10％(w/w)的虫胶粘合溶液，然后将该溶液在逐步添加银杏提取物的同时喷雾到中性芯上。
然后将颗粒过筛并且在60℃下干燥10小时。
步骤2-中间防水包衣
将4.8克单硬脂酸甘油酯类以10％(w/w)溶于异丙醇并将所得溶液喷在来自步骤1的颗粒上。
步骤3-持续释放包衣
通过在由此获得的颗粒上喷含有癸二酸二丁酯作为增塑剂(占干聚合物的25％)的16％(重量/重量)的Aquacoat ECD30水分散液而给所述颗粒包衣。
包衣层的量占来自步骤2的颗粒重量的8％重量。
然后将包衣的微粒过筛并且在65℃下和包衣锅中干燥10小时。
由该方法获得的持续释放微粒具有如下配方(片剂1)：
表1
  组分名称   功能   单位配方(g)   配方百分比(％w/w)
  银杏提取物   活性组分   120.0   50.0
  中性颗粒 芯   84.0   35.0
  虫胶   粘合剂   9.6   4.0
  Aquacoat ECD30   包衣剂   16.8   7.0
  癸二酸二丁酯   增塑剂   4.1   1.7
  单硬脂酸甘油酯   防水剂   4.8   2.0
  滑石粉   抗静电剂   0.7   0.3
  水   溶剂   适量   /
  异丙醇   溶剂   适量   /
使用上述方法测定由此获得的持续释放颗粒的溶出度：结果如下表2中所示：
表2
  T(小时)   释放％(w/w)
  1   21.8％
  2   36.9％
  4   51.5％
  8   64.1％
  12   70.2％
实施例2：
步骤1-药物荷载
将498克中性芯置于包衣锅中。
制备溶于异丙醇的10％(w/w)PVP K30粘合溶液，然后将该溶液在逐步添加银杏提取物的同时喷雾在中性芯上。
然后将颗粒过筛并且在60℃下干燥10小时。
步骤2-持续释放包衣
制备在异丙醇中含有14克虫胶的10％(w/w)包衣溶液并且使用喷射枪将其喷在微粒上，可以选择添加适量的滑石粉。
然后将包衣的微粒过筛并且在65℃下和包衣锅中干燥10小时。
由该方法获得的持续释放微粒具有如下配方：
表3
  单位配方(g)   配方百分比
  银杏提取物   498.0   49.8％
  中性颗粒   418.0   41.8％
  PVPK30   20.0   2％
  虫胶   14.0   1.4％
  滑石粉   50.0   5％
  异丙醇   适量   a.q.
按照中国药典法测定总黄酮糖苷类从持续释放颗粒中的溶出度：
结果如下表4中所示：
表4
  T(小时)   释放％(w/w)
  1   20.7％
  2   38.1％
  4   54.4％
  8   62.3％
  12   69.1％
实施例3
按照实施例2的方法制备包括银杏的持续释放微粒(参见表5)：
  组分名称   功能  单位配方(g)   配方百分比(％w/w)
  银杏提取物   活性物质  120   49,8
  中性颗粒   芯  101   41,8
  PVPK30   粘合剂  4.82   2
  虫胶   包衣剂  3.37   1,4
  滑石粉   抗静电剂  12.1   5
  异丙醇   溶剂  适量   /
将由此获得的微粒包囊在硬胶囊中，每粒胶囊含有120mg银杏提取物，将所述胶囊包在PVC/Alu泡罩包中。
如ICH所定义的，在长期条件(25℃±2℃/HR 60％±10％)和加速条件(40℃±2℃/HR 75％±5％)下测试所得产品的稳定性。
将结果概括在表6和7中。
结论：3个月后，结果与规范符合。微粒在两种贮存条件下均保持稳定。
            银杏胶囊120mg             加速稳定性研究
表6测试结果(40℃±2℃/HR 75％±5％)
  时间(月)   含水量(％)   外观   槲皮素/莰非醇峰面积比   总黄酮糖苷类含量              溶出(％)   萜内酯含量
  0.5小时   2小时   8小时
  ＜0.9   灰-黄色到深棕色球形丸粒   0.8-1.5   ＞＞28.80   ＜45   ＜75   ＞60   /
  0   0.76   合格   1.34   30.79   23.9   54.5   71.4   17.16
  1   1.78   合格   1.33   30.91   20.7   48.1   70.7   17.05
  2   1.75   合格   1.33   31.21   20.2   48.9   73.3   17.10
  3   2.41   合格   1.34   31.14   21.4   48.8   70.1   16.89
*黑体字为规格
           银杏胶囊120mg             长期稳定性研究
表7测试结果(25℃±2℃/HR 60％±10％)
  时间(月)   含水量(％)   外观   黄酮醇糖苷配基峰面积比   总黄酮糖苷类含量(mg/胶囊)             溶出(％)   萜内酯含量(mg/胶囊)
  0.5小时   2小时   8小时
  ＜0.9   灰-色到深棕色球形丸拉   0.8-1.5   ＞＞28.80   ＜45   ＜75   ＞60   /
  0   0.76   合格   1.34   30.79   23.9   54.5   71.4   17.16
  1   1.21   合格   1.35   31.16   26.4   54.7   70.9   17.10
  2   1.75   合格   1.34   31.88   26.0   55.4   79.2   17.04
  3   1.94   合格   1.34   31.40   26.0   55.3   75.0   17.00
*黑体字为规格

Claims (29)

1.含有银杏提取物的持续释放微粒，其特征在于释放具有使用溶出测试仪I在37.0℃±0.5℃下测定的下列溶出度特性的总黄酮糖苷类(吊篮法，100rpm，900mL纯化水，UV检测：272nm)：   T(小时)   溶出度(w/w)   0.5小时   ≤45％   2小时   ＜75％   8小时   ＞60％
2.权利要求1的持续释放微粒，其特征在于下列特性：   T(小时)   溶出度(w/w)   0.5小时   5-45％   2小时   30-70％   8小时   ＞60％
3.权利要求1和2之一的持续释放微粒，其特征在于它们包括：
-用含有银杏提取物与至少一种药物上可接受的赋形剂的层包衣的中性芯；
-对所述芯包衣的任选的防水层，它包含至少聚合物或热塑性赋形剂；
-使所述提取物从活性芯中持续释放的外部聚合物层。
4.权利要求1-3中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述中性芯由选自糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、纤维素、滑石粉及其混合物的物质组成。
5.权利要求4的持续释放微粒，其特征在于所述中性芯由80/20质量比的淀粉/蔗糖组成。
6.权利要求1-5中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述银杏提取物含有高达40％重量的类黄酮和高达10％重量的萜类。
7.权利要求6的持续释放微粒，其特征在于所述银杏提取物优选含有高达24％重量的类黄酮和高达6％重量的萜类。
8.权利要求3-7中任意一项的持续释放微粒，其特征在于含有所述银杏提取物的层含有至少一种药物上可接受的赋形剂，该赋形剂选自粘合剂、抗静电剂或润滑剂，优选粘合剂。
9.权利要求8的持续释放微粒，其特征在于所述粘合剂选自下列物质：纤维素聚合物，诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸酯类聚合物，诸如不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物；聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚维酮类；交联聚维酮类；聚乙烯醇类；虫胶；藻酸；藻酸钠；淀粉；预胶凝淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳胶；聚乙二醇；优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或虫胶。
10.权利要求9的持续释放微粒，其特征在于所述粘合剂的使用比例至多约为银杏提取物重量的50％，优选至多20％。
11.权利要求8-10中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述抗静电剂可以用作流动助剂，它选自微粉化或非微粉化滑石粉、热解法二氧化硅、胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅及其混合物。
12.权利要求11的持续释放微粒，其特征在于所述抗静电剂的使用比例至多占所述银杏颗粒重量的5％重量，优选2％重量。
13.权利要求8-12中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粒化聚乙二醇、白细胞素、苯甲酸钠及其混合物。
14.权利要求13的持续释放微粒，其特征在于以所述颗粒的重量为基准，所述润滑剂的量为0-3％重量，优选1-2％重量。
15.权利要求3-14中任意一项的持续释放微粒，其特征在于中间防水层包括至少聚合物或热塑性赋形剂。
16.权利要求15的持续释放微粒，其特征在于所述聚合物选自下列物质：纤维素聚合物，诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸酯类聚合物，诸如不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物；聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚维酮类；交联聚维酮类；聚乙烯醇类；虫胶；藻酸；藻酸钠；淀粉；预胶凝淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳胶；聚乙二醇；优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或虫胶。
17.权利要求3-16中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述外部聚合物层含有至少一种包衣剂，该包衣剂选自纤维素聚合物、丙烯酸酯类聚合物、虫胶及其混合物。
18.权利要求17的持续释放微粒，其特征在于所述纤维素聚合物选自乙基纤维素、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求17的持续释放微粒，其特征在于所述丙烯酸酯类聚合物选自不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯或甲基丙烯酸共聚物及其组合。
20.权利要求19的持续释放微粒，其特征在于所述外部聚合物层还含有增塑剂、表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂。
21.权利要求20的持续释放微粒，其特征在于所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、三乙基乙酸酯、三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯或其混合物。
22.权利要求21的持续释放微粒，其特征在于所述增塑剂的使用比例至多约为包衣聚合物重量的30％，优选10％。
23.权利要求8-22中任意一项的持续释放微粒，其特征在于所述抗静电剂选自微粒化或非微粒化滑石粉、热解法二氧化硅、胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅及其混合物。
24.权利要求23的持续释放微粒，其特征在于所述抗静电剂的使用比例至多约为10％重量，优选0-3％重量，更优选低于1％重量。
25.制备权利要求1-24中任意一项的持续释放微粒的方法，其特征在于该方法包括下列相继步骤：
-将包含银杏提取物和至少一种药物赋形剂、优选粘合剂的层涂布在中性芯上；
-通过在由此获得的颗粒上喷雾包含聚合物或热塑性赋形剂的混悬液或溶液用中间层给所述芯包衣；
-通过喷雾持续释放包衣组合物的混悬液、分散液或溶液而用外层给由此包衣的颗粒进行包衣；
-干燥由此获得的包衣颗粒。
26.根据权利要求25的制备持续释放微粒的方法，其特征在于通过喷雾含有所述银杏提取物和赋形剂的包衣的醇或含水醇溶液而将所述层涂布在所述中性芯上。
27.权利要求26的制备持续释放微粒的方法，其特征在于所述醇或含水醇溶液含有异丙醇。
28.权利要求26的制备持续释放微粒的方法，其特征在于涂布在所述中性芯上的层为溶于异丙醇的10％w/w的虫胶粘合溶液。
29.权利要求25-28中任意一项的制备持续释放微粒的方法，其特征在于所述外部包衣层为含有占干聚合物25％w/w的癸二酸二丁酯的16％w/w的乙基纤维素的水分散液。
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