HUT70951A - Pharmaceutical compositions of good solubility containing ifetroban - Google Patents
Pharmaceutical compositions of good solubility containing ifetroban Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70951A HUT70951A HU9402254A HU9402254A HUT70951A HU T70951 A HUT70951 A HU T70951A HU 9402254 A HU9402254 A HU 9402254A HU 9402254 A HU9402254 A HU 9402254A HU T70951 A HUT70951 A HU T70951A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- ifetroban
- salt
- hydroxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya olyan - előnyösen tabletta vagy kapszula formájában előállított - gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamilyen gyengén savas szer sóját, például a BMS 180,291 nátriumsóját tartalmazza, és amely készítmény oldódási tulajdonságai még hosszabb tárolás esetén is megfelelők.
Egy hatóanyag oldékonysága igen fontos tényezőnek te-kinthető a hatóanyag szilárd adagolási formából történő kiol-dódása, majd azt követően, a szisztémás felszívódás során megfigyelhető biológiai felhasználhatóság tekintetében.
Amikor például egy gyengén savas hatóanyag szabad savas formájának kis mértékű az oldékonysága vízben, az az általános gyakorlat, hogy az ilyen szereket vízben oldódó sóik formájában alkalmazzák. A vízoldékony sók oldódási tulajdonságai általában jók, biológiai felhasználhatóságuk pedig megfelelő mértékű.
Az 5,100,889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, tromboxán A2 receptor-antagonista szer, a BMS 180,291 az (I) képlettel jellemezhető, elnevezése pedig a következő: [ IS-(Ια, 2α, 3α, 4a) ]-3-[ 2-{ [ 3-{ 4-[ (pentil-amino)-karbonil] -2-oxazolil·} -7-oxabiciklo[ 2.2.1] hept-2-il] -metil) -fenil]-propionsav vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható valamilyen sója, például nátrium-, kálium-, kalciumvagy magnézium-sója.
Az egyszerűség kedvéért a BMS 180,291-et a továbbiakban ifetrobannak fogjuk nevezni.
Szabad sav formájában az ifetroban gyengén oldódik vízben (körülbelül 7 mikrogramm/ml). Az ifetroban nátriumsója azonban igen jól oldódik vízben (450 mg/ml-nél nagyobb mértékben), és kitűnő kémiai és fizikai stabilitási tulajdonságok jellemzik.
• ·
Az ifetroban nátriumsójának kapszulás és tabletta formájában előállított készítményei kezdetben igen jó kémiai stabilitást és gyors oldódási sebességet mutatnak. Két héten keresztül, 30 °C fokon végzett tárolást követően azonban a fenti vegyületek oldódási sebessége rendkívül nagy mértékben lecsökken. Ez valóban meglepő, ha figyelembe vesszük az ifetroban nátriumsójának kiváló kémiai stabilitását és nagyfokú vízoldékonyságát. Valójában azt tapasztalták, hogy az ifetroban nátriumsója a tárolás folyamán olyan sav-bázis reakción megy keresztül, amelynek során az oldódási sebességet lassító, szabad bázis formájú ifetroban képződik.
A találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmény, amelynek kitűnő oldódási tulajdonságai hosszabb tárolás esetén is megmaradnak, annak ellenére, hogy tartalmazhat olyan hatóanyagot is, amelynek még vízben jól oldódó só formájában is rosszak az oldódási tulajdonságai későbbi felhasználás esetén.
A találmány szerinti - előnyösen tabletta vagy kapszula formájában előállított - gyógyszerkészítmény tartalmaz egy olyan, vízben oldódó só formájában alkalmazott hatóanyagot, amely savas vagy közel semleges környezetben vízben gyengén oldódó szabad savvá alakulhat át, például az ifetroban valamilyen alkálifémsójává vagy alkáliföldfémsójává, például az ifetroban nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-sójává. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmaz továbbá egy vagy több, a pH-t bázikus irányban módosító szert is, például magnézium-oxidot vagy kalcium-karbonátot, miáltal a gyógyszerkészítmény vizes diszperziójának pH-értéke legalább 7 lesz. Emellett a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több töltőanyagot is, például mannitot és/vagy mik• · · · rokristályos cellulózt, valamint egy vagy több sikositó szert is, amilyen például a magnézium-sztearát.
A találmány szerinti, tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több, a tabletta szétesését biztosító szert is, amilyen például a kroszkarmelóz-nátrium (crosscarmelose sodium), valamint adott esetben egy vagy több kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt (száraz kötőanyag), poli(vinil-pirrolidon)-t(nedves kötőanyag), adott esetben egy vagy több sikositó, illetve a tabletta siklását elősegítő szert, például kolloid kovasavat, valamint adott esetben- az alábbiakban ismertetendő - filmbevonó szereket. .
A találmány szerinti, kapszula formájában előállított gyógyszerkészítmény tartalmazhat tetszés szerint egy vagy több szétesést fokozó anyagot - például kroszkarmelóz-nátriumot -, valamint adott esetben egy vagy több sikositó, illetve a kapszula siklását fokozó szert is, amilyen például a kolloid kovasav .
A tapasztalatok szerint a találmány szerinti gyógyszerkészítmény pH-jának legalább 7-es értéken tartásával (vízben történő diszpergáláskor), az ifetroban-só sav-bázis reakciójának megakadályozása érdekében alkalmazott, megfelelő bázikus hatású szer felhasználásával biztosítható a só-forma fennmaradása (a szabad sav képződésének megakadályozása) , valamint a találmány szerinti gyógyszerkészítmény adagolási formájának gyors oldódási sebessége, még hosszabb tárolás esetén is.
A találmány eljárást biztosít továbbá olyan gyógyszerkészítmények előnyös oldódási tulajdonságainak fenntartására is, amelyek az ifetroban valamely sóját - például valamilyen • ·
alkálifémsót, azaz nátrium-, kálium- vagy lítiumsót- tartalmaznak, amely eljárás segítségével megakadályozható az adott só átalakulása a megfelelő szabad savvá, és amelynek során egy vagy több bázikus hatású szer alkalmazására kerül sor az ifetroban sója mellett, a kívánt, legalább 7-es pH-érték biztosítására (a szer vizes diszperziója esetében).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény pH-ját oly módon határozhatjuk meg, hogy megmérjük a vízben oldott készítmény 70 tömeg %-os üledéke felülúszójának pH-ját.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek hatóanyaga olyan ifetroban-só, amelynek alkalmazott mennyisége körülbelül 1 és 60 tömeg%, előnyösen körülbelül 5 és 50 tömeg% között van a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva.
Az ifetrobannak a találmány szerint előnyösen alkalmazható sói közé tartoznak az alkálifémsók, például a nátrium-, a kálium-, illetve a lítiumsó, az alkáliföldfémsók, például a kalcium- vagy a magnéziumsó, az amin-sók, például a dicikloamin-só, az adamantán-amin-só, az aminosav-sók, például az arginin- vagy a lizin-sók, továbbá a leírásunkban referenciaként tekintett 5,100,889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leí-rásban említett sók bármelyike.
Annak érdekében, hogy biztosítsuk a találmány szerinti gyógyszerkészítmény elfogadható oldódási sebességét a tárolás folyamán is, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy olyan, bázikus hatású szert is tartalmaz, amely a gyógyszerkészítmény vizes diszperziójának pH-ját legalább 7 és körülbelül 12 közötti értékűre emeli, előnyösen legalább pH = 8-ra, még előnyösebben körülbelül pH 9 és 11 közé. A bázikus hatású • « · • · ·· ·· • · szer alkalmazott mennyisége körülbelül 0,2 és 75 tömeg% között van, előnyösen körülbelül a készítmény tömegének körülbelül 1 és 10 tömeg%-a között. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen alkalmazható, bázikus hatású szerek közé sorolhatók - nem korlátozó jelleggel - az alábbiak: magnézium-oxid, alumínium-oxid, ammónium-hidroxid, magaldrát, alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók - például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kalcium-karbonát, illetve a nátrium-citrát, alkálifémek hidroxidjai, például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, illetve a lítium-hidroxid, illetve az alkáliföldfémek hidroxidjai, például a kalcium-hidroxid, illetve a magnézium-hidroxid, amelyek közül a magnézium-oxid, illetve a kalciumkarbonát tekinthető előnyösnek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több töltőanyagot, . illetve adalékanyagot'is, amelyek mennyisége körülbelül 5 és 95 tömeg%, előnyösen pedig körülbelül 10 és 90 tömeg% között van. Ilyenek lehetnek az alábbiak: laktóz, dikalcium-foszfát-dihidrát, szacharóz, kukoricakeményítő, módosított kukoricakeményítő, mannát, szorbit, maltodextrin, kalcium-szulfát, szervetlen sók, például kalciumkarbonát és/vagy cellulóz-származékok, például fa-cellulóz vagy mikrokristályos cellulóz.
Amennyiben a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tabletták formájában állítjuk elő, egy vagy több, a tabletták szétesését biztosító szert is alkalmazunk körülbelül 0,5 és 10 tömeg% közötti mennyiségben, előnyösen a készítmény tömegére számítva körülbelül 2 és 8 tömeg% közötti mennyiségben. Ilyenek lehetnek a következők: kroszkarmelóz-nátrium, kroszpovidon (crosspovidone), nátrium-keményítő-glikolát, előcsirize• · ·
sített keményítő, illetve kukorica-keményítő, illetve mikrokristályos cellulóz. A készítmény tartalmaz továbbá egy vagy több, tablettázáskor használt síkosító szert is, körülbelül 0,2 és 8 %, előnyösen körülbelül 0,5 és 2 % közötti mennyiségben, a készítmény össztömegére számítva. Ilyen anyagok lehetnek a következők: magnézium-sztearát, sztearinsav, palmitinsav, nátrium-sztearil-fumarát, kalciumsztearát, talkum, karnauba-viasz és hasonlók.
A találmány szerinti tablettás gyógyszerkészítmény adott esetben tartalmazhat egy vagy több kötőanyagot is, amelyek a töltőanyagok mellett vagy azok helyett kerülnek alkalmazásra, a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva körülbelül 2 és 35 % közötti, előnyösen körülbelül 2 és 20 % közötti mennyiségben. A találmány szerint előnyösen alkalmazható kötőanyagokra példaként említhetjük az alábbiakat: povidon (nedves kötőanyag) (molekulatömege körülbelül 5000 és 80.000 között van, előnyösen körülbelül 30.000), előcsirizesített keményítő (száraz kötőanyag), keményítők - például kukorica-keményítő, módosított kukorica-keményítő, cukrok, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, arab mézga és hasonlók, valamint viasz kötőanyag finoman porított formában (részecskenagyság kisebb 500 pm-nél) - például karnauba-viasz, paraffin, cetvelőolaj (spermaceti), polietilének, illetve mikrokristályos viasz.
A találmány szerinti tablettás gyógyszerkészítményben adott esetben alkalmazható, egyéb hagyományos összetevők lehetnek az alábbiak: tartósító szerek, stabilizáló szerek, tapadást gátló, illetve a tabletták gördülékenységét szabályozó, kovasavat tartalmazó szerek, illetve síkosító anyagok, mint például a • ·
Syloid gyári jelzéssel ellátott szilícium-dioxid, valamint az FD&C típusú színezékek, amilyenek például a ferri-oxidok.
A találmány szerinti tablettákat elláthatjuk továbbá olyan bevonó réteggel is, amely körülbelül 0 és 15 tömeg% közötti mennyiségű, előnyösen körülbelül 0,5 és 12 % közötti, még előnyösebben pedig körülbelül 2 és 4 tömeg% közötti mennyiségű bevonó réteget tartalmaz, a bevonattal ellátott tabletta össztömegére számítva. A tabletta magjára felvitt bevonó réteg lehet bármilyen hagyományos bevonó készítmény, és tartalmazhat egy vagy több filmképző anyagot, illetve kötőanyagot is, amilyenek például a következők: valamilyen hidrofil polimer, például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és/vagy valamilyen hidrofób polimer, például etil-cellulóz, cellulóz-acetát, poli(vinil-alkohol)-maleinsavanhidrid kopolimerek, akrilsav-polimerek és hasonlók; valamint egy vagy több lágyító szert is, például az alábbiakat: 1,2,3-propántriol-triacetát, trietil-citrát, tributil-citrát, dietil-ftálát, ricinusolaj, polietilén-glikol és hasonlók. Mind a tabletták magja, mind a bevonó készítmények tartalmazhatnak alumíniumpigmentet vagy vasoxidokat, a megfelelő szín biztosítása célj ából.
A filmképző anyagokat egy olyan oldószer-rendszer segítségével alkalmazzuk, amely egy vagy több oldószert tartalmaz az alábbiak közül: víz, alkoholok - például metanol, etanol, illetve izopropil-alkohol -, ketonok - például aceton vagy etil-metil-keton klórozott szénhidrogének - például metilén-diklorid, diklór-etán és 1,1,1-triklóretán.
··«·
Amennyiben valamilyen színező anyagot is használunk - például ferri-oxidokat, FD&C típusú alumínium-pigmenteket, titán-dioxidot és hasonlókat -, ezeket a filmképző anyagokkal, lágyító szerekkel és oldószerekkel együtt alkalmazzuk.
Más módszer szerint sor kerülhet különböző filmbevonó rendTM TM TM szerek - például OPADRY , Pharmacoat 606 Chromakote -tál vagy valamilyen más hozzáférhető rendszerrel - alkalmazására is. Az OPADRY (hidroxi-propil)-metil-cellulozt, polietilenglikolt, titán-dioxidot és polysorbate 80-at tartalmaz. A TM TM
Pharmacoat 606 a Chromakote -mel együtt az alábbiakból all: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, víz, xantán-gumi, metil-paraben, propil-paraben, kálium-szorbát, titán-dioxid és festékek.
Az előnyös bevonó rendszerek lágyító szerként 1,2,3-propántriol-triacetátot, filmképző szerként (hidroxi-propil)-metil-céllulózt vagy OPADRY™-et., oldószerként vizet, színező anyagként pedig vasoxidot és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak.
Amennyiben a találmány szerinti készítményt kapszula formájában alkalmazzuk, a találmány szerinti kapszulás készítmény adott esetben tartalmazhat valamilyen szétesést fokozó és/vagy gördülékenységet elősegítő szert, amint azt a fentiekben ismertettük .
A találmány szerinti előnyös, tabletta vagy kapszula formájában előállított gyógyszerkészítmény körülbelül 5 és 70 tömeg% közötti mennyiségű ifetroban nátriumsót, körülbelül 1 és 10 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-oxidot, körülbelül 10 és 80 tömeg% közötti mennyiségű mannitot, körülbelül 2 és 8 tömeg% közötti mennyiségű kroszpovidont és körülbelül 0,5 és 2 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-szterátot tartalmaz, a tabletta esetében pedig ezen kívül még körülbelül 2 és 4 • V · tömeg% -nyi mennyiségben filmbevonatot is alkalmazunk, amely
TM lehet OPADRY vagy (hidroxi-propil)-metil-celluloz es 1,2,3-propántriol-triacetát.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása történhet az alábbiak szerinti, közvetlen sajtolási eljárással. A hatóanyagot (előnyösen az ifetroban nátriumsóját), a lúgosító szert (előnyösen magnézium-oxidot), a töltőanyagot (például mannitot és/vagy mikrokristályos cellulózt), a kötőanyagot (például az előcsirizesített keményítőt), a szétesést fokozó szert (például kroszpovidont) - színező anyaggal vagy anélkül
- tartalmazó keveréket összekeverjük, majd 12 és 40 közötti lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően valamilyen síkosító anyagot (például magnézium-sztearátot) adunk hozzá, és mindaddig keverjük, amíg homogén keveréket nem nyerünk.
Az ily módon előállított keveréket azután legfeljebb 1 gramm tömegű tablettákká sajtoljuk, illetve legfeljebb 1 gramm tömegű, kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Szükség esetén a találmány szerinti gyógyszerkészítményt nedves granulálási eljárással is előállíthatjuk, amelynek során a hatóanyagot (előnyösen az ifetroban nátriumsóját) vízben feloldjuk. Az ily módon keletkező oldatot használjuk fel azután az (50 %-nál kisebb) frakció keverékének, illetve tetszés szerint a töltőanyag (azaz mannit és/vagy mikrokristályos cellulóz, illetve egyéb anyagok) teljes mennyiségének, a lúgosító szernek (például a magnézium-oxidnak) és valamely, a szétesést fokozó szer (például a kroszkarmelóz-nátriumnak) (körülbelül 50 %-nál kisebb) frakcióját és valamely, tetszés szerinti száraz kötőanyagot (például előcsirizesített kémé • ·· · nyitót) nedves granulálására. Ezt követően a granulált keveréket tálcás szárító berendezésben (vagy egyéb, fluidizációs katalizátor-ágyban végzett eljárással) megszárítjuk. A száraz granulátumot megfelelő eszköz segítségével - például 12 és 40es közötti lyuksűrűségű szitán keresztüljuttatással - felaprítjuk. Ezt követően hozzáadjuk a töltőanyag, a szétesést fokozó szer és a síkosító anyag (például magnézium-sztearát) megmaradt mennyiségét, majd az így keletkező granulákat tablettákká sajtoljuk, illetve kapszulákba töltjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy másik nedves granulálási eljárással is előállítható, amelynek során a hatóanyag (előnyösen az ifetroban nátriumsója), a lúgosító szer (előnyösen magnézium-dioxid), valamilyen száraz kötőanyag (például előcsirizesített keményítő) és a töltőanyag (például mannit) (50 %-nál kisebb) frakcióját - színező anyaggal vagy anélkül - összekeverjük, majd vízzel, illetve valamilyen vizes kötőanyag oldatával [ például povidonnal, azaz poli(vinil-pirrolidon)-nal] nedvesen granuláljuk. Ezt követően a granulált keveréket tálcás szárító berendezésben (vagy egyéb, fluidizációs ágyban végzett eljárással) megszárítjuk. A száraz granulátumot ezután 12 és 40-es közötti lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül. Ezután hozzáadjuk a szétesést fokozó szer (például a kroszkarmelóz-nátrium) egy részét, valamint a megmaradó mannitot, majd ezeket összekeverjük. Ezt követően hozzáadjuk a töltőanyag, a szétesést fokozó szer és a síkosító anyag (például magnézium-sztearát) fennmaradó mennyiségét, és az így keletkező granulákat tablettákká sajtoljuk, illetve kapszulákba töltjük.
·· ·· • · • ··· ·· ·ί·. *,.·
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása történhet - az alábbiakban ismertetendő - száraz granulálási eljárással is. A hatóanyagot - például az ifetroban nátriumsóját - összekeverjük a töltőanyag egy részével (körülbelül 50 %-ával), a lúgosító szerrel, a száraz kötőanyaggal, valamint minden egyes szétesést fokozó és síkosító szer egy részével (körülbelül 50-50 %-ával). A keveréket összepréselve nagy tablettákat (slug) hozunk létre tablettázó berendezés segítségével, illetve ostyákat állítunk elő hengeres tömörítő géppel. A tabletták (nagy tabletták), illetve ostyák mérete oly módon csökkenthető, hogy kalapácsos őrlőberendezésen vagy egy olyan, előnyös szitálóberendezésen juttatjuk őket keresztül, amely 12 és 40-es lyuknagyság közötti szitával van ellátva. Ezt követően hozzáadjuk a töltőanyag, a szétesést fokozó szer és a síkosító anyag fennmaradó mennyiségét, majd a keletkeő keveréket tablettákká sajtoljuk, illetve kapszulákba töltjük.
Az ily módon létrehozott tablettamagokat filmbevonattal láthatjuk el oly módon, hogy a filmbevonat összetevőit vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd a bevonó oldatot rápermetezzük a tablettamagokra.
Az alábbi példák a találmány előnyös kiviteli alakjait ismertetik. Valamennyi hőmérséklet-értéket Celsius-fokban (°C) adtunk meg, hacsak másképpen nem jeleztük, a lyuksűrűséget /nagyságot pedig minden esetben az ASTME, az amerikai egyesült államokbeli standardértéknek megfelelően adtuk meg.
« »
1. példa
Az ifetroban nátriumsóját tartalmazó - tabletta formájában előállított, alábbi összetételű - gyógyszerkészítményt a továbbiakban ismertetendő, közvetlen sajtolási eljárással állít juk elő.
Összetevő Tömeg %
Ifetroban nátriumsó5,25
Mannát78,5
Mikrokristályos cellulóz10,0
Kroszpovidon3,0
Magnézium-oxid2,0
Magnézium-sztearát1,25
Az ifetroban nátrium-sóját, a magnézium-oxidot, a mannitot, a mikrokristályos cellulózt és a kroszpovidont 2-10 percig keverjük egymással megfelelő keverőberendezés segítségével. Az ily módon előállított keveréket 12 és 40-es közötti lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül. Ezt követően hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, majd a keverést további 1-3 percen át folytatjuk.
A keletkező homogén keveréket ezután tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike 5,25 mg ifetroban nátriumsót tartalmaz.
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10,1.
Amikor az ily módon létrehozott, 5,25 mg-os tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsójának kitűnőek az oldódási tulajdonságai, és - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető .
♦·4·
Amikor ugyanilyen, de lúgositó szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt 2 héten át 30°C hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltuk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
2. példa
Az ifetroban nátriumsóját tartalmazó - tabletta formájában előállított, alábbi összetételű - gyógyszerkészítményt az 1. példában ismertetett, közvetlen sajtolási eljárással állítjuk elő.
Összetevő Tömeg %
Ifetroban nátriumsója5,25
Mannit60,75
Mikrokristályos cellulóz20,0
Előcsirizesített keményítő10,0
Magnézium-oxid2,0
Nátrium-sztearil-fumarát2,0
Az 1.példához képest az a különbség figyelhető meg, hogy a 2.példában a kroszpovidon és a magnézium-sztearát helyett előcsirizesített keményítőt és nátrium-sztearil-fumarátot alkalmaztunk .
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tablettáknak kitűnőek az oldódási tulajdonságai, és - az USP oldódás-vizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
»··· • ♦ • *
Amikor ugyanilyen, de lúgosító szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 3O°C hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltuk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
3. példa
Az ifetroban nátriumsóját - egyenként 1 mg ifetroban nátriumsót - tartalmazó tabletták formájában előállított, alábbi összetételű gyógyszerkészítményt a továbbiakban ismertetendő, nedves granulálási eljárással állítjuk elő.
Összetevő Tömeg %
Ifetroban nátrium-sója1,05
Dikalcium-foszfát-dihidrát85,95
Előcsirizesített keményítő10,0
Magnézium-oxid2,0
Magnézium-sztearát1,0
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgosító szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 30°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltuk, lassú és nem teljes oldódást tapasz taltunk .
4. példa
Az ifetroban nátriumsóját - egyenként 1,05 mg ifetroban nátriumsót - tartalmazó tabletták formájában előállított, alábbi öszszetételű gyógyszerkészítményt a továbbiakban ismertetendő, nedves granulálási eljárással állítjuk elő.
Összetevő Tömeg %
Ifetroban nátrium-sója1,05
Mannit51,95
Mikrokristályos cellulóz31,0
Előcsirizesitett keményítő10,0
Kalcium-karbonát1,0
Kroszpovidon4,0
Magnézium-sztearát1,0
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C fok hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgositó szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt 2 héten át 30°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltunk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
5. példa
Az ifetroban nátriumsóját - egyenként 20 mg ifetroban nátrium-sót - tartalmazó tabletták formájában előállított, alábbi összetételű gyógyszerkészítményt a továbbiakban ismertetendő, nedves granulálási eljárással állítjuk elő.
| Összetevő | Tömeg % |
| Ifetroban nátriumsó | 20,0 |
| Laktóz | 45,0 |
| Keményítő | 20,0 |
| Alumínium-hidroxid | 10,0 |
| Povidon | 2,5 |
| Ferri-oxid | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 1,5 |
| Kolloidális szilícium-dioxid | 0,5 |
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve
- gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgositó szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt 2 héten át, 30°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltunk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
6. példa
Az ifetroban nátrium-sóját - egyenként 10,5 mg ifetroban nátrium-sót - tartalmazó tabletták formájában előállított,
| alábbi összetételű gyógyszerkészítményt | a továbbiakban ismer- |
tetendő, száraz granulálási eljárással állítjuk elő.
| Összetevő | Tömeg % |
| Ifetroban nátriumsója | 10,5 |
| Mannit | 74,75 |
| Mikrokristályos cellulóz | 10,0 |
| 18 | |
| Kroszpovidon | 4,0 |
| Nátrium-hidrogén-karbonát | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 0,25 |
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 8 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó
| tablettáknak kitűnőek az oldódási | tulajdonságai, és - az USP |
| oldódásvizsgáló készülékkel mérve | - gyors és teljes oldódás |
volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgositó szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 30°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltuk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
7. példa
Az ifetroban nátriumsóját - egyenként 35 mg ifetroban nátriumsót - tartalmazó tabletták formájában előállított, alábbi
| összetételű gyógyszerkészítményt a | továbbiakban ismertetendő, |
száraz granulálási eljárással állítjuk elő.
| Összetevő | Tömeg % |
| Ifetroban nátriumsó | 35,0 |
| Mannit | 50,2 |
| Mikrokristályos cellulóz | 8,0 |
| Kroszpovidon | 3,0 |
| Magnézium-oxid | 2,0 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,3 |
| Magnézium-sztearát | 1,5 |
*
A tabletták vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátrium-sóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgositó szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 30°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltunk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
Azt is meg kell jegyezni, hogy a találmány szerint előállított, ifetroban-sót, töltőanyagot, lúgositó szert, síkosító anyagot és adott esetben szétesést fokozó és/vagy gördülékenységet elősegítő anyagot tartalmazó kapszuláknak kitűnőek az oldódási tulajdonságai.
8. példa
5,1 mg ifetroban nátriumsót tartalmazó, alábbi összetételű, filmbevonatú tablettákat állítottunk elő az alábbiaknak megfelelően .
Összetevő
A bevonattal ellátott tabletta tömeg %-ában
Ifetroban nátrium-sója
5,1
Mannát
76,2
Mikrokristályos cellulóz
9,7
Kroszpovidon
2,9
Magnézium-oxid
1,9
Magnézium-sztearát
1,2
Filmbevonat (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 1,7 1,2,3-propántriol-triacetát 0,7 Ferri-oxid 0,3 Titán-dioxid 0,3
A tablettamagot az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő.
A filmbevonattal ellátott tabletták előállítása oly módon történt, hogy a filmbevonat összetevőit vízben feloldottuk vagy szuszpendáltuk, majd a bevonó oldatot rápermeteztük a tablettamagokra.
A bevonattal ellátott tabletta vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgosító szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 30°C hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltunk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
9. példa mg ifetroban nátrium-sót tartalmazó, alábbi összetételű, filmbevonatú tablettákat állítottunk elő az alábbiaknak megfelelően.
♦ · · • · ·
A bevonattal ellátott tabletta tömeg %-ában
34,0
48,7
7.8
2.9
1.9
0,3
1,2
3,2
Összetevő
Ifetroban nátriumsó
Mannit
Mikrokristályos cellulóz
Kroszpovidon
Magnézium-oxid
Kolloid szilícium-dioxid
Magnézium-sztearát
Filmbevonat
OPADRY™
A tablettamagot az 1.
példában leírtak szerint állítottuk
A filmbevonattal éllátott tabletták előállítása oly módon történt, hogy a filmbevonat összetevőit vízben feloldottuk vagy szuszpendáltuk, majd a bevonó oldatot rápermeteztük a tablettamagokra.
A bevonattal ellátott tabletta vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Amikor az ily módon keletkezett tablettákat 30°C hőmérsékleten, 2 héten keresztül oldódási vizsgálatnak vetettük alá, azt tapasztaltuk, hogy az ifetroban nátriumsóját tartalmazó tabletták esetében - az USP oldódásvizsgáló készülékkel mérve - gyors és teljes oldódás volt észlelhető.
Amikor ugyanilyen, de lúgosító szert nem tartalmazó tablettákat - amelyek pH-ja vizes diszperzióban 7-nél kisebb volt -, 2 héten át, 3O°C fok hőmérsékleten végzett tárolást követően megvizsgáltuk, lassú és nem teljes oldódást tapasztaltunk.
• · · ·
10. példa
Az ifetropan nátrium-sót tartalmazó gyógyszerkészítményeket a találmány szerinti eljárással olyan kapszulák formájában állítottuk elő, amelyek mindegyike 5,25 mg ifetropan nátriumsót és alkalizáló szerként magnézium-oxidot tartalmaz, és amelyek összetétele a következő.
A 10. példa szerinti gyógyszerkészítmény (MgO alkalizáló
| szerrel) | |
| Összetevő | Tömeg |
| Ifetropan nátriumsó | 5, 25 |
| Dikalcium-foszfát-dihidrát | 82,25 |
| Előcsirizesített keményítő | 10,0 |
| Magnézium-oxid | 2,0 |
| Magnézium-sztearát | 0, 5 |
A 10.példa szerinti kapszula összetevői vizes diszperziójának pH-ja körülbelül 10 volt.
Kontrollként az alábbi, ifetropan nátrium-sót tartalmazó, olyan kapszulák formájában előállított készítményt használtuk, amelyek mindegyike 5,25 mg ifetropant tartalmazott, magnézium-oxid alkalizáló szer nélkül.
Kontroll készítmény (MgO alkalizáló szer nélkül)
| Összetevő | Tömeg % |
| Ifetropan nátriumsó | 5,25 |
| Dikalcium-foszfát-dihidrát | 84,25 |
| Előcsirizesített keményítő | 10,0 |
| Magnézium-sztearát | 0, 5 |
A kontroll kapszula összetevőinek vizes diszperziójának pH ja körülbelül 6,8.
• · · · • ·
A 10. példa szerinti kapszulák és a kontroll kapszulák tárolása 30°C hőmérsékleten, illetve 40°C hőmérsékleten és 75 %-os relatív páratartalom mellett történt, majd a kapszulák tárolását meghatározott időpontokban abbahagytuk, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.
A 10. példa szerinti kapszulák és a kontroll kapszulák oldódási vizsgálata az alábbi eljárás segítségével történt.
Az oldódást vizsgáló eljárás során USP ΙΙ-es (lapátos) készüléket használtunk, és a méréseket 50-es percenkénti fordulatszám mellett végeztük, 900 ml-nyi 37°C fokra felmelegített desztillált vízben. A mintavétel 10, 20, 30, 45 és 60 perc múlva történt. A mintát 0,45 pm pórusú fecskendős szűrőn juttattuk keresztül, majd HPLC fiolákba töltöttük, és HPLC-analízist végeztünk.
A 10. példa szerinti kapszulák és a kontroll kapszulák esetében az alábbi oldódási adatokat kaptuk.
Oldódási adatok a 10. példa szerinti készítmény esetében.
(MgO alkalizáló szerrel)
| Az | ifetroban | feloldódott | %-a | ||||
| 10 perc | 20 | perc 30 | perc 45 perc | 60 perc | |||
| Kezdeti | 101 | 101 | 103 | 103 | 103x | ||
| 30°C/ | 37 | nap | 101 | 102 | 102 | 103 | 103 |
| 40°C/ | 75 | O. O | 96 | 99 | 101 | 102 | 103 |
relatív páratartalom,37 nap
Oldódási adatok a kontroll készítmény esetében™ (MgO alkalizáló szer nélkül)
Az ifetroban feloldódott %-a
| 10 perc | 20 perc | 30 perc | 45 perc | 60 | |
| Kezdeti | 100 | 102 | 103 | 103 | 103 |
| 3O°C/39 nap | 63 | 76 | 84 | 88 | 92 |
| 4O°C/75 % | 3 | 12 | 18 | 27 | 32 |
relatív páratartalom,30 nap.
x Az a tény, hogy az adatok valamivel magasabb oldódási arányt mutatnak 100 %-nál, bizonyos körülmények között a vizsgálat variablilitásának tulajdonítható.
A fenti adatok azt mutatják, hogy az ifetroban nátriumsót és MgO alkalizáló szert tartalmazó kapszulák gyorsan és teljes mértékben feloldódnak mind kezdetben, mind pedig 37 napos tárolást követően, az USP (ΙΙ-es) készülékkel vizsgálva.
Ugyanilyen de MgO alkalizáló szert nem tartalmazó kapszulák esetében lassú és nem teljes oldódás volt megfigyelhető kezdetben, 30 nap és 39 nap elteltével.
XXA kontroll készítmény tárolása 40°C hőmérsékleten, 75 %-os relatív páratartalom mellett, és 30°C hőmérsékleten történt. Ezt a készítményt 30 naponként teszteltük 40°C hőmérsékleten, 75 %-os páratartalom mellett és 3 hónapos időközönként, 30°Con. Az a váratlan megfigyelés azonban, hogy az oldódást leginkább elősegítő feltételek mellett (40°C, 75 %-os relatív páratartalom) az oldódás lelassulását észleltük, arra ösztönzött bennünket, hogy a 30°C-os mintákat a tervezett időpontnál korábban vizsgáljuk. Az eredmények azt mutatják, hogy ennél a készítménynél még mérsékeltebb feltételek (30°C) esetében is az oldódás lassulása figyelhető meg.
• · · · • «
Szabadalmi igénypontok
1. Még tárolás esetén is jó oldódási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmény, amely az ifetroban valamely sóját és egy vagy több lúgositó szért tartalmaz, annak érdekében, hogy a gyógyszerkészítmény pH-értéke vizes diszperzióbán legalább
7-es legyen.
1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott ifetroban só a nátriumsó, ká liumsó, a kalciumsó vagy a magnéziumsó.
3. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott ifetroban-só mennyisége a ké szítmény össztömegének körülbelül 1 és 60 tömeg % közötti mennyiségét teszi ki.
4. Az
1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve , hogy az alkalmazott hatóanyag az ifetroban nátriumsó.
5. Az
Claims (18)
1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lúgositó szer mennyisége a ké szítmény össztömegének körülbelül 0,2 és 75 tömeg % közötti mennyiségét teszi ki.
6. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lúgositó szer valamely alkálifém hidroxidja vagy sója, valamely alkáliföldfém hidroxidja vagy sója, illetve az alumínium-hidroxid.
7. A 6.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lúgositó szer magnézium-oxid,
V « magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, 11tium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aluminium-hidroxid, magaldrát, kalcium-karbonát, illetve nátrium-hidrogén-karbonát.
8. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény tartalmaz továbbá valamilyen töltőanyagot is körülbelül 5 és 95 tömeg % közötti mennyiségben.
9. A 8.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott töltőanyag lehet laktóz, cukor, kukoricakeményítő, módosított kukoricakeményítő, mannit, dikalcium-foszfát-dihidrát, maltodextrin, kalcium-szulfát, szorbit, facellulóz, mikrokristályos cellulóz, kalcium-karbonát vagy a fentiek valamilyen keveréke.
10. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adott esetben alkalmazott kötőanyag körülbelül 1 és 35 tömeg % között van jelen.
11. A 10.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott kötőanyag a mikrokristályos cellulóz, a povidon, a kukoricakeményítő, a módosított kukoricakeményítő, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, valamilyen cukor, arab mézga, karnauba-viasz, paraffin, cetvelőolaj (spermaceti) , polietilén vagy mikrokristályos viasz.
12. A 8.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz továbbá valamilyen szétesést fokozó szert is körülbelül 0,5 és 10 tömeg % közötti mennyiségben.
13. A 12.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy szétesést fokozó szerként kroszkarmelóz-nátriumot, kroszpovidont, nátrium-kemény!tő-glikolátot, előcsiri- *··· · · ·· ·« *« • ♦ · · · 4 · • · · « ··· · ·· ····· ·«·· 2 / ·· ·····♦·» ·· zesitett keményítőt, kukoricakeményítőt, illetve mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
14. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény összetétele a következő:
körülbelül 5 és 70 tömeg % közötti mennyiségű ifetroban nátriumsó;
körülbelül 1 és 10 tömeg % közötti mennyiségű lugosító szer, amely lehet magnézium-oxid, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, illetve alumínium-hidroxid, a pH legalább
7-es értékre történő beállítása érdekében;
körülbelül 10 és 90 tömeg % közötti mennyiségű töltőanyag, amely lehet mannit, mikrokristályos cellulóz, laktóz és/vagy dikalcium-foszfát-dihidrát;
adott esetben körülbelül 2 és 20 tömeg % közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz, keményítő és/vagy poli(vinil-pirrolidon) kötőanyagként;
adott esetben körülbelül 2 és 8 tömeg % közötti mennyiségű kroszkarmelóz-nátrium, illetve kroszpovidon szétesést fokozó szerként; valamint körülbelül 0,5 és 2 tömeg % közötti mennyiségű magnézium-sztearát, síkosító szerként.
15. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a pH-érték vízben legalább 7.
16. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményt tabletta vagy kapszula formájában állítjuk elő.
···· 9«
17. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény olyan, bevonattal ellátott tabletta, amely fiibevonatot tartalmaz.
18. Az 1.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a filmbevonat a bevonattal ellátott tabletta össztömegének legfeljebb 15 tömeg %-át teszi ki, és egy vagy több filmképző szert, kötőanyagot és lágyító szert tartalmaz
19. A 18.igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a filmképző szer valamilyen hidrofil polimer az alábbiak közül: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, illetve metil-cellulóz és/vagy a hidrofób polimer az alábbiak valamelyike: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, polivinil-maleinsavanhidrid-polimer, akrilsav-polimer, a lágyítószer pedig 1,2,3-propántriol-triacetát, trietil-citrát, tributil-citrát, dietil-ftalát, ricinusolaj és/vagy polietilén-glikol.
20. Eljárás az ifetroban sója oldódási tulajdonságainak fenntartására, illetve javítására a tárolás folyamán, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az ifetroban sóval kompatibilis, az ifetroban sót tartalmazó gyógyszerkészítmény vizes diszperziója pH-jának legalább 7-en tartására alkalmas lugosító szert is adunk az ifetroban sót tartalmazó készítményhez.
21. A 20.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ifetroban só alkalmazott mennyisége a gyógyszerkészítmény össztömegének körülbelül 1 és 60 tömeg % közötti részét teszi ki, a lúgosító szer mennyisége pedig a gyógyszerkészítmény össztömegének körülbelül 1 és 75 tömeg % közötti mennyiségnek felel meg.
22. A 20.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lúgosító szer valamilyen alkálifém hidroxidja vagy sója, valamilyen alkáliföldfém hidroxidja vagy sója, illetve ammónium-hidroxid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10080293A | 1993-08-02 | 1993-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402254D0 HU9402254D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT70951A true HUT70951A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22281616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402254A HUT70951A (en) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | Pharmaceutical compositions of good solubility containing ifetroban |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0638310A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07145052A (hu) |
| KR (1) | KR950005309A (hu) |
| CN (1) | CN1118254A (hu) |
| AU (1) | AU6878294A (hu) |
| CA (1) | CA2129099A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ181094A3 (hu) |
| FI (1) | FI943569A (hu) |
| HU (1) | HUT70951A (hu) |
| IL (1) | IL110376A (hu) |
| NO (1) | NO942854L (hu) |
| NZ (1) | NZ264129A (hu) |
| PL (1) | PL304508A1 (hu) |
| RU (1) | RU94028273A (hu) |
| ZA (1) | ZA945672B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0839526A3 (en) | 1996-10-31 | 1999-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution |
| CN1195500C (zh) | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
| SI1100469T1 (hu) | 1998-07-28 | 2005-08-31 | Takeda Pharmaceutical | |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| JP4698000B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2011-06-08 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 水易溶性薬物含有錠剤 |
| WO2002072069A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Novo Nordisk A/S | Novel tablets and capsules and a process for its preparation |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| JP3841804B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2006-11-08 | 富士化学工業株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 |
| US8349361B2 (en) | 2003-10-15 | 2013-01-08 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity |
| CN100438914C (zh) * | 2003-10-15 | 2008-12-03 | 富士化学工业株式会社 | 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物 |
| MY149863A (en) | 2006-08-03 | 2013-10-31 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease |
| SI2140867T2 (sl) | 2007-03-29 | 2023-10-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Farmacevtski sestavek |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| CN107708692A (zh) | 2015-06-30 | 2018-02-16 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | Aerd/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂 |
| JP2019519487A (ja) | 2016-05-05 | 2019-07-11 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 送達増強エピネフリン組成物 |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| CN109152767B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-21 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | 用血栓烷-a2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100889A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| DD299186A5 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | E.R. Squibb U. Sons,Inc.,Us | Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte heterocycloamid-prostaglandinanaloga |
-
1994
- 1994-07-19 IL IL11037694A patent/IL110376A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 EP EP94111635A patent/EP0638310A1/en not_active Ceased
- 1994-07-28 CZ CZ941810A patent/CZ181094A3/cs unknown
- 1994-07-28 CA CA002129099A patent/CA2129099A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-29 NZ NZ264129A patent/NZ264129A/en unknown
- 1994-07-29 AU AU68782/94A patent/AU6878294A/en not_active Abandoned
- 1994-07-29 FI FI943569A patent/FI943569A/fi unknown
- 1994-07-29 ZA ZA945672A patent/ZA945672B/xx unknown
- 1994-07-30 KR KR1019940018899A patent/KR950005309A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 NO NO942854A patent/NO942854L/no unknown
- 1994-08-01 PL PL94304508A patent/PL304508A1/xx unknown
- 1994-08-01 RU RU94028273/14A patent/RU94028273A/ru unknown
- 1994-08-01 HU HU9402254A patent/HUT70951A/hu unknown
- 1994-08-02 CN CN94109509A patent/CN1118254A/zh active Pending
- 1994-08-02 JP JP6181143A patent/JPH07145052A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL304508A1 (en) | 1995-02-06 |
| CN1118254A (zh) | 1996-03-13 |
| ZA945672B (en) | 1995-03-06 |
| CA2129099A1 (en) | 1995-02-03 |
| IL110376A (en) | 1998-08-16 |
| NZ264129A (en) | 1996-05-28 |
| FI943569A0 (fi) | 1994-07-29 |
| RU94028273A (ru) | 1996-11-10 |
| NO942854D0 (hu) | 1994-08-01 |
| JPH07145052A (ja) | 1995-06-06 |
| HU9402254D0 (en) | 1994-09-28 |
| KR950005309A (ko) | 1995-03-20 |
| FI943569A (fi) | 1995-02-03 |
| CZ181094A3 (en) | 1995-02-15 |
| NO942854L (no) | 1995-02-03 |
| IL110376A0 (en) | 1994-10-21 |
| EP0638310A1 (en) | 1995-02-15 |
| AU6878294A (en) | 1995-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70951A (en) | Pharmaceutical compositions of good solubility containing ifetroban | |
| US5506248A (en) | Pharmaceutical compositions having good dissolution properties | |
| KR0179343B1 (ko) | 속용성 고형 제제 | |
| KR910002641B1 (ko) | 산불안정화합물의 내복용 제제 | |
| US6096340A (en) | Omeprazole formulation | |
| US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
| US20090087487A1 (en) | Paliperidone sustained release formulation | |
| WO2006070781A1 (ja) | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| PT1545467E (pt) | ''formulações farmacêuticas sólidas compreendendo telmisartan'' | |
| PL186907B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna stabilizowana czynnikiem zasadowym | |
| IE900862L (en) | A drug-release controlling coating material for long acting¹formulations | |
| US6602522B1 (en) | Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds | |
| PT96506B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes orais que incorporam como ingrediente activo pimobendano | |
| RU2311906C2 (ru) | Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке и способ ее получения | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| JP2009521518A (ja) | 無水オランザピンｉ型の経口処方物 | |
| WO2021096444A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| Chowdary et al. | Controlled release of nifedipine from mucoadhesive tablets of its inclusion complexes with β-cyclodextrin | |
| WO2007090595A1 (en) | Solid formulations of valacyclovir hydrochloride | |
| BRPI0210096B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo bissacodil e poloxâmero, processo para a preparação de composição farmacêutica na forma de cápsula cheia e uso de poloxâmero e bissacodil | |
| US20050059719A1 (en) | Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method | |
| JP2707023B2 (ja) | 経口吸収用製剤 | |
| WO2020003196A1 (en) | Pharmaceutical composition of axitinib | |
| TR2021013354A1 (tr) | Sakubi̇tri̇l ve valsartan i̇çeren kati bi̇r farmasöti̇k bi̇leşi̇m |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |