KR19990087768A - 밸프로산 금속염의 서방성 정제 - Google Patents

밸프로산 금속염의 서방성 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 밸프로산 금속염을 포함하는 정제의 핵 표면에, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산·메타크릴산 메틸공중합체와의 혼합물 중에 경질무수규산이 분산된 상태의 피복층을 갖는 것을 특징으로 하는, 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서, 비교적 소형이며 식사의 영향을 받지 않는 밸프로산 금속염의 서방성 정제를 제공한다.

Description

밸프로산 금속염의 서방성 정제
밸프로산 나트륨은 간질 치료 및 발작 예방에 범용되고 있는 유용한 약물이고, 그 유효 혈중 농도는 일반적으로는 50 내지 100μg/ml라고 되어 있다. 또한, 밸프로산 나트륨은 그 생물학적 반감기가 짧고, 유효 혈중 농도를 유지하기 위해서는 1일 3회의 투여가 필요하게 된다. 그러나, 이와 같은 여러 회의 투여는 환자에게 있어서도 번거로운 것이기 때문에, 종래부터 서방성의 밸프로산 나트륨 제제를 개발하기 위한 노력이 계속되어, 이미 몇 개의 제제가 시판되기에 이르렀다. 그러나, 밸프로산 나트륨은 1일 투여량이 최대로 1200mg로 되는 바와 같이 비교적 많은 한편, 수용성이며 또한 흡습성이 높으므로, 종래 기술에 의해 제조한 서방성 정제는 서방화제 등의 첨가량이 많아져, 1정 당의 중량이 커지기 때문에 반드시 만족할 수 있다고는 할 수 없다.
이미 밸프로산 나트륨의 서방성 정제에 관해서는 몇 개의 방법이 제안되어 있다.
예를 들면, 밸프로산 나트륨과 메타규산 알루민산마그네슘의 혼합물에, 에틸셀룰로즈를 결합제로서, 과립을 제조한 후, 서방성 정제를 제조하는 방법[참조 문헌: 특허공개공보 소 62-81309], 혹은 에틸셀룰로즈를 용해한 밸프로산을 오이드라기트(메타그릴산 공중합체) 및 밸프로산 나트륨 혼합물에 부가하여 제립하고, 정제로 하는 방법[참조 문헌: 특허공개공보 소 60-41610]이 공지되어 있다. 그러나, 이들의 기술로서는 밸프로산 나트륨의 혈중 농도를 장시간 유지하는 것이 곤란하다.
또한, 약물 전반을 대상으로 하는 것이지만, 최근에 와서는, 약물 함유 심물질이 수불용성 피막제와 장용성 피막제의 혼합물로 이루어지는 용출 제어막으로 피복된 용출 제어형 경구제제[참조 문헌: 특허 공개 공보 평 8-26977]가 개시되었다. 이 공보에는 수불용성 피막제인 에틸셀룰로즈와 장용성 피막제인 메타크릴산·메틸공중합체의 혼합물을 이용하여 용출 제어형 경구제제가 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은, 명세서 전반으로부터 판단하면, 위나 소장 상부에서는 피막이 용해되지 않는 약물을 용출하지 않지만, 소장 하부나 대장 등의 pH가 비교적 높은 소화관 하부에서 피막이 용해되어 약물을 급속히 용출하는 과립 또는 세립에 관한 것이며, 본 발명과는 형성의 목적이 완전히 다른 한편, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산·메타크릴산 메틸공중합체가 바람직한 혼합비에 있어서도 차이가 있다.
또한, 밸프로산 나트륨을 함유하는 정제의 핵에, 에틸셀룰로즈와 수용성 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 코팅제로 피복하여 수득하는 방법[참조 문헌: 특허공개공보 평 4-235914]도 개시되어 있다.
또한, 본 발명자들은, 먼저 밸프로산 나트륨을 함유하는 정제의 핵 표면에, 경질무수규산을 분산한 에틸셀룰로즈로 이루어지는 코팅제로 피복하여 수득되는 피복층을 가지게 되는, 밸프로산 나트륨의 서방성 정제[참조 문헌: 특허 공개 공보 평 6-40899]를 발명하였다. 상기 서방성 정제는, pH를 바꾼 용출시험(일국 1액과 일국 2액)에서는, 용출률에 거의 차이가 없고, 바람직한 서방성을 나타낸다. 그러나, 막 제어에 의한 상기 서방성 정제는 소화관(위)안에서 서방성의 막을 투과한 산성액에 의해, 밸프로산 나트륨으로부터 밸프로산이 유리되어, 상기 밸프로산에 의해서 피복막이 용해, 침식되므로, 소화관 연동 운동이 활발한 식후 등에 복용한 경우에는 식사의 영향을 받아서 피복막이 파괴되고, 밸프로산 나트륨의 용출이 빨라지기 때문에, 서방성 정제로서 바람직한 혈중 농도를 유지할 수 없게 되는 경우가 있다.
이 때문에, 본 발명자 등이, l일 1회의 투여가 가능하며 식사의 영향을 받지 않는 서방성 정제에 관해 예의 검토를 수행한 바, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어진 피막은 밸프로산에 용해되지 않는다고 하는 식견을 얻고, 상기의 식견에 의해 또한 연구를 거듭한 결과, 밸프로산 나트륨을 함유하여 이루어진 정제의 핵에 경질무수규산을 균일하게 분산한 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 코팅제를 이용하여 피복함으로써 수득되는 정제가, 비교적 소형으로 만들 수 있는 한편, 식사의 영향을 고려한 조건의 산성액 중에 있어서도 극히 안정되고 또한 양호한 서방성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
발명의 개시
즉, 본 발명은 밸프로산 금속염을 함유하여 이루어진 정제의 핵 표면에, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산·메타크릴산메틸공중합체(이하, 「메타크릴산 공중합체」라고 한다)와의 혼합물 중에, 경질무수규산이 분산된 상태의 피막층을 갖는 것을 특징으로 하는 밸프로산 금속염의 서방성 정제이다.
또한, 본 발명은, 상기의 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 표면에, 또한 에틸셀룰로즈 중에 경질무수규산이 분산된 상태의 피복층을 갖고 이루어지는 것을 특징으로 하는 이중의 피복층을 갖는 밸프로산 금속염의 서방성 정제이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명에 있어서의 밸프로산 금속염을 포함하는 정제의 핵은 특별히 제한은 없고, 종래 기술에 의해 만들어지는 정제의 핵이 그대로 사용된다. 이와 같은 정제의 핵은 예를 들면, 밸프로산 금속염에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 부가하여, 균등하게 혼합한 후, 자체 공지의 제립법에 따라 과립을 제조하고, 이어서, 적당한 활택제를 부가하여 타정함으로써 조제된다. 이들의 첨가제는 제립시로서 성형성의 개선과 과립의 입도의 균일화 및 방습 효과를 목적으로 사용된다.
정제의 핵을 조제할 때의 부형제로서는 결정 셀룰로즈, 황산칼슘, 경질무수 규산, 고급 지방산의 금속염이, 또한 결합제로서는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자, 에틸셀룰로즈, 폴리염화비닐, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(의약품 첨가물 규격에 기재) 등의 수불용성 고분자, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트석시네이트, 카복시비닐중합체 등의 장용성 고분자가 사용된다. 또한, 활택제로서는 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 함수이산화규소, 경질무수규산 등이 사용된다.
정제의 핵은 함유되는 밸프로산 금속염을 구성하는 금속으로서는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등을 들 수 있지만, 알칼리 금속으로서는 Na가, 알칼리 토금속으로서는 Ca가 바람직하다. 그 중에서도, 본 발명에서는 밸프로산 금속염으로서 밸프로산 나트륨이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 제조법은 특히 한정하기 위한 것이 아니라, 일반적으로는, 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵에 경질 무수규산을 균일하게 분산한 에틸셀룰로즈 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 혼합용액(코팅제)을 통상의 분사에 의해 피복하고, 또한, 그 표면에 에틸셀룰로즈 속에 경질무수규산이 분산된 용액을 통상의 분무에 의해 피복함으로써, 이중의 피복층을 갖는 서방성 정제로 할 수 있다.
이하, 본 발명의 서방성 정제를 제조할 때의 바람직한 양태를 예시한다.
에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어진 혼합용액에 분산되는 경질무수규산은 물 및 유기 용제에 불용성이고 게다가 물 및 유기용제에 콜로이드상으로 분산하는 것이 사용된다. 상기의 경질무수규산은 제12 개정 일본 약전에 기재되어 있고, 예를 들면, "아에로질-200"[제조원: 일본 아에로질 공업(주)]의 상품명으로 시판되고 있다. 경질무수규산의 입경은 7 내지 l6μm의 범위가 바람직하다.
에틸셀룰로즈로서는 피막을 형성할 수가 있는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 통상은 에톡시기 46 내지 51%를 포함하는 셀룰로즈의 에테르가 사용된다. 이것은 의약품 첨가물 규격에 기재되어 있고, 예를 들면, "에토셀「standard」[제조원: Dow chemical사] 등의 상품명으로 시판되고 있다.
또한, 메타크릴산 공중합체로서는, 몰비로 메타크릴산: 메타크릴산메틸이 1:1 내지 2의 범위를 들 수 있고, 의약품 첨가물 규격에 기재되어 있는 메타크릴산공중합체 L "오이드라기트 L"[메타크릴산: 메타크릴메틸:1:1(mol비) 또는 메타크릴산 공중합체 S "오이드라기트 S"[제조원: 롬퍼머(사)][메타크릴산:메타크릴산메틸= l:2(몰비)], 바람직하게는 메타크릴, 공중합체 L이 사용된다.
또한, 본 발명에서는 피막에 충분한 안정성 및 유연성을 갖게 하기 위해서, 코팅제 중에 통상 사용되는 가소성을 첨가하여 사용할 수 있다. 이들의 가소제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 지방산 에스테르, 구연산트리에틸을 등을 들 수 있다.
본 발명에서는 에틸셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴산 공중합체를 0.1 내지 1중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량부 사용할 수가 있다. 또한, 에틸셀룰로즈 및 메타크릴산 공중합체는 메타놀, 에탄올, 이소프로피놀 등의 적당한 용제로 용해한 알맞은 혼합액의 형으로 사용된다.
본 발명에서는, 코팅제로서, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 혼합물의 농도가, 통상 2 내지 10중량%, 바람직하게는 4 내지 7중량%로 되도록 에탄올 등에 용해한 후, 경질무수규산을 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 혼합물 1중량부에 대하여, 통상 0.05 내지 0.5중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.3중량부를 혼합, 분산한 것이 사용된다. 또한, 코팅제의 피복량은 정제의 핵에 대하여 통상 1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 8중량%가 바람직하다.
이렇게 수득되는 서방성 정제는 피복층에 포함되는 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 비율을 조정함으로써, 또한, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 혼합물에 대한 경질무수규산의 비율 및 코팅제의 피복량을 조정함으로써, 밸프로산 금속염의 용출 속도를 제어할 수가 있다.
즉, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체는, 상기 비율(에틸셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴, 공중합체를 0.1 내지 1중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량부)에 조정하면, pH의 영향을 그다지 받지 않는 바람직한 서방성 정제가 얻어진다(시험예 2). 또한, 에틸셀룰로즈 및 메타크릴산 공중합체의 혼합물에 대한 경질무수규산의 비율은 많아질수록, 또한, 피복량은 적어질수록, 용출이 전체적으로 빨라진다. 다시 말하면, 경질무수규산의 경우는 적어질수록, 피복량은 많아질수록, 용출이 전체적으로 느려진다(시험예 3). 또한, 경질무수규산을 모두 함유하지 않은 경우는 피복량이 많아지면, 초기의 용출이 억제되고, 지체시간이 대단히 길어지고, 피복량이 적으면, 충분한 서방성을 얻을 수 없기 때문에, 바람직한 서방성 정제를 얻을 수 없다(시험예 4, 6).
또한, 본 발명에서는 목적하는 바와 같이 수득된 서방성 정제의 표면에, 또한 종래에 공지된 서방성 피막을 실시하거나, 당의를 실시하거나 할 수도 있다.
또한, 본 발명에서는, 종래 기술에 의해 용출 속도가 약간 높은 쪽의 밸프로산 금속염의 서방성 정제를 제조하여, 수득된 서방성 정제의 표면에 본 발명에 따른 서방성의 피복층을 실시할 수도 있다.
예를 들면, 본 발명에서는 상기에서 수득된 서방성 정제에, 특히 문헌[참조 문헌: 특허 공개공보 평 6-40899]에 개재된 방법에 의해 에틸셀룰로즈 1중량부에 경질무수규산을 0.1 내지 0.7중량부를 혼합 분산하여 이루어진 저급 알콜 용액을 분무 코팅함으로써 이중의 피복층으로 피복된 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서 조제하였다.
이와 같이 수득된 밸프로산 금속염의 서방성 정제는 1종류로 피복한 것보다도 합계의 피복량을 적게하는 것이 가능하며, 게다가, 식사 및 pH의 영향을 받지 않는 바람직한 것이다.
본 발명은 밸프로산 서방성 정제에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 서방성 정제가 식사의 영향을 받은 경우와 받지 않은 경우의 용출률을 경시적으로 도시한 도이다.
도 2는 사람 혈중 밸프로산 농도의 추이를 도시한 도이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 본 발명의 실시예, 참고예 및 시험예를 예시하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
또한, 본 발명의 실시예, 참고예 및 시험예에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 경질무수규산으로서는 일본 아에로질 주식회사의「아에로질-200」를, 에틸셀룰로즈로서는, 에톡시 함유량 46 내지 51%의 것을, 또한 유동층 코팅 장치로서는, 대하원 제작소 「유닝래트」를 사용하였다.
실시예 1
(A) 정제의 핵의 제조
밸프로산 나트륨 3000g과 경질무수규산 300g을 충분히 혼합한 후, 5중량% 하이드록시프로필셀룰로즈의 에탄올 용액 990g 및 에탄올 100g을 부가하여 혼합한다. 상기 혼합물을 70℃의 열풍 건조기에 의해 건조한 후, 16 메시 체를 사용하여 입자를 정리한다. 상기의 과립에 스테아린산 칼슘을 0.7중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀(직경 13×6.5㎜)을 사용하여 압축 성형한다(중량 450mg).
(B) 서방성 정제의 제조
상기 (A)에서 수득된 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 「오드라기트 L」2중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(A정: 중량 490㎎)를 수득한다.
실시예 2
(A) 정제의 핵의 제조
밸프로산 나트륨 3000g, 경질무수규산 150g 및 에틸셀룰로즈 300g을 충분히 혼합한 후, 에탄올 900g을 부가하여 혼합한다. 이 혼합물을 70℃의 열풍 건조기에 의해 건조한 후, 16메시 체를 이용하여 입자를 정리한다. 이 과립에 스테아린산칼슘을 0.7중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀을 이용하여 압축 성형한다(중량 460mg).
(B) 서방성 정제의 제조
상기 (A)에서 얻은 정제의 핵 l000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5 또는 3중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(B-1, B-2, B-3 및 C-1, C-2, C-3 정)를 수득한다. 코팅제 중의 경질무수규산의 중량%, 코팅제의 사용량 및 얻어진 정제의 막 중량을 하기 표 1에 나타낸다.
정제 B-1 B-2 B-3 C-1 C-2 C-3
경질무수규산(%) 1.5 1.5 1.5 3 3 3
코팅제의 양(g) 1000 1500 2000 1000 1500 2000
막중량(mg) 26.9 42.9 56.3 32.3 47.7 65.9
실시예 3
(A) 정제의 핵의 제조
밸프로산 나트륨 600g, 스테아린산칼슘 30g 및 에틸셀룰로즈 60g을 충분히 혼합한 후, 에탄올 130g을 부가하여 혼합한다. 상기 혼합물을 70℃의 열풍건조에 의해 건조한 후, 16메시 체로 입자를 정리한다. 이 과립에 스테아린산 칼슘을 0.5중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀을 사용하여 압축 성형한다(중량 462mg).
(B) 서방성 정제의 제조
상기 (A)에서 수득한 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(D정: 중량 500mg)를 수득한다.
실시예 4
(A) 정제의 핵의 제조
밸프로산 나트륨 600g과 경질무수규산 60g을 충분히 혼합한 후, 5중량% 하이드록시프로필셀룰로즈의 에탄올 용액 198g 및 에탄올 20g을 부가하여 혼합한다. 이 혼합물을 70℃의 열풍 건조에 의해 건조한 후, 16메시 체로 과립을 정립한다. 이 과립에 스테아린산 칼슘을 0.7중량% 혼합한 후, 기석형 틀(직경 llmm)을 사용하여 압축 성형한다(중량 452mg).
(B) 서방성 정제의 제조
상기 (A)로 수득된 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 l.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(E정: 중량 491mg)를 수득한다.
실시예 5
실시예 2에서 수득한 정제(중량 460mg) 1000정을 유동층 코팅장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 구연산트리에틸[제조원: 시트로플렉스 2(SC-60) 파이저 주식회사] 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(F 정: 중량 528mg)를 수득한다.
실시예 6
실시예 2와 마찬가지로 하여 수득된 정제의 핵(중량 464mg) l000정을 유동층 코팅장치에서 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 구연산트리에틸 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 0.9중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(G정: 중량 492mg)를 수득한다.
실시예 7 내지 11
실시예 2에서 수득한 정제의 핵 l000정을 유동층 코팅장치에서 유동시키고, 코팅제로서 하기 표 2에 기재된 조성으로 이루어진 에탄올 용액(단, 어느 하나의 실시예도 가소제(구연산트리에틸) 및 경질무수규산을 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체 L(오이드라기트 L)의 혼합물에 대하여 각각 25% 첨가한 것을 사용)을 사용하여, 실시예 2와 같은 조작에 의해 밸프로산 나트륨의 피복정제를 작성한다.
실시예 에틸셀룰로즈(%) 오이드라기트 L(%) 조성비
7 4 0.4 1:0.1
8 4 1 1:0.25
9 4 2 1:0.5
10 3 3 1:1
11 2 4 1:2
실시예 12
실시예 2(A)와 마찬가지로 하여 수득된 정제의 핵(중량 460.4mg, 직경 13×6.5mm) l000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 구연산트리에틸 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(H정: 중량 496.2mg)를 수득한다.
실시예 13
(A) 1차 코팅
실시예 2(A)와 같이 하여 수득한 정제의 핵(중량 462mg, 직경 13×6.5mm) 20만정을 판코팅 장치로 회전시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 구연산트리에틸 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅하여 1차 코팅 정제를 수득한다(중량 477mg).
(B) 2차 코팅
(A)에서 수득한 1차 코팅정 20만 정제를 판코팅 장치에서 회전시키고, 이것에 에틸셀룰로즈 4중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅하여, 이중으로 피복된 밸프로산 나트륨의 서방성 정제를 수득한다(J정제: 중량 483mg 및 K정: 중량 487mg).
비교예 1 내지 6
비교예 1 내지 5는 실시예 1에서 수득한 정제의 핵 1000정에, 비교예 6은 실시예 2에서 얻은 정제의 핵 1000정에, 코팅제로서 하기 조성으로 이루어진 용액을 이용하여, 실시예 1과 같은 조작으로 밸프로산 나트륨의 피복정을 작성하였다.
비교예 1 에틸셀룰로즈 4중량%의 에탄올 용액.
비교예 2 에틸셀룰로즈 4중량%의 에탄올 용액에 경질무수규산을 1.5중량% 분산한 용액.
비교예 3 에틸셀룰로즈 4중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2중량%의 에탄올 용액.
비교예 4 에틸셀룰로즈 4중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 2중량%의 에탄올 물혼합 용액.
비교예 5 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 4중량%의 에탄올 물혼합 용액.
비교예 6 에틸셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2 중량%의 에탄올 용액.
시험예 1(피막의 용해성 시험)
실시예 1에서 얻은 정제 및 비교예 1 내지 6에서 얻은 정제를 커터로 정제의 횡축방향에서 절단 후, 정제의 핵 부분을 제거하여, 피막을 박리한다. 이어서, 박리한 피막(약 0.25cm2)을 밸프로산에 투입하여, 피막의 변화를 관찰한 결과를 이하에 나타낸다.
실시예 1(B)의 피막: 피막은 24시간 후도 전혀 변화를 확인할 수 없다.
비교예 1의 피막: 피막은 1 내지 2시간으로 완전히 용해
비교예 2의 피막: 피막은 1 내지 2시간으로 완전히 용해.
비교예 3의 피막 : 피막은 2 내지 3시간으로 완전히 용해.
비교예 4의 피막: 피막은 5 내지 6시간으로 완전히 용해.
비교예 5의 피막: 피막은 5 내지 6시간으로 완전하고 용해.
비교예 6의 피막: 피막은 24시간 후도 전혀 변화가 확인되지 않는다.
시험 결과로부터, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어지는 피막은 밸프로산에 완전히 용해되지 않음을 알 수 있다.
시험예 2(용출시험)
실시예 7 내지 11에서 얻은 정제를 사용하여, 제12국 개정 일본, 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)에 따라서 수행한다. 회전수는 매분 100회전, 시험액은 일본 약전 붕괴 시험법의 제1액(pH l.2) 및 제2액(pH 6.8) 900ml을 이용한다. 용출 시험 개시 후, 경시적으로 샘플링하여, HPLC 분석에 의해서 밸프로산 나트륨의 용출량을 구하였다.
용출 시험의 결과(용출률 %)를 하기 표 3에 나타내었다. 표 2 및 표 3에서 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체 L과의 비율은, 일국 1액과 2액의 용출량의 차이가 적은 1:0.l 내지 1:1, 특히 1:0.1 내지 1:0.5가 바람직함을 알 수 있다.
용출 시험 결과
실시예 시험액 용출시간(hr) 일국 1액과 2액의차
2 4 6 8 12 4시간 6시간
7 일국 1액 16.7 38.4 53.9 64.5 80.3 21.7 25.9
일국 2액 23.6 60.1 79.8 89.7 97.0
8 일국 1액 7.4 34.6 53.9 63.9 75.2 20.0 22.2
일국 2액 11.0 54.6 76.1 87.9 96.1
9 일국 1액 9.1 37.7 62.3 71.8 80.6 20.8 17.9
일국 2액 18.1 58.5 80.2 97.8 98.4
10 일국 1액 17.5 43.4 61.2 73.0 82.6 42.7 36.1
일국 2액 52.9 86.1 97.3 98.9 100.7
11 일국 1액 12.5 30.5 57.3 75.4 83.9 60.0 43.4
일국 2액 60.9 90.5 100.7 102.5 103.1
일국 1액:일본약전, 붕괴시험법의 제1액(pH 1.2)일국 2액: 일본 약전,붕괴 시험법의 제2액(pH 6.8)
시험예 3(용출 시험)
실시예 2에서 수득한 B-l 내지 B-3정 및 C-1 내지 C-3정(피복량을 바꾼 정제)을 사용하여, 제12국 개정 일본 약전 용출 시험의 제2법(패들법)에 따라서 수행한다. 회전수는 매분 100회전, 시험액은 증류수를 이용한다. 용출 시험 개시 후, 경시적으로 샘플링하고, HPL 분석에 의해 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다.
용출 시험의 결과(용출률 %)를 하기 표 4에 나타낸다. 표 4에서, 피막의 중량은 적어질수록, 즉, 피막은 얇아질수록, 또한 피막 속의 경질무수규산의 비율은 많아질수록 용출이 빨라지는 것을 알 수 있다.
막중량을 바꾼 정제의 용출 시험 결과(용출률 %)
시험정 시험액 용출시간( hr)
2 4 8 12
B-1정 증류수 53.5 84.3 102.2 103.2
B-2정 증류수 21.3 62.6 98.0 103.2
B-3정 증류수 4.7 35.7 84.8 98.3
C-1정 증류수 66.9 91.3 98.6 99.9
C-2정 증류수 55.5 85.3 97.5 98.3
C-3정 증류수 37.7 76.0 97.8 100.3
시험예 4(용출 시험)
실시예 1 내지 6에서 수득한 A정 내지 G정 및 비교예 6에서 수득한 정제를 이용하여, 제12국 개정 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)에 따라 수행한다. 회전수는 매분 100회전, 시험액은 일본 약전 붕괴 시험법의 제1액(pH 1.2) 및 제2액(pH 6.8)900ml를 이용한다. 용출 시험 개시 후, 경시적으로 샘플링하고, HPLC 분석에 의해 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다.
용출 시혐의 결과를 하기 표 5에 나타낸다. 표 5에서, 본 발명의 서방성 정제는, 용출액의 pH의 영향을 그다지 받지 않고 안정한 서방성을 나타내는 것을 알 수 있다. 이것에 대하여, 경질무수규산을 사용하지 않고서 피복한 정제는, 지체시간이 길고, 처음부터 거의 용출하지 않음을 알 수 있다.
실시예 정제의 용출 시험 결과(용출률 %)
시험정 시험액 용출 시간(hr)
2 4 8 12
A정 일국 1액 28.1 60.5 82.3 89.0
일국 2액 29.0 72.3 99.4 101.2
B-3정 일국 1액 2.7 17.1 60.9 71.9
일국 2액 6.2 37.4 83.8 97.2
C-3정 일국 1액 12.2 37.0 68.3 77.2
일국 2액 37.0 72.9 96.9 99.6
D정 일국 1액 18.0 51.8 73.6 85.5
일국 2액 29.6 68.1 93.7 99.5
E정 일국 1액 12.2 42.7 87.5 94.0
일국 2액 33.8 70.3 97.2 100.4
F정 일국 1액 8.7 37.0 70.9 80.0
일국 2액 18.1 58.6 91.7 98.6
G정 일국 1액 28.3 56.8 85.8 97.6
일국 2액 31.9 66.1 91.7 95.1
참고예 6의 정제 일국 1액 0.0 7.9 57.3 70.5
일국 2액 0.1 3.4 42.6 74.0
실시예 6에서 수득한 G정 및 비교예 2에서 수득한 정제를 이용하여, 식사의 영향을 고려한 용출 시험과 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)과의 비교를 수행한다. 식사의 영향을 고려한 용출시험(비드(bead) 투입)은 용출 시험기의 비커 중에 시험액(일본 약전 붕괴 시험법의 제1액(pH 1.2) 900ml) 및 플라스틱제의 비드(직경 6mm, 중량 약 115mg) 160g(약 1400개) 및 시험 정제를 투입하여 패들로 매분 25회전함으로써 수행한다. 용출 시험 개시 후, 경시적으로 샘플링하여, HPLC 분석에 의해 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다. 식사의 영향이 없는 용출시험(비드 없음)은 동일한 용출액을 이용하여 시험예 4와 같이 수행한다.
G정의 결과를 하기 표 6과 비교예 2의 정제의 결과를 하기 표 7에 나타낸다. 이들의 용출 시험의 결과에서, 본 발명의 서방성 정제(G정)는 식사의 영향을 고려한 용출 시험 및 일반적인 용출 시험인 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법) 중의 어느 하나의 시험에 있어서도, 서방성을 나타내는 것에 대하여, 종래 기술로 제조된 서방성 정제(비교예 2의 정제)는 식사의 영향을 고려한 용출 시험은 피막이 파괴되어 충분한 서방성을 나타내지 않는 것을 알 수 있다.
실시예 6의 G정의 용출 시험 결과
시간(hr) 비드 투입 비드 없음
용출 (%) SD 용출률(%) SD
1 4.2 0.6 2.4 4.6
2 34.9 3.6 28.3 4.3
4 61.5 6.7 56.8 3.8
6 73.5 6.4 73.0 3.3
8 80.6 7.4 85.8 2.7
12 87.1 3.8 97.6 0.9
비교예 2의 정제의 용출 시험 결과
시간(hr) 비드 투입 비드 없음
용출률 (%) SD 용출률(%) SD
1 6.1 0.5 5.7 0.4
2 17.9 5.1 14.3 1.2
3 59.9 27.9 24.7 1.7
4 85.8 20.4 34.9 1.6
6 - - 51.9 2.0
8 - - 66.0 6.9
12 - - 83.5 3.1
시험예 6(각종 조건하의 용출 시험)
실시예 13(B)에서 수득한 정제(J정, K정)를 이용하여, 시험예 4와 같은 용출시험 및 시험예 5와 마찬가지의 식사의 영향을 고려한 용출 시험을 수행한다.
상기의 용출 시험의 결과를 하기 표 8 및 도 1에 도시한다. 표 8 및 도 1의 결과로부터, 식사의 영향을 쉽게 받지 않는 1차 코팅정(단일 피복정) 위에 에틸셀룰로즈와 경질무수규산으로 이루어진 막을 실시하여 이중으로 코팅된 정제(이중 피복정)는 밸프로산 나트륨의 용출을 효과적으로 제어함을 알 수 있다. 용출 속도를 억제하는 수단으로서, 코팅액의 분무량을 많게 하는 방법도 생각할 수 있지만, 이 경우 약물이 용출을 개시하기까지의 지체시간이 길어지는 경우가 많다. 그러나, 이중 피복정은 지체의 연장이 거의 관찰되지 않았다.
또한, 이중 피복정은 단일 피복정인 것과 비교하여 소량의 코팅액으로 밸프로산 나트륨의 용출 속도를 억제하는 것이 가능한다. 또한, 수득된 이중 피복정은 단일 피복정과 마찬가지로, 식사 및 pH의 영향을 쉽게 받지 않는 바람직하다.
실시예 13의 정제의 용출 시험 결과(용출률 %)
시험정 시험액 비드 유무 용출시간(hr)
1 2 4 6 8 10 12 16
J정 일국1액 없음 0.2 2.1 12.2 45.1 65.2 72.3 78.3 88.6
있음 3.2 5.4 15.6 31.8 56.2 73.7 86.7 93.9
일국2액 없음 0.4 4.2 22.9 45.7 62.4 73.6 82.0 93.5
있음 0.0 4.3 24.4 50.9 70.1 80.9 88.5 95.8
K정 일국1액 없음 0.0 1.8 6.1 10.5 19.7 29.3 38.9 53.8
있음 0.0 0.0 4.0 10.9 16.4 25.1 32.0 57.2
일국2액 없음 0.2 1.8 7.6 14.8 24.1 34.3 44.4 59.1
있음 0.0 1.5 6.5 14.9 24.6 39.1 50.1 72.1
시험예 7(집토끼 경구 투여 시험)
건강한 수컷 집토끼(일본 백색종)를 이용하여, 실시예 2의 B-3정 및 C-3정, 실시예 5의 F정 및 비교예 6의 정제를 1정/마리의 용량으로 물 20ml과 함께 경구 투여하여 시험을 수행한다. 약제의 투여 후 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 귀정맥에서 혈액 1ml를 채취하여, 혈청을 분리한 후, 기체 크로마토그래피로 혈청 중의 밸프로산의 농도를 측정하였다.
결과를 하기 표 9에 나타낸다. 표 9에서, 본 발명의 서방성 정제는, 동물에게 투여한 경우 장시간에 걸쳐 바람직한 혈중 농도를 유지하는 것에 반해, 경질무수규산 없이 피복한 비교예 6의 정제는 초기의 용출이 적고(지체시간이 길다), 더구나 어느 정도 시간이 지나면, 급격하게 용출률이 높아지는 정제인 것을 알 수 있다.
밸프로산의 집토끼 혈중 농도(μg/ml)
제제 혈액 채취 시간(h)
2 4 6 8 24
B-3정 9.5 21.6 45.8 49.4 19.8
C-3정 33.8 44.5 69.2 25.1 11.2
G정 25.4 43.9 41.2 42.3 5.5
참고예 6의 정제 0.2 6.4 87.9 113.5 6.2
시험예 8(사람 약물 동태 시험)
건강 성인 남자 지원자 6명을 대상으로 하여, 실시예 12(H정)에서 작성한 밸프로산 나트륨의 서방성 정제를 절식 조건하에서 1정/마리의 용량을 1회 투여한다. 혈액은 투여 전, 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 및 60 시간에 2ml씩 채취하여, HPLC 분석에 의해 혈중 농도를 측정한다.
60시간째의 채혈 종료 후, 1주일간 이상의 휴약 기간을 거쳐 마찬가지로 건강한 성인 남자 지원자 6명을 대상으로 하여, 동일의 정제를 섭식 조건하에서 1정/명의 용량을 1회 투여하고, 마찬가지로 혈중 농도를 측정하였다. 이들의 결과를 하기 표 10 내지 11 및 도 2에 정리하였다.
절식시 투여 및 섭식시 투여에서의 사람 혈중 밸프로산농도(g/ml)
피험자 혈액 채취 시간(h)
1 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60
절식 평균 5.0 13.1 22.8 26.5 24.7 22.7 19.3 10.2 6.3 3.7 2.4
S.D. 4.2 7.0 4.4 3.3 3.5 4.0 4.6 3.9 2.9 2.2 1.6
섭식 평군 2.2 9.5 25.2 28.2 25.2 23.3 19.8 10.9 6.4 3.9 2.5
S.D. 1.7 5.0 8.0 6.7 5.9 4.5 4.7 3.7 2.9 2.0 1.5
약물동태 변수의 비교
변수 절식시 섭식시
AUC0-60(μg/ml·h) 610.6±173.8[100.0] 627.9±188.6[102.8]
Cmax(μg/ml) 26.7±3.4[100.0] 29.3±8.0[109.7]
Tmax(h) 6.0±1.3 5.3±1.0
평균±S.D.,n=6[]내의 수치는 절식 투여시를 100%로 했을 때의 상대치
표 중 및 도면 중의 결과로부터 본 발명의 서방성 제제는 절식시 투여, 섭식후 투여에 관계없이 장시간에 걸쳐 안정한 혈중 밸프로산 농도를 유지하는 것이 판명된다.
본 발명의 서방성 정제는, pH의 다른 용출액에서의 용출 시험 및 식사의 영향을 상정한 용출 시험에 있어서 장시간 안정한 용출 속도를 유지하며, 또한 사람에게 투여한 경우, 장시간에 걸쳐 안정한 혈중 농도를 유지하기 때문에, 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서 우수하다.

Claims (8)

  1. 밸프로산 금속염을 포함하는 정제의 핵의 표면에, 에틸셀룰로즈와 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체인 메타크릴산 공중합체와의 혼합물중에 경질무수규산이 분산된 상태의 피복층을 갖는 것을 특징으로 하는 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 밸프로산 금속염이 밸프로산 나트륨인 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  3. 제1항에 있어서, 피복층에 차지하는 에틸셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 비율이 에틸셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴산 공중합체가 0.1 내지 1중량부인 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  4. 제1항에 있어서, 피복층에 차지하는 경질무수규산의 비율이, 에틸셀룰로즈 및 메타크릴산 공중합체의 혼합물 1중량부에 대하여 경질무수규산이 0.05 내지 0.5 중량부인 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  5. 제1항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 몰 비로 메타크릴산: 메타크릴산메틸이 1:1인 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  6. 제1항에 있어서, 피복층 중에 또한 가소제를 포함하는 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복층의 양이 정제의 핵 중량부에 대하여 1 내지 20중량%인 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 표면에, 또한 에틸셀룰로즈 중에 경질무수규산이 분산된 상태의 피복층을 가짐을 특징으로 하는 이중의 피복층을 갖는 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
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PT (1) PT888772E (ko)
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU783241B2 (en) * 1997-03-31 2005-10-06 Mcneil-Ppc, Inc. Domed compressed tampons
SE9903879D0 (sv) * 1999-10-28 1999-10-28 Ethical Pharmaceuticals Sweden Multipor food protection
CN1094347C (zh) * 1999-11-15 2002-11-20 广东药学院药物研究所 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法
PT1443917E (pt) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Comprimidos de tamsulosina
CA2466726C (en) * 2001-11-21 2011-02-22 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for producing same
WO2003096874A2 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Coated sustained release tablets of a hygroscopic compound for once-a-day therapy
EP1673073A4 (en) * 2003-09-29 2012-03-21 Cj Cheiljedang Corp SLOW RELEASE FORMULATIONS
JP2005272347A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 固形製剤の製造方法
US20050276848A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-15 Nilobon Podhipleux Sustained release neutralized divalproex sodium
US7713550B2 (en) * 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
AU2005320547B2 (en) * 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
HK1081802A2 (en) * 2005-09-09 2006-05-19 Jacky Lam Chi Sum Intelligent crossroad
CN101484150B (zh) * 2006-07-11 2011-06-15 美时化学制药股份有限公司 控释组合物及其制备
US20080081069A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Lupin Limited Novel controlled release formulations of divalproex sodium
CN105616338B (zh) * 2016-01-29 2019-05-21 北京达因高科儿童药物研究院有限公司 一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法
CN113304117B (zh) * 2021-04-30 2023-05-12 山东京卫制药有限公司 一种丙戊酸钠缓释片的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185159A (en) * 1983-07-20 1993-02-09 Sanofi Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it
IL72381A (en) * 1983-07-20 1988-03-31 Sanofi Sa Pharmaceutical composition based on valproic acid
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
JPH0696525B2 (ja) * 1985-10-02 1994-11-30 鐘紡株式会社 バルプロ酸ナトリウム徐放錠
JPH0667828B2 (ja) * 1985-10-09 1994-08-31 日研化学株式会社 バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
JPH02218621A (ja) * 1989-02-20 1990-08-31 Nippon Chemiphar Co Ltd 徐放性製剤
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
JPH04235914A (ja) * 1991-01-18 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 徐放性製剤
JP3088051B2 (ja) * 1992-05-29 2000-09-18 日研化学株式会社 バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
PT571973E (pt) * 1992-05-29 2000-05-31 Nikken Chemicals Co Ltd Comprimidos de valproato de sodio de libertacao retardada
JPH0826977A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶出制御型経口製剤

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Publication number Publication date
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