CN113304117A - 一种丙戊酸钠缓释片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，属于医药技术领域。本发明公开的丙戊酸钠缓释片由活性药物丙戊酸、丙戊酸钠、矫味剂、骨架材料、阻滞剂、润滑剂、吸附剂和胃溶型包衣预混剂组成。本发明公开的丙戊酸钠缓释片的制备方法解决了本品中丙戊酸钠因引湿性极强不利于工业化生产的问题，利用丙戊酸钠的引湿性特点通过增加流化制粒机中的湿度在流化过程中形成颗粒，制备的颗粒具有良好的流动性和可压片性，制备的产品具有良好的稳定性，体外溶出与原研溶出曲线相似性好适合大生产。

Description

一种丙戊酸钠缓释片的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种丙戊酸钠缓释片的制备方法。

背景技术

丙戊酸钠白色结晶性粉末或颗粒；有强吸湿性。本品在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中几乎不溶。化学名：2-丙基戊酸钠。

化学结构式：

丙戊酸钠是一种抗癫痫药物，也用于治疗躁狂症。既可用于癫痫单药治疗，也可作为添加治疗。用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征(West，Lennox-Gastaut综合征)等。用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。也可用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

由于丙戊酸钠引湿性极强，在制软材过程中丙戊酸钠与溶剂极易团聚形成韧性较强的球状或块状物，不利于制粒的顺利进行。目前文献报道的一些丙戊酸钠缓释片的制备方法主要是湿法制粒，将丙戊酸吸附后与其他原辅料混合加入粘合剂溶液制粒，压片，很难保证制粒的顺利进行。

US5017613.VALPROIC ACID PREPARATIONS赛诺菲的Daniel Aubertb等将丙戊酸或其盐与可接受的辅料(如丙烯酸树脂)进行简单混合，不需要试剂和干燥即可得到可压片的颗粒，最后进行包衣即得。并且环境不需要除湿。通过对该方法的重复，简单的将原辅料进行混合，颗粒流动性差，因细粉较多和丙戊酸钠的强引湿性，在压片过程中粘冲严重。

US5019398，专利名称PHARMACEUTICAL COMPOSITION PROVIDING THE SUSTAINED-RELEASE OF VALPROIC ACID公开了一种含丙戊酸的为高粘度的HPMC(8000～12000mpa.s)亲水凝胶骨架片，含有片重8～10％的高粘度HPMC和水合二氧化硅，1～2％微粉硅胶，含有两层包衣，第一层为5～20mPa.s HPMC包衣层，第二层为聚丙烯酸树脂或聚甲丙烯酸树脂，包衣的目的为掩味。制备方法为将原料、高粘度HPMC使用乙醇制粒，加入防粘剂和助流剂水合二氧化硅和微粉硅胶，压片，包衣两层。本方法中使用乙醇制粒，制备过程中很容易导致制粒过程中原辅料形成块状物，生产可行性差。

CN104146976B一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其制备，该发明应用新型亲水凝胶骨架控释系统，利用不同聚合物的性质差异及与壳聚糖的智能相互作用，从而协同控制药物组合物的缓慢释放，实现不同释药机制的联合作用，使得药物组合物可达到24小时的缓释效果。制备方法包括如下步骤：称取处方量的丙戊酸类药物与吸附剂(如微粉硅胶等)，与缓控释聚合物基质混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过筛制得湿颗粒，湿颗粒干燥，然后在整粒后的干颗粒中加入处方量的润滑剂和抗粘剂，混合均匀，压制成片。本发明同样会因使用溶剂在制软材过程中产生制粒不顺利的问题，不适合大生产。

流化床一步制粒是流化床在药学领域中非常重要的一个应用。具体地是将药物粉末装入流化床的产品室中，在自下而上的气流作用下药物粉末保持悬浮的流化状态，粘合剂液体由上部或下部向流化床室内喷入，使药物粉末聚集形成颗粒同时干燥，持续该过程直至喷液和干燥完成，将颗粒从产品室中收集。

通过流化床制粒，将物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成，然而，流化床制粒效果受到多种因素影响，如进口温度一般设定在25～55℃范围内，粉末粒径不应大于280μm，粘合剂文献报道可供选择的有聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、乙酸邻苯二甲酸纤维束(CAP)、羟丙基纤维素(HPC-L)、阿拉伯胶、桃胶、淀粉等。一般在流化床制粒中通过粘合剂的喷入造成的湿度升高、通过升温干燥使得水分降低，所以流化床设备中一般湿度较低。

流化床的工艺因素主要有进风温度、进风量、雾化压力、粘合剂的流速等。在流化床制粒过程中，如果采用不同的工艺参数，则制备出来的颗粒的尺寸、粒径分布、含水量、流动性、可压性和溶解特性等质量属性都会有所不同，从而影响制成的颗粒的最终品质。

流化床制粒中，颗粒的含水量是其关键质量属性之一，流化床颗粒的水分含量受多种参数的影响，如进出口空气的温度、进风量大小、进风湿度等都对颗粒的含水量造成影响。水分含量的大小会影响颗粒的流动性、密度、粒径、溶出度、可压性及稳定性等性质。适宜的含水量能够促使颗粒的生长，促使物料粉末成粒。水分含量过高，部分粉末会附着在锅体内壁上，颗粒间也容易互相粘附结成块状，严重的会造成塌床；水分含量过低，颗粒生长缓慢，造成锅体内有过多的粉末。

如能将流化床制粒技术应用于丙戊酸钠缓释片的制备过程中，将提升其制粒效率，公开专利“一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途”(申请号：CN201610595004.8)提供了采用流化制粒机制备丙戊酸钠缓释制剂的方法；然而其采用乙醇作为黏合剂，因丙戊酸钠极强的引湿性，使用水、无水乙醇、不同浓度乙醇均极易诱发丙戊酸钠的粘性，制粒时物料极易成球状物导致制粒无法正常进行。该公开专利以及在原研处方的基础上进行优化很难解决制粒困难的问题。

发明内容

为解决现有技术的以上缺陷，本发明提供一种高湿条件下的丙戊酸钠缓释片的流化床制备方法。技术方法如下所述：

一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)丙戊酸的吸附：将丙戊酸加入吸附剂，将丙戊酸固体化为粉末，成为丙戊酸吸附物；

2)混合：将骨架材料、丙戊酸钠、步骤1)制得的丙戊酸吸附物、阻滞剂和矫味剂倒入湿法制粒机中，搅拌混合，得到预混物；

3)制粒：将步骤2)制得的预混物倒入流化床锅体中，控制进风湿度65～95％，流化形成湿润颗粒；

4)干燥：上述湿润颗粒在流化床内设定进风温度70～90℃，环境湿度为50％以下，干燥至物料温度45～55℃，停止干燥；物料水分小于3％。此处进风湿度与环境湿度相同，目的是干燥，环境湿度低于50％即可。

5)整粒混合：将所得到的干燥颗粒进行整粒，整粒后的颗粒与润滑剂加入混合机混合；

6)压片，制得片芯；

7)包衣即得。

其中所述的吸附剂选自二氧化硅、淀粉、微晶纤维素的一种或多种，在本发明提供的一个实施例中，采用二氧化硅作为吸附剂。

优选的，步骤1)中丙戊酸与吸附剂二氧化硅的质量比为4:1～6:1。

所述的骨架材料可选自羟丙甲纤维素、壳聚糖、丙烯酸树脂、卡波姆、海藻酸钠中的一种或多种；更优选羟丙甲纤维素。

所述的阻滞剂选自甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；更优选乙基纤维素。

所述矫味剂选自糖精钠、阿斯帕坦、甜味菊素中的一种或多种；更优选糖精钠；

所述包衣层中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种。

优选的，步骤2)中还包括向湿法制粒机中加入胶态二氧化硅，制得预混物。

本发明提供的制备方法中，二氧化硅作为吸附剂添加使用，通过添加胶态二氧化硅增加颗粒流动性，以防止粘冲。

优选的，物料加入量按照如下处方：

进一步地，步骤3)制粒中流化时间为30～126分钟。

优选的，步骤3)中进风湿度为80±5％，流化60分钟；或进风湿度为70±5％，流化126分钟；或进风湿度为90±5％，流化30分钟。

优选的，步骤1)中粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物；步骤5)整粒混合中：将所得到的干燥颗粒使用2.0mm筛网进行整粒，整粒后的颗粒与润滑剂加入混合机混合5min。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明技术方案针对引湿性极强的丙戊酸钠制剂工艺提出了创造性的制备方法，克服了现有技术中简单将原辅料混合、颗粒流动性差，以及细粉较多和丙戊酸钠引湿性造成的粘冲问题；

2)本发明技术方案制备过程中不使用乙醇湿法制粒，避免了乙醇制粒造成的原辅料形成块状物的问题，具有生产可行性；

3)本申请未采用一般流化床工艺将粘合剂雾化制粒，采用远高于常规流化床工艺的湿度范围，克服了因水分含量高可能引起的塌床后果及制粒过程中的高能耗问题，干燥后的颗粒整粒后压片过程无转盘吸附与粘冲现象，压片正常；

4)本申请采用不同于原研制剂的制备工艺，所得产品在不同溶出介质中释放曲线与原研品具有良好的相似性，提示本发明制备的仿制药物制剂与参比制剂具有相同的有效性和安全性。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为丙戊酸缓释片与参比制剂在pH1.2溶出介质中释放曲线对比图；

图2为丙戊酸缓释片与参比制剂在pH4.5溶出介质中释放曲线对比图；

图3为丙戊酸缓释片与参比制剂在pH6.8溶出介质中释放曲线对比图；

图4为丙戊酸缓释片与参比制剂在纯化水溶出介质中释放曲线对比图；

图5为流化床制粒机的常规结构示意图。

其中，1-空气处理系统，2-锅体，3-喷枪，4-过滤器，5-尾气处理系统，6-加湿器。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

在本发明研究过程中意外的发现，高湿条件下原辅料在长时间流化过程丙戊酸钠缓释片的原辅料较容易自发的形成均匀的颗粒，经干燥整粒后可得到流动性和可压性良好的颗粒，所制备的药片溶出与参比制剂相似性良好。下面结合具体实施例进行阐述。

本发明实施例使用的设备和物料来源如下：

(一)、设备信息

设备名称	型号	生产厂家
			GHL-200湿法混合制粒机	JBG-80L	浙江健牌机械科技有限公司
GPCG PRO 60流化床	GPCG PRO 60	GLATT
			SLD-400B真空上料干整粒机	SLD-400B	创志科技(江苏)股份有限公司
S500旋转式压片机	S500	山东新马制药装备有限公司
			P150包衣机	P150	山东新马制药装备有限公司

(二)、物料信息

(三)、介质的配制方法

1)盐酸溶液

取下表中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

pH值	1.2	2.0
			盐酸(ml)	7.65	1.17

2)醋酸盐缓冲液

取下表中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

pH值	3.8	4.5	5.5
				醋酸钠取样量(g)	0.67	2.99	5.98
2mol/L醋酸溶液取样量(ml)	22.6	14.0	3.0

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g(114ml)用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

3)磷酸盐缓冲液

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与下表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

pH值	6.8	7.6
			0.2mol/L氢氧化钠溶液(ml)	112.0	212.0

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。

0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与上表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

(四)、处方：

检索到原研公司赛诺菲生产的丙戊酸钠缓释片的俄罗斯说明书列出的药物处方。

原研制剂的制备工艺如下所述：

将片芯中的原辅料进行简单混合，不需要试剂和干燥即可得到可压片的颗粒，颗粒进行压片最后进行包衣即得。环境不需要除湿。通过对该方法的重复，简单的将原辅料进行混合，颗粒流动性差，因细粉较多和丙戊酸钠的强引湿性，在压片过程中粘冲严重。

(五)、流化床制粒机

流化床制粒机结构如图5所示，包括空气处理系统1，锅体2，喷枪3，过滤器4、尾气处理系统5和加湿器6。在空气处理系统1中可将进入流化床的控制的温湿度进行监控，并通过蒸汽对空气进行加热，使送入流化床机身的空气温度上升；将物料加入锅体2中，采用风机将空气抽出，锅体2内形成负压，使得物料在锅体内成流化状态。通常的一步制粒工艺中，通过设置于流化床机身内部的喷枪3将粘合剂雾化后，喷至流化状态的物料中，物料依靠粘合剂的作用相互结合，并通过热空气将颗粒的水分带走。为了防止物料被抽走，设置了过滤器4，过滤器4上设置抖袋将附在上面的细粉抖落。

流化床制粒机的加湿器通常作用为消除静电，如采用流化床微丸包衣过程中，进风湿度过低因静电导致包衣过程中的小丸团聚的问题，可以通过加湿器适当增加空气湿度，如控制湿度为40-60％，以消除静电，，一般制粒工艺中不需要进行加湿。。

在本发明提供的丙戊酸钠缓释片制备过程中，不同于一步制粒工艺，无需将粘合剂雾化过程，因此不需要喷枪结构；同时，作为本发明的一个创新点在于，利用加湿器提供高于常规操作的高湿条件，意外地使得原辅料在长时间流化过程丙戊酸钠缓释片的原辅料较容易自发的形成均匀的颗粒，经干燥整粒后可得到流动性和可压性良好的颗粒。

实施例1：为了体现该技术能够用于放大生产，本实施例中进行10万片产品的生产。

一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1、吸附

将丙戊酸倒入二氧化硅中，丙戊酸与二氧化硅质量比为4:1，搅拌使其固化为粉末状，粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物。

2、混合

将羟丙甲纤维素、丙戊酸钠、丙戊酸吸附物、乙基纤维素和糖精钠倒入湿法制粒机中，设定搅拌150rpm，切刀2000rpm，混合5min，制得预混物。

3、制粒

将预混物倒入流化床锅体中，关闭加热，设置进风湿度70±5％，流化126分钟形成湿颗粒。

将预混物直接倒入流化床锅体中，关闭加热，设定风量600m³/h、抖袋间隔30s、抖袋时间15s、进风湿度为65％。制粒126分钟形成适宜大小的湿颗粒。

4、干燥

设置进风温度70℃，设定进风湿度50％，风量600m³/h，当物料干燥物料温度45±1℃时，停止干燥。

5、整粒混合

干燥后的颗粒使用移动整粒机，安装孔径2.0mm网板，设定速度为750rpm进行干整粒。整粒后的颗粒与胶态二氧化硅置混合机内混合5min。

6、压片

使用高速压片机和9*17带刻痕键形冲模压片，制得片芯。片重控制平均片重730mg±21.9mg，主压力25±5KN。压片整个过程中无转盘吸附与粘冲现象，压片正常。

7、包衣

设置进风温度60℃，锅负压30pa，进风量2000m3/h，包衣锅转速3rpm，预热素片及包衣锅3min，待片芯温度达到50～55℃后，设置雾化压力1.3bar、喷射角度1.2bar、喷液流量设置60g/min，开始包衣。

实施例2：采用实施例1相同的处方

制备工艺如下：

1、吸附

将丙戊酸倒入二氧化硅中，丙戊酸与二氧化硅质量比为5:1，搅拌使其固化为粉末状，粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物。

2、混合

将羟丙甲纤维素、丙戊酸钠、丙戊酸吸附物、乙基纤维素和糖精钠倒入湿法制粒机中，设定搅拌150rpm，切刀2000rpm，混合5min，制得预混物。

3、制粒

将预混物直接倒入流化床锅体中，关闭加热，设定风量600m³/h、抖袋间隔30s、抖袋时间15s、进风湿度为90±5％。制粒30分钟形成湿颗粒。

4、干燥

设置进风温度70℃，设定进风湿度40％，风量600m³/h，当物料干燥物料温度45±1℃时，停止干燥。

5、整粒混合

干燥后的颗粒使用移动整粒机，安装孔径2.0mm网板，设定速度为750rpm进行干整粒。整粒后的颗粒与胶态二氧化硅置混合机内混合5min。

6、压片

使用高速压片机和9*17带刻痕键形冲模压片。片重控制平均片重730mg±21.9mg，主压力25±5KN。压片整个过程中无转盘吸附与粘冲现象，压片正常。

7、包衣

设置进风温度60℃，锅负压30pa，进风量2000m3/h，包衣锅转速3rpm，预热素片及包衣锅3min，待片芯温度达到50～55℃后，设置雾化压力1.3bar、喷射角度1.2bar、喷液流量设置60g/min，开始包衣。

在本实施例记载的高湿度条件下，制粒速度快，颗粒大。

实施例3：采用实施例1相同的处方

制备工艺如下：

1、吸附

将丙戊酸倒入二氧化硅中，丙戊酸与二氧化硅质量比为6:1，搅拌使其固化为粉末状，粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物。

2、混合

将羟丙甲纤维素、丙戊酸钠、丙戊酸吸附物、乙基纤维素和糖精钠倒入湿法制粒机中，设定搅拌150rpm，切刀2000rpm，混合5min，制得预混物。

3、制粒

将预混物直接倒入流化床锅体中，关闭加热，设定风量600m³/h、抖袋间隔30s、抖袋时间15s、进风湿度为80±5％。制粒60分钟形成湿颗粒。

4、干燥

设置进风温度70℃，设定进风湿度40％，风量600m³/h，当物料干燥物料温度45±1℃时，停止干燥。

5、整粒混合

干燥后的颗粒使用移动整粒机，安装孔径2.0mm网板，设定速度为750rpm进行干整粒。整粒后的颗粒与胶态二氧化硅置混合机内混合5min。

6、压片

使用高速压片机和9*17带刻痕键形冲模压片。片重控制平均片重730mg±21.9mg，主压力25±5KN。压片整个过程中无转盘吸附与粘冲现象，压片正常。

7、包衣

设置进风温度60℃，锅负压30pa，进风量2000m³/h，包衣锅转速3rpm，预热素片及包衣锅3min，待片芯温度达到50～55℃后，设置雾化压力1.3bar、喷射角度1.2bar、喷液流量设置60g/min，开始包衣。

本实施例提供的湿度条件下，制粒速率更高，时间短，颗粒更大。

实施例4：采用实施例1相同的处方

制备工艺如下：

1、吸附

将丙戊酸倒入二氧化硅中，丙戊酸与二氧化硅质量比为4:1，搅拌使其固化为粉末状，粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物。

2、混合

将羟丙甲纤维素、丙戊酸钠、丙戊酸吸附物、乙基纤维素和糖精钠倒入湿法制粒机中，设定搅拌150rpm，切刀2000rpm，混合5min，制得预混物。

3、制粒

将预混物直接倒入流化床锅体中，关闭加热，设定风量600m³/h、抖袋间隔30s、抖袋时间15s、进风湿度为60％。制粒300分钟形成湿颗粒。

4、干燥

设置进风温度70℃，设定进风湿度40％，风量600m³/h，当物料干燥物料温度45±1℃时，停止干燥。

5、整粒混合

干燥后的颗粒使用移动整粒机，安装孔径2.0mm网板，设定速度为750rpm进行干整粒。整粒后的颗粒与胶态二氧化硅置混合机内混合5min。

6、压片

使用高速压片机和9*17带刻痕键形冲模压片。片重控制平均片重730mg±21.9mg，主压力25±5KN。压片整个过程中粘冲较严重，压片无法正常进行。

在本实施例中，在制粒湿度较低的情况下，形成颗粒的时间较长，且颗粒较细，造成容易粘冲的不良后果。

实验例

一、产品的性能参数

将实施例1～4所得颗粒的粒度分布和流动性参数如表1所示：

表1实施例1～4所得颗粒的参数结果汇总表

如上表所示，湿度范围在65～95％，颗粒具有较好的粒度分布和流动性。当湿度过低，形成的颗粒过细，并且流动性差，压片过程中粘冲。

二、释放曲线：

采用中国药典2020年版附录XD释放度测定法第一法，分别以900ml磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)、900ml盐酸溶液(pH1.2)、900ml醋酸盐缓冲液(pH4.5)和纯化水为释放介质，转速为60转/分，在预定时间点取样，测定丙戊酸浓度，计算累计释放度(％)。将上述实施例样品与参比制剂关键释放曲线进行了检测，结果数据如表2所示。

表2实施例1～3所得产品与参比制剂在不同释放介质中释放曲线结果表

将实施例1～3中缓释片在不同溶出介质中的释放曲线与原研参比制剂进行对比，对比如图1～4所示。

从以上数据可以看出，各实施例中的样品的体外溶出曲线在关键介质中与参比制剂具有良好的相似性。有利于本方法制备的仿制药与参比制剂有相似的有效性和安全性。

通过本发明提供的丙戊酸缓释片的制备方法，不同于现有技术中流化床制粒的一般使用过程，采用喷雾创造高湿环境，出乎意料地克服了现有技术中粘冲缺陷；并且本发明的制备方法制粒过程中不需要加热，避免能源消耗、节省生产成本。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)丙戊酸的吸附：将丙戊酸加入吸附剂，将丙戊酸固体化为粉末，成为丙戊酸吸附物；

2)混合：将骨架材料、丙戊酸钠、步骤1)制得的丙戊酸吸附物、阻滞剂和矫味剂倒入湿法制粒机中，搅拌混合，得到预混物；

3)制粒：将步骤2)制得的预混物倒入流化床锅体中，控制进风湿度65～95％，流化形成的湿润颗粒；

4)干燥：上述湿润颗粒在流化床内设定进风温度70～90℃，环境湿度为50％以下，干燥至物料温度45～55℃，停止干燥；

5)整粒混合：将所得到的干燥颗粒进行整粒，整粒后的颗粒与润滑剂加入混合机混合；

6)压片，制得片芯；

7)包衣即得。

2.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，所述骨架材料选自羟丙甲纤维素、壳聚糖、丙烯酸树脂、卡波姆、海藻酸钠中的一种或多种；

所述的阻滞剂选自甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；

所述的吸附剂选自二氧化硅、淀粉、微晶纤维素的一种或多种；

所述矫味剂选自糖精钠、阿斯帕坦、甜味菊素中的一种或多种；

所述包衣层中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，所述骨架材料为羟丙甲纤维素，所述阻滞剂为乙基纤维素，所述吸附剂为二氧化硅。

4.根据权利要求3所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1)中丙戊酸与吸附剂二氧化硅的质量比为4:1～6:1。

5.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤2)中还包括向湿法制粒机中加入胶态二氧化硅，制得预混物。

6.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，物料加入量按照如下处方：

7.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤3)制粒中流化时间为30～126分钟。

8.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤3)中进风湿度为80±5％，流化60分钟；或进风湿度为70±5％，流化126分钟；或进风湿度为90±5％，流化30分钟。

9.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1)中粉末过80目筛，制得丙戊酸吸附物。

10.根据权利要求1所述的一种丙戊酸钠缓释片的制备方法，其特征在于，步骤5)整粒混合中：将所得到的干燥颗粒使用2.0mm筛网进行整粒，整粒后的颗粒与润滑剂加入混合机混合5min。

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