KR910002641B1 - 산불안정화합물의 내복용 제제 - Google Patents

산불안정화합물의 내복용 제제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
산불안정화합물의 내복용 제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 산불안정화합물을 함유하는 새로운 안정화 내복용 제제에 관한 것이다.
최근 개발중인 H+-K+ATPase 억제효과가 있는 벤즈이미다졸(benzimizole) 유도체들은 위산분비를 강력히 억제하기 때문에 소화성궤양치료에 유용하다. 이 화합물은 강력하고 지속적인 효과를 발휘하기 때문에, 시메티딘(cimetidine)과 같은 히스타민(histamine) H2수용체길항제를 대신하는 새로운 소화성궤양치료제로 주목받고 있다. 이 화합물들중에서 2-[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일] 메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸나트륨의 특별히 강한 위산분비억제작용과 적당한 정도의 작용지속성이 동물시험을 통해 밝혀졌다. 그러므로 이 물질이 임상적으로 유용함을 기대할 수 있다. 그러나 상기한 벤즈이미다졸 유도체들은 안정성이 약하다. 특히 다습한 상태이거나 산성내지 중성수용액중에서는 급속히 분해되고 착색된다. 그러므로 이화합물을 경구투여 형태로 제약화할때에는 위산에 의해 그와같은 분해가 일어나지 않도록 장용성피막으로 피복하여야 한다. 그러나 장용성피막은 산성물질로서 산성조건에서는 물에 녹지 않으며 중성내지 알칼리상태에서 용해된다. 그래서 벤즈이미다졸유도체와 같은 산불안정화합물로 구성된 핵(core)을 그러한 장용성피막으로 피복시키면 일반적으로 상기한 산불안정화합물의 분해가 일어난다. 이러한 분해는 심지어 통상의 유동상 장치를 사용하는 방법으로 장용성피막을 입히는 과정에서도 발생하여 액의 표면이 착색된다. 산성용액에서의 그와같은 안정성 뿐만아니라 더나아가 피복핵의 저장안정성은 더욱 낮다.
이러한 문제점들을 피하기 위해 일본특허공개 No.258316/1987과 No.258320/1987에서는 산불안정성화합물이 함유된 핵을 물에 녹거나 물에 분해될 수 있는 물질로 중간피복하고나서 그위에 장용성피막을 하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 이 방법도 산불안정화합물을 충분히 안정화시킬 수 없으므로 더 개선된 방법이 필요하다.
본 발명자가 핵에 함유된 산불안정화합물을 안정화하기 위해 예의 검토한 결과, 수난용성물질로 된 미세립자들과 수난용성피막을 형성하는 물질로 핵을 중간피복시키면 종래의 방법을 개선시킬 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성시켰다.
따라서 본 발명은, 산불안정화합물을 함유하는 핵에 수난용성 미세물질을 현탁상태로 함유하는 수난용성피막을 만들고 그위에 장용성피막을 입힌 내복용 제제를 제공한다.
본 발명에 따라 산불안정화합물의 내복용 제제는
1) 산불안정화합물을 함유하는 핵,
2) 막을 형성하는 수난용성 물질과, 그안에 미세립자 형태로 현탁을 이루는 수난용성 물질로 이루어져 핵을 피복하는 제 1 층,
3) 제 1 층위에 피복시키는 장용성피막인 제 2 층으로 구성된다.
산불안정화합물로는 벤즈이미다졸화합물이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 벤즈이미다졸화합물은 EP-A 268956에 개시되어 있다. 핵은 약리학적으로 효과적인 산불안정화합물을 약리학적으로 효과적인 양만큼 함유할 수 있다.
매우 바람직한 산불안정화합물은 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 니트륨염이다. 제1층에서 피막물질에 대한 현탁액입자의 무게 비율은 5퍼센트 이상이 바람직하다.
이제 본 발명을 자세하게 설명하기로 한다. 여기에 사용하는 "핵"은 종래에 경구투여에 사용되던 정제, 과립제, 세립제, 캡슐과 같은 약물형태를 말한다. 핵은 종래의 방법대로 만든다. 예를들어 정제형태의 핵은 산불안정화합물에 만니톨, 유당과 같은 부형제와 히드록시프로필셀룰로오스나 폴리-비닐피롤리돈과 같은 결합제를 혼합하고, 이 혼합물을 유동상 조립화법이나 전동(tumbling)조립화법으로 과립형태화 하여 정제로 만들어진다. 산불안정화합물로서 벤즈이미다졸유도체, 특히 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸나트륨을 이후 간단히 S물질이라고 부르기로 하며 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 중간피복층으로 사용되는 수난용성 세립물질로는 산화마그네슘, 무수규산, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 스테아르산마그네슘과 수크로오스 지방산에서테르등이 있다. 본 발명에서는 이들 물질중 한가지 또는 그것들의 혼합물을 사용한다. 수난용성막을 형성하는 물질로는 에틸세룰로오스와 폴리비닐아세테이트를 들 수 있다. 수난용성피막형성물질에 대하여 사용되는 수난용성 미세물질의 중량비율은 5%이상, 더바람직하게는 10%이상이 되도록 하는 것이 좋다. 피막형성물질에 대한 미세물질의 중량비율이 5% 미만일 경우에는 핵의 붕괴가 늦어져서 활성성분의 용출이 지연된다. 피막형성물질에 대한 미세물질의 비율은 피복과정에 방해가 되지 않을 수준까지 높일 수 있다.
본 발명에서, 수난용성 미세물질과 수난용성피막형성물질로 핵을 피복한 중간피복층의 형성은 다음의 방법으로 이루어진다. 즉, 피막형성물질을 에탄올과 같은 용매에 용해시키고, 예를 들어 폴리트론
Figure kpo00001
(Polytron)등을 사용하여 세립물질을 그안에 완전히 현탁시킨다, 얻어진 현탁액을 유동상장치등을 사용하는 종래방법으로 핵위에 분무시켜서 목적한대로 중간피복층을 형성하는 것이다.
이렇게 중간피막층으로 피복한 핵을 장용성피막으로 피복시키면, 본 발명에 따르는 산불안정화합물의 안정된 내복용 제제가 된다. 장용성피막을 피복하는 것은 종래의 방법대로 한다.
즉, 장용성물질을 가소제와 함께 임의로 용매에 용해 또는 현탁시키고, 중간피복이 완료된 핵위에 유동상 피복장치등의 종래방법대로 그 용액을 가하는 것이다.
본 발명에 사용된 장용성 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체, 그리고 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등이다.
[실시예]
본 발명을 제한하기 위해서가 아니라 더 잘 설명하기 위해서 다음의 실시예를 제공하며 여기서 모든 부 및 백분율은 달리 주가 없는한 중량에 관한 것이다.
[실시예 1]
S물질, 만니톨, 산화마그네슘을 함께 섞는다. 얻어진 혼합물에 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스를 가한다. 이 혼합물을 과립으로 만들어 건조시키고 28-메쉬체(mesh sieve)에 통과시켜 과립(A)을 얻어낸다. 별도로 결정성 셀룰로오스를 옥수수전분과 혼합하고, 물에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스를 여기에 가한다. 얻어진 혼합물을 과립으로 만들어 건조시키고 28-메쉬체에 통과시켜 과립(B)을 얻어낸다.
입자(A)와 (B), 카르복시메틸셀룰로오스, 활석, 스테아르산마그네슘을 함께 섞어 단발타정기(모까다세이꼬 정밀공업주식회사 제조)로 처리한다. 이렇게하여 다음 구성과 같이 각각 120.2㎎ 중량을 가진 미피복 정제를 얻어낼 수 있다.
Figure kpo00002
에탄올 540ｇ에 에틸셀룰로오스 60ｇ을 용해시키고 이 용액에 무수규산 40ｇ을 분산시킨다. 유동상 장치(GLATT WSG-3)를 사용함으로써, 이런식으로 얻어진 분산물질로 앞에서 만든 피복되지 않은 정제를 중간피복시키게 된다. 이렇게하여 각 중량 122.8㎎인 중간피복정제를 얻는다.
다음에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ 활석 30g과 글리세롤지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00003
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 분산시킨다. 이렇게 만든 용액으로 유동상장치안에서 상기한 정제들을 피복시킨다. 그리하여 각 중량 131.7㎎의 장용성 정제가 얻어지게 된다.
[실시예 2]
에틸셀룰로오스 50ｇ을 에탄올 500ｇ에 용해시키고 산화마그네슘 50ｇ을 이 용액안에 분산시킨다. 실시예 1 에서와 같은 미피복 정제들을 이 분산액으로 중간피복한다. 중간피복된 각 정제들은 중량 122.6㎎으로 얻어진다. 그다음에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30g과 글리세롤지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00004
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 분산시킨다.
상기한 중간피복정제들을 유동상 장치속에서 결과된 용액으로 피복시킨다. 이리하여 각 중량 132.0㎎의 장용성정제들이 얻어진다.
[실시예 3]
S물질을 만니톨과 혼합한다. 에탄올에 용해시킨 히드록시프로필셀룰로오스를 이 혼합물에 가한다. 결정성 셀룰로오스, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 활석, 그리고 스테아린산마그네슘이 혼합된 이 얻은 혼합물을 과립화, 건조시키고 28-메쉬체에 통과시켜 과립(A)을 얻는다. 이 혼합물을 단발타정기로 처리하여 아래 조성과 같은 99.7㎎ 중량의 미피복정제로 만든다.
Figure kpo00005
에틸 셀룰로오스 60ｇ을 에탄올 540ｇ에 용해시키고 무수규산 6ｇ을 이 용액에 분산시킨다. 앞서 얻어진 미피복정제를 유동상장치안에서 이 분산용액으로 중간피복시킨다.
이렇게하여 중량 102.5㎎인 중간피복정제들이 얻어진다. 다음에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30ｇ과 글리세롤지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00006
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해, 분산시킨다.
앞서 얻어진 중간피복정제들을 유동상 장치안에서 이 결과된 용액으로 피복시킨다. 이렇게하면 각 중량 112.2㎎인 장용성정제들이 얻어진다.
[참고 실시예]
히드록시프로필셀룰로오스 30ｇ을 에탄올 600ｇ에 용해시킨다. 실시예 1에서 얻은 미피복정제를 이 결과용액으로 유동상 장치안에서 중간피복시킨다. 이렇게 중간피복한 정제의 각 중량은 122.8㎎이 된다. 다음에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30ｇ과 글리세롤지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00007
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 분산시킨다. 이렇게 얻어진 용액으로 상기한 중간피복정제들을 피복하게 된다. 각 장용성정제들의 중량은 131.4㎎이다
[실시예 4]
에틸셀룰로오스 60ｇ을 에탄올 740ｇ에 용해시키고 특수한 규산칼슘을 그 용액에 분산시킨다. 실시예 3에서와 같은 미피복정제를 결과된 분산엑으로 중간피복시킨다. 이렇게하면 각 101.9㎎의 중량을 가지는 중간피복정제를 얻게된다. 다음, 300ｇ의 히드록시-프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30ｇ과 글리세롤 지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00008
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 분산시킨다. 상기 중간피복정제는 이 결과된 용액으로 피복시키는 것이다. 이리하여 각 중량 122.0㎎의 장용성정제가 얻어진다.
[실시예 5]
에틸셀룰로오스 60ｇ을 에탄올 540ｇ에 용해시키고 그 용액에 스테아르산 칼슘 30ｇ과 이- 및 삼-스테아르산 수크로오스를 분산시킨다. 실시예 3에서 얻어진 미피복정제는 결과분산액으로 중간피복시킨다. 이렇게 중간피복되어진 각 정제의 중량은 100.8㎎이다. 다음에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 300ｇ, 산화티타늄 15g, 활석 30g과 글리세롤 지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00009
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 분산시킨다. 앞의 중간피복정제들을 결과용액으로 피복시킨다. 이렇게하여 각중량 109.5㎎의 장용성정제를 얻는다.
[실시예 6]
에틸셀룰로오스 60ｇ을 에탄올 540ｇ에 용해시키고 탄산마그네슘 30ｇ을 이 용액에 현탁시킨다. 실시예 3에서 얻어진 미피복정제들은 이 결과분산액으로 중간피복된다. 이와같이 중량 102.0㎎인 중간피복정제들이 얻어진다.
다음에, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30ｇ과 트리아세틸글리세롤 30ｇ을 에탄올과 염화메틸렌의 물의 혼합물에 용해 및/ 또는 분산시킨다.
상기의 중간피복정제들은 이 결과용액으로 피복된다. 이렇게하면 각중량 112.5㎎인 장용성정제가 얻어진다.
[실시예 7]
폴리비닐아세테이트 60ｇ을 에탄올과 염화메틸렌이 1 :1로 섞인 혼합물에 용해시키고 이 용액에 산화마그네슘 60ｇ을 현탁한다. 실시예 3에서 얻어진 미피복정제들을 이 결과현탁액으로 중간피복한다. 이리하여 중간피복정제의 각 중량은 101.0㎎이 된다. 다음에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 300ｇ, 산화티타늄 15ｇ, 활석 30g과 그리고 글리세롤 지방산에스테르(Myvacet
Figure kpo00010
9-40T) 30ｇ을 80% 에탄올과 물의 혼합물에 용해 및/또는 현탁시킨다.
상기의 중간피복정제들을 결과용액으로 더 피복한다. 이렇게하여 장용성정제의 각 중량은 110.4㎎이 된다.
본 발명의 효과를 더 잘 설명하기 위하여 다음의 시험실시예를 보이기로 한다.
[시험실시예 1]
앞서의 실시예 1과 2, 그리고 참고실시예에서 얻어진 장용성정제들을 일본약전에 기술되어 있는대로 제1 용액에 넣고서 흔들어주고 각 정제들의 외관을 관찰한다.
표 1의 결과를 보기로 하자.
[표 1]
Figure kpo00011
주 ; - 변화없음(백색)
± 약간변화(담황색)
+ 변화(황갈색)
표 1에서는 4시간동안 흔들어준 후 참고실시예 1의 정제들의 외관이 변화함을 뚜렷이 보여주지만 반면에 실시예 1과 2에서는 8시간동안 흔들어준 후에도 아무런 변화가 없다.
[시험실시예 2]
앞의 실시예 1과 2, 그리고 참고실시예에서 얻어진 장용성정제를 25℃, 상대습도 75%나 40℃ 상대습도 75%에 일주일간 저장하고 각 정제의 외관을 관찰하였다.
결과는 표 2와 같다.
[표 2]
Figure kpo00012
주 ; - 변화없음(백색)
± 약간변화(담황색)
+ 변화(흑청색)
표 2는 참고실시예에서 얻어진 정제가 25℃ 상대습도 75%에서 변화를 보였고 40℃ 상대습도 75%에서는 대단히 변색되었음을 확실히 보여주었다. 반면에, 실시예 1과 2는 25℃ 상대습도 75%에서 변화가 없었고, 40℃ 상대습도 75%에서 약간 변색되었다.
[시험실시예 3]
상기 실시예 1,2와 참고실시예에서 얻어진 정제의 붕괴시간은 일본약전에 명시된 붕괴시험(제 2 용액으로)에 따라 결정하였다.
표 3은 그 결과이다.
[표 3]
Figure kpo00013
표 3은 실시예 1과 2의 장용성정제가 붕괴시간에 있어서 참고실시예와 비교하여 아무런 붕괴시간연장이 없음을 명백히 입증한다.

Claims (9)

1) 산불안정화합물을 함유하는 핵,
2) 수난용성피막형성물질과 그속에 수난용성 세립질로서 현탁액을 이루는 물질로 구성되어 핵을 피복하는 제1층,
3) 제1층위에 장용성 막을 피복하는 제2층으로 구성되는 산불안정화합물의 내복용 제제.
제1항에 있어서, 핵이 약리학적으로 효과적인 산불안정화합물을 약리학적으로 효과적인 양만큼 함유하는 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산불안정화합물이 벤즈이미다졸화합물인 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산불안정화합물이 2[〔4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일〕술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 나트륨염인 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 세립물질은 산화마그네슘, 무수규산, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 수크로오스지방산에스테르로 구성되는 군에서 선택되고, 피막구성물질은 에틸셀룰로오스와 폴리비닐아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 난수용성 피막형성물질에 대한 난수용성 세립질형성물질의 비율이 5% 이상인 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 장용성막은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체, 폴리비닐아세테이트로 구성되는 군으로 부터 선택된 것에서 얻어지는 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제2층은 가소제를 함유하는 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 핵이 산화마그네슘과 만니톨을 함유하는 것을 특징으로 하는 내복용 제제.
KR1019890005092A 1988-05-18 1989-04-18 산불안정화합물의 내복용 제제 KR910002641B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

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JP63121233A JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1988-05-18 酸不安定化合物の内服用製剤
JP63-121233 1988-05-18
JP88-121233 1988-05-18

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KR1019890005092A KR910002641B1 (ko) 1988-05-18 1989-04-18 산불안정화합물의 내복용 제제

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