CN1118254A - 具有良好溶解性质的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种甚至在老化状态下也有良好溶解性质的ifetroban组合物，当分散在水中其pH至少为7。该组合物包括ifetroban盐、一种或更多种碱化试剂如氧化镁或碳酸钙，当以片剂的形式存在时还包括一种或更多种填料例如甘露糖醇和/或微晶纤维素、一种或更多种崩解剂如交联的聚乙烯吡咯烷酮、一种或更多种润滑剂如硬脂酸镁、可任意的一种或更多种助流剂如胶态二氧化硅、一种或更多种粘合剂如预胶化的淀粉(干粘合剂)或聚乙烯吡咯烷酮(湿粘合剂)和可任意的一种包括成膜剂如羟丙基纤维素和增塑剂如1，2，3-丙三醇三乙酸酯的薄膜包衣。

Description

具有良好溶解性质的药物组合物
本发明涉及一种药物组合物，其优选地以片剂或胶囊剂的形式存在。该药物组合物包括一种弱酸性药物的盐如BMS180，291的钠盐作为药物成分，其组合物即使在老化状态下也具有很好的溶解性质。
药物的溶解度对于药物固体剂型的溶解速率以及随后的全身吸收的生物利用率是重要的。
当游离酸形式的弱酸性药物具有较差的水溶解度时，实践上就以其水溶性盐的形式应用这种药物。其水溶性盐一般都具有好的溶解性和可以接受的生物利用率。
Misra等在美国专利号5,100,889中公布的BMS180，291(一种血栓素A2受体拮抗剂)，其结构式为：
Figure A9410950900051
命名为[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸或其可药用的盐如它的钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
为方便起见，在下文中BMS180，291被称作“ifetroban”。
当以游离酸形式存在时，ifetroban的水溶性差(约7mcg/mL)。ifetroban的钠盐易溶于水(＞450mg/mL)并具有很好的化学和物理稳定性。刚开始，ifetroban钠盐的胶囊剂和片剂组合物表现出良好的化学稳定性和快速的溶解速率，然而在30℃的条件下保存两周后，这些组合物的溶解速率戏剧性地下降。鉴于ifetroban的钠盐具有很好的化学稳定性和很大的水溶解度，这确实是很奇怪的。事实上已经发现ifetroban的钠盐在老化时发生酸碱反应，从而形成游离酸形式的ifetroban，进而造成溶解速率下降。
根据本发明，提供了一种老化后仍具有很好溶解性质的药物组合物，虽然该药物组合物可能包括有一种即使在老化状态下其水溶性盐可能具有差的溶解性质的药物成分。
本发明的药物组合物，优选片剂或胶囊剂的形式，它包括一种以水溶性盐的形式存在的药物成分，这种水溶性盐可以在酸性或近乎中性条件下转化成它的水溶性较差的游离酸形式，所述药物成分的水溶性盐例如是ifetroban的碱金属盐或碱土金属盐如ifetroban钠、钾、钙或镁盐。本发明的组合物也包括一种或更多种碱化试剂如氧化镁或碳酸钙，从而使组合物的水分散体pH至少达到7。另外，本发明的组合物可包括一种或更多种填料，如甘露糖醇和/或微晶纤维素，还可包括一种或更多种润滑剂如硬脂酸镁。
当本发明的化合物以片剂的形式存在时，还包括一种或更多种片剂崩解剂如交联的羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)，可任意的一种或更多种粘合剂如微晶纤维素(干粘合剂)、聚乙烯吡咯烷酮(湿粘合剂)，可任意的一种或更多种助流剂如胶态二氧化硅，可任意的一种如下文所描述的薄膜包衣。
当本发明的组合物以胶囊剂的形式存在时，可任意包括一种或更多种崩解剂如交联的羧甲基纤维素钠和可任意的一种或更多种助流剂如胶态二氧化硅。
已经发现用一种适当的碱化试剂保持本发明组合物的pH至少为7(当分散在水中)，可避免ifetroban盐的酸碱反应而保持盐的形式(抑制游离酸的形成)并且组合物的剂型即使老化后仍有很快的溶解速率。
另外，根据本发明，提供了一种保持含有ifetroban盐(如碱金属盐象钠、钾或锂盐)的药物组合物良好溶解性质的方法，所述方法是：在所述药物组合物中将一种或更多种碱化试剂和ifetroban盐一起应用，从而使期望的pH至少为7(对于它的水分散体)，以抑制所述盐转化为其相应的游离酸。
组合物的pH可以通过测定组合物在水中70％w/w浆液的上层清液的pH来确定。
本发明特别适合于含有ifetroban盐作为药物成分的药物组合物，ifetroban盐的存在量按组合物的重量计在约1～60％的范围内，优选约5～50％。
适合于在此应用的ifetroban盐包括碱金属盐如钠盐、钾盐或锂盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，胺盐如双环胺盐、金刚烷胺盐，氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐，还有美国专利号5,100,889中公布的盐，该专利内容作为参考文献并入本文。
为了获得本发明的组合物在老化状况下的可以接受的溶解速率，本发明的组合物应包括一种碱化试剂，它可以提高组合物的水分散体的pH到至少为7，至多为约12，优选pH至少为8，更优选pH为约9～11。碱化试剂的存在量按组合物重量计在约0.2～75％的范围内，优选约1～10％。适合于在此应用的碱化试剂的实例包括(但不限于)氧化镁、氧化铝、氢氧化铵、水化铝酸镁、碱金属盐或碱土金属盐如碳酸氢钠、碳酸钙或柠檬酸钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化镁，优选使用氧化镁或碳酸钙。
本发明的组合物还可包括一种或更多种填料或赋形剂，其用量在约5～95％(重量)的范围内，优选约10～90％(重量)，所述填料或赋形剂例如是乳糖，磷酸二钙二水合物，蔗糖，玉米淀粉，改性的玉米淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇，麦芽糖糊精，硫酸钙，无机盐如碳酸钙和/或纤维素衍生物如木质纤维素和微晶纤维素。
当本发明的组合物以片剂形式存在时，它包括一种或更多种片剂崩解剂，其用量按组合物重量计在约0.5～10％的范围内，优选约2～8％，所述的崩解剂例如是交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、预胶化的淀粉或玉米淀粉或微晶纤维素，此外组合物还包括一种或更多种片剂润滑剂，其用量按组合物重量计在约0.2～8％的范围内，优选约0.5～2％，所述润滑剂例如是硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂基富马酸钠、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡等。
本发明的片剂可任意包括一种或更多种粘合剂，它与填料一起存在或代替填料，粘合剂的用量按组合物重量计在约1～35％的范围内，优选从约2～20％。适合于在此应用的这种粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(湿粘合剂)(分子量范围为约5000～80,000，优选约30,000)，预胶化的淀粉(干粘合剂)，淀粉如玉米淀粉，改性的玉米淀粉，糖类，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯树脂等，除此之外还有以精细的粉末形式存在的蜡质粘合剂(＜500微米)，如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类或微晶蜡。
其他在本发明的片剂中可任意应用的常规组分包括防腐剂、稳定剂、防粘剂或二氧化硅流动调节剂或助流剂，如Syloid商标的二氧化硅，此外还有FD&C颜料如氧化铁。
本发明的片剂也可包括一种包衣薄层，所述包衣薄层的量按包衣片剂组合物的重量计为0～15％，优选约0.5～12％，更优选约2～4％。包裹在片剂剂芯上的包衣薄层包括任何常规的包衣制剂并包含一种或更多种成膜剂或粘合剂如亲水性的聚合物如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或疏水的聚合物如乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯醇-马来酐共聚物、丙烯酸聚合物等；并且包含一种或更多种增塑剂如1，2，3-丙三醇三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、聚乙二醇等。片剂剂芯和包衣制剂都可包括铝色淀(aluminum lakes)或氧化铁来提供颜色。
成膜剂在包含一种或更多种溶剂的溶剂系统中应用，所述溶剂包括水，醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，酮类如丙酮或乙基甲基酮，氯化烃如二氯甲烷、二氯乙烷、和1，1，1-三氯乙烷。
当应用颜料时，将颜料如氧化铁、FD&C颜料的铝色淀、二氧化钛等与成膜剂，增塑剂和溶剂组合物一起应用。
另外，可以使用薄膜包衣系统如OPADRYTM，Pharmacoat606TMwith ChromakoteTM或其它适当的系统。OPADRYTM由羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和多乙氧基醚形成。Pharmacoat 606TMwithChromakoteTM由羟丙基甲基纤维素、水、黄原胶、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾、二氧化钛和颜料形成。
优选的包衣系统包括1，2，3-丙三醇三乙酸酯作为增塑剂，羟丙基甲基纤维素或OPADRMTM作为成膜剂，水作为溶剂，以及氧化铁和/或氧化钛作为颜料。
当本发明的组合物以胶囊剂的形式存在时，本发明的胶囊剂可任意包括一种如上所述的崩解剂和/或助流剂。
本发明的优选的片剂或胶囊剂组合物，包括约5～70％(重量)的infetroban的钠盐、约1～10％(重量)的氧化镁、约10～80％(重量)的甘露糖醇、约10～80％(重量)的微晶纤维素、约2～8％(重量)的交联的聚乙烯吡咯烷酮和约0.5～2％(重量)的硬脂酸镁，对于片剂，还有约2～4％(重量)的薄膜包衣，所述包衣是OPADRYTM或羟丙基甲基纤维素，和1，2，3-丙三醇三乙酸酯。
本发明的药物组合物可按下面所述的直接压挤制造方法制备。药物成分(优选infetroban的钠盐)、碱化剂(优选氧化镁)、填料(如甘露糖醇和/或微晶纤维素)、粘合剂(如预胶化的淀粉)，崩解剂(如交联的聚乙烯吡咯烷酮)的混合物，有或没有颜料，混合在一起，并通过#12到#40目筛。加入润滑剂(如硬脂酸镁)，同时混合，直至获得均匀的混合物。
然后将形成的混合物压挤成重量至多为1g的片剂或以至多1克的重量装进硬明胶胶囊中。
当需要时，可以由湿法制粒技术配制本发明的组合物，其中药物成分(优选infetroban的钠盐)溶解于水中。形成的溶液用于将一部分(＜50％)或可任意地全部数量的填料(如甘露糖醇和/或微晶纤维素或其他)、碱化试剂(如氧化镁)和一部分(＜约50％)的崩解剂(如交联的羧甲基纤维素钠)、可任意的干粘合剂(如预胶化的淀粉)的混合物湿法制粒。然后将成粒的混合物在塔盘干燥烘箱中干燥(或用其它方法如流化床干燥法)。干燥了的颗粒用适当的方法如通过#12～#40目筛粉碎。再加入剩余的填料、崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁)，并将形成的颗粒压挤成片剂或填充成胶囊剂。
也可以通过第二种湿法制粒技术配制本发明的组合物，其中药物成分(优选infetroban的钠盐)、碱化试剂(优选氧化镁)、干粘合剂(如预胶化的淀粉)和一部分(＜50％)填料(如甘露糖醇)的混合物，有或没有颜料，用水或粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)的水溶液湿法制粒，然后将颗粒在塔盘干燥烘箱中或用其它方法(如流化床干燥法)干燥。干燥了的颗粒通过#12～#40目筛。加入一部分崩解剂(如交联的羧甲基纤维素钠)和剩下的甘露糖醇，并混和。再加入剩余的填料、崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁)，将形成的颗粒压挤成片剂或填充成胶囊剂。
本发明的组合物可以用如下面所述的干法制粒方法制备。将药物成分如infetroban、其钠盐与一部分填料(约50％)、碱化试剂、干粘合剂、崩解剂和润滑剂各一部分(各自约50％)混合，用压片机或用滚柱紧压机将上述混合物压成大的片状物或小丸状物。通过锤磨机或适当的装有#12～#40目筛的过筛装置使片状物和丸状物变小。再加入剩余的填料、崩解剂和润滑剂，将形成的混合物压挤成片剂或填充成胶囊剂。
如此形成的片剂剂芯可进行薄膜包衣，其方法是将薄膜包衣成分溶解或悬浮于水中，然后将包衣溶液喷雾在片剂剂芯上。
下面的实施例代表本发明的优选的实施方案，除非另有说明，所有的温度都是用摄氏温度表示，所有目的大小都是美国标准ASTME。
实施例1
含有ifetroban钠盐的以片剂形式存在的具有下述组分的制剂，通过如上文中所述的直接压挤制造方法制备。
成分            重量百分数ifetroban钠盐         5.25甘露糖醇              78.5微晶纤维素            10.0交联的聚乙烯吡咯烷酮  3.0氧化镁                2.0硬脂酸镁              1.25
将ifetroban钠盐、氧化镁、甘露糖醇、微晶纤维素、和交联的聚乙烯吡咯烷酮一起用合适的混合器混合2～10分钟。所得的混合物通过#12～#40目大小的筛，然后加入硬脂酸镁，继续混合1～3分钟。
然后将所得的均匀混合物压挤成每片含有5.25mg infetroban钠盐的片剂。
片剂在水中的分散体其pH约为10.1。
当将所形成的5.25mg片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用USP溶解仪测定，发现ifetroban钠盐具有很好的溶解性质，显现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，当30℃保存2周后表现出慢和不完全的溶解。
实施例2
含有ifetroban钠盐的以片剂形式存在的具有下述组分的制剂通过如实施例1中所述的直接压挤制造方法制备，所不同的是用预胶化的淀粉和硬脂基富马酸钠代替交联的聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。
成分            重量百分数Ifetroban钠盐         5.25甘露糖醇              60.75微晶纤维素            20.0预胶化的淀粉          10.0氧化镁                2.0硬脂基富马酸钠        2.0
片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用USP溶解仪测定，发现含有infetroban钠盐的片剂具有很好的溶解性质，表现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例3
以片剂形式存在的每片含约1mg iftroban钠盐的具有下列组分的ifetroban钠盐制剂，通过如上文中所述的湿法制料方法制备。
成分            重量百分数Ifetroban钠盐         1.05磷酸二钙二水合物      85.95预胶化的淀粉          10.0氧化镁                2.0硬脂酸镁              1.0
片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用USP溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂表现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7。在30℃保存两周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例4
以片剂形式存在的每片含1.05mg ifetroban钠盐的具有以下组分的ifetroban钠盐制剂，通过如上文所述的湿法制粒方法制备。
成分             重量百分数Ifetroban钠盐         1.05甘露糖醇              51.95微晶纤维素            31.0预胶化的淀粉          10.0碳酸钙                1.0交联的聚乙烯吡咯烷酮  4.0硬脂酸镁              1.0
片剂在水中的分散体其pH为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用USP溶解仪测定，发现含有ifetroban的片剂表现出快速且完全的溶解性质。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例5
以片剂形式存在的每片含有20mg ifetroban钠盐的具有下列组分的ifetroban钠盐制剂，通过如上文中所述的第一种湿法制粒技术制备。
成分            重量百分数Ifetroban钠盐          20.0乳糖                   45.0淀粉                   20.0氢氧化铝               10.0聚乙烯吡咯烷酮         2.5氧化铁                 0.5硬脂酸镁               1.5胶态二氧化硅           0.5
片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用USP溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂具有快速且完全的溶解性质。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例6
以片剂形式存在的每片含约10.5mg ifetroban钠盐的具有下列组分的ifetroban钠盐制剂，通过如上文所述的干法制粒技术制备。
成分            重量百分数ifetroban钠盐          10.5甘露糖醇               74.75微晶纤维素             10.0交联的聚乙烯吡咯烷酮   4.0碳酸氢钠               0.5硬脂酸镁               0.25
片剂在水中的分散体其pH约为8。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用U.S.P.溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂具有很好的溶解性质，表现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例7
以片剂形式存在的每片含35mg ifetroban钠盐的具有下列组分的ifetroban钠盐制剂，通过上文中所述的干法制粒技术制备。
成分            重量百分数ifetroban钠盐          35.0甘露糖醇               50.2微晶纤维素             8.0交联的聚乙烯吡咯烷酮   3.0氧化镁                 2.0胶态二氧化硅           0.3硬脂酸镁               1.5
片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用U.S.P溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂表现出快速且完全的溶解性质。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
应当理解到，根据本发明制备的含有ifetroban盐、填料、碱化试剂、润滑剂和可任意的崩解剂和/或助流剂的胶囊剂应具有很好的溶解性质。
实施例8
每片含5.1mg ifetroban钠盐的具有下列组分的薄膜包衣片剂，按下述方法制备。
成分           按包衣的片剂重量计的百分数ifetoban钠盐                   5.1甘露糖醇                       76.2微晶纤维素                     9.7交联的聚乙烯吡咯烷酮           2.9氧化镁                         1.9硬脂酸镁                       1.2
薄膜包衣羟丙基甲基纤维素               1.71，2，3-丙三醇三乙酸酯         0.7氧化铁                         0.3二氧化钛                       0.3
片剂剂芯如实施例1中所述的方法制备。
通过将薄膜包衣成分溶解或悬浮于水中，然后将包衣溶液喷雾在片剂剂芯上，从而制备薄膜包衣的片剂。
包衣的片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用U.S.P.溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂表现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例9
每片含有34mg ifetroban钠盐的具有下列组分的薄膜包衣片剂如下面所述制备。
成分            按包衣的片剂重量计的百分数Ifetroban钠盐             34.0甘露糖醇                  48.7微晶纤维素                7.8交联的聚乙烯吡咯烷酮      2.9氧化镁                    1.9胶态二氧化硅              0.3硬脂酸镁                  1.2薄膜包衣OPADRYTM                 3.2
片剂剂芯如实施例1所述的方法制备。
通过将薄膜包衣成分溶解或悬浮于水中，然后将包衣溶液喷雾在片剂剂芯上，制备薄膜包衣的片剂。
包衣的片剂在水中的分散体其pH约为10。
当将所形成的片剂在30℃下进行2周的溶解性研究时，应用U.S.P.溶解仪测定，发现含有ifetroban钠盐的片剂表现出快速且完全的溶解。
不含碱化试剂的同样的片剂，其水分散体的pH＜7，在30℃下保存2周后测定表现出慢和不完全的溶解。
实施例10
将ifetroban钠盐制剂制备成每粒含5.25mg ifetroban钠盐和氧化镁碱化试剂的具有下列组分的本发明胶囊剂。
实施例10制剂(含有MgO碱化试剂)。
成分           重量百分数Ifetroban钠盐         5.25磷酸二钙二水合物      82.25预胶化的淀粉          10.0氧化镁                2.0硬脂酸镁              0.5
实施例10胶囊剂的成分在水中的分散体其pH约为9.8。
制备下列ifetroban钠盐制剂的对照胶囊剂，每粒胶囊含有5.25mg ifetroban，但不含氧化镁碱化试剂。
对照制剂(不含MgO碱化试剂)
成分           重量百分数Ifetroban钠盐        5.25磷酸二钙二水合物     84.25预胶化的淀粉         10.0硬脂酸镁             0.5
对照胶囊剂的成分在水中的分散体其pH约为6.8。
将实施例10胶囊剂和对照胶囊剂在30℃和40℃/75％相对湿度条件下保存，在下面所示的指定时间间隔内取出胶囊剂。
用下面的方法进行实施例10胶囊剂和对照胶囊剂的溶解度测定。
溶解方法用USP仪II型(浆式)50转/分(rpm)在900mL蒸馏水中加热到37℃。样品在10、20、30、45和60分钟时取出，将样品通过0.45μm注射过滤器过滤，然后转移到HPLC管瓶内，通过HPLC进行分析。
下面为获得的实施例10胶囊剂和对照胶囊剂的溶解数据。
            实施例10制剂的溶解数据
                (含MgO碱化试剂)
                         溶解的Ifetroban的百分数
                   10分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟起始                     101    101    103    103    103*30℃/37天                101    102    102    103    10340℃/75％相对湿度，37天  96     99     101    102    103
             对照制剂的溶解数据**(不含MgO碱化试剂)溶解的Ifetroban的百分数
                   10分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟起始                    100    102    103    103    10330℃/39天               63     76     84     88     9240℃/75％相对湿度，30天 3      12     18     27     32
*在有些情况中数据显示略高于100％的溶解度，这个事实归因于测定的变化性。
上面的数据表明：含有MgO碱化试剂的ifetroban钠盐的胶囊剂(实施例10制剂)当用USP仪(II)测定时，其起始和37天后均有快速和完全的溶解。
不含MgO碱化试剂的同样的胶囊剂在起初，30天后和39天后表现出慢和不完全的溶解。
**对照制剂在40℃/75％相对湿度和30℃条件下保存。这种制剂计划在40℃/75％相对湿度条件下在30天间隔内测定，在30℃条件下在3个月间隔内测定。然而，在加速条件下(40℃/75％相对湿度)观察到未曾预料到的降低的溶解作用，促使在比计划的时间点更早时进行30℃样品的测定。这个结果表明即使在更温和的条件下(30℃)，这种制剂仍表现出溶解作用的降低。

Claims (22)

1.即使老化后仍具有好的溶解性质的药物组合物，该药物组合物包括一种为ifetroban盐的药物成分和一种或更多种碱化试剂，从而使所说的组合物的水分散体具有至少为7的期望pH值。
2.如权利要求1中所述的药物组合物，其中ifetroban盐是钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
3.如权利要求1中所述的药物组合物，其中所说的ifetroban盐的存在量按组合物的重量计在约1～60％的范围内。
4.如权利要求1中所述的药物组合物，其中药物成分为ifetroban钠盐。
5.如权利要求1中所述的药物组合物，其中碱化试剂的存在量按组合物的重量计在约0.2～75％的范围内。
6.如权利要求1中所述的药物组合物，其中碱化试剂为碱金属氢氧化物或盐、碱土金属氢氧化物或盐或氢氧化铵。
7.如权利要求6中所述的药物组合物，其中碱化试剂为MgO、Mg(OH)2、Ca(OH)2、NaOH、KOH、LiOH、NH4OH、Al(OH)3、水化铝酸镁、CaCO3或NaHCO3。
8.如权利要求1中所述的药物组合物，当以片剂形式存在时还包括填料，其存在的量按重量计在约5～95％的范围内。
9.如权利要求8中所述的药物组合物，其中填料是乳糖、蔗糖、玉米淀粉、改性的玉米淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙二水合物、麦芽糖糊精、硫酸钙、山梨糖醇、木质纤维素、微晶纤维素、碳酸钙或它们的混合物。
10.如权利要求1中所述的药物组合物，其中可任意存在的粘合剂的量按重量计在约1～35％的范围内。
11.如权利要求10中所述的药物组合物，其中粘合剂为微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、改性的玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、糖类、阿拉伯树胶、巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类或微晶蜡。
12.如权利要求8中所述的药物组合物，还包括崩解剂，其存在的量按重量计在约0.5～10％的范围内。
13.如权利要求12中所述的药物组合物，其中崩解剂为交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠，预胶化的淀粉、玉米淀粉或微晶纤维素。
14.如权利要求1中所述的药物组合物，当为片剂形式时，具有以下配方：
约5～70％(重量)的ifetroban钠盐；
约1～10％(重量)的碱化试剂，从而使pH至少达到7，所述碱化试剂为氧化镁，碳酸钙，碳酸氢钠或氢氧化铝；
还包括约10～90％(重量)的填料，所述填料为甘露糖醇、微晶纤维素、乳糖、和/或磷酸二钙二水合物；
可任意包括约2～20％(重量)的微晶纤维素，淀粉和/或聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂；
可任意包括约2～8％(重量)的交联的羧甲基纤维素钠或交联的聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂；和
还包括约0.5～2％(重量)的硬脂酸镁作为润滑剂。
15.如权利要求1中所述的药物组合物，在水中pH至少为7。
16.如权利要求1中所述的药物组合物，为片剂或胶囊剂形式。
17.如权利要求1中所述的药物组合物，为有薄膜包衣的包衣片剂形式。
18.如权利要求1中所述的药物组合物，其中薄膜包衣的最高含量按包衣片剂重量计约为15％，并且薄膜包衣由一种或更多种成膜剂或粘合剂和一种增塑剂形成。
19.如权利要求18中所述的药物组合物，其中成膜剂为亲水的聚合物，它们为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羧基甲基纤维素钠，和/或疏水的聚合物，它们是乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯基-马来酐聚合物、丙烯酸聚合物并且增塑剂是1，2，3-丙三醇三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和/或聚乙二醇。
20.保持或改善ifetroban盐在老化状态下的溶解性质的方法，该方法包括：在ifetroban盐的组合物中包含一种或更多种可与ifetroban盐相容的碱化试剂，从而使组合物的水分散体具有至少为7的预期pH值。
21.如权利要求20中所述的方法，其中所说的ifetroban盐的存在量按组合物重量计在约1～60％的范围内，碱化试剂的存在量按组合物重量计在约1～75％的范围内。
22.如权利要求20中所述的方法，其中碱化试剂为碱金属氢氧化物或盐、碱土金属氢氧化物或盐或氢氧化铵。
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