KR960015143B1 - 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR960015143B1
KR960015143B1 KR1019930002286A KR930002286A KR960015143B1 KR 960015143 B1 KR960015143 B1 KR 960015143B1 KR 1019930002286 A KR1019930002286 A KR 1019930002286A KR 930002286 A KR930002286 A KR 930002286A KR 960015143 B1 KR960015143 B1 KR 960015143B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
core
enteric
coating
bentonite
swellable
Prior art date
Application number
KR1019930002286A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940019301A (ko
Inventor
양태선
조해도
조시환
Original Assignee
고려제약 주식회사
박해룡
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고려제약 주식회사, 박해룡 filed Critical 고려제약 주식회사
Priority to KR1019930002286A priority Critical patent/KR960015143B1/ko
Publication of KR940019301A publication Critical patent/KR940019301A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960015143B1 publication Critical patent/KR960015143B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
[발명의 상세할 설명]
본 발명은 다음 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
식중 R1은 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 카르보알콕시알킬, 카르바모일, 카르바모일알킬, 하이드록시, 탄소수 1-4의 저급알콕시, 하이드록시저급알킬, 트리플루오로메틸, 아실, 카르바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 또는 알킬설포닐이며, R2는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 아실, 카르보알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸, 또는 알킬설포닐이며, R3및 R5는 같거나 다르며 각각 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 탄소수 1-4의 저급알콕시 또는 알콕시알콕이이며, R4는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 탄소수 1-4의 저급알콕시, 탄소수 1-5의 불소화 알콕시 또는 저급알콕시알콕시이며, 탄소수 1-5의 불소화 알콕시로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시 및 2,2,3,3, 4,4,5,5-옥타플루오로펜틸옥시이다.
m은 0 내지 4의 정수이다.
상기 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물은 유럽특허 EP-A10 005 129호 및 미국특허 4,689,333호에 의하여 공지의 물질이며 상기의 문헌에 그 제조방법이 상세히 기재되어 있다.
상기 일반구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물중 특히 중요한 물질은 5-메톡시-2-[[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐]메틸]-슬피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸), 그 염 및 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(란소프라졸) 및 그 염과 같은 벤즈이미다졸 유도체이다.
오메프라졸 및 란소프라졸등과 같은 벤즈이미다졸 화합물들이 최근에 위산분비 억제제로서 시판되고 있거나 또는 임상시험중에 있다. 이들의 주요한 약리효과는 (H++K+)-ATPase 억제를 기본으로 하는 위산분비억제에 있고 시메티딘 및 라니티딘과 같은 히스타민 H2수용체 길항제와 비교하면 더욱 강력하고 지속성이 있다고 보고되어 있다. 이들은 또한 위점막 보호효과를 가지며 이들은 다음 세대의 소화기 궤양의 강력한 치료제로서 주목 받고 있다.
그러나 이들의 화합물들은 안정성이 낮다. 고체상태일 때에는 열, 습기 및 빛에 취약하고 수용액 또는 현탁액상태일 때에는 pH가 감소함에 따라서 안정성이 감소한다.
정제나, 산제, 세립제, 과립제 및 캡슐제등과 같은 제형일 때에는 이들 화합물들은 제형중의 다른 화합물들과 쉽게 상호반응하며 따라서 이들 단독으로 있을 때보다도, 그 안정성이 더욱 떨어진다. 이리하여 제형의 제조과정중 및 제제는 시간이 경과함에 따라서 변색되거나 분해되어 함량이 떨어진다.
예를 들면, 미세결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 플루로닉 에프 68(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)등도 이들 화합물의 안정성에 역효과를 나타내는 부형제들이다.
더구나, 상기의 오메프라졸이나 란소프라졸등과 같은 벤즈이미다졸 유도체는 산성인 위액중에서 급속하게 분해되기 때문에 장용피를 행하여야 하였다. 이들 장용피를 하기 위하여서는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 유드라기트(메타크릴산-아크릴산 공중합체)등과 같은 장용피를 행하여야 하며, 이들 장용피기제는 상기의 화합물들과는 낮은 융화성을 가지며 더구가 함량 감소 및 변색을 야기시킨다. 그러나, 상기의 화합물들은 어느정도 유리카르복실기를 분자내에 함유하고 있으며, 따라서 오메프라졸이나 란소프라졸등과 같은 일반구조식 (Ⅰ)화합물들의 안정성에 역효과를 나타낼수 있는 상기 언급된 1종 이상의 화합물들을 사용하여 장용피를 하여야 하기 때문에 약학적 제제형태의 제조에 많은 문제점이 발생한다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 특허공고 제91-4579호에서는 알칼리반응 화합물과 혼합한 오메프라졸 또는 알칼리반응 화합물을 혼합해도 좋은 오메프라졸의 알칼리염을 함유한 코어를 1개 이상의 불활성 반응내피층으로 피복시킨 후에 내피피복코어를 장용피로 추가로 피복시켜서 경구용 제제를 제조하였다.
또한 일본특허공개 소62-277322호에서는 향궤향활성을 지니는 2-[[2-피리딜]메틸설포닐]벤즈이미다졸 또는 그의 유도체를 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염을 함유하는 조성물 및 항궤양활성을 가지는 항궤양활성을 가지는 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 유도체를 함유하는 약제조성물 내에 염기성 무기 마그네슘염 및/또는 염기성 무기 칼슘염을 혼합시킴으로서 안정화된 약제조성물을 제조하는 방법에 관한 것이 기재되어 있으며, 염기성 무기 마그네슘염으로서 중탄산 마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘실리케이드 알루미네이트, 마그네슘실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로 탈사이트, 알루미늄 마그네슘 하이드록사이드, 참강탄산칼슘, 수산화칼슘등을 예시하고 있다. 그러나, 이렇게 제조된 코아를 장용피정으로 하였을 경우에는 12지장 및 소장내에서 원하는 약물을 만족할 만하게 방출하지 못하는 문제점이 있다.
또한 특허공개 제91-15297호에 의하면, 오메프라졸을 코어물질의 안정화제로서 수용성 염기성 아미노산인 아르기닌, 리진 또는 히스티딘에서 선택된 아미노산을 혼합하여 코어물질을 제조하고 이 코어물질을 안정화시키기 위하여 수용성 폴리머인 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스로 수용성 피복층을 만든 다음에 이를 건조시키고 장용성 피막체인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 공중합 메타크릴산/메타크릴산메틸 에스테르등을 유기용매에 용해하여 피복시켜서 내산성, 장용성 최종 제제를 제조하였다. 그러나 이 방법도 값비싼 염기성 아미노산을 코어물질의 안정화제로서 사용하고 있고 분자내에 카르복실기를 함유하고 있어서 약리물질의 분해가 일어나고 또한 수용성 내피피복물질로서 내피피복을 한후에 다시 장용피복물질로서 피복하여 장용피정을 제조하기 때문에 그 공정이 복잡할 뿐만 아니라 제조비용의 상승요인이 되고 있다.
본 발명자들은 오랜연구를 행한 결과 본 발명의 유효물질인 상기 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 수분의 존재에 의하여 급속히 팽윤되는 무기물질을 혼합하여 결합제를 첨가하고 통상의 방법으로 나정, 과립 또는 펠릿등과 같은 코아물질을 제조하여 이 코아물질을 장용피복제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 공중합 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르(아크릴레이트 고분자) 또는 폴리비닐아세테이트 프탈레이트등을 유기용제나 또는 물 또는 그 혼합물에 용해시킨 용액에 통상의 장용피정으로 제조하면 대단히 간편하게 낮은 제조비용으로 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물의 경구용제제를 제조할 수 있고 이 제제는 통상의 보존조건하에서도 대단히 안정하며, 위내에서도 안정할 뿐만아니라 12지장 및 소장에서는 코아물질이 신속하게 팽윤하여 약효물질인 상기의 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물이 신속하게 흡수되는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 통상의 보존조건하에서는 대단히 보존이 양호하며, 경구투여시에 위내에서는 용출이 되지 않을 뿐만아나라 12지장 및 소장내에서는 코아물질이 신속히 팽윤 및 분해하여 약리물질을 신속하게 방출하여 신속하게 흡수되는 상기의 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 신규의 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 통상의 보존조건하에서는 대단히 보존이 양호하며, 경구토여시에는 위내에서는 용출이 되지 않을 뿐만아니라 12지장 및 소장내에서는 코아물질이 신속하게 팽윤 및 분해되어 약리물질을 방출하여 신속하게 흡수되는 상기의 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 신규의 제제를 제조하는 방법을 제공하는것이다.
본 발명의 특히 유리한 점은 코아물질을 중간내피층으로 다시 피복할 필요가 없다는 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 팽윤성이 큰 물질로서는 제올라이드(천연 및 합성의 제올라이트), 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 물질 또는 그 혼합물이다.
본 발명에서는 또한 강력한 붕해제로 사용되고 있는 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 소디움전분글리콜레이트, 결정성셀룰로오스, 알긴산 소다, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸트고무등에서 선택된 1종 이상의 붕해제를 첨가하면 더욱 바람직하다.
본 발명에서는 필요에 따라서, 상기 일반구조식 (Ⅰ) 화합물의 안정성을 증대시키기 위하여 별도의 염기성물질을 첨가할 필요는 없으나 필요에 따라서 염기성 물질을 더 첨가할 수도 있다. 이러한 염기성 물질로서는 탄산칼슘, 탄산마그네숨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨등과 같은 알칼리금속 또는 알킬리토류금속의 탄산염, 중탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 수산화알루미늄, 마그네슘실리케이트, 마그네슘알루미네이트등이 있다.
고팽윤성물질의 사용량은 통상 상기의 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물 중량부당 약 0.1∼50중량부, 바람직하게는 약 0.5∼10중량부를 사용한다.
별도의 염기성 물질의 사용량은 상기의 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물의 중량부당 0∼10중량부, 바람직하게는 0∼5중량부를 사용한다.
나정의 제조시에는 결합제는 가능한한 소량을 사용하는 것이 바람직하다. 결합제를 소량 사용함으로서 제제가 12지정이나 소정내에서 신속하게 팽윤 및 분해되어 약리물질이 12지장 및 소장에서 신속하게 흡수되기 때문이다.
본 발명의 조성물은 부형제(예 : 유당, 전분, 경질 무수 규산, 미세결정성 셀룰로오스, 서당), 결합제(예 : 전분호, 유당(무수), 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐롤리돈), 계면활성제(예 : 튄 80, 플루로닉 에프 86), 항산화제(예 : 아황산나트륨, 아스코르빈산 나트륨, 1-시스테인), 활탁제(예 : 칼슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크)등과 같은 첨가제를 더 함유할 수도 있다.
이들의 제제는 장용피정이나 또는 장용피한 과립제의 형태로 제제화 할 수 있다.
일반구조식 (Ⅰ)의 화합물의 경구용 고형제제의 제조시에 나정 또는 과립이나 펠릿등의 코어성분으로서 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 고팽윤성 물질 및 결합제와 혼합하고 통상의 습시과립압축법 또는 직접분마압축법등과 같은 통상의 방법으로 나정을 제조하거나 또는 통상의 과립제조기를 사용하여 과립이나 펠릿을 제조한다.
이렇게 제조된 코어는 장용피용 폴리머인 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴레이트 중합제(상품명 유드라기트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 기타 장용성 코팅물질을 사용하여 장용피 코팅을 행함으로서 본 발명의 제제가 얻어진다.
또한 장용피로 사용되는 고분자물질의 용액중에서도 중성이나 알칼리성에서 급속하여 팽윤되는 물질인 제올라이트 및/또는 벤토나이트나 및/또는 고팽윤성 점토를 첨가하여 장용피를 행하면 12지장 및/또는 소장에서 장용피가 급속하게 팽윤 파괴 및 용해되어 약물의 방출이 보다 신속하며 더구나 장용피층의 안정화를 기대할 수 있다. 이 경우에는 장용피층에 장용피만의 코팅을 더 행하면 외관이 미려할 뿐만아니라 더욱 안정한 장용성을 얻을 수 있다.
따라서 본 발명의 또다른 목적은 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 염과 고팽운성 무기물질을 함유하는 코아물질에 고팽윤성 무기물질을 함유하는 장용피용액 또는 현탁액을 코팅하여 제조된 신규 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 염과 고팽윤성 무기물질을 함유하는 코아물질에 고팽윤성 무기물질을 함유하는 장용피액 또는 현탁액을 코팅하여 신규 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 경구용 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 장용성 피복물질에 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 첨가하여 장용피를 행하면 나정이나 또는 과립 또는 페릿등과 같은 코아물질에 알칼리성 물질이나 염기성 아미노산을 첨가하거나 또는 본 발명에서 사용되는 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 첨가하지 않고 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물에 통상의 부형제를 가하여 코아물질을 제조하고 이를 제올라이드 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 첨가한 장용피 용액 또는 현탁액으로 장용피를 행하면 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물은 같은 정도의 안정성을 가질 뿐만아니라 알칼리성이나 또는 중성수용액중에서 신속하게 장용피가 팽윤용해되어 약효물질이 신속하게 방출되는 놀라운 사실을 발견하였다.
따라서 본 발명의 또다른 목적은 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물에 알칼리성 물질이나 또는 고팽윤성 무기물질인 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질의 첨가 없이 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물만을 통상의 부형제와 함께 코아물질을 제조하고 이 코아물질을 고팽윤성인 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 함유한 장용성 제피액으로 장용피코팅을 행하여 통상의 보존조건에서는 안정하고 12지장이나 또는 소장에서는 신속하게 장용피가 팽윤 및 용해되어 약효물질을 신속하게 방출하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물을 통상의 부형제와 함께 코아물질을 제공하고 이 코아물질을 고팽윤성인 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 함유한 장용성 제피액으로 장용코팅을 행하여 통상의 보존조건에서는 안정하고 12지장이나 또는 소장에서 신속하게 장용물질이 팽윤 용해되어 약효물질을 신속하게 방출시키는 경구용 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이 경우에도 제올라이트 및/또는 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토물질을 함유한 장용피 현탁액으로 코팅한 후에 다시 장용피액만으로 더 코팅을 행하면 미관이 미려한 제제를 제조할 수 있다.
일반구조식 (Ⅰ)의 화합물로서는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸), 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐]벤즈이미다졸, 2-[[3-메틸-4-(2,2,3,3,3,-펜타플루오로프로폭시)-2-피리딜]메틸설피닐]벤즈이미다졸, 2-[(4-프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸, 2-[(3-메틸-4-프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)]메틸설피닐]벤즈이미다졸, 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸 등을 들 수 있다.
일반구조식 (Ⅰ)의 화합물의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 또는 리튬염과 같은 일반구조식 (Ⅰ)화합물의 알칼리금속염이다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 일반구조식 (Ⅰ)의 화합물의 경구용 고형제제는 알칼리물질이나 아미노산등의 안정화제를 가하고 코어물질을 제조하고 이를 2층 이상으로 중간 코팅하고 다시 장용피코팅을 행하는 방법에 비하여 제조공정이 간단할 뿐만아니라 안정도도 대단히 양호하고 더욱이 12지장이나 또는 소장에서 코어물질이 신속하게 팽윤하여 분해되어 약효성분을 방출하기 때문에 약물의 체내흡수가 대단히 신속하게 이루어질 수 있는 장점이 있다.
다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
(나정의 제조) :
오메프라졸과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 이소프로필알콜에 용해시켜서 10중량%로 만든 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 용액과 합하고 잘 섞은 다음 20멧쉬체를 통과시켜서 과립화한다. 이 과립을 45도에서 건조한후 20메쉬체를 다시 통과시키고 스테아린산마그네슘과 다시 잘 혼합한후 7mm 콘케이브 펀취(concave punch)로 타정한다.
[실시예 2]
(나정의 제조) :
오메프라졸과 유당 및 알기닌산 나트륨 10중량부를 균질하게 혼합하고 이에 스테아린산 마그네슘과 나머지의 알기닌산 나트륨을 가하고 균질하게 혼합한후 5mm 콘케이브 펀취로 타정한다.
[실시예 3]
(나정의 제조) :
란소＼라졸, 벤토나이트, 유당, 결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스를 균질하게 혼합하고 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 4]
(나정의 제조) :
란소프라졸, 벤토나이트, 제올라이트, 유당, 옥수수전분을 펙틴수용액에 연합하고 20멧쉬체를 통과시켜서 과립화한후 이 과립을 50도에서 건조시킨후 다시 20멧쉬체를 통과시키고 여기에 스테아린산 마그네슘을 균질하게 혼합한후 5mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 5]
(나정의 제조) :
란소프라졸, 제올라이트, 크로스카멜로오스 소디움, 결정성 셀룰로오스, 및 스테아린산 마그네슘을 균질하게 혼합하여 7mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 6]
(나정의 제조) :
오메프라졸, 제올라이트, 산화마그네슘, 유당, 클로스카멜로오스 소디움, 결정성 셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘을 균질하게 혼합하고 7mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 7]
(나정의 제조) :
란소프라졸, 제올라이트, 벤토나이트, 침강탄산칼슘, 라우릴황산 소디움, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 및 탈크를 균질하게 혼합하고 9mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 8]
(나정의 제조) :
오메프라졸, 유당 및 스테아린산 마그네슘을 긴밀하게 혼합하고 통상의 방법으로 7mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 9]
(나정의 제조) :
란소프라졸, 만니톨 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 1/3량을 균질하게 혼합하고 여기에 저치환도의 하이드록시프로필셀룰로오스를 저급알콜에 10%의 용액을 첨가하여 연합하고 20멧쉬체를 통과하여 습식과립화한다. 이 과립을 40도에서 감압하에 건조시키고 나머지의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 스테아린산 마그네슘을 가하고 혼합한후 7mm 컨케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 10]
(나정의 제조) :
상기 성분을 기밀하게 혼합하고 통상의 방법으로 7mm 콘케이브 펀취로 타정하여 나정을 제조한다.
[실시예 11]
(구형과립의 제조) :
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 용해시켜서 결합약으로 제조한후 오메프라졸, 제올라이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 용액에 첨가하여 연합한다. 이를 통상의 압축기로 압착하여 과립을 제조하고 통상의 마루메라이져를 사용하여 구형과립을 제조한다.
[실시예 12]
(구형과립의 제조) :
증류수에 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 용해시켜서 결합약으로 만든후 란소프로졸, 벤토나이트, 알킨산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 용액에 첨가하여 연합한다. 이를 통상의 압축기로 압착하여 과립을 제조하고 통상의 마루메라이져로 구형과립을 제조한다.
이렇게 제조된 나정이나 구형과립은 장용피하여 장용성으로 한다.
코팅공정은 아세톤, 메틸렌클로라이드, 에탄올등과 같은 유기용매, 물 또는 이들용매의 혼합용매에 장용성 코팅물질을 용해 또는 현탁시킨후 용액이나 또는 현탁액을 제조하고 통상의 팬코팅방법이나 유동성 코팅방법을 이용하여 코아를 코팅한다. 장용성 코팅물질로서는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 유드라기트(상품명) 및 기타 통상으로 장용성 고분자물질로 사용되는 고분자물질들을 사용할 수 있다. 이들 통상의 장용성물질들에는 피마자유, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디에틸프탈레이트 및 트리아세틴등과 같은 의약이나 식품에 통상으로 사용되는 가소제를 첨가하여 사용할 수도 있다. 또한 이들 장용성물질에는 그 외관을 미려하게 하거나 또는 상품성을 높이기 위하여 식품이나 또는 의약분야에서 통상으로 사용되는 색소나 또는 안료를 더 첨가하여 사용할 수도 있다.
장용코팅에는 또한 알칼리성 분위기에서 장용피가 더욱 급속하게 붕해 및 용해되기 위하여 본 발명의 제올라이트 및/또는 벤토나이트나 고팽윤성 클레이블 소량 첨가하여 현탁시킨 후에 코팅할 수도 있다.
일반구조식 (Ⅰ)화합물에 제올라이트, 벤토나이트 및/또는 고팽윤성 점토등을 첨가하지 않거나 또는 알칼리성 물질을 첨가하지 않고 장용피를 하는 경우에는 장용피 용액이나 또는 현택액에 반드시 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하여 장용피하여야 한다. 고팽윤성 무기물질의 첨가량은 0.1 내니 50중량% 바람직하게는 0.3 내지 5중량% 정도 첨가하는 것이다.
이때에는 그 표면이 거칠거나 미려하지 않을 수도 있기 때문에 이러한 물질들을 첨가하지 않은 정용코팅액으로 한번 더 코팅하여 주는 것이 바람직하다.
이와 같이 제조된 코팅용액을 코어에 코팅하는데 코아에 코팅되는 코팅물질의 량은 코아의 중량에 대하여 건조된 코팅물질의 량으로 5∼20중량%로 하며 바람직하기는 7∼10중량% 정도이다. 코팅이 너무 엷게 되면 위액중에서 코아로 위액이 침투하여 유효성분이 분해되며 또한 보관중에도 변색이나 또는 분해의 원인이 될 수 있으며, 코팅이 너무 두껍게 되면 12지장이나 또는 소장에서의 장용피의 용해가 늦어져서 유효성분의 흡수가 늦어지는 문제점이 있다. 장용코팅은 1회 내지 수회 반복하여 코팅할 수 있다. 코아에 제올라이트 및/또는 벤토나이트와 같은 미립자 물질이 그 표면에 존재하기 때문에 그 코아의 표면이 거친 경우가 많기 때문에 장용코팅은 1회로 하기보다는 1회 코팅한후 건조시키고 다시 코팅하는 2회 이상의 코팅방법을 행하면 그 장용코팅정의 표면이 미려하게 될 뿐만아니라 이러한 미립자들에 의하여 존재할지도 모를 미세한 간극을 제거하기 위하여서도 바람직하다. 다음에 장용코팅의 실시예를 예시한다.
[실시예 13]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
아세톤에 셀룰로오스 아세테이트를 가하고 완전히 용해시킨 다음 2산화티탄을 첨가하고 균질하게 혼합하여 코팅용액을 제조한다.
이 코팅액을 사용하여 실시예 1 내지 10의 나정을 통상의 팬코팅방법으로 코아의 중량이 8%가 중량될 때까지 코팅한다.
[실시예 14]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
제1코팅액 :
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트석시네이트 및 셀락을 디클로로메탄-에탄올용액(1 : 1)에 완전히 용해시키고 여기에 벤토나이트를 가하여 균질하게 혼합한다.
제2코팅액 :
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트석시네이트 및 셀락을 디클로로메탄-에탄올용액(1 : 1)에 완전하게 용해시킨다.
실시예 1 내지 10의 나정을 통상의 팬코팅방법으로 제1코팅액으로 코아의 중량이 5% 중량될 때까지 코팅하고 건조시킨후 제2코팅액을 사용하여 통상의 펜코팅방법으로 코아의 중량이 2% 중량될 때까지 코팅한다.
[실시예 15]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
제1코팅액:
아세톤+정제수(98 : 2)에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 트리아세틴을 완전히 용해시키고 여기에 제올라이트를 가하여 균일하게 현탁시킨다.
제2코팅액 :
아세톤+증류수(98 : 2)에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 트리아세틴을 완전히 용해시킨다.
실시예 1 내지 10의 나정을 통상의 팬코팅방법으로 제1코팅액 코아의 중량이 4% 중량될 때까지 코팅한후 건조시키고 다시 제2코팅액으로 코아의 중량이 3% 중량될 때까지 코팅한다.
[실시예 16]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
제1코팅액 :
아세톤에 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 교반하면서 완전히 용해시킨후 여기에 벤토나이트를 가하고 균질화 시킨다.
제2코팅액 :
아세톤에 셀룰로오스 프탈레이트를 교반하면서 완전히 용해시킨후 전체를 100중량부로 조절한후 교반한다..
실시예 1 내지 10의 나정을 통상의 팬코팅방법으로 제1코팅액으로 코아의 중량이 3% 중량될 때까지 코팅하고 건조시킨후 제2코팅액으로 코아의 중량이 5% 중량될 때까지 코팅한다.
[실시예 17]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
제1코팅액 :
아세톤+에탄올(1 : 1)에 하이드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트 및 세틸알콜을 용해시키고 여기서 벤토나이트를 가하여 균질하게 혼합하여 제1코팅액을 제조한다.
제2코팅액 :
아세톤+에탄올(1 : 1)에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 세틸알콜을 완전히 용해시키고 전체를 100중량부로 조절한다.
실시예 1 내지 10의 나정을 통상의 팬코팅방법으로 제1코팅액으로 코아의 중량이 2% 중량할 때까지 코팅하고 건조시킨후 다시 제2코팅액으로 코아의 중량이 5% 중량할 때까지 코팅하고 완전히 건조시킨다.
[실시예 18]
(코팅액의 제조 및 코팅) :
제1코팅액 :
아세톤에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 가하여 용해하고 여기에 디아세틸모노글리세라이드를 가하여 혼합한다. 여기에 고팽윤성 점토를 가하고 교반하여 코팅액을 제조한다.
제2코팅액 :
아세톤에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 가하여 용해하고 여기에 디아세틸모노글리세라이드를 가하여 혼합한다. 여기에 2산화티타늄을 가하고 균질하게 혼합한다.
실시예 1 내지 10의 나정을 팬코팅방법으로 제1코팅액으로 코아의 중량이 4% 중량될 때까지 코팅한후 제2코팅액으로 코아의 중량이 3% 중량될 때까지 코팅한다.
[실시예 19]
(코팅액의 제조 및 구형과립의 코팅) :
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 가하여 용해하고 여기에 디아세틸레이트 모노글리세라이드를 가하여 혼합한다. 여기에 벤토나이트를 가하여 교반하여 균질화시킨다.
실시예 11~12의 구형과립을 통상의 유동층 코팅기에서 코아의 중량이 15% 중량될 때까지 코팅하여 구형과립을 제조한다.
[실시예 20]
(코팅액의 제조 및 구형과립의 코팅) :
제1코팅액 :
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤+정제수(97 : 3)에 용해하고 여기에 디아세틸레이트모노글리세라이드를 가하여 혼합한다. 여기에 제올라이트를 가하고 교반하여 균질화시킨다.
실시예 11∼12의 구형과립을 통상의 유동층 코팅기에서 코아의 중량이 12% 중량될 때까지 코팅하여 구형립을 제조한다.
[실시예 21]
(코팅액의 제조 및 구형과립의 코팅) :
제1코팅액 :
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤+정제수(97 : 3)에 용해하고 여기에 디아세틸레이트모노글리세라이드를 가하여 혼합한다. 여기에 벤토나이트를 가하여 교반하여 균질화시킨다.
제2코팅액 :
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤+정제수(97 : 3)에 용해하고 여기에 디아세틸레이트모노글리세라이드를 가하여 혼합하여 균질화시킨다.
실시예 11∼12의 구형과립을 통상의 유동층코팅기에서 코아의 중량이 8% 중량될 때까지 제1코팅액으로 코팅하고 다시 제2코팅액으로 코아의 중량이 3% 중량될 때까지 유동층코팅기에서 코팅한다.
[시험예 1]
상기 실시예 1에서 제조된 나정을 실시예 16의 방법으로 제조된 경구형 장용성 고형제제를 섭씨 40도, 상대 습도 75%에서 4주간 저장하고 물리화학적 안정성을 시험하였다. 안정성 시험항목으로는 정제의 외관을 관찰하였으며 1정당의 함량을 고속 액체크로마토그라피를 이용하여 정량하였으며, 대한 약전의 용출시험방법에 따라서 인공위액에서 2시간 용출시험한 후 정제의 외관상태를 관찰하여 내산성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
* : 2시간 인공위액에서 용출시험한후 장용피의 외관관찰
** : 제조직후를 100%로 하였을 때의 퍼센트
[시험예 2]
실시예 8의 방법으로 제조된 나정(오메프라졸 함량 20mg)을 실시예 16의 방법으로 제조된 경구형 장용성 고형제제를 USP의 규정에 따라서 바스켓법으로 1액 500㎖에서 1시간, 및 2액 500㎖에서 2시간동안 용출시험을 행하였다. 함량은 고속액체크로마토그라피로 정량하였다.
그 시험결과는 다음 표 2와 같다.
이상의 실험결과에서 확인되는 바와 같이 본 발명의 방법에 의하여 제조된 경구형 제제는 통상의 보존방법에 의하여 보존할 때에 대단히 안정할 뿐만아니라 위액상태에서는 활성성분이 전혀 용출되지 않고 12지장이나 소장에서와 같은 인공장액중에서는 신속하게 활성성분이 용출되어 나오기 때문에 신속하게 약효가 발휘될 수 있다.

Claims (8)

  1. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하고 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 코팅물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 장용성 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 내산성이 있으며, 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제.
  2. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하고 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 코팅물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 장용성 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 내산성이 있으며, 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제를 제조하는 방법.
  3. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하고 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 장용성 코팅을 하고, 이를 다시 고팽윤성 무기물질을 첨가하지 않는 장용성 물질로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 내산성이 있으며, 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제.
  4. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하고 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 장용성 코팅을 하고, 이를 다시 고팽윤성 무기물질을 첨가하지 않은 장용성 물질로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 내산성이 있으며, 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제를 제조하는 방법.
  5. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염을 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제.
  6. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염을 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제울라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제를 제조하는 방법.
  7. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염을 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 코팅한 후 이를 다시 고팽윤성 무기물질을 첨가하지 않은 통상의 장용성 물질로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제.
  8. 다음 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 알칼리금속염을 통상의 부형제와 혼합하여 코아를 제조한 후 이 코아를 통상의 장용성 물질에 제올라이트, 벤토나이트 및 고팽윤성 점토에서 선택된 1종 이상의 고팽윤성 무기물질을 첨가하여 얻어진 코팅조성물로 코팅한 후 이를 다시 고팽윤성 무기물질을 첨가하지 않은 통상의 장용성 물질로 코팅함을 특징으로 하는 저장시에 안정하고 12지장 및 소장에서 고팽윤성 물질에 의하여 코아가 바로 팽윤 파괴되어 신속하게 약물을 방출하는 장용성 제제를 제조하는 방법.
KR1019930002286A 1993-02-19 1993-02-19 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법 KR960015143B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019930002286A KR960015143B1 (ko) 1993-02-19 1993-02-19 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019930002286A KR960015143B1 (ko) 1993-02-19 1993-02-19 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940019301A KR940019301A (ko) 1994-09-14
KR960015143B1 true KR960015143B1 (ko) 1996-11-01

Family

ID=19350971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930002286A KR960015143B1 (ko) 1993-02-19 1993-02-19 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR960015143B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR940019301A (ko) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2170090C2 (ru) Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека
EP2596791B1 (en) Stable solid preparations
AU774278B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
CA2605839C (en) Stabilized composition of a proton pump inhibitor
JP5162689B2 (ja) 活性成分としてのパントプラゾールを含有する投与形
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
JPH09502740A (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
CZ289804B6 (cs) Multijednotková tabletovaná dávková forma I
JPH0768125B2 (ja) 酸不安定化合物の内服用製剤
AU5791900A (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
KR102227486B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
JP2013510128A (ja) 固形製剤
CA2648538C (en) Oral rapid release pharmaceutical formulation for pyridylmethylsulfinyl-benzimidazoles
CN114828832A (zh) 用于治疗和预防疾病的剂型
KR101845665B1 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
JP2000212085A (ja) オメプラゾ―ル又はその他類似物を含有する高安定性経口医薬製剤及びその製法
KR960015143B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
KR100479637B1 (ko) 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
KR100283538B1 (ko) 오메프라졸 경구용 제제 및 그 제조방법
US20240033224A1 (en) Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same
JP7321744B2 (ja) 安定化されたエソメプラゾールマグネシウム水和物含有腸溶性固形製剤
KR100434904B1 (ko) 안정화된 란소프라졸을 함유하는 장용성 제제
CN114786652A (zh) 用于治疗或预防疾病的剂型

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121010

Year of fee payment: 17

EXPY Expiration of term