CN1213301A - 丙戊酸金属盐缓释片剂 - Google Patents
丙戊酸金属盐缓释片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1213301A CN1213301A CN97193064A CN97193064A CN1213301A CN 1213301 A CN1213301 A CN 1213301A CN 97193064 A CN97193064 A CN 97193064A CN 97193064 A CN97193064 A CN 97193064A CN 1213301 A CN1213301 A CN 1213301A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- solution
- sustained
- coating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供一种丙戊酸金属盐缓释片剂,它较小型,不受膳食的影响。所述丙戊酸金属盐缓释片剂包括含丙戊酸金属盐的片芯,片芯表面有一层包衣,该包衣含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的轻质二氧化硅。
Description
技术领域
本发明涉及丙戊酸金属盐缓释片剂。
发明背景
丙戊酸钠(即2-丙基戊酸钠)是广泛用于治疗癫痫症和预防癫痫发作的有用药物。药物在血中的有效浓度一般在50-100μg/ml之间。由于丙戊酸钠的生物半衰期较短,因此需要每日投药3次以保持有效的血中浓度。这样短的投药间隔对患者而言是很麻烦的,人们已进行了许多努力以开发丙戊酸钠缓释制剂,并已有几种制剂上市。然而,丙戊酸钠需以达1200mg的较高日剂量投药。此外,它是水溶性的和高吸湿性的。因此,用常规技术制成的缓释片剂包含较大比例的阻释剂等,而这会增加单个片剂的重量且并非总能令人满意。
目前已有一些关于丙戊酸钠的缓释片剂的技术方案。
例如,已知的有用乙基纤维素作为粘合剂从丙戊酸钠与硅铝酸镁的混合物制备颗粒并接着制备缓释片剂的方法(JP-A-62-81309)和在Eudragit(甲基丙烯酸共聚物)与丙戊酸钠的混合物中添加丙戊酸(乙基纤维素已溶解在其中)混合后制粒并制备片剂的方法(JP-A-60-41610)。然而,根据这些技术,难以长时间地保持丙戊酸钠在血中的浓度。
JP-A-8-26977揭示了适用于一般药物的控释口服制剂,该制剂包含用控溶膜包衣的含药物的芯子,所述控溶膜包含水不溶性成膜剂与肠溶性成膜剂的混合物。JP-A-8-26977揭示了一种用作为水不溶性成膜剂的乙基纤维素与作为肠溶性成膜剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物制成的控释口服制剂。然而,由作为一个整体的说明书进行判断,该发明涉及这样的颗粒或粉末:其包衣不会在胃和小肠的前段溶解并释放出药物,但会在pH较高的消化道的后段(即小肠的后段和大肠)迅速溶解并释放出药物。因此,它与本发明不仅在发明目的上不同,而且在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的优选混合比上也不同。
另外,JP-A-4-235914揭示了一种用含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(它是一种水溶性共聚物)的涂层剂对含丙戊酸钠的片芯进行包被的方法。
本发明的发明者先前曾发明了一种丙戊酸钠缓释片剂,该片剂具有含丙戊酸钠的片芯,片芯表面有一层用含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的涂层剂包被的包衣(JP-A-6-40899)。缓释片剂具有令人满意的缓释性能,在用日本药典规定的第一溶液和第二溶液进行的溶出度试验中,其溶出速率基本上不受pH变化的影响。然而,也观察到几例含控释包衣的缓释片剂,在通过消化道(胃)时,在透过缓释包衣层的酸性液体的作用下,丙戊酸从丙戊酸钠中释出,释出的丙戊酸溶解和侵蚀包衣。若在进食后,在活跃的蠕动过程中服用片剂,则包衣可能受膳食的影响而被破坏,从而加速丙戊酸钠的溶出。在这种情况下,缓释片剂不能保持较佳的血中浓度。
本发明者对可每日投药一次且不受膳食影响的缓释片剂继续进行了深入的研究,发现含乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物的包衣不会在丙戊酸中溶解。在该发现的基础上进行了进一步的研究,结果发现,用含均匀分散在乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物中的轻质二氧化硅的涂层剂在含丙戊酸钠的片芯上进行包衣而得到的片剂较小型,即使在酸性液体中和在膳食的影响下,也非常稳定并具有令人满意的缓释性能。本发明是在该发现的基础上完成的。
发明的揭示
本发明涉及一种丙戊酸金属盐缓释片剂,该片剂的芯子含丙戊酸金属盐,片芯表面有一层含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(以下称“甲基丙烯酸共聚物”)的混合物中的轻质二氧化硅的包衣。
本发明还涉及一种具有二层包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂,该片剂系在上述片剂的表面还有一层含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的包衣。
下面对本发明进行详细的说明。对可在本发明中使用的丙戊酸金属盐片剂的芯子无特别限制,可直接使用用常规技术制得的任何片剂。这些片剂例如可用以下方法制成:加入添加剂(如载体、粘合剂等),将它们混合,用常规方式将混合物成粒,再添加合适的润滑剂和将混合物压型。这些添加剂用来改善成型性能,调节颗粒大小和防止受潮。
用于制备芯子的载体包括结晶纤维素、硫酸钙、轻质二氧化硅和高级脂肪酸金属盐。粘合剂包括水溶性聚合物,例如,羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等;水不溶性聚合物,例如,乙基纤维素、聚氯乙烯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Japanese Pharmaceutical Excipients中所规定的)等;和肠溶性聚合物,例如,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物等。润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、水合二氧化硅、轻质二氧化硅等。
组成芯子中所用的丙戊酸金属盐的金属包括碱金属、碱土金属等。在碱金属中,优选Na,在碱土金属中,优选Ca。在本发明中,作为丙戊酸金属盐,尤其优选丙戊酸钠。
对制备本发明的丙戊酸金属盐缓释片剂的方法无特别限制。片剂一般用以下方法制成:用含乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物并具有均匀分散在其中的轻质二氧化硅的的混合溶液(涂层剂)以普通方式通过喷涂对含丙戊酸金属盐的芯子进行包被。所得缓释片剂可用分散有二氧化硅的乙基纤维素溶液以普通方式通过喷涂进一步地进行包被,产生具有双层包衣的缓释片剂。
下面给出制备本发明的缓释片剂的优选实施方式。
分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中的轻质二氧化硅选自那些不溶于水或有机溶剂的轻质二氧化硅和那些可分散在水或有机溶剂中形成胶悬体的轻质二氧化硅。这样的轻质二氧化硅在日本药典第Ⅻ版中有描述,其市售品例如有Nippon Aerosil株式会社生产的Aerosil-200。轻质二氧化硅的粒径最好为7-16微米。
虽然对用于本发明的乙基纤维素无特别限制,只要其可形成膜即可,但通常使用乙氧基含量为46-51%的纤维素的乙基醚。该乙基纤维素在JapanesePharmaceutical Excipients中有描述,其市售品例如有Dow Chemical公司生产的Ethocel Standard等。
此外,甲基丙烯酸共聚物包括甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯之摩尔比为1∶1至1∶2的共聚物,如Japanese Pharmaceutical Excipients中所述的甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L,甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶1(摩尔比))和甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S,Rohm Pharma公司产品,甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶2(摩尔比))。优选使用甲基丙烯酸共聚物L。
可在本发明中使用通常用于涂层剂的增塑剂以使包衣具有足够的稳定性和柔性。增塑剂的例子包括聚乙二醇、丙三醇脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯等。
相对于每重量份乙基纤维素,甲基丙烯酸共聚物的使用量可为0.1-1重量份,最好为0.1-0.5重量份。乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物以在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇等)中的混合溶液的形式使用。
在本发明中,涂层剂用以下方法制得:将乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物溶解在乙醇等中,其总浓度通常为2-10重量%,最好为4-7重量%,在每重量份乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中,通常分散0.05-0.5重量份(较好的为0.1-0.3重量份)的轻质二氧化硅。在将涂层剂施用在芯子上时,以芯子的重量计,通常包衣重量为1-20重量%,最好约为2.5-8重量%。
由此得到的缓释片剂中丙戊酸金属盐的溶出速率可通过改变甲基丙烯酸共聚物与乙基纤维素的混合比率、轻质二氧化硅与乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物的混合物之混合比率或施用的涂层剂的量而加以控制。
更具体地说,若相对于1重量份的乙基纤维素,甲基丙烯酸共聚物为0.1-1重量份,较好的为0.1-0.5重量份,则可得到几乎不受pH条件影响的较佳的缓释片剂(参见试验例2)。轻质二氧化硅与乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物的混合物之比较高或包衣重量较低,则总溶解率较快。相反地,轻质二氧化硅比率较低或包衣重量较高,则总溶解率较慢(参见试验例3)。若涂层剂完全不含轻质二氧化硅,则初始溶解被高包衣重量抑制,这样,溶解时滞变得显著,或不能在包衣重量较低的情况下得到足够的缓释性能,从而不能配制较佳的缓释片剂(参见试验例4和6)。
此外,在本发明中,视需要,如此制得的缓释片剂还可有一层通常的缓释衣或糖衣。
也可在用常规技术制得的具有略高溶解率的丙戊酸金属盐缓释片剂的表面形成本发明的缓释包衣。
例如,可用以下方法制得具有双包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂:按JP-A-6-40899的方法,用乙基纤维素的低级醇溶液喷涂按上述方法制得的缓释片剂,在所述乙基纤维素溶液中有轻质二氧化硅分散在其中,其与乙基纤维素之重量比为0.1-0.7∶1。
如此制得的具有双包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂可使其总包衣重量降低至单层包衣重量之下并可不受膳食和pH的影响。
图面的简单说明
图1是受或不受膳食影响的溶出速率与时间的图表。
图2是显示人血中丙戊酸浓度随时间变化的图表。
本发明的最佳实施方式实施例
下面结合实施例、比较例和试验例对本发明作更详细的说明。
除非另有说明,所用的轻质二氧化硅是Nippon Aerosil株式会社生产的“Aerosil-200”;所用的乙基纤维素的乙氧基含量为46-51%;所用的流化床涂布装置是(株)大河原制作社制造的“Uniglat”。实施例1(A)芯子的制备
称取3000g丙戊酸钠和300g轻质二氧化硅,彻底混合后,再加入990g羟丙基纤维素的5重量%乙醇溶液和100g乙醇,然后捏合。将共混料在70℃的热空气干燥器中进行干燥并用16目的筛子过筛。将所得颗粒与0.7重量%硬脂酸钙混合并用双孔式冲压机(直径13×6.5mm)模压,得到片剂(重450mg)。(B)缓释片剂的制备
将在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂A,重490mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素和2重量%甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L)的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例2(A)芯子的制备
称取3000g丙戊酸钠、150g轻质二氧化硅和300g乙基纤维素,彻底混合后,再加入900g乙醇,然后捏合。将共混料在70℃的热空气干燥器中进行干燥并用16目的筛子过筛。将所得颗粒与0.7重量%硬脂酸钙混合并用双孔式冲压机模压,得到片剂(重460mg)。(B)缓释片剂的制备
将在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂B-1、B-2、B-3、C-1、C-2和C-3;所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素和2重量%甲基丙烯酸共聚物L的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%或3重量%的轻质二氧化硅分散在其中。涂层剂中的轻质二氧化硅的比例(重量%)、所用的涂层剂的量和所得包衣片的包衣重量见下面的表1。
表1
实施例3(A)芯子的制备
片剂 | B-1 | B-2 | B-3 | C-1 | C-2 | C-3 |
轻质二氧化硅(%) | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3 | 3 | 3 |
涂层剂的量(g) | 1000 | 1500 | 2000 | 1000 | 1500 | 2000 |
包衣重量(mg) | 26.9 | 42.9 | 56.3 | 32.3 | 47.7 | 65.9 |
称取600g丙戊酸钠、30g硬脂酸钙和60g乙基纤维素,彻底混合后,再加入130g乙醇,然后捏合。将共混料在70℃的热空气干燥器中进行干燥并用16目的筛子过筛。将所得颗粒与0.5重量%硬脂酸钙混合并用双孔式冲压机模压,得到片剂(重462mg)。(B)缓释片剂的制备
将在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂D,重500mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素和2重量%甲基丙烯酸共聚物L的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例4(A)芯子的制备
称取600g丙戊酸钠和60g轻质二氧化硅,彻底混合后,再加入198g的羟丙基纤维素的5重量%乙醇溶液和20g乙醇,然后捏合。将共混料在70℃的热空气干燥器中进行干燥并用16目的筛子过筛。将所得颗粒与0.7重量%硬脂酸钙混合并用圆形凸模(直径11mm)模压,得到片剂(重452mg)。(B)缓释片剂的制备
将在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂E,重491mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素和2重量%甲基丙烯酸共聚物L的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例5
将在实施例2中制得的一千粒片芯(重460mg)在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂F,重528mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素、2重量%甲基丙烯酸共聚物L和1.5重量%柠檬酸三乙酯(Citroflex 2(SC-60),Pfizer公司产品)的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例6
将在实施例2中制得的一千粒片芯(重460mg)在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂G,重492mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素、2重量%甲基丙烯酸共聚物L和1.5重量%柠檬酸三乙酯的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有0.9重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例7-11
将在实施例2中制得的一千粒片芯在流化床涂布装置中进行流化并用为具有下面表2所示组成的乙醇溶液的涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠包衣片。在各例中所用的涂布溶液还含作为增塑剂的柠檬酸三乙酯,轻质二氧化硅的量根据乙基纤维素/甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L)混合物进行计算,为25%。
表2
实施例12
实施例 | 乙基纤维素(%) | Eudragit L(%) | 比率 |
7 | 4 | 0.4 | 1∶0.1 |
8 | 4 | 1 | 1∶0.25 |
9 | 4 | 2 | 1∶0.5 |
10 | 3 | 3 | 1∶1 |
11 | 2 | 4 | 1∶2 |
将按与实施例2(A)相同的方式制得的一千粒片芯(重460.4mg,直径13×6.5mm)在流化床涂布装置中进行流化并用涂层剂进行喷涂,得到丙戊酸钠缓释片剂(片剂H,重496.2mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素、2重量%甲基丙烯酸共聚物L和1.5重量%柠檬酸三乙酯的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。实施例13(A)初涂
将按与实施例2(A)相同的方式制得的二十万粒片芯(重460mg,直径13×6.5mm)在盘涂装置上旋转并用涂层剂进行喷涂,得到具有第一层包衣的片剂(重477mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素、2重量%甲基丙烯酸共聚物L和1.5重量%柠檬酸三乙酯的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%的轻质二氧化硅分散在其中。(B)复涂
将在上面(A)中制得的二十万粒具有第一层包衣的片剂在盘涂装置上旋转并用涂层剂进行喷涂,得到具有双层包衣的丙戊酸钠缓释片剂(片剂J,重483mg;片剂K,重487mg);所述涂层剂是含4重量%乙基纤维素的乙醇溶液,在该乙醇溶液中有2重量%的轻质二氧化硅分散在其中。比较例1-6
按与实施例1相同的方式,将在实施例1(比较例1-5)或实施例2(比较例6)得到的一千粒片芯用具有以下组成的涂层剂进行包被,制备丙戊酸钠的包衣片。比较例1
乙基纤维素的4重量%乙醇溶液。比较例2
乙基纤维素的4重量%乙醇溶液,在该乙醇溶液中有1.5重量%轻质二氧化硅分散在其中。比较例3
4重量%乙基纤维素和2重量%羟丙基甲基纤维素在乙醇中的溶液。比较例4
4重量%乙基纤维素和2重量%邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素在乙醇与水的混合液中的溶液。比较例5
4重量%乙基纤维素和4重量%甲基丙烯酸甲氨基烷基酯共聚物RS(metaaminoalkyl methacrylate copolymer RS)在乙醇中的溶液。比较例6
4重量%乙基纤维素和2重量%甲基丙烯酸共聚物L在乙醇中的溶液。试验例1(涂膜的溶出度试验)
将在实施例1和比较例1-6中得到的片剂进行横截面切割,除去芯子,将涂膜分离出来。将涂膜(约0.25cm2)放入丙戊酸中,观察膜的一切变化。结果如下。实施例1的涂膜:
即使过了24小时,涂膜也无任何变化。比较例1的涂膜:
涂膜在1-2小时内完全溶解。比较例2的涂膜:
涂膜在1-2小时内完全溶解。比较例3的涂膜:
涂膜在2-3小时内完全溶解。比较例4的涂膜:
涂膜在5-6小时内完全溶解。比较例5的涂膜:
涂膜在5-6小时内完全溶解。比较例6的涂膜:
即使过了24小时,涂膜也无任何变化。
上述结果表明,由乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物组成的涂膜在丙戊酸中完全不溶解。试验例2(溶出度试验)
按日本药典第Ⅻ版规定的第二溶出度试验方法(浆法)对在实施例7-11中得到的片剂进行试验。转速为100rpm。将在日本药典规定的崩解试验法中所用的第一溶液(pH:1.2)和第二溶液(pH:6.8)各900ml作为试液。以一定的时间间隔对受试的体系进行取样,用HPLC测定溶出的丙戊酸钠的量。
溶出度试验的结果(溶出速率;%)见下面的表3。由表2和3可知,较佳的乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物L之比在1∶0.1至1∶1之间,特别是在1∶0.1至1∶0.5之间,在上述范围内,第一溶液与第二溶液(日本药典)的溶出差异较小。
表3
溶出度试验(溶出速率;%)
注:第一溶液:日本药典规定的崩解试验中所用的第一溶液(pH:1.2)
实施例 | 试液 | 溶出时间(小时) | 第一/第二溶液之差 | |||||
2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 4小时 | 6小时 | ||
7 | 第一溶液 | 16.7 | 38.4 | 53.9 | 64.5 | 80.3 | 21.7 | 25.9 |
第二溶液 | 23.6 | 60.1 | 79.8 | 89.7 | 97.0 | |||
8 | 第一溶液 | 7.4 | 34.6 | 53.9 | 63.9 | 75.2 | 20.0 | 22.2 |
第二溶液 | 11.0 | 54.6 | 76.1 | 87.9 | 96.1 | |||
9 | 第一溶液 | 9.1 | 37.7 | 62.3 | 71.8 | 80.6 | 20.8 | 17.9 |
第二溶液 | 18.1 | 58.5 | 80.2 | 97.8 | 98.4 | |||
10 | 第一溶液 | 17.5 | 43.4 | 61.2 | 73.0 | 82.6 | 42.7 | 36.1 |
第二溶液 | 52.9 | 86.1 | 97.3 | 98.9 | 100.7 | |||
11 | 第一溶液 | 12.5 | 30.5 | 57.3 | 75.4 | 83.9 | 60.0 | 43.4 |
第二溶液 | 60.9 | 90.5 | 100.7 | 102.5 | 103.1 |
第二溶液:日本药典规定的崩解试验中所用的第二溶液(pH:6.8)试验例3(溶出度试验)
按日本药典第Ⅻ版规定的第二溶解试验方法(桨法)对在实施例2中得到的片剂片剂B-1至B-3和C-1至C-3(其包衣重量各不相同)进行试验。转速为100rpm。以蒸馏水为试液。以一定的时间间隔对受试的体系进行取样,用HPLC测定溶出的丙戊酸钠的量。
溶出度试验的结果(溶出速率;%)见下面的表4。由表4可知,当包衣重量(即包衣厚度)减少时和当包衣中轻质二氧化硅的比率增加时,溶出加快。
表4
各种包衣重量的片剂的溶出度试验(溶出速率;%)
试验例4(溶出度试验)
片 剂 | 试 液 | 溶 出 时 间(小时) | |||
2 | 4 | 8 | 12 | ||
B-1 | 蒸馏水 | 53.5 | 84.3 | 102.2 | 103.2 |
B-2 | 蒸馏水 | 21.3 | 62.6 | 98.0 | 103.2 |
B-3 | 蒸馏水 | 4.7 | 35.7 | 84.8 | 98.3 |
C-1 | 蒸馏水 | 66.9 | 91.3 | 98.6 | 99.9 |
C-2 | 蒸馏水 | 55.5 | 85.3 | 97.5 | 98.3 |
C-3 | 蒸馏水 | 37.7 | 76.0 | 97.8 | 100.3 |
按日本药典第Ⅻ版规定的第二溶解试验方法(桨法)对在实施例1-6中得到的片剂A至G和在比较例6中得到的片剂进行试验。转速为100rpm。将在日本药典规定的崩解试验法中所用的第一溶液(pH:1.2)和第二溶液(pH:6.8)各900ml作为试液。以一定的时间间隔对受试的体系进行取样,用HPLC测定溶出的丙戊酸钠的量。
溶出度试验的结果见下面的表5。由表5可知,本发明的缓释片剂以稳定的方式表现缓释特性,很少受试液pH的影响。而用不含轻质二氧化硅的涂层剂包被的片剂具有相当大的时滞,在初期几乎不溶解。
表5
溶出度试验(溶出速率;%)
片 剂 | 试 液 | 溶解时间(小时) | |||
2 | 4 | 8 | 12 | ||
A | 第一溶液 | 28.1 | 60.5 | 82.3 | 89.0 |
第二溶液 | 29.0 | 72.3 | 99.4 | 101.2 | |
B-3 | 第一溶液 | 2.7 | 17.1 | 60.9 | 71.9 |
第二溶液 | 6.2 | 37.4 | 83.8 | 97.2 | |
C-3 | 第一溶液 | 12.2 | 37.0 | 68.3 | 77.2 |
第二溶液 | 37.0 | 72.9 | 96.9 | 99.6 | |
D | 第一溶液 | 18.0 | 51.8 | 73.6 | 85.5 |
第二溶液 | 29.6 | 68.1 | 93.7 | 99.5 | |
E | 第一溶液 | 12.2 | 42.7 | 87.5 | 94.0 |
第二溶液 | 33.8 | 70.3 | 97.2 | 100.4 | |
F | 第一溶液 | 8.7 | 37.0 | 70.9 | 80.0 |
第二溶液 | 18.1 | 58.6 | 91.7 | 98.6 | |
G | 第一溶液 | 28.3 | 56.8 | 85.8 | 97.6 |
第二溶液 | 31.9 | 66.1 | 91.7 | 95.1 | |
比较例6 | 第一溶液 | 0.0 | 7.9 | 57.3 | 70.5 |
第二溶液 | 0.1 | 3.4 | 42.6 | 74.0 |
在考虑膳食的影响的情况下,将在实施例6得到的片剂G和在比较例2中得到的片剂在溶出度试验中的溶出特性与在日本药典规定的第二溶解试验法(桨法)中的溶出特性进行比较。在考虑膳食影响的溶出度试验(有珠粒的试验)中,将受试片剂、试液(日本药典规定的崩解试验的第一溶液(pH1.2)900ml)和约1400粒塑料珠(单粒直径6mm、重约115mg,共160g)放入溶出度试验器的烧杯中,用搅桨将混合物每分钟转动25转。以一定的时间间隔对混合物进行取样,用HPLC测定溶出的丙戊酸钠的量。用与上述相同的试液按与试验例4相同的方式进行没有膳食影响的溶解试验(无珠粒的试验)。
片剂G和比较例2的片剂的试验结果分别见表6和7。这些结果证明,本发明的缓释片剂(片剂G)在考虑膳食影响的溶解试验中和在日本药典的第二溶出度试验法(桨法)中均表现出缓释特性,而用常规技术制得的缓释片剂(比较例2的片剂)在考虑膳食影响的试验中未表现出足够的缓释特性,这是因为其包衣受到了珠粒的破坏。
表6
对片剂G的溶出度试验
时间(小时) | 有 珠 粒 | 无 珠 粒 | ||
溶出速率(%) | 标准偏差 | 溶出速率(%) | 标准偏差 | |
1 | 4.2 | 0.6 | 2.4 | 4.6 |
2 | 34.9 | 3.6 | 28.3 | 4.3 |
4 | 61.5 | 6.7 | 56.8 | 3.8 |
6 | 73.5 | 6.4 | 73.0 | 3.3 |
8 | 80.6 | 7.4 | 85.8 | 2.7 |
12 | 87.1 | 3.8 | 97.6 | 0.9 |
表7
对比较例2的片剂的溶出度试验
试验例6(各种条件下的溶出度试验)
时间(小时) | 有 珠 粒 | 无 珠 粒 | ||
溶出速率(%) | 标准偏差 | 溶出速率(%) | 标准偏差 | |
1 | 6.1 | 0.5 | 5.7 | 0.4 |
2 | 17.9 | 5.1 | 14.3 | 1.2 |
3 | 59.9 | 27.9 | 24.7 | 1.7 |
4 | 85.8 | 20.4 | 34.9 | 1.6 |
6 | - | - | 51.9 | 2.0 |
8 | - | - | 66.0 | 6.9 |
12 | - | - | 83.5 | 3.1 |
对在实施例13(B)中得到的片剂J和K进行与试验例4相同的溶出度试验和与试验例5相同的考虑膳食影响的溶出度试验。
试验结果见下面的表8和图1。这些结果表明,通过在具有第一层包衣的几乎不受膳食影响的片剂(单层包衣片)上包被由乙基纤维素和轻质二氧化硅组成的第二层包衣而制得的双层包衣片可有效地控制丙戊酸钠的溶出。增加喷涂的涂层剂的量可能是想得到的一个控制溶出速率的方式。然而,在此情况下,片剂溶解起始的延迟(时滞)一般存在增大的倾向。双层包衣片则几乎观察不到时滞的这种扩大。
与单层包衣片相比,双层包衣片可以较小的涂层剂量对溶出速率进行控制。而且,所得双层包衣片与单层包衣片一样,可令人满意地不受膳食和pH条件的影响。
表8
对实施例13的片剂的溶出度试验(溶出速率;%)
试验例7(兔子的口服试验)
片剂 | 试液 | 珠粒 | 溶解时间(小时) | |||||||
1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | |||
J | 第一溶液第二溶液 | 无 | 0.2 | 2.1 | 12.2 | 45.1 | 65.2 | 72.3 | 78.3 | 88.6 |
有 | 3.2 | 5.4 | 15.6 | 31.8 | 56.2 | 73.7 | 86.7 | 93.9 | ||
第一溶液第二溶液 | 无 | 0.4 | 4.2 | 22.9 | 45.7 | 62.4 | 73.6 | 82.0 | 93.5 | |
有 | 0.0 | 4.3 | 24.4 | 50.9 | 70.1 | 80.9 | 88.5 | 95.8 | ||
K | 第一溶液第二溶液 | 无 | 0.0 | 1.8 | 6.1 | 10.5 | 19.7 | 29.3 | 38.9 | 53.8 |
有 | 0.0 | 0.0 | 4.0 | 10.9 | 16.4 | 25.1 | 32.0 | 57.2 | ||
第一溶液第二溶液 | 无 | 0.2 | 1.8 | 7.6 | 14.8 | 24.1 | 34.3 | 44.4 | 59.1 | |
有 | 0.0 | 1.5 | 6.5 | 14.9 | 24.6 | 39.1 | 50.1 | 72.1 |
与20ml水一起以每头1片的剂量给健康的雄性兔子(日本白兔)口服实施例2的片剂B-3和C-3、实施例5的片剂F和比较例6的片剂。服用后2、4、6、8和24小时后,从耳静脉中抽取1ml血。从血试样中分离出血清,用气相色谱法测定血清中丙戊酸的浓度。
所得结果见下面的表9。从表9可知,本发明的缓释片剂长时间地在动物血中保持令人满意的浓度,而比较例6的片剂在初期几乎不溶解,时滞很大,而经过某一时间后其溶出速率则急剧增加。
表9
丙戊酸在兔血中的浓度(μg/ml)
试验例8(人的药物代谢动力学试验)
片 剂 | 服用后的时间(小时) | ||||
2 | 4 | 6 | 8 | 24 | |
B-3 | 9.5 | 21.6 | 45.8 | 49.4 | 19.8 |
C-3 | 33.8 | 44.5 | 69.2 | 25.1 | 11.2 |
G | 25.4 | 43.9 | 41.2 | 42.3 | 5.5 |
比较例6 | 0.2 | 6.4 | 87.9 | 113.5 | 6.2 |
以每人1片的单次量给6名空腹的健康成年男性各服用在实施例12中制得的丙戊酸钠缓释片剂H。在服用之前和服用后1、2、4、6、8、10、12、24、36、48和60小时,分别采取血样(各2ml),用HPLC测定血中浓度。
在最后一次收集血样后至少1星期,以每人1片的剂量给已进食的同样6名受验者服用相同的片剂,以相同的方式测定药物在血中的浓度。结果见表10、表11和图2。
表10
空腹或进食后服用时丙戊酸在人血中的浓度(μg/ml)
受验者 | 服用后的时间(小时) | |||||||||||
1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | ||
空腹 | 平均 | 5.0 | 13.1 | 22.8 | 26.5 | 24.7 | 22.7 | 19.3 | 10.2 | 6.3 | 3.7 | 2.4 |
标准偏差 | 4.2 | 7.0 | 4.4 | 3.3 | 3.5 | 4.0 | 4.6 | 3.9 | 2.9 | 2.2 | 1.6 | |
进食 | 平均 | 2.2 | 9.5 | 25.2 | 28.2 | 25.2 | 23.3 | 19.8 | 10.9 | 6.4 | 3.9 | 2.5 |
标准偏差 | 1.7 | 5.0 | 8.0 | 6.7 | 5.9 | 4.5 | 4.7 | 3.7 | 2.9 | 2.0 | 1.5 |
表11
药物代谢动力学参数的比较
平均数±标准偏差,n=6注:括号中的数值是以空腹时服用的结果为100%而得到的相对值。
参 数 | 空 腹 时 | 进 食 时 |
AUCO-60(μ/ml·小时) | 610.6±173.8〔100.0〕 | 627.9±188.6〔102.8〕 |
Cmax(μg/ml) | 26.7±3.4〔100.0〕 | 29.3±8.0〔109.7〕 |
Tmax(小时) | 6.0±1.3 | 5.3±1.0 |
表10、表11和图2证明,本发明的缓释片剂长时间地在血中保持稳定的丙戊酸浓度而与受验者是否空腹或进食无关。在工业上应用的可能性
在使用具有不同pH值的试液的溶解试验中和在考虑了膳食影响而设计的溶解试验中,本发明的缓释片剂长时间地维持稳定的溶解率。当给人服用时,片剂长时间地维持稳定的血中浓度。因此,本发明的缓释片剂在丙戊酸金属盐的缓释方面是优异的。
Claims (8)
1.丙戊酸金属盐缓释片剂,它包括含丙戊酸金属盐的片芯,片芯表面有一层包衣,该包衣含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的轻质二氧化硅。
2.如权利要求1所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述丙戊酸金属盐是丙戊酸钠。
3.如权利要求1所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在包衣中的量为0.1-1重量份/重量份乙基纤维素。
4.如权利要求1所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述轻质二氧化硅在包衣中的量为0.05-0.5重量份/重量份乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物。
5.如权利要求1所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯之摩尔比为1∶1。
6.如权利要求1所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述包衣还包含增塑剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其特征在于,所述包衣的重量根据片芯重量进行计算,为1-20重量%。
8.具有双层包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂,它包括权利要求1-7中任一项所述的丙戊酸金属盐缓释片剂,其表面还有一层包衣,该包衣含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP86052/96 | 1996-03-15 | ||
JP8605296 | 1996-03-15 | ||
JP48577/97 | 1997-02-18 | ||
JP9048577A JPH09323926A (ja) | 1996-03-15 | 1997-02-18 | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1213301A true CN1213301A (zh) | 1999-04-07 |
CN1081029C CN1081029C (zh) | 2002-03-20 |
Family
ID=26388869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97193064A Expired - Fee Related CN1081029C (zh) | 1996-03-15 | 1997-03-12 | 丙戊酸金属盐缓释片剂 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6106863A (zh) |
EP (1) | EP0888772B1 (zh) |
JP (2) | JPH09323926A (zh) |
KR (1) | KR100429694B1 (zh) |
CN (1) | CN1081029C (zh) |
CA (1) | CA2250318C (zh) |
DE (1) | DE69706969T2 (zh) |
ES (1) | ES2164331T3 (zh) |
NO (1) | NO984252L (zh) |
PT (1) | PT888772E (zh) |
WO (1) | WO1997033574A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1094347C (zh) * | 1999-11-15 | 2002-11-20 | 广东药学院药物研究所 | 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法 |
WO2008009172A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-24 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release composition and preparation thereof |
CN105616338A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-06-01 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种丙戊酸钠口服制剂体缓释制剂及其制备方法 |
CN113304117A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-27 | 山东京卫制药有限公司 | 一种丙戊酸钠缓释片的制备方法 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU783241B2 (en) * | 1997-03-31 | 2005-10-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Domed compressed tampons |
SE9903879D0 (sv) * | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Ethical Pharmaceuticals Sweden | Multipor food protection |
ATE321544T1 (de) * | 2001-11-07 | 2006-04-15 | Synthon Bv | Tamsulosin tabletten |
CA2466726C (en) * | 2001-11-21 | 2011-02-22 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for producing same |
WO2003096874A2 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Coated sustained release tablets of a hygroscopic compound for once-a-day therapy |
WO2005030179A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Cj Corporation | Sustained-release formulations |
JP2005272347A (ja) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | 固形製剤の製造方法 |
US7713550B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-05-11 | Andrx Corporation | Controlled release sodium valproate formulation |
US20050276848A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Nilobon Podhipleux | Sustained release neutralized divalproex sodium |
US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
DE102005024614A1 (de) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Röhm Gmbh | Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug |
HK1081802A2 (en) * | 2005-09-09 | 2006-05-19 | Jacky Lam Chi Sum | Intelligent crossroad |
US20080081069A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Lupin Limited | Novel controlled release formulations of divalproex sodium |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
JPH0696525B2 (ja) * | 1985-10-02 | 1994-11-30 | 鐘紡株式会社 | バルプロ酸ナトリウム徐放錠 |
JPH0667828B2 (ja) * | 1985-10-09 | 1994-08-31 | 日研化学株式会社 | バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤 |
JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
JPH02218621A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 徐放性製剤 |
FR2643556B1 (fr) * | 1989-02-27 | 1993-03-05 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique |
IL96311A (en) * | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
JPH04235914A (ja) * | 1991-01-18 | 1992-08-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 徐放性製剤 |
JP3088051B2 (ja) * | 1992-05-29 | 2000-09-18 | 日研化学株式会社 | バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤 |
EP0571973B1 (en) * | 1992-05-29 | 2000-02-02 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Slow-release sodium valproate tablets |
JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
-
1997
- 1997-02-18 JP JP9048577A patent/JPH09323926A/ja active Pending
- 1997-03-12 US US09/142,561 patent/US6106863A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 EP EP97907288A patent/EP0888772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 CA CA002250318A patent/CA2250318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 ES ES97907288T patent/ES2164331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 PT PT97907288T patent/PT888772E/pt unknown
- 1997-03-12 KR KR10-1998-0707244A patent/KR100429694B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 DE DE69706969T patent/DE69706969T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 JP JP53244297A patent/JP3520924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 CN CN97193064A patent/CN1081029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 WO PCT/JP1997/000780 patent/WO1997033574A1/ja active IP Right Grant
-
1998
- 1998-09-14 NO NO984252A patent/NO984252L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1094347C (zh) * | 1999-11-15 | 2002-11-20 | 广东药学院药物研究所 | 一种治疗前列腺良性增生症的控释微丸及其制备方法 |
WO2008009172A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-24 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release composition and preparation thereof |
CN101484150B (zh) * | 2006-07-11 | 2011-06-15 | 美时化学制药股份有限公司 | 控释组合物及其制备 |
CN105616338A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-06-01 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种丙戊酸钠口服制剂体缓释制剂及其制备方法 |
CN113304117A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-27 | 山东京卫制药有限公司 | 一种丙戊酸钠缓释片的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09323926A (ja) | 1997-12-16 |
DE69706969D1 (de) | 2001-10-31 |
EP0888772A4 (en) | 1999-06-09 |
CN1081029C (zh) | 2002-03-20 |
CA2250318C (en) | 2006-10-17 |
NO984252D0 (no) | 1998-09-14 |
CA2250318A1 (en) | 1997-09-18 |
ES2164331T3 (es) | 2002-02-16 |
NO984252L (no) | 1998-11-12 |
US6106863A (en) | 2000-08-22 |
PT888772E (pt) | 2002-02-28 |
EP0888772A1 (en) | 1999-01-07 |
KR100429694B1 (ko) | 2004-07-16 |
JP3520924B2 (ja) | 2004-04-19 |
WO1997033574A1 (fr) | 1997-09-18 |
KR19990087768A (ko) | 1999-12-27 |
DE69706969T2 (de) | 2002-04-25 |
EP0888772B1 (en) | 2001-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1081029C (zh) | 丙戊酸金属盐缓释片剂 | |
JP5661062B2 (ja) | ヒドロコドン放出制御製剤 | |
EP3045043B1 (en) | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use | |
JP5291483B2 (ja) | 塩酸ナルトレキソン組成物 | |
CN1136850C (zh) | 含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物 | |
RU2235540C2 (ru) | Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта | |
CN1058533A (zh) | 控释药物制剂 | |
JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
JP2003513032A (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
JPH07206679A (ja) | 持効性経口投与オピオイド製剤 | |
US10624887B2 (en) | Compositions of (-)-17-(cyclobutylmethyl)morphinan-3,14,-diol | |
CN1178659C (zh) | 控释活性化合物的药物制剂 | |
CN1744889A (zh) | 坦洛新的控释药物组合物 | |
CN1785167A (zh) | 一种非麻醉性镇痛剂的复方缓释制剂的制备方法 | |
WO2009004649A2 (en) | Enteric coated pharmaceutical compositions | |
RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
CN1529587A (zh) | 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物 | |
CN1946376A (zh) | 包衣片剂组合物及其制法 | |
CN1798562A (zh) | 用于口服给药的包含伊曲康唑的组合物 | |
JP4696210B2 (ja) | イソソルビド‐5‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法 | |
WO2019198109A1 (en) | Novel pharmaceutical composition of essential oil | |
CN1169676A (zh) | 含有奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂 | |
WO1993010775A1 (en) | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form | |
CN101052382A (zh) | 用于制备含有丁氨苯丙酮的药学组合物的方法和制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20020320 Termination date: 20130312 |