KR100283538B1 - 오메프라졸 경구용 제제 및 그 제조방법 - Google Patents
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본 발명은 오메프라졸 및 그 유도체를 주성분으로 함유하는 개량된 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
오메프라졸 즉, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 그 알카리금속염 및 그 유도체는 강력한 위액분비억제작용을 가지고 있으며, 따라서, 위궤양 및 십이지장궤양의 치료에 유용한 치료제로서 사용되고 있다.
Description
본 발명은 오메프라졸 및 그 유도체를 주성분으로 함유하는 개량된 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
오메프라졸 즉, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 그 알칼리금속염 및 그 유도체는 강력한 위액분비억제작용을 가지고 있으며, 위궤양 및 십이지장궤양의 치료에 유용하게 사용되고 있다.
그러나 오메프라졸 및 그 유도체는 산성 및 중성 상태에서 분해 또는 변질되기 쉬운 문제점을 갖는다. 예를 들면, 오메프라졸은 pH값이 4미만인 용액에서는 그 반감기가 10분 미만이며, 중성의 용액중에서도 분해반응이 신속하게 진행된다고 한다. 반면, 알칼리성 용액중의 안정성은 우수하다고 보고되어 있다(Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenteology, 20(부록 80) p. 113-120, (1985)). 고체상태의 안정성도 pH에 영향을 받으며, 또한, 오메프라졸의 안성성은 습기 및 유기용매에 영향을 받는 것으로 알려져 있다.
따라서, 오메프라졸 및 그 유도체의 제제를 제조하는 데 있어서의 특징은 습기를 차단해야 하며, 또한 알칼리성으로 유지해야 하며, 특히 위액과 접촉하는 것을 차단해야하며 장에서 단시간내에 흡수되도록 해야 하는 것이다.
오메프라졸 제제에 대한 연구는 상기와 같은 제형을 제조하는 데에 집중되어 있다. 특허공고 제 91-4579호에 의하면, 이러한 제제를 얻기 위하여 먼저 오메프라졸을 인산, 탄산, 구연산 또는 기타의 적합한 무기 약산 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 물질, 수산화알루미늄, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같이 제산제로서 통상으로 사용되는 물질 및 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O, MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 등과 같은 산화마그네슘 또는 그 혼성물질, 트리히드록시메틸 아미노메탄 또는 기타 제약상으로 허용되는 pH 완충물질과 같은 알칼리 화합물 및 물과 혼합하여 코어물질을 제조한 후, 이 오메프라졸을 함유하는 알칼리 반응코어를 피복공정중 또는 보관중에 오메프라졸의 분해/퇴색을 일으키는 유리 카르복실기를 함유하는 장용피 폴리머로부터 분리차단시키기 위하여, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈에서 선택된 내피피복제로 피복한 후에 다시 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산메틸 에스테르 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트에서 선택된 장용피용 피복제로 다시 장용피로 피복하여 오메프라졸 제제를 제조하였다.
그러나 이 방법은 여러 종류의 시약을 사용하고 그 제조공정이 매우 복잡하기 때문에 제조비용이 대단히 높고 각각의 공정을 수행하는 데 있어서 세심한 주의가 필요하다.
또한 특허공개 제 91-15297호에 의하면, 오메프라졸을 코어물질의 안정화제로서 수용성 염기성 아미노산인 아르기닌, 리진 또는 히스티딘에서 선택된 아미노산과 혼합하여 코어물질을 제조하고, 이 코어물질을 안정화시키기 위하여 수용성 폴리머인 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스로 수용성 피복층을 만든 다음에 이를 장용성 피막체인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 공중합 메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 등을 유기용매로 용해하여 피복시켜서 내산성, 장용성인 최종 제제를 제조하였다. 그러나 이 방법도 값비싼 염기성 아미노산을 코어물질의 안정화제로서 사용하고 있고, 또한 수용성 내피피복물질로서 내피피복을 한 위에 다시 장용피복물질로서 피복하여 장용피정을 제조하기 때문에 그 공정이 복잡할 뿐만 아니라 제조비용 인상요인이 되고 있다.
본 발명자는 오메프라졸 및 그 유도체의 경구용 제제에 대하여 오랜동안 연구를 행한 결과, 오메프라졸을 붕해제 및/또는 결합제의 특성을 가지는 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염 또는 칼슘염이나 기타 무기염류 또는, 알긴산의 나트륨염 등과 같은 중합체의 무기염류나 통상의 첨가제와 혼합하여 나정 또는 과립 또는 펠렛 등의 코어를 통상의 방법으로 제조한 후, 이 코어를 장용성 코팅물질인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 공중합 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르(아크릴레이트 고분자), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 등을 유기용매나 정제수 또는 그 혼합물에 용해시킨 용액으로 통상의 방법에 따라 코팅하여 제조하면 대단히 간편하게 낮은 제조비용으로 오메프라졸 제제를 제조할 수 있고, 이와 같이 제조된 오메프라졸 제제는 공지의 방법으로 제조된 제제에 비하여 그 안정성도 떨어지지 않는다는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은, 오메프라졸 및 그 유도체의 경구용 제제 및 그 제조에 있어서, 공지방법에 나타난 바와 같은 코어를 제조한 후 수용성 코팅물질 등으로 일차코팅한 후에 다시 장용성 코팅물질로 코팅을 행하는 등의 복잡한 공정이 필요하지 않은, 보다 간단히 제조한 새로운 오메프라졸 경구용 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 다음에 상세히 설명한다.
오메프라졸 및 그 유도체의 경구용 고형제제의 제조시, 나정 또는 과립 등의 코어성분으로서 주성분인 오메프라졸 및 그 유도체를 통상의 첨가제나 붕해제 및/또는 결합제의 역할을 하는 물질인 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염이나 칼슘염 또는 알긴산의 나트륨염 등과 혼합하고 습식과립압축법 또는 직접분말압축법 등과 같은 통상의 방법으로 나정으로 제조하거나 또는 통상의 과립제조기를 사용하여 과립화한다.
카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염이나 칼슘염 또는 알긴산의 나트륨염 등의 첨가량은 1-30중량%, 바람직하게는 3-10중량%를 첨가하는 것이 좋다. 이들 성분의 첨가량이 너무 많으면 오히려 붕해가 늦어질 수 있다. 카르복시메틸셀룰로오스의 나트륨염의 경우, 점도가 낮을수록 붕해제로서 효과적이다.
코어의 제조시에 통상의 첨가제, 예를 들면, 전분, 유당, 만니톨, 결정성 셀룰로오스 등과 같은 부형제와 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드성 실리카(예를 들어, Cab-O-Sil) 등과 같은 활택제를 적당량 첨가하는 것이 바람직하다. 그리고 습식법으로 코어를 제조할 경우, 전분, 젤라틴, 아카시아, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 등의 통상의 결합제를 사용한다. 또한 전분 및 그 유도체들, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 통상의 붕해제를 함께 사용하여 제제로부터 약물의 용출을 더욱 촉진시킬 수 있다.
이렇게 제조된 코어를, 장용성 코팅물질인 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴레이트 중합체(상품명: Eudragit), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 기타 장용성 코팅물질로 코팅함으로써, 본 발명의 제제가 얻어진다.
공지의 방법에서는 오메프라졸의 분해를 방지하기 위하여 염기성의 유기 또는 무기물질을 오메프라졸에 미리 첨가하여 코어를 제조한 후, 이를 수용성 코팅물질 등으로 일차로 코팅하고, 그 위에 다시 장용성 코팅물질로 코팅하는 등의 다층 코팅을 하여 왔다.
본 발명에서는 다층코팅의 번거로움을 피하기 위하여 장용성 코팅물질의 유기용매나 정제수 또는 그 혼합물 용액에 직접 염기성 유기 또는 무기 물질을 혼합하여 코팅함으로써 최종의 오메프라졸 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 오메프라졸은 오메프라졸, 그 알칼리금속염 또는 그 유도체이다. 알칼리금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염 등이며, 오메프라졸 유도체로는 란소프라졸, 판토프라졸 등이다.
본 발명에 의하여 제조된 오메프라졸 경구용 고형제제는 인산 나트륨이나 아미노산등의 안정화제를 사용하여 코어를 제조하고, 2개 이상의 코팅층으로 분리코팅하는 공지의 방법에 비하여, 단 하나의 코팅층으로 이루어져 있기 때문에 제조공정이 훨씬 간단할 뿐만 아니라 약물의 안정성도 양호하였다.
다음의 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
만니톨 204mg
히드록시프로필셀룰로오스-L 10mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 3mg을 균질하게 혼합하고, 이 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해시켜서 10중량%로 만든 히드록시프로필 셀룰로오스-L 용액으로 연합하고 20메쉬체를 통과시켜서 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조한 후 20메쉬체를 재통과시키고 스테아린산 마그네슘 1mg과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 12mg을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취(Concave punch)로 타정하였다.
[실시예 2] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당(무수) 214mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 유당(무수), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 균질하게 혼합하고 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 혼합한 후, 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 3] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당(무수) 112mg
결정성 셀룰로오스 100mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 3mg
오메프라졸, 유당(무수), 결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 균질하게 혼합하고 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후, 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 4] 나정의 제조
오메프라졸 나트륨 20mg
옥수수전분 30mg
유당 184mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸 나트륨, 유당, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 5mg을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 10중량%의 옥수수전분 결합액으로 연합하고 20메쉬체를 통과시켜서 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조한 후 20메쉬체를 재통과시키고, 여기에 스테아린산 마그네슘과 나머지의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 가하고 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 5] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당 204mg
히드록시프로필셀룰로오스-L 10mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 유당, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 균질하게 혼합하고, 이 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해시켜서 10중량%로 만든 히드록시프로필 셀룰로오스-L 용액으로 연합하고 20메쉬체를 통과시켜서 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조한 후 20메쉬체를 재통과시키고 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 6] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당(무수) 214mg
알긴산 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 유당(무수), 알긴산 나트륨을 균질하게 혼합하고, 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 7] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당 202mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 27mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 유당, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 5mg을 균질하게 혼합하고, 이 혼합물을 20중량%의 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 수용액으로 연합하고 20메쉬체를 통과시켜서 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조한 후 20메쉬체를 재통과시키고 스테아린산 마그네슘과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 10mg을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 8] 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당(무수) 214mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
오메프라졸, 유당(무수), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 균질하게 혼합하고, 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 9] 나정의 제조
란소프라졸 30mg
만니톨 204mg
히드록시프로필셀룰로오스-L 10mg
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
란소프라졸, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 3mg을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 이소프로필 알코올에 용해시켜서 10중량%로 만든 히드록시프로필 셀룰로오스-L 용액으로 연합하고 20메쉬체를 통과시켜서 과립화하였다. 이 과립을 45℃에서 건조한 후 20메쉬체를 재통과시키고 스테아린산 마그네슘 1mg과 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 12mg을 가하고 다시 혼합한 후 9mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 10] 나정의 제조
란소프라졸 30.0mg
유당(무수) 97.8mg
전분 6.5mg
전분글리콜레이트 나트륨 5.2mg
스테아린산 마그네슘 0.5mg
란소프라졸, 유당(무수), 전분, 전분글리콜레이트 나트륨을 균질하게 혼합하고, 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후 7mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
[실시예 11] 구형과립의 제조
오메프라졸 200g
만니톨 1570g
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 150g
히드록시프로필셀룰로오스-L 80g
정제수 800g
히드록시프로필셀룰로오스-L을 정제수에 용해시켜 결합액으로 만든 후, 오메프라졸, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 혼합물에 첨가하여 연합하였다. 이를 통상의 압축기로 압착하여 과립을 만들어 마루메라이저를 이용하여 통상의 방법에 의해 구형과립을 제조하였다.
[실시예 12] 구형과립의 제조
과립용 핵 800g
오메프라졸 200g
만니톨 770g
히드록시프로필셀룰로오스-L 80g
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 80g
정제수 2500g
오메프라졸, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 혼합한 후 입자의 크기가 50㎛가 되도록 휫쯔밀(Fitzmill)로 분쇄하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스-L을 정제수에 용해시켜 결합액으로 하였다. 회전방식의 유동층 조립기에 과립용 핵을 넣은 후 결합액을 분무하면서 분쇄혼합물을 피복시켜 구형과립을 제조하였다.
앞의 실시예들에서 제조된 나정이나 과립은 장용성 코팅물질로 코팅하여야 한다.
오메프라졸은 앞에서 설명한 바와 같이 중성 이하의 pH에서는 불안정하여 이때에 제조된 코어에 바로 장용성 코팅물질로 코팅한 경우 코팅공정중 또는 코팅후 장용성 코팅물질에 함유되어 있는 유기 카르복실기에 의해 코어표면의 오메프라졸이 분해되므로 상기의 방법에 따라 제조된 나정이나 과립을 장용성 코팅물질로 코팅하여야 한다. 공지의 방법에서는 이와 같은 코팅에 의한 오메프라졸의 분해를 방지하기 위하여 수용성 코팅물질 등으로 이루어진 1개 이상의 중간 코팅층을 형성시킨 후 다시 장용성 코팅물질로 코팅하였다.
그러나, 본 발명에서는 장용성 코팅물질에 바로 염기성 유기 또는 무기 물질을 소량 함유시켜 직접 코어에 코팅하더라도 인공 위액을 사용한 장시간(2시간)의 내산성시험에서는 코팅층이 깨어지지 않고 안정하였으며, 인공장액을 사용한 용출시험에서는 코팅층이 단시간 내에 용해되었다. 또한 코팅 공정중 또는 장기간 저장하여도 코어 표면의 오메프라졸이 분해되어 변색을 일으키지 않았다.
코어에 카르복시메틸 셀룰로오스의 나트륨염 또는 칼슘염이나 기타의 무기염류 또는 알긴산의 나트륨염 등과 같은 중합체의 무기염류 이외의 통상의 첨가제를 사용하여 코어를 제조한 후 상기와 같은 방법으로 코팅을 하면 장기보존에서도 안정한 오메프라졸의 경구용제제를 제조할 수 있다.
코팅공정은 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등과 같은 유기용매, 정제수 또는 그 혼합물에 장용성 코팅물질, 통상의 무기 또는 유기 물질, 가소제 등을 용해 또는 현탁시킨 용액을 만들고 통상의 팬코팅방법이나 유동성 코팅법을 이용하여 코어를 코팅할 수 있다. 이때, 장용성 코팅물질로서는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴레이트 고분자(상품명: Eudragit), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 기타의 장용성 고분자물질을 사용할 수 있으며, 통상의 무기 또는 유기 물질로서는 알칼리금속의 탄산염, 중탄산염, 알칼리금속의 인산염, 알칼리토류금속의 수산화물, 알카리토류 금속의 탄산염, 산화물, 수산화물, 알루미늄의 탄산염, 수산화물, 산화물, 구연산의 알칼리금속염, 알카리토류금속염, 알루미늄염에서 선택된 염기성물질 또는 그 혼합물을 함께 사용할 수 있다. 또한, 피마자유, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸프탈레이트, 트리아세틴, 디아세틸레이티드 모노글리세리드 등과 같은 통상의 가소제를 사용할 수 있다.
순수한 정제수나 유기용매만을 가지고 코팅액을 제조하여도 되나 정제수를 소량 사용하여 염기성 무기 또는 유기 물질을 먼저 균질화시킨 후, 장용성 코팅물질을 녹인 유기용매에 가하는 것이 편리하다. 사용되는 염기성 무기 또는 유기물질의 양은 10중량% 이하로 하는 것이 바람직하며, 더욱 좋기로는 0.5-5중량%가 되도록 하는 것이 좋다. 이들 염기성 무기 또는 유기 물질이 너무 많이 함유된 코팅용액으로 코팅을 할 경우, 인공위액을 사용하여 내산성 시험을 할 때, 산성에서 용해되는 이들 염기성 무기 또는 유기 물질들로 인하여 코팅층 내에 부분적인 알칼리성 영역이 형성되어 장용성 코팅물질이 녹게 되므로 인공위액이 코어와 접촉하게 되어오메프라졸, 그의 염 또는 그의 유도체가 분해되게 된다.
이와 같이 제조된 코팅용액을 가지고 코어에 코팅하는데, 코어에 대한 코팅물질의 양은 코어의 중량에 대하여 건조된 코팅물질의 양으로 20중량% 이하로 하며, 바람직하게는 5-10중량%가 되도록 하는 것이다.
다음은 장용성 코팅의 실시예들이다.
[실시예 13] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
인산 칼슘 5중량부
아세톤 + 정제수(97:3) 적량
총량 1000중량부
먼저 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 따로 정제수에 현탁시킨 인산 칼슘을 저어주면서 천천히 가하여 코팅액으로 하였다. 이 코팅액으로 통상의 팬코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 8%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 14] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 100중량부
인산 마그네슘 5중량부
아세톤 적량
총량 1000중량부
먼저 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 미리 따로 소량의 정제수에 현탁시킨 인산 마그네슘을 저어주면서 천천히 가하여 코팅용액으로 하였다. 이 코팅액으로 통상의 팬코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 7%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 15] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
트리아세틴 10중량부
인산 마그네슘 5중량부
아세톤 + 정제수(97:3) 적량
총량 1000중량부
먼저 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 트리아세틴을 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 미리 정제수에 현탁시킨 인산 마그네슘을 저어주면서 천천히 가하여 코팅액으로 하였다. 이 코팅액으로 통상의 팬코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 7%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 16] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
폴리에틸렌 글리콜 400 10중량부
인산 칼슘 5중량부
수산화 암모늄 17중량부
정제수 적량
총량 1000중량부
먼저 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 정제수에 저어주면서 가하고 습윤될 때까지 방치한 후, 폴리에틸렌 글리콜 400을 가하고 저어주었다. 다음 수산화 암모늄을 가하고 폴리머를 완전히 용해시킨 후, 미리 따로 정제수 소량에 현탁시킨 인산칼슘을 저어주면서 천천히 가하여 코팅액으로 하였다. 이 코팅액을 사용하여 하이-코오터(Hi-coater)를 이용한 코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 7%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 17] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
탄산 칼슘 2중량부
아세톤 + 정제수(97:3) 적량
총량 1000중량부
먼저 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 미리 정제수에 현탁시킨 탄산 칼슘을 저어주면서 천천히 가하여 코팅액으로 하였다. 이 코팅액으로 통상의 팬코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 7%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 18] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 100중량부
트리에틸 시트레이트 30중량부
탄산 칼슘 2중량부
티타늄 디옥사이드 3중량부
정제수 적량
총량 1000중량부
냉각시킨 정제수에 트리에틸 시트레이트를 용해시키고 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 탄산 칼슘, 티타늄 디옥사이드를 분산시켰다. 이 코팅액은 코팅 공정중 약 20℃를 유지하도록 하고 교반하면서 통상의 수계코팅방법에 따라 코어의 무게에 대하여 8%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 19] 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
탄산 칼슘 2중량부
디아세틸레이티드 모노글리세리드 10중량부
아세톤 적량
총량 1000중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 디아세틸레이티드 모노글리세리드를 가하여 혼합하였다. 이 용액에 탄산 칼슘을 가하고 균질화시켜 코팅액으로 사용하였다. 이 코팅액으로 통상의 코팅방법으로 코어의 무게에 대하여 8%가 증량될 때까지 코팅하였다.
[실시예 20] 코팅액의 제조 및 구형과립의 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
탄산 칼슘 2중량부
아세톤 + 정제수(97:3) 적량
총량 1000중량부
실시예 17와 같은 방법으로 코팅액의 제조하여 유동층 코팅기에서 코어의 무게에 대하여 15%가 증량될 때까지 코팅하였다.
이밖에 상기의 방법으로 코팅한 정제는 상품적 가치를 높이고 정제의 표면을 더욱 매끄럽고 윤기있게 하기 위하여, 수불용성의 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질을 함유하지 않는 장용성 코팅액으로 추가 코팅을 할 수도 있다.
[실시예 21] 나정의 제조, 코팅액의 제조 및 정제의 코팅
1). 나정의 제조
오메프라졸 20mg
유당(무수) 97.9mg
전분 6.5mg
전분글리콜레이트 나트륨 5.2mg
스테아린산 마그네슘 0.4mg
오메프라졸, 유당(무수), 전분, 전분글리콜레이트 나트륨을 균질하게 혼합하고 이에 스테아린산 마그네슘을 가하고 다시 혼합한 후 7mm 콘케이브 펀취로 타정하였다.
2). 일차 코팅액의 제조 및 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
탄산 칼슘 2중량부
디아세틸레이트드 모노글리세리드 10중량부
아세톤 적량
총량 1000중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 디아세틸레이티드 모노글리세리드를 가해 혼합하였다. 이 용액에 탄산 칼슘을 가하고 균질화시켜 일차 코팅액으로 사용하였다. 이 코팅액으로 통상의 코팅방법에 의해 상기 나정의 무게에 대하여 4%가 증량될 때까지 일차 코팅하였다.
3). 이차 코팅액의 제조 및 코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 100중량부
디아세틸레이티드 모노글리세리드 10중량부
아세톤 적량
총량 1000중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 아세톤에 저어주면서 가하여 완전히 용해시킨 후, 디아세틸레이티드 모노글리세리드를 가해 이차 코팅액으로 사용하였다. 이 코팅액으로 통상의 코팅방법에 의해 상기 나정의 무게에 대하여 4%가 증량될 때까지 이차 코팅하였다.
[시험예 1]
상기 실시예들에서 제조된 오메프라졸의 코어들을 40℃, 75% 상대습도에서 4주간에 걸쳐 저장하며 각 나정들의 외관을 관찰하였다. 그 결과 다음 표 1과 같았다.
* -: 백색, ±: 아주 엷은 갈백색, +: 엷은 갈색
위의 표 1에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 오메프라졸 코어는 공지의 특허에 나타난 바와 같이 코어에 염기성 무기 또는 유기 물질 또는 아미노산 등과 같은 특별한 안정화제를 함유하지 않더라도 이들 방법에 비해 안정성이 떨어지지 않았다.
[시험예 2]
앞의 실시예 3과 13에 의하여 제조된 오메프라졸의 경구용 장용정을 사용하여 40℃, 75% 상대습도에서 4주간에 걸쳐 저장하고 물리화학적 안정성 시험을 하였다.
안정성 시험 항목으로는 정제의 외관 및 나정(코어)의 상태를 관찰하였으며, 1정당의 함량을 고속액체크로마토그래피를 이용하여 정량하였으며, 대한약전의 용출시험방법에 따라 인공위액에서 2시간 용출시험한 후의 정제의 외관을 관찰하여 내산성을 평가하였다.
그 결과는 다음 표 2와 같다.
*: 2시간 동안 인공위액에서 내산성 시험을 한 후 장용정의 외관 관찰
**: 제조직후를 100.0%로 하였을 때의 백분율
Claims (9)
- 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리금속염 또는 그의 유도체와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 알긴산 나트륨에서 선택된 1종 이상의 시약 및 통상의 첨가제를 혼합하고 통상의 방법으로 코어를 제조한 후, 통상의 장용성 코팅물질에 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질을 혼합한 후 통상의 유기 용매나 정제수 또는 통상의 유기 용매와 정제수의 혼합물에 용해 또는 현탁시키고, 통상의 방법으로 코팅하여 제조한 오메프라졸의 경구용 제제.
- 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리금속염 또는 그 유도체와 통상의 첨가제를 혼합하고 통상의 방법으로 코어를 제조한 후, 통상의 장용성 코팅물질에 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질을 혼합한 후 통상의 유기 용매나 정제수 또는 통상의 유기 용매와 정제수의 혼합물에 용해 또는 현탁시키고, 통상의 방법으로 코팅하여 제조한 오메프라졸의 경구용 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 장용성 코팅물질에 혼합하는 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질로서, 알칼리금속의 탄산염, 알칼리금속의 중탄산염, 알칼리금속의 인산염, 알칼리토류금속의 탄산염, 산화물, 수산화물, 알루미늄의 탄산염, 수산화물, 산화물, 구연산의 알칼리금속염, 알칼리토류금속염, 알루미늄염에서 선택된 1종 이상의 시약을 사용하여 제조한 오메프라졸의 경구용 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 장용성 코팅물질로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴레이트 고분자물질(상품명:Eudragit), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트에서 선택된 1종 이상의 시약을 사용하여 제조한 오메프라졸의 경구용 제제.
- 오메프라졸, 오메프라졸의 알칼리금속염 또는 그 유도체와 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 알긴산 나트륨에서 선택된 1종 이상의 시약 및 통상의 첨가제를 혼합하고 통상의 방법으로 코어를 제조한 후, 통상의 장용성 코팅물질에 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질을 혼합한 후 통상의 유기용매나 정제수 또는 통상의 유기용매와 정제수의 혼합물에 용해 또는 현탁시키고, 통상의 방법으로 코팅함을 특징으로 하는 오메프라졸의 경구용 제제를 제조하는 방법.
- 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리금속염 또는 그 유도체와 통상의 첨가제를 혼합하고 통상의 방법으로 코어를 제조한 후, 통상의 장용성 코팅물질에 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질을 혼합한 후 통상의 유기 용매나 정제수 또는 통상의 유기 용매와 정제수의 혼합물에 용해 또는 현탁시키고 통상의 방법으로 코팅함으로 특징으로 하는 오메프라졸의 경구용 제제를 제조하는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 장용성 코팅물질에 혼합하는 통상의 염기성 무기 또는 유기 물질로서, 알칼리금속의 탄산염, 알칼리금속의 중탄산염, 알칼리금속의 인산염, 알칼리토류금속의 탄산염, 산화물, 수산화물, 알루미늄의 탄산염, 수산화물, 산화물, 구연산의 알칼리금속염, 알칼리토류금속염, 알루미늄염에서 선택된 1종 이상의 시약을 사용하여 오메프라졸의 경구용 제제를 제조하는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 장용성 코팅물질로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아크릴레이트 고분자물질(상품명:Eudragit), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트에서 선택된 1종 이상의 시약을 사용하여 오메프라졸의 경구용 제제를 제조하는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상품적 가치를 높이고 정제의 표면을 더욱 매끄럽고 윤기있게 하기 위하여 제7항의 염기성 무기 또는 유기물질을 함유하지 않는 통상의 장용성 코팅용액으로 추가 코팅하여 오메프라졸의 장용성 경구용 제제를 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR920002413 | 1992-02-18 | ||
| KR92-2413 | 1992-02-18 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR930017578A KR930017578A (ko) | 1993-09-20 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019930002210A KR100283538B1 (ko) | 1992-02-18 | 1993-02-17 | 오메프라졸 경구용 제제 및 그 제조방법 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101849125B1 (ko) | 2016-12-12 | 2018-04-16 | 동화약품주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 고체 분산체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 구강 붕해정 |
-
1993
- 1993-02-17 KR KR1019930002210A patent/KR100283538B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101849125B1 (ko) | 2016-12-12 | 2018-04-16 | 동화약품주식회사 | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 고체 분산체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 구강 붕해정 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930017578A (ko) | 1993-09-20 |
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