CN1487827A - 不吸湿性丙戊酸钠组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丙戊酸盐的不吸湿性的口服药物组合物和该组合物的制备方法。通过混合丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂来制备所述的不吸湿性药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及防止从环境中吸湿且由此在延长时间期限内保持稳定的丙戊酸盐(可以忽略活性组分的吸湿性)的药物组合物(包括剂型)。本发明包括所述的组合物、该组合物的生产方法和使用这类组合物治疗医学疾病的方法。
发明背景
丙戊酸及其药物上可接受的盐用于治疗不同形式的癫痫以及某些其它疾病。认为丙戊酸是用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作(monoclonic seizures)、全身发作、部分运动性癫痫、失神和婴儿痉挛的一线疗法。近来还证实丙戊酸用于治疗部分癫痫发作、双相性精神障碍(精神病)和偏头痛。
该药物的有效血药浓度一般在50-100mg/ml的范围。因为诸如丙戊酸钠这样的丙戊酸盐具有较短的生物半衰期，所以该药物通常需要给予一次以上(例如每天三次)以维持有效血浓度。由于这样的短剂量间隔减少了患者的依从性，所以已经作了许多努力来开发丙戊酸钠的缓释制剂。
尽管已知丙戊酸或其盐作为抗惊厥药的应用，但是在将其配制成固体剂型方面存在许多问题。根据Merck Index，丙戊酸是液体且由此存在任何液体制剂存在的问题；即由于每次给药必须确定给予适宜剂量所需的精确体积而使用不便且比固体剂型更不易携带。已经作了许多努力来寻找通过将丙戊酸转化成固体的其盐形式来给予丙戊酸的问题。然而，正如美国专利US 4,301,176中所公开的，丙戊酸的钠盐是吸湿性的。吸湿性干扰且实际上已经阻碍了压片制剂的生产且由此是一个严重的缺陷。
已经进行了各种尝试来配制湿稳定性固体丙戊酸和丙戊酸盐制剂。美国专利US 5,049,586中公开了含有填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的丙戊酸常用(即刻释放)制剂。其中所公开的润滑的颗粒认为是适用于形成制片剂或用于填充胶囊的干燥的不吸湿性混合物。认为该制剂是湿稳定性的且不需保护性包衣层。然而，586专利中所述的片剂的生产存在缺陷，因为其生产需要湿法成粒步骤且与本发明中所述的步骤相比更为复杂。
美国专利US 5,017,613和US 5,185,159中公开了基于没有任何粘合剂存在的丙戊酸及其药物上可接受的盐之一的药物组合物。按照613和159专利中所述，通过单纯与适宜的成粒溶剂混合而直接制成压制用颗粒。将丙戊酸直接缓慢或通过喷雾方式加入到丙戊酸盐中，在几分钟内颗粒团聚自动发生。使由此得到的颗粒通过标准筛。该操作步骤可以在55-60％相对湿度的空气中进行而不会发生任何水分吸收的危险。发现这些颗粒的可压缩性极佳且此外丙戊酸起润滑剂的作用。
类似地，EP0133110中公开了由约25-35％重量的丙戊酸和约65-75％重量的丙戊酸钠组成的口服片剂药物组合物。在没有任何粘合剂或成粒溶剂存在的情况下通过混合适当比例的丙戊酸及其药学上可接受的盐之一而直接制成压制用颗粒。
美国专利US 4,988,731和US 5,212,326中公开了由丙戊酸及其盐制备的高稳定性的不吸湿性固体，它是由丙戊酸或二乙基乙酸和丙戊酸钠盐各一个分子组成的单晶体。经证实该晶体化合物具有等于或优于丙戊酸或丙戊酸钠的生理特性。由于该晶体化合物具有远优于由它制成的各单体的物理特性，所以它非常有利于制备固体药物剂型。
美国专利US 5,017,613、US 5,185,159、US 4,988,731、US5,212,326和EP0133110中所公开的方法存在缺陷，因为这些方法需要丙戊酸与其盐之间发生反应而生成一种新的实体。此外，美国专利US 4,988,731和US 5,212,326的新实体的生产包括有关使新形成的实体的生产复杂化的冷却和过滤步骤。
美国专利US 5,017,613、US 5,185,159和EP0133110的颗粒的生产存在缺陷。因为丙戊酸是一种难以处理的粘性液体且压制用颗粒在没有成粒溶剂存在的情况下形成，这种情况可能在形成丙戊酸和丙戊酸盐的均匀混合物中产生技术难题。
Hasegawa等[Hasegawa，A.等，YAKUZAIGAKU，47∶86-92，1987]描述了水不溶性载体和丙戊酸钠的固体分散体。该组合物在使用诸如硬脂酸这样的饱和脂肪酸或诸如柠檬酸、琥珀酸或酒石酸这样的其它有机酸时抑制了水分吸收。尽管证实这些固体分散体抑制了水分吸收，但是这类组合物因需要相对高的酸浓度(按重量计约20％的丙戊酸钠)而存在缺陷。此外，这些反应的部分(尤其是与柠檬酸的反应)是放热的且需要冷却该混合物。特别地，丙戊酸钠与柠檬酸的反应是高度放热的且导致该混合物熔化，这是一个严重的缺陷。
已经进行了其它尝试来开发丙戊酸及其盐和其它衍生物的控释药物组合物。美国专利US 4,913,906中公开了丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酰胺和其它具有治疗价值的衍生物的控释剂型。这种控释口服剂型包括活性组分与生理上可接受的聚合物或天然蛋白质的均匀混合物。尽管发现所述制剂提供了缓释作用，但是该片剂的生产要求这类剂型应在低于30％的相对湿度(RH)的干燥的通风橱内进行，这是一个严重的缺陷，尤其是对工业规模产品而言更是如此。
这些现有技术的参考文献中尚没有一种公开了可以在不同相对湿度条件(包括RH明显高于30％)下通过将丙戊酸的吸湿性盐与聚合剂和不吸湿性添加剂合并来生产的丙戊酸盐的不吸湿性组合物的制备方法。
因此，存在对含有固体丙戊酸衍生物的有效制剂的广泛需求，它是不吸湿性的、生产简单、成本较低且还适合于治疗如本发明中所述的癫痫、精神病和偏头痛。对这类缓释制剂和/或肠溶制剂存在急切的需求。
发明概述
本发明涉及包括有效量的丙戊酸的吸湿性盐作为活性组分的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：紧密混合(i)所述的吸湿性盐、(ii)卡波姆和(iii)不吸湿性添加剂而形成均匀混合物；其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述混合物：当压制成片剂时，所述片剂在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
本发明还涉及包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂的不吸湿性口服药物组合物；其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述组合物：在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
本发明进一步涉及包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂的不吸湿性口服药物组合物；其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述组合物：当压制成片剂时，所述片剂在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
本发明还包括病人医学疾病的治疗方法，该方法包括下列步骤：口服给予不吸湿性的高度稳定的药物组合物以使丙戊酸盐以生理有效量释放入血流，其中所述的组合物包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、载体和不吸湿性添加剂；且其中所述卡波姆与所述丙戊酸的吸湿性盐的重量比约为1∶3-约1∶10且所述不吸湿性添加剂与所述丙戊酸的吸湿性盐的重量比约为1∶6-约1∶2。
发明详述
吸湿性”材料是易于吸水(通常来自空气)的物质。
“不吸湿性”组合物用以指吸收其重量5％以下水分且优选吸收其重量2％以下水分的组合物。通常通过使测试物质与这些RH条件接触3个月而在RH 75％下测试吸湿性。
本发明的活性组分是丙戊酸盐。尽管优选的盐是丙戊酸钠，但是可以使用适合于口服给药的丙戊酸的其它吸湿性盐或衍生物或丙戊酸盐和衍生物的混合物。
丙戊酸盐的不吸湿性口服药物组合物的制备方法包括紧密混合所述活性组分、即丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂而形成均匀混合物的步骤。所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以使该组合物本身(或由其制成的片剂)在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。通过用于该目的的任意已知方法、包括通过测试由该混合物制成的几种片剂的溶出均匀性或通过检测所述片剂中含有的活性组分的量或通过上述两者方法测定该混合物的均匀性。令人意外的是，可以在大于30％的相对湿度中制备该均匀混合物。当压制成片剂时，所得组合物在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收超过5％的水分。另一方面，可以按照与粉剂或颗粒相同的方式来测试该混合物而不需要压片且发现在储存3个月后不会吸收超过5％的水分。
“足量”指的是得到所需结果、即混合物本身或当压制成片剂时是不吸湿性的所需的量。
在本发明的一个实施方案中，卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比(C/V)约为1∶3-约1∶100、优选约1∶3-约1∶10且不吸湿性添加剂与丙戊酸的吸湿性盐的重量比(A/V)约为1∶6-约1∶2。
使用含有卡波姆与活性组分之比至少为上述宽范围内的1∶6且优选至少为1∶10的制剂获得了缓释特性。
所述方法的优选实施方案包括向含有丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂的混合物中添加至少一种赋形剂的附加步骤。
该方法的另一个实施方案进一步包括在紧密混合(例如通过掺合)成均匀混合物后将所述组分压制成固体剂型的步骤。混合时间取决于几个因素，包括(C/V)与(A/V)比和卡波姆的量。一般来说，可以通过因相对较高量活性组分而掺合几分钟将本组合物混合成均匀混合物。如果任何组分以极小量存在，那么混合时间会较长以便确保相对于少量组分而言的均匀性，因为优选全部组分之间的均匀性。在任何情况下，混合步骤必须进行足以得到均匀混合物的时间期限。在某些实施方案中，混合时间可以在约5分钟或5分钟以内。
就本说明书和所附权利要求书而言，术语“密闭条件”指的是该实验在诸如瓶这样的密闭容器中进行。
该药物组合物在40℃和约30％-约75％的相对湿度下的密闭条件下且更优选在25℃和约30％-约60％的密闭条件下保持不吸湿性，此时卡波姆的含有量使得卡波姆与丙戊酸钠的重量比在约1∶3-约1∶100的范围、优选约1∶3-约1∶10的范围且不吸湿性添加剂与丙戊酸钠的重量比在约1∶6-约1∶2的范围。
可以将本发明的组合物制备成固体剂型，诸如整装散剂、片剂、扁囊(caplets)、小丸、胶囊、小药囊、颗粒和适合于口服给药的任意其它剂型。就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“片”等同于片剂、扁囊或适合于口服给药的任意其它固体剂型。
优选所述的固体剂型含有约50-约1200mg的丙戊酸或衍生物的盐且更优选约100-约650mg。
优选丙戊酸的衍生物的含有量占最终组合物重量的约5％-约99％、更优选占最终组合物重量的约10％-约90％且最优选占最终组合物重量的约40％-约65％。只要该组合物含有至少为1/100活性组分同样多的卡波姆，那么就会观察到不吸湿性，条件是添加剂的量同样增加以便制成不会含有不成比例量的活性组分的组合物。例如，如果该组合物含有1克卡波姆100克丙戊酸盐，那么它应含有约90克的添加剂。然而，优选卡波姆的量不会像本实例中那样低。参见上述范围的优选C/V比。
卡波姆是丙烯酸的合成高分子量交联聚合物。卡波姆是称作“共聚体”的羟基化乙烯基化聚合物，通过使单烯属丙烯酸单体与蔗糖的聚烷基醚交联来制备它们。可以使用对口服给药而言是药物上可接受的任意卡波姆。优选的聚合物是轻度交联的羧基聚亚甲基，得自Charlotte，North Carolina的B.F.Goodrich Chemical Company的CarbopolTM971P和CarbopolTM71G。
与预计的相反，卡波姆与防止因吸湿或吸收水分而导致丙戊酸盐液化的不吸湿性添加剂属于“三方”混合。单独的卡波姆与活性组分的混合不足以防止活性组分液化且不会另外形成用于压制成片剂的可接受的组合物。然而，卡波姆和不吸湿性添加剂与活性组分的三方混合产生了不会吸收大量水分的最终组合物。不受特定理论的限制，本发明者认为不吸湿性添加剂和卡波姆协同完成这种作用。另外，该添加剂给组合物施加了压制成片剂必不可少的良好的流动特性。通过添加酸或碱调节pH对使该组合物保持稳定而言并非必不可少。尤其值得注意的是从达到不吸湿性的观点来看，少量的卡波姆是有效的，条件是以如上文所述的三方混合法来使用它。
卡波姆还用作所述组合物的溶出阻滞剂，由此使活性组分的不吸湿性组合物能够形成。可以将卡波姆与调节量的活性组分混合而获得所需的药物释放特性。
术语“缓释”以其常用含义指的是在延长时间期限内逐步释放药物的药物制剂，所述的延长时间期限指的是其基本上超过了如果以非缓(例如即刻)释制剂给药的活性组分的半衰期。尽管并非必不可少，但是优选缓释给药在延长时间期限内产生基本上恒定的血药浓度。
优选固体剂型的单剂量含有约6mg-约400mg的卡波姆且更优选约50mg-约250mg的卡波姆。
优选卡波姆的含有量占最终组合物重量的约0.2％-约30％且更优选占最终组合物重量的约0.2％-约20％。卡波姆在组合物的缓释剂型中的含有量占最终组合物重量的约5％-约15％且更优选占该组合物重量的约6％-约10％。应理解的是“最终组合物”可以包括其它可选的组分。还应理解三种关键组分的比例应在上述给定的至少宽范围的C/V和A/V内。
优选卡波姆的含有量使得卡波姆与活性组分的重量比在约1∶3-约1∶100、优选约1∶3-约1∶10的范围。
本发明中使用不吸湿性添加剂是为了增强组合物的不吸湿性。不吸湿性添加剂是有助于防止丙戊酸盐吸湿和保持组合物的不吸湿性的任意物质。据信不吸湿性添加剂有助于延缓和防止水分进入组合物的活性组分，同时使该组合物的流动性达到最佳。不吸湿性添加剂与活性组分的优选比例在1∶6-1∶2的范围。不吸湿性添加剂包括但不限于无水磷酸氢钙、硅酸钙、微晶纤维素或其混合物。优选固体剂型的单剂量含有约90mg-约400mg的不吸湿性添加剂。
不吸湿性添加剂的含有量占最终组合物重量的约l0％-约40％且更优选占最终组合物重量的约15％-约35％。此外，应遵循上文给出的重量比范围。
优选的不吸湿性添加剂是无水磷酸氢钙。无水磷酸氢钙是不会在宽范围的相对湿度内吸收大量水分的不吸湿性组分。无水磷酸氢钙还在将整装散剂进一步加工成压制片剂时用作直接压制剂。最优选硅酸钙。本发明的混合物是高度可压缩的，由此使片剂具有极佳的物理特性。
优选不吸湿性添加剂的含有量使得不吸湿性添加剂与卡波姆的重量比在约2∶1-约35∶1的范围。
本发明压制片剂的特征包括活性组分、卡波姆、不吸湿性添加剂和可选的至少一种其它赋形剂。其它赋形剂包括药物润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、吸附剂及其混合物。这些赋形剂使颗粒得到所需的流动性、防止了物质与冲头和冲模粘结、改变溶出分布、改善片剂的不吸湿性并提供组合物的所需可压缩性。替代任意其它片剂剂型的包衣层或除任意其它片剂剂型的包衣层以外，优选包括水分阻抗包衣层。
粘合剂是用于给粉状物质赋予粘合特性的试剂。粘合剂给片剂赋予了粘合性而确保了片剂在压制后的完整性并通过配制所需硬度和大小的颗粒而改善了自由流动特性。合适的粘合剂物质包括但不限于：淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)；明胶；糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)；聚乙二醇、蜡类；天然和合成树胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、纤维素和V字胶；以及合成聚合物，诸如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂在片剂的生产过程中具有许多功能。它们防止了片剂物质与冲模和冲头表面的粘结、减少了颗粒间的摩擦、有利于片剂从冲模槽中挤出且可以改善片剂颗粒的流速。适宜润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山 酸甘油酯、滑石、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇或其混合物。本文优选的润滑剂是硬脂酸镁。
优选润滑剂的含有量占最终组合物重量的约0.25％-约5％且更优选占最终组合物重量的约0.5％-约1.5％。
崩解剂是添加到片剂中以有助于其在给药后分散或崩解的物质或物质混合物。已经将用作崩解剂的物质在化学上分类为淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。合适的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、硅酸铝镁、胶态二氧化硅、甲基纤维素、琼脂、膨润土、藻酸、瓜尔胶、柑桔属纸浆、羧甲基纤维素、微晶纤维素或其混合物。优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
优选崩解剂的含有量占最终组合物重量的约0.5％-约25％且更优选占最终组合物重量的约1％-约15％。
助流剂是改善粉末组合物流动性的物质。助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、滑石或其混合物。
优选助流剂的含有量占最终组合物重量的约0.1％-约10％且更优选占最终组合物重量的约0.1％-约5％。
吸附剂例如可以是胶态二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙或其混合物。
优选吸附剂的含有量占最终组合物重量的约0.05％-约42％且更优选占最终组合物重量的约0.05％-约37％。
如果需要，可以在本制剂中包括诸如稀释剂、稳定剂和防粘剂这样通常用于药物制剂的其它组分。
可选的组分包括本领域中众所周知的着色剂和调味剂。
本发明进一步提供了含有有效量(即使有效浓度的丙戊酸释放入血流的用量)的丙戊酸盐或它的其它固体衍生物作为活性组分的不吸湿性口服转运的药物组合物，该组合物包括药物有效量的丙戊酸吸湿性衍生物、卡波姆、不吸湿性添加剂和至少一种赋形剂。
尽管优选的盐是丙戊酸钠，但是可以使用适合于口服给药的任意其它丙戊酸的吸湿性盐或衍生物或丙戊酸盐和衍生物的混合物。
可以使用对口服给药而言是药物上可接受的任意卡波姆。特别优选的聚合物是轻度交联的羧基聚亚甲基，得自Charlotte，NorthCarolina的B.F.Goodrich Chemical Company的CarbopolTM971P和CarbopolTM71G。优选卡波姆的含有量占最终组合物重量的约0.2％-约30％且更优选占最终组合物重量的约0.2％-约20％。卡波姆在组合物缓释剂型中的含有量占最终组合物重量的约5％-约15％且更优选占最终组合物重量的约6％-约10％。
不吸湿性添加剂可以优选无水磷酸氢钙、硅酸钙、微晶纤维素或其混合物且更优选无水磷酸氢钙或硅酸钙。不吸湿性添加剂的含有量在约10％-约40％且优选约15％-约35％的范围。
本发明进一步提供了病人医学疾病的治疗方法，该方法包括下列步骤：口服给予不吸湿性高稳定的药物组合物以使丙戊酸盐以生理有效量释放入血流，其中该组合物包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、载体、不吸湿性添加剂和至少一种赋形剂。
将本文提供的术语“有效量”或“治疗有效量”的活性剂定义为至少足以提供所需治疗作用的量。(如果可能，优选使用无毒性水平的活性剂)。所需的确切用量随受试者与受试者的不同而改变，取决于年龄、受试者的一般情况、所治疗疾病的严重程度和所给予的特定活性剂等。
用本制剂治疗的医学疾病例如可以是癫痫、精神病或偏头痛。
将本发明中所述的药物组合物配制成以缓释或即刻释放方式释放活性组分。体外和体内药物释放分布主要取决于卡波姆。
可以配制缓释组合物，使得优选体外在2小时后释放约5％-约40％的活性组分，优选在6小时后释放约10％-约50％的活性组分、在8小时后释放约30％-约90％的活性组分且在12-24小时内释放约50％-约100％的活性组分。
可以配制即刻释放组合物，使得体外在1小时内释放约70％的药物。
给肠溶组合物包耐上胃肠道部低pH条件而在小肠中溶出的包衣层。肠溶组合物可以是释放或缓释组合物(包衣层溶解后)。
所述的药物组合物例如可以是片剂、扁囊、小丸、胶囊、可崩解成颗粒的片剂、粉剂或小药囊的形式。优选所述的药物组合物是片剂或扁囊形式，更优选所述的扁囊是卵圆形。胶囊可以含有粉末、压制的粉末或颗粒。
经口服给予本发明的药物组合物。
可以给所述的药物组合物进一步包水分阻挡薄膜以便进一步改善该组合物的不吸湿性。合适的水分阻挡包衣材料包括聚乙烯醇的水溶液。实际上，它对本发明组合物的贡献在于它可充分防止活性组分吸湿，使得可以用水溶液给片剂包衣。例如，还可以使用其它水分阻挡包衣材料，例如硬脂酸、蜡等。
丙戊酸钠的不吸湿性、高湿度稳定性组合物的制备方法不需要在“干燥室”内进行，而可以在约30％-约75％的相对湿度下实施。然而，优选控制RH，而且使它不超过约50％。
制剂中丙戊酸钠的量随有效药物转运所需的剂量而改变。所用药物的实际量取决于患者的年龄、体重、性别、疾病并取决于任何其它医学标准且按照医学应用、通过本领域中已知的技术来确定。可以将本发明的药物剂型每天给予一次或多次，如通过参与的临床医师来确定和通过该组合物释放分布来保证。
一般来说，为了治疗癫痫疾病，将丙戊酸钠配制成每天10-40mg/kg、优选每天15-30mg/kg体重用量的片剂或其它剂型。就成年人而言，每日剂量一般为20mg/kg体重/天。就儿童和婴儿而言，每日剂量一般为25mg/kg体重/天。
当给予缓释剂型时，将每日剂量的丙戊酸钠或丙戊酸的其它固体衍生物配制成可缓慢释放的缓释组合物以维持患者血液中约50-约100μg/ml丙戊酸钠的治疗量。超过上述浓度，患者可能会出现不良反应。
可以将每日剂量配制成单片或一片以上，这取决于丙戊酸盐(valproate)的每日剂量、组合物的最终重量和给予该制剂的次数。
应理解本发明并不限于构成的详细描述和下列描述中所列的组成排列的应用。本发明包括其它实施方案且可以以各种方式实施或实现。此外，应理解本文所用的措词和术语仅用于描述的目的而不应看作起限定作用。
定义
就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“Cab-O-Sil”指的是商购自Boston，Massachusetts的Cabot Corporation的胶态二氧化硅或气溶胶。
就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“A-tab”指的是商购自Monmouth Junction，New Jersey的Rhone-Poulenc的无水磷酸氢钙或磷酸氢钙。
就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“Explotab”指的是商购自Carmel，New York的Edward Mendell Co.的羟基乙酸淀粉钠。
就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“Avicel”指的是商购自Philadelphia，Pennsylvania的FMC Corporation的微晶纤维素。
就本说明书和所附的权利要求书而言，术语“Ac-Di-Sol”指的是商购自Philadelphia，Pennsylvania的FMC Corporation的交联羧甲基纤维素钠。
实施例
现在参照下列实施例与上述描述而以非限制性方式来解释本发明。
一般来说，本文所用的命名法和下述制药技术中的实验步骤是本领域中众所周知和常用的。将标准技术用于片剂制备和药物释放测定。一般使用直接压制法进行片剂制备。使用USP篮式法1测定药物从片剂中的释放。一般按照美国药典XXI，pp.1243-1244，1985、A.Osol(Ed.)的《Remington氏药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，16tb Edition，“片剂、胶囊与丸剂”(Tablets Capsules and Pills)，pp 1553-1584，1980来实施这些技术和各种其它技术。
如下列给出的实施例中特定的方法来制备本发明的丙戊酸钠的不同制剂。
使用下列方法制备下列实施例的制剂。
(a)将丙戊酸钠、CARBOPOL971卡波姆和不吸湿性添加剂混合并在V型混合器中掺合约5分钟；
(b)将来自步骤(a)的掺合物粉碎过0.250”筛；
(c)使来自步骤(b)的混合物通过20目的振动筛；
(d)将来自步骤(c)的过筛物质在V型混合器中再掺合15分钟；
(e)使硬脂酸镁通过50目筛；
(f)将来自步骤(e)的过筛的硬脂酸镁加入到从步骤(d)中得到的颗粒中并掺合5分钟；和
(g)将来自步骤(f)的掺合物压制成扁囊。
实施例1
使用如上文所述并在表I、II、III、IV和V中详述的材料的不同组合制备丙戊酸钠(576mg)片剂。圆括号中的数值以基于扁囊总重的组分百分比表示(％w/w)。
表I
| 组分 | RD-D-0276 | RD-0293 | RD-0294 | RD-0296 | RD-0297 | RD-0314 |
| mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | |
| 丙戊酸钠 | 576(56.14％) | 576(56.14％) | 576(56.14％) | 576(56.14％) | 576(65.56％) | 576(56.14％) |
| Cab-O-Sil | 20(1.95％) | 15(1.46％) | 15(1.46％) | 20(1.95％) | 15(1.71％) | 20(1.95％) |
| A-tab | 266(25.93％) | 324.5(31.63％) | 343(33.43％) | 297(28.95％) | 193(21.96％) | 358(34.89％) |
| 卡波姆971P | 154(15.01％) | 100.5(9.80％) | 82(8.00％) | 123(11.99％) | 86(9.79％) | 62(6.04％) |
| 硬脂酸镁 | 10(0.97％) | 10(0.97％) | 10(0.97％) | 10(0.97％) | 8.6(0.98％) | 10(0.98％) |
表II
| 组分 | RD-0315 | RD-316 | RD-0331 | RD-0332 | RD-0334 | RD-0335 |
| mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | |
| 丙戊酸钠 | 576(64.00％) | 576(62.61％) | 576(55.85％) | 576(56.14％) | 576(55.82％) | 576(58.78％) |
| Cab-O-Sil | 20(2.22％) | 9.6(4.30％) | 20(1.94％) | 20(1.95％) | 10(0.97％) | 10(1.02％) |
| A-tab | 241(26.78％) | 240(26.09％) | 358(34.71％) | 337.9(32.93％) | 338(32.75％) | 92.9(29.89％) |
| 卡波姆971P | 54(6.00％) | 55.2(6.00％) | 62(6.01％) | 82.1(8.00) | 82.4(7.99％) | 78.4(8.00％) |
| 滑石 | - | - | - | - | 10(0.97％) | 8(0.81％) |
| 硬脂酸镁 | 9(1.00％) | 9.2(1.00％) | 15.4(1.49％) | 10(0.98％) | 15.5(1.50％) | 14.7(1.50％) |
表III
| 组分 | RD-0336 | RD-0340 | RD-0341 | RD-0342 | RD-0343 |
| mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | |
| 丙戊酸钠 | 576(58.78％) | 576(58.78％) | 576(58.78％) | 576(58.78％) | 576(58.78％) |
| 卡波姆971P | 78.4(8.00％) | 68.6(7.00％) | 58.8(6.00％) | 93.1(9.50％) | 8.8(6.00％) |
| Cab-O-Sil | 0(1.02％) | 0(1.02％) | 0(1.02％) | 0(1.02％) | 0(1.02％) |
| 滑石 | (0.81％) | (0.81％) | (0.81％) | (0.81％) | (0.81％) |
| A-Tab | 292.9(29.89％) | 302.7(30.89％) | 312.5(31.89％) | 278.2(28.39％) | 273.3(27.89％) |
| Explotab | - | - | - | 39.2(4.00％) | |
| 硬脂酸镁 | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) |
表IV
| 组分 | RD-0419 | RD-376 | RD-0393 |
| mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | |
| 丙戊酸钠 | 576(57.27％) | 576(52.36％) | 576(56.47％) |
| 卡波姆971P | 2(0.20％) | 20(1.82％) | 5(0.49％) |
| Avicel PHI 12 | 187(18.59％) | - | - |
| A-Tab | - | 169(15.36％) | 164(16.08％) |
| 硅酸钙 | 80(7.95％) | 200(18.18％) | 160(15.69％) |
| Ac-Di-Sol | 140(13.92％) | 110(10.00％) | - |
| 淀粉1500(Source) | - | - | 100(9.80％) |
| 滑石(Source) | 10(0.91％) | - | |
| 硬脂酸镁 | 20.8(2.07％) | 15(1.37％) | 15(1.47％) |
表V
| 组分 | B.N.780277 | B.N.780278 | B.N.780279 | B.N.780280 |
| mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | mg/片(％，w/w) | |
| 丙戊酸钠 | 576(58.78％) | 576(58.78％) | 576(58.78％) | 576(58.78％) |
| 卡波姆971P | 58.8(6.00％) | 93.1(9.50％) | 78.4(8.00％) | 68.6(7.00％) |
| Cab-O-Sil | 10(1.02％) | 10(1.02％) | 10(1.02％) | 10(1.02％) |
| 滑石 | 8(0.81％) | 8(0.81％) | 8(0.81％) | 8(0.81％) |
| A-tab | 312.5(31.89％) | 278.2(28.39％) | 292.9(29.89％) | 302.7(30.89％) |
| 硬脂酸镁 | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) | 14.7(1.50％) |
| 相对湿度％ | ||||
| 掺合阶段 | 40-43％ | 29-42％ | 26-42％ | 41-44％ |
| 包装阶段 | 44-48％ | 46-48％ | 46-48％ |
可以使用盘式法任选地给表I-V中所列的全部制剂包敷防水阻挡层，例如含水Opadry AMB(Colorcon，England)。
表V中所述的片剂是表I-IV中所列制剂的代表。在片剂制备的所有阶段中所述制剂是非吸湿性的。在相对湿度为30-50％的条件下掺合物不会吸收水分。最终的片剂具有良好的物理特性且表现出如表VI中所列的硬度和脆性。
表VI：终产品的物理特性
| 脆性 | 硬度(Kp) | 卡波姆％ | 批号 |
| 0.08％ | 19.09 | 7％ | 780280 |
| 0.043％ | 20.8 | 8％ | 780279 |
| 0.027％ | 20.57 | 9.5％ | 780278 |
| 0.05％ | 19.12 | 6％ | 780277 |
表V中所列的制剂表明丙戊酸钠、卡波姆和无水磷酸氢钙的组合防止了丙戊酸钠的液化并形成了不吸湿性的高度稳定的剂型。
将表V中所述的制剂包装在含有100片的200ml HDPE白色瓶中，其中各瓶中加有3 Sorb-Ti-Can干燥剂。这些瓶装有聚丙烯安全帽和热密封铝衬垫。还将按照表V中所述配方制备的1kg片剂包装在两层之间含有干燥剂的双层聚丙烯包中。然后将该聚丙烯包置于塑料容器中。加入干燥剂以便将片剂置于与药架上并给患者配药的产品相似的条件中。
在室温下3个月后测定片剂吸收的水分的量。另外在40℃和75％相对湿度的加速条件下的1个月、2个月和3个月间隔测试该批量。结果如表VII中所示。
表VII：100片/包和散装容器的干燥损耗稳定性测试结果*
| B.N. | OM | 1MAcc(a) | 2MAcc | 3MAcc | 3MRT | 1M RT散装(b) | 3M RT散装 |
| 780277 | 0.3％ | 0.2％ | 0.23％ | 0.2％ | 0.3％ | 0.2％ | 0.2％ |
| 780280 | 0.3％ | 0.2％ | 0.18％ | 0.2％ | 0.2％ | 0.2％ | 0.2％ |
| 780279 | 0.2％ | 0.1％ | 0.15％ | 0.2％ | 0.2％ | 0.2％ | 0.6％ |
| 780278 | 0.3％ | 0.1％ | 0.16％ | 0.2％ | 0.2％ | 02％ | 0.6％ |
(a)加速稳定性
(b)散装容器
表VII中所列的结果表明最终产品(片剂)是不吸湿性的。最终产品具有极佳的物理特性，正如在稳定期限内未发生改变的干燥测试损耗所证实的。
(*)说明：
干燥损耗：不超过2.0％
100片包装类型：200mLHDPE白色瓶、聚丙烯安全帽、热密封铝衬垫。
干燥剂类型：各含1g的3 Sorb-It-Can干燥剂。
1Kg片剂/包散装的包装类型：塑料容器中的两层之间含有干燥剂的双层聚丙烯包
实施例3
如通过溶出研究检测的制剂的丙戊酸钠释放动力学特性
如下测试表VIII的RD-0336/RD-00341/RD-0340和RD-0342中所述的4种制剂。
使用商购的片剂溶出测试仪(带加样器VK8000的VankelVK7000，商购自Varian of Cary，North Carolina)监测配方片剂的溶出动力学特性。使用USP篮式法I[美国药典XXI，pp.1243-1244，1985]。转速为100rpm。在900ml pH2.0的缓冲液中检测溶出分布3小时，此后将介质改变成900ml pH6.8的磷酸盐缓冲盐水再检测5小时。将溶出介质维持在37±0.5℃。对测试的每种组合物而言使用12片进行溶出研究。将结果概括在表VIII和IX中。
在特定的时间间隔从溶出介质中取样并使用HPLC监测丙戊酸钠浓度。使用下列条件对丙戊酸钠进行HPLC分析：
仪器：带有可变波长UV检测器的适宜色谱仪(BPI100或WatersAlliance)
柱
制造商名：Hypersil Elite
类型：C18
尺寸：150×2.1mm
颗粒大小：5pm
检测：在220nm下的UV
流速：0.3mL/分钟
注射体积：20pL
运转时间：6分钟
流动相：45∶55缓冲液pH3/乙腈
表VIII：丙戊酸钠释放动力学
| 时间(小时) | 释放量(％) | |||
| RD0336(8％卡波姆) | RD0341(6％卡波姆) | RD0340(7％卡波姆) | RD0342(9.5％卡波姆) | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 23 | 31 | 27 | 20 |
| 2 | 33 | 43 | 37 | 28 |
| 3 | 40 | 50 | 45 | 34 |
| 4 | 48 | 63 | 55 | 42 |
| 5 | 55 | 71 | 63 | 48 |
| 6 | 60 | 77 | 69 | 54 |
| 7 | 65 | 81 | 74 | 59 |
| 8 | 70 | 85 | 78 | 64 |
表IX：丙戊酸钠释放动力学
| 时间(小时) | 释放量(％) | |||
| 780280(7％卡波姆) | 780279(8％卡波姆) | 780278(9.5％卡波姆) | 780277(6％卡波姆) | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 27 | 24 | 20 | 31 |
| 2 | 37 | 34 | 29 | 42 |
| 3 | 44 | 42 | 37 | 49 |
| 4 | 56 | 51 | 43 | 62 |
| 5 | 64 | 59 | 50 | 71 |
| 6 | 71 | 65 | 56 | 77 |
| 7 | 75 | 69 | 61 | 82 |
| 8 | 80 | 73 | 65 | 86 |
表VIII和IX中概括的结果表明卡波姆能够阻止丙戊酸钠从片剂中释放，从而提供了缓释特性。
因此，可以通过改变片剂组合物中卡波姆的浓度来控制丙戊酸钠从片剂中的释放动力学特性。具体地，增加片剂中的卡波姆浓度将降低丙戊酸钠释放速率。
尽管已经结合本发明的特定实施方案描述了本发明，但是显然本领域技术人员可以进行许多选择、改变和修改。因此，本发明包括属于所附权利要求精神和范围内的所有选择方案、改变和变更。
将本说明书中所述的全部公开文献、专利和专利申请的全部内容引入本说明书作为参考，其程度就如同将这些公开文献、专利或专利申请具体或分别引入本文作为参考相同。此外，不应将本申请中对任何参考文献的引证或认证解释为许可这类参考文献对本发明而言可作为现有技术得到。
Claims (55)
1.包括丙戊酸的吸湿性盐作为活性组分的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：紧密混合(i)所述的吸湿性盐、(ii)卡波姆和(iii)不吸湿性添加剂而形成均匀混合物；其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述混合物：当压制成片剂时，所述片剂在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的丙戊酸的吸湿性盐是丙戊酸钠。
3.权利要求1所述的方法，其中卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶3-约1∶100的范围。
4.权利要求1所述的方法，其中卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶3-约1∶10的范围。
5.权利要求1所述的方法，其中不吸湿性添加剂与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶6-约1∶2的范围。
6.权利要求1所述的方法，进一步包括向所述的吸湿性盐、所述的卡波姆和所述的不吸湿性添加剂的混合物中添加至少一种赋形剂的步骤。
7.权利要求1所述的方法，进一步包括将所述的不吸湿性组合物压制成固体剂型的步骤。
8.权利要求7所述的方法，其中所述的固体剂型含有约50-约1200mg的丙戊酸钠。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的固体剂型含有约6mg-约400mg的卡波姆。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的固体剂型含有约90mg-约400mg的不吸湿性添加剂。
11.权利要求3所述的方法，其中所述的不吸湿性添加剂选自无水磷酸氢钙、硅酸钙、微晶纤维素及其混合物。
12.权利要求3所述的方法，其中所述不吸湿性添加剂的含有量使得不吸湿性添加剂与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶6-1∶2的范围。
13.权利要求6所述的方法，其中所述的赋形剂选自润滑剂、崩解剂、助流剂、吸附剂及其混合物。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠及其混合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的润滑剂的含有量占最终组合物重量的约0.25％-约5％。
16.权利要求13所述的方法，其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、硅酸铝镁、胶态二氧化硅、羧甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述的崩解剂的含有量占最终组合物重量的约0.5％-约25％。
18.权利要求12所述的方法，其中所述的助流剂选自胶态二氧化硅、滑石及其混合物。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的助流剂的含有量占最终组合物重量的约0.1％-约10％。
20.权利要求13所述的方法，其中所述的吸附剂选自胶态二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙及其混合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的吸附剂的含有量占最终组合物重量的约0.05％-约42％。
22.权利要求7所述的方法，其中所述的固体剂型选自片剂、扁囊、小丸、胶囊、可崩解成颗粒的片剂和药丸。
23.权利要求21所述的方法，其中所述的片剂是肠溶片。
24.权利要求21所述的方法，其中给所述的片剂包防水阻挡层。
25.权利要求1所述的方法，其中在相对湿度大于30％的条件下进行所述的混合步骤。
26.包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂的不吸湿性口服药物组合物，其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述组合物：在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
27.包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、卡波姆和不吸湿性添加剂的不吸湿性口服药物组合物，其中所述卡波姆和所述不吸湿性添加剂的量相对于所述吸湿性盐的量足以产生具有下列特性的所述组合物：当压制成片剂时，所述的片剂在75％相对湿度下储存3个月后不会吸收按重量计超过5％的水分。
28.权利要求27所述的药物组合物，其中所述的丙戊酸的吸湿性盐是丙戊酸钠。
29.权利要求27所述的药物组合物，其中卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶3-约1∶100的范围。
30.权利要求27所述的药物组合物，其中卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶3-约1∶10的范围。
31.权利要求29所述的药物组合物，其中所述不吸湿性添加剂的含有量使得不吸湿性添加剂与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶6-约1∶2的范围。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述不吸湿性添加剂的含有量使得不吸湿性添加剂与卡波姆的重量比在约2∶1-约35∶1的范围。
33.权利要求27所述的药物组合物，进一步包括至少一种赋形剂。
34.权利要求27所述的药物组合物，其中该组合物含有约50-约1200mg的丙戊酸钠。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中该组合物含有约6mg-约400mg的卡波姆。
36.权利要求35所述的药物组合物，其中该组合物含有约90mg-约400mg的不吸湿性添加剂。
37.权利要求27所述的药物组合物，其中所述的不吸湿性添加剂选自无水磷酸氢钙、硅酸钙、微晶纤维素及其混合物。
38.权利要求27所述的药物组合物，进一步包括选自润滑剂、崩解剂、助流剂、吸附剂及其混合物的赋形剂。
39.权利要求38所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠及其混合物。
40.权利要求39所述的药物组合物，其中所述的润滑剂的含有量占最终组合物重量的约0.25％-约5％。
41.权利要求38所述的药物组合物，其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、硅酸铝镁、胶态二氧化硅、羧甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
42.权利要求41所述的药物组合物，其中所述的崩解剂的含有量占最终组合物重量的约0.5％-约25％。
43.权利要求38所述的药物组合物，其中所述的助流剂选自胶态二氧化硅、滑石及其混合物。
44.权利要求43所述的药物组合物，其中所述的助流剂的含有量占最终组合物重量的约0.1％-约10％。
45.权利要求38所述的药物组合物，其中所述的吸附剂选自胶态二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙及其混合物。
46.权利要求45所述的药物组合物，其中所述的吸附剂的含有量占最终组合物重量的约0.05％-约42％。
47.权利要求27所述的药物组合物，其中所述的不吸湿性口服药物组合物是片剂、扁囊、小丸、胶囊、可崩解成颗粒的片剂和药丸。
48.权利要求47所述的药物组合物，其中所述的片剂是肠溶片。
49.权利要求48所述的药物组合物，其中给所述的片剂包防水阻挡层。
50.权利要求27所述的药物组合物，其中所述的不吸湿性口服药物组合物是缓释片，其中卡波姆与丙戊酸的吸湿性盐的重量比在约1∶6-约1∶20的范围。
51.权利要求50所述的药物组合物，其中所述的不吸湿性口服药物组合物是缓释片。
52.病人医学疾病的治疗方法，该方法包括下列步骤：口服给予不吸湿性药物组合物以使丙戊酸盐以生理有效量释放入血流，其中所述的组合物包括药物有效量的丙戊酸的吸湿性盐、载体和不吸湿性添加剂；且其中所述卡波姆与所述丙戊酸的吸湿性盐的重量比约为1∶3-约1∶100且所述不吸湿性添加剂与所述丙戊酸的吸湿性盐的重量比约为1∶6-约1∶2。
53.权利要求52所述的方法，其中所述的医学疾病是癫痫。
54.权利要求52所述的方法，其中所述的医学疾病是精神病。
55.权利要求52所述的方法，其中所述的医学疾病是偏头痛。
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