PL204780B1

PL204780B1 - Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej otrzymywana metodą bezpośredniego tabletkowania zawierająca indapamid albo jego farmaceutyczną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, zastosowanie karbomeru do wytwarzania tabletki oraz sposób jej powlekania

Info

Publication number: PL204780B1
Application number: PL379831A
Authority: PL
Inventors: Malcolm Stewart Frank Ross; Jarosław Mazgalski
Original assignee: Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn; Zakłady Farmaceutyczne Polpharma Społka Akcyjna
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2010-02-26
Also published as: PL379831A1; WO2007142546A2; EP2023904A2; WO2007142546A3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest powlekana tabletka o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej otrzymywana metodą bezpośredniego tabletkowania zawierająca indapamid albo jego farmaceutyczną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, zastosowanie karbomeru do wytwarzania tabletki oraz sposób jej powlekania.

Indapamid jest moczopędnym lekiem o działaniu hipotensyjnym, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii bądź w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Indapamid oraz sposób jego otrzymania opisano po raz pierwszy w patencie GB 1203691.

Technologią z wyboru do produkcji tabletek o przedłużonym uwalnianiu indapamidu jest bezpośrednie tabletkowanie. Bezpośrednie tabletkowanie kompozycji indapamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dokładnie opisano w stanie techniki, np. w zgłoszeniu patentowym EP 1057479 oraz patencie EP 800384, w patencie EP 519820, a także w zgłoszeniach WO 2004/002475 oraz WO 2005/074884.

Prowadząc badania zmierzające do opracowania stabilnej, biorównoważnej kompozycji indapamidu w formie tabletki do przedłużonego uwalniania nieoczekiwanie stwierdzono, że użycie karbomeru w kompozycji otrzymywanej metodą bezpośredniego tabletkowania prowadzi do uzyskania stabilnej tabletki cechującej się dodatkowo tym, że jej profil uwalniania można dokładnie regulować za pomocą parametrów procesu powlekania rdzenia tabletki mieszanką powlekającą zawierającą wodę. Efektem tej zaskakującej właściwości jest możliwość uzyskania tabletki o określonym profilu uwalniania, biorównoważnej w stosunku do produktu referencyjnego.

W nawią zaniu do powyż szego, kompozycja w formie powlekanej tabletki do przedł u ż onego uwalniania substancji aktywnej według wynalazku zawiera indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję aktywną, karbomer jako substancję kontrolującą uwalnianie oraz farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze a profil jej uwalniania jest dokładnie regulowany parametrami procesu powlekania tabletki zawiesiną powlekającą zawierającą wodę w ilości podawanego lakieru w zakresie 200-450 g/min, temperaturę powietrza dolotowego w zakresie 30-55°C oraz ilość powietrza dolotowego w zakresie 3000-6000 m³/godz. Farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze obejmują, nie ograniczając zakresu, substancje matrycotwórcze, substancje wypełniające, substancje poślizgowe oraz substancje smarujące.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera karbomer w ilości od 10 do 30% masy całkowitej tabletki. Najlepsze wyniki uzyskano stosując Carbopol 974P NF Polymer, jednak można także zastosować inne typy karbomeru. Jako substancję matrycotwórczą stosuje się substancję lub mieszaninę substancji z grupy obejmującej hydroksypropylometyloceluzę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, povidone, Eudragit NE oraz Eudragit RS w iloś ci 10% do 40% masy całkowitej tabletki. Najkorzystniejsze wyniki, w powiązaniu z Carbopolem 974P NF Polymer, dało zastosowanie w tabletce hydroksypropylocelulozy jako substancji matrycotwórczej.

Kompozycja według wynalazku zawiera indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w iloś ci od 0,6% do 1,2%, korzystnie 0,8%, masy cał kowitej tabletki. Przy tak mał ej zawartoś ci substancji aktywnej w kompozycji, niezmiernie ważne staje się jej równomierne rozprowadzenie w masie tabletkowej, gwarantujące jednolitość zawartości. Aby ją osiągnąć, w procesie wytwarzania zastosowano etap przedmieszki z substancją wypełniającą, obecną w kompozycji w ilości od 40% do 70% masy całkowitej tabletki. Jako substancje wypełniające stosuje się odpowiednie do zastosowania w procesie bezpoś redniej kompresji wype ł niacze z grupy obejmują cej laktozę , sacharozę i manitol. W korzystnym wariancie wynalazku, jako substancję wypeł niają c ą stosuje się laktozę do bezpoś redniej kompresji (np. DCL-11, Flowlac).

Kompozycja według wynalazku zawiera również substancje poślizgowe. W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku, jako substancję poślizgową używa się mieszaniny talku i bezwodnej krzemionki koloidalnej w proporcjach w zakresie, odpowiednio, od 0,5:1,0 do 1,0:1,0 przy założeniu, że udział procentowy talku w kompozycji wynosi od 0,5% do 2% całkowitej masy tabletki. Powyższe połączenie talku i bezwodnej krzemionki koloidalnej znacznie lepiej poprawia sypkość masy tabletkowej aniżeli każda z tych substancji użyta z osobna.

Kompozycja według wynalazku zawiera także dalsze farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, jak substancje smarujące (np. stearynian magnezu, kwas stearynowy).

PL 204 780 B1

Skład stabilnej, biorównoważnej w stosunku do preparatu referencyjnego tabletki o przedłużonym uwalnianiu indapamidu przedstawiono w przykładzie 1. Sposób jej wytworzenia dla serii produkcyjnej o wielkości 304 kg (1 600 000 tabletek) przedstawiono w przykładzie 2.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie karbomeru do wytwarzania metodą bezpośredniego tabletkowania powyższej kompozycji.

Karbomer używany jest przede wszystkim w półpłynnych postaciach leków. Zastosowanie go łącznie z substancją matrycotwórczą w formulacji stałej postaci leczniczej nieoczekiwanie prowadzi do otrzymania masy tabletkowej do bezpośredniego tabletkowania o wyjątkowych właściwościach. Karbomer charakteryzuje się bardzo małą wielkością cząstek (2-7 μm), dlatego świetnie komponuje się z wielkocząsteczkowymi polimerami pełniącymi w kompozycji funkcję substancji matrycotwórczych, tworząc masę tabletkową o sypkości nieporównywalnie lepszej aniżeli w przypadku użycia standardowych polimerów używanych w postaciach do przedłużonego uwalniania. Skompresowanie tak otrzymanej masy tabletkowej prowadzi do otrzymania równomiernie pęczniejącej w kontakcie z wodą matrycy. Dodatkową zaletą połączenia karbomeru z substancją matrycotwórczą w tabletce o przedłużonym uwalnianiu jest fakt, że profil uwalniania tabletki jest niezależny od twardości tabletki, czyli także od siły nacisku stempli podczas tabletkowania, co spowodowane jest małą wielkością cząstek karbomeru, które nie ulegają fragmentacji podczas kompresji.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie karbomeru do wytwarzania metodą bezpośredniego tabletkowania powlekanej tabletki o przedłużonym uwalnianiu indapamidu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, której profil uwalniania substancji aktywnej jest dokładnie regulowany za pomocą parametrów procesu powlekania mieszaniną powlekającą zawierającą wodę obejmujących ilość podawanego lakieru wybraną z zakresu 200-450 g/min, temperaturę powietrza dolotowego wybraną z zakresu 30-55°C oraz ilość powietrza dolotowego wybraną z zakresu 3000 - 6000 m³/godz.

Zastosowanie karbomeru do wytwarzania tabletki według wynalazku przewiduje stosowanie go w ilości od 10% do 30% masy całkowitej tabletki. Najlepsze wyniki uzyskano stosując Carbopol, korzystnie Carbopol 974P NF Polymer.

Zastosowanie karbomeru do wytwarzania tabletki według wynalazku przewiduje stosowanie indapamidu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości od 0,6% do 1,2% masy całkowitej tabletki, korzystnie około 0,8% masy całkowitej tabletki.

Tabletka według wynalazku zawiera również substancję matrycotwórczą stosowaną w ilości od 10% do 40% masy całkowitej tabletki.

Jako substancję matrycotwórczą stosuje się substancję z grupy obejmującej: hydroksypropylometyloceluzę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, povidone, Eudragit NE, Eudragit RS, albo ich mieszaninę, korzystnie stosuje się hydroksypropylocelulozę.

Zastosowanie karbomeru do wytwarzania tabletki według wynalazku przewiduje stosowanie substancji wypełniającej stosowaną w ilości od 40% do 70% masy całkowitej tabletki. Jako substancję wypełniającą tabletka zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej laktozę, sacharozę i manitol, korzystnie laktozę.

Tabletka zawiera również jako substancję poślizgową mieszaninę talku i bezwodnej krzemionki koloidalnej w proporcjach w zakresie, odpowiednio, od 0,5:1,0 do 1,0:1,0, przy czym udział procentowy talku w tabletce wynosi od 0,5% do 2% masy całkowitej tabletki.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób powlekania tabletki o przedłużonym uwalnianiu wytwarzanej metodą bezpośredniego tabletkowania zawierającej indapamid jako substancję aktywną albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, karbomer jako substancję kontrolującą uwalnianie, oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, za pomocą zawiesiny powlekającej zawierającej wodę gdzie parametry procesu powlekania, takie jak ilość podawanego lakieru wybranego z zakresu 200-450 g/min, temperatura powietrza dolotowego wybrana z zakresu 30-55°C oraz ilość powietrza dolotowego wybrana z zakresu 3000-6000 m³/godz., pozwalają na dokładne regulowanie profilu uwalniania substancji aktywnej z kompozycji. Podczas trwania procesu, woda zawarta w zawiesinie do powlekania wnika do wnętrza rdzenia tabletki i powoduje pęcznienie matrycy złożonej z karbomeru i substancji matrycotwórczej. W fazie suszenia tabletek, która jest integralnym etapem procesu powlekania, woda, która uprzednio wniknęła do rdzeni tabletek, jest odparowywana, pozostawiając w rdzeniu mikropory. Profil uwalniania tabletki jest z kolei bezpośrednio uzależniony od ilości mikroporów w rdzeniu.

Stosując odpowiednie parametry procesu powlekania przy stałym składzie zawiesiny powlekającej zawierającej wodę, znawca w sztuce jest w stanie dokładnie regulować profil uwalniania powle4

PL 204 780 B1 kanej tabletki. Parametrami tymi są ilość podawanego lakieru oraz temperatura i ilość powietrza dolotowego, a ich wartości są uzależnione od typu urządzenia oraz stopnia wypełnienia urządzenia rdzeniami tabletek (dąży się optymalnego wypełnienia, które jest cechą charakterystyczną każdego urządzenia).

Uwalnianie niepowleczonego rdzenia tabletki z przykładu 1 po czasie 24 godzin wynosi 71%. Stosując odpowiednie parametry procesu powlekania, można otrzymać powleczoną tabletkę o dowolnym, wyższym od profilu rdzenia tabletki profilu uwalniania. Zakresy wartości parametrów procesu powlekania stosowanych do osiągnięcia profili uwalniania z tego przedziału przedstawiono poniżej:

ilość podawanego lakieru	200-450 g/min.
temperatura powietrza dolotowego	30-55°C
ilość powietrza dolotowego	3000-6000 m³/godz.

Osoba biegła w dziedzinie będzie w stanie łatwo określić wartość powyższych parametrów dla danego urządzenia przy określonym jego wypełnieniu tabletkami drogą eksperymentalną, bez niepożądanych nakładów pracy.

Wartości parametrów procesu powlekania dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg (1 600 000 tabletek) stabilnej, biorównoważnej w stosunku do preparatu referencyjnego powlekanej tabletki o przedłużonym uwalnianiu indapamidu w powlekarce bębnowej Glatt GC1500 otoczką wodną Opadry 33G24509 Pink przedstawiono w przykładzie 3.

Proces według wynalazku pozwala otrzymać tabletkę o przedłużonym uwalnianiu indapamidu charakteryzującą się dowolnym profilem uwalniania, wyższym niż profil uwalniania rdzenia tabletki. Wartości parametrów dla procesu prowadzącego do uzyskania tabletki charakteryzującej się uwalnianiem substancji aktywnej po 24 godzinach na poziomie 89% przedstawiono w przykładzie 4.

Kompozycję według wynalazku przedstawioną w przykładzie 1, przygotowaną sposobem przedstawionym w przykładzie 2 i powleczoną sposobem według wynalazku przedstawionym w przykładzie 3 cechuje biorównoważność w stosunku do preparatu referencyjnego, stabilność oraz bardzo dobre właściwości fizyczne.

W każ dym z trzech przeprowadzonych badań biorównoważnoś ci wykazano, ż e tabletka indapamidu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku jest biorównoważna z lekiem referencyjnym Tertensif® firmy Servier. Wyniki poszczególnych badań przedstawiono poniżej.

1. Wyniki badania biorównoważności po podaniu pojedynczym na czczo

Zmienna	Ilość uczestników	Stosunek wartości średnich leku testowanego do referencyjnego	90-procentowy przedział ufności
AUC(0-tlast) (ng-h/mL)	24	104	96,8 ; 112
AUC(0-a>) (ng-h/mL)	24	105	98,5 ; 112
Cmax (ng/mL)	24	107	99,4 ; 115

2. Wyniki badania biorównoważności po podaniu pojedynczym po posiłku

Zmienna	Ilość uczestników	Stosunek wartości średnich leku testowanego do referencyjnego	90-procentowy przedział ufności
AUC(0-ro) (ng-h/mL)	26	104	101 ; 106
AUC(0-tlast) (ng-h/mL)	26	104	101 ; 106
Cmax (ng/mL)	26	113	104 ; 122

3. Wyniki badania biorównoważności po podaniu wielokrotnym na czczo

Zmienna	Ilość uczestników	Stosunek wartości średnich leku testowanego do referencyjnego	90-procentowy przedział ufności
AUCss (ng-h/mL)	26	101	95,1 ; 107
^Cmax,ss ^(ng/mL)	26	106	97,1 ; 110

PL 204 780 B1

Przeprowadzono badania stabilności kompozycji według wynalazku przedstawionej w przykładzie 1, przygotowanej sposobem przedstawionym w przykładzie 2 i powleczonej sposobem według wynalazku przedstawionym w przykładzie 3. Wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli.

Wielkość serii: Warunki sezonowania: Opakowanie:	304 kg/l 600 000 tabletek 40 ± 2 °C/75 ± 5% RH Al/PVC/PVDC
Parametr	Wymagania:	Czas T₀	3 miesiące	6 miesięcy
Średnia masa	195,0 mg ± 7,5%	193,6	194,3	202,1
Zawartość	95,0 - 105,0 mg	100,3	101,0	100,6
Zanieczyszczenia:
Pojedyncze HPLC - 1	Nie więcej niż 0,2%	Nie wykryto	0,05	0,05
Pojedyncze B HPLC - 1	Nie więcej niż 0,2%	Nie wykryto	0,05	0,08
Suma zanieczyszczeń bez zanieczyszczenia B	Nie więcej niż 0,5%	Nie wykryto	0,05	0,05
Uwalnianie substancji leczniczej z tabletki po:
po 1 godzinie	Nie więcej niż 15%	7,1	4,6	6,7
po 6 godzinie	20 - 60%	46,2	21,2	33,5
po 12 godzinie	40 - 70%	69,9	41,2	54,6
po 24 godzinie	Nie mniej niż 70%	94,8	87,9	80,5

Tabletkę według wynalazku uzyskaną powyższym sposobem cechują również bardzo dobre właściwości fizyczne. Tabletka według wynalazku nie ściera się (jej ścieralność wynosi 0,00%), a jej twardość mieści się w zakresie od 50 do 150 N.

Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Skład stabilnej, biorównoważnej w stosunku do preparatu referencyjnego tabletki o przedłużonym uwalnianiu indapamidu według wynalazku przedstawia poniższa tabela.

Składnik	Ilość [mg/tabl.]	% masy tabletki
Indapamid	1,54	0,811
Carbopol 974P NF Polymer	24,035	12,65
Klucel HXF	37,34	19,65
Krzemionka koloidalna	0,95	0,5
Talk	1,14	0,6
Laktoza DCL - 11	122,15	64,3
Stearynian magnezu	2,85	1,5
Razem	190,0	100,0

P r z y k ł a d 2

Sposób przygotowania rdzeni tabletek dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg (1 600 000 rdzeni o masie 190 mg).

2,44 kg indapamidu i 151,96 kg laktozy DCL-11 umieszcza się w binie o objętości 800 litrów i miesza się przez 1 godz. z prędkością 18 obr./min. Uzyskaną na etapie przedmieszki mieszaninę umieszcza się w binie o objętości 1200 litrów, dodaje się 43,5 kg laktozy DCL-11, 59,74 kg Klucelu HXF, 38,456 kg Carbopolu 974P NF 1,52 kg Aerosilu 200 oraz 1,824 kg talku, a następnie poddaje procesowi mieszania przez 1 godz. z prędkością 12 obr./min. Do mieszaniny dodawane jest następnie 4,56 kg stearynianu magnezu i całość jest mieszana przez 10 minut z prędkością 12 obr./min. Tak

PL 204 780 B1 uzyskana masa tabletkowa tabletkowana jest za pomocą tabletkarki rotacyjnej do uzyskania rdzeni o masie 190 mg.

P r z y k ł a d 3

Parametry procesu powlekania rdzeni dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg (1 600 000 tabletek) otoczką wodną Opadry 33G24509 Pink prowadzące do uzyskania tabletki biorównoważnej w stosunku do produktu referencyjnego.

Powlekanie rdzeni wytworzonych według sposobu przedstawionego w przykładzie 2 otoczką wodną Opadry 33G24509 Pink prowadzone jest w drażerze bębnowym perforowanym Glatt GC1500. Parametry procesu dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg i otoczki składającej się z 8,0 kg Opadry 33G24509 Pink oraz 45,0 kg wody oczyszczonej przedstawiono w poniższej tabeli.

ilość podawanego lakieru	400-450 g/min.
temperatura powietrza dolotowego	47-50°C
ilość powietrza dolotowego	5000-5500 m³/godz.
temperatura powietrza odlotowego	40°C
obroty bębna	5 obr./min
ciśnienie atomizujące lakieru	2,5 bar

Stosując powyższe parametry procesu powlekania oraz mieszaninę powlekającą o wspomnianym składzie, uzyskano tabletkę o masie 195 mg, biorównoważną z produktem referencyjnym, tzn. charakteryzującą się uwalnianiem po 24 godzinach na poziomie 95%. Profil uwalniania otrzymanej tym sposobem tabletki w porównaniu z profilem uwalniania niepowleczonego rdzenia przedstawiono na rysunku 1.

P r z y k ł a d 4

Parametry procesu powlekania rdzeni dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg (1 600 000 tabletek) otoczką wodną Opadry 33G24509 Pink prowadzące do uzyskania tabletki charakteryzującej się uwalnianiem substancji aktywnej po 24 godzinach na poziomie 89%.

Powlekanie rdzeni wytworzonych według sposobu przedstawionego w przykładzie 2 otoczką wodną Opadry 33G24509 Pink prowadzone jest w powlekarce bębnowej Glatt GC1500. Parametry procesu dla serii produkcyjnej wielkości 304 kg i otoczki składającej się z 8,0 kg Opadry 33G24509 Pink oraz 45,0 kg wody oczyszczonej przedstawiono w poniższej tabeli.

ilość podawanego lakieru	450 g/min.
temperatura powietrza dolotowego	47-50°C
ilość powietrza dolotowego	5000-5500 m³/godz.
temperatura powietrza odlotowego	37°C
obroty bębna	4 obr./min
ciśnienie atomizujące lakieru	2,5 bar

Stosując powyższe parametry procesu powlekania oraz mieszaninę powlekającą o wspomnianym składzie, uzyskano tabletkę o masie 192,5 mg charakteryzującą się uwalnianiem po 24 godzinach na poziomie 89%. Profil uwalniania otrzymanej tym sposobem tabletki w porównaniu z profilem uwalniania niepowleczonego rdzenia przedstawiono na rysunku 2.

Claims

1. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej otrzymywana metodą bezpośredniego tabletkowania zawierająca indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, znamienna tym, że jako substancję kontrolującą uwalnianie zawiera w rdzeniu karbomer a jej profil uwalniania jest dokładnie regulowany za pomocą parametrów procesu powlekania mieszaniną powlekającą zawierającą wodę obejmujących ilość

PL 204 780 B1 podawanego lakieru wybraną z zakresu 200-450 g/min, temperaturę powietrza dolotowego wybraną z zakresu 30-55°C oraz ilość powietrza dolotowego wybraną z zakresu 3000-6000 m³/godz.

2. Tabletka powlekana o przedł u ż onym uwalnianiu substancji aktywnej wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, że karbomer stosuje się w ilości od 10% do 30% masy całkowitej tabletki.

3. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 2, znamienna tym, że karbomerem zastosowanym jako substancja kontrolująca uwalnianie jest Carbopol.

4. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 3, znamienna tym, że karbomerem zastosowanym jako substancja kontrolująca uwalnianie jest Carbopol 974P NF Polymer.

5. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 1, znamienna tym, że indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się w ilości od 0,6% do 1,2% masy całkowitej tabletki, korzystnie 0,8% masy całkowitej tabletki.

6. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem jest substancja matrycotwórcza stosowana w ilości od 10% do 40% masy całkowitej tabletki.

7. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 6, znamienna tym, że jako substancję matrycotwórczą stosuje się substancję z grupy obejmującej: hydroksypropylometyloceluzę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, povidone, Eudragit NE, Eudragit RS, albo ich mieszaninę.

8. Tabletka powlekana o przedł u ż onym uwalnianiu substancji aktywnej wedł ug zastrz. 7, znamienna tym, że jako substancję matrycotwórczą korzystnie stosuje się hydroksypropylocelulozę.

9. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem jest substancja wypełniająca stosowana w ilości od 40% do 70% masy całkowitej tabletki.

10. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 9, znamienna tym, że jako substancję wypełniającą stosuje się substancję z grupy obejmującej laktozę, sacharozę i manitol, korzystnie laktozę.

11. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym wypełniaczem jest substancja poślizgowa.

12. Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej według zastrz. 11, znamienna tym, że jako substancję poślizgową korzystnie stosuje się mieszaninę talku i bezwodnej krzemionki koloidalnej w proporcjach w zakresie, odpowiednio, od 0,5:1,0 do 1,0:1,0, przy czym udział procentowy talku w kompozycji wynosi od 0,5% do 2% masy całkowitej tabletki.

13. Zastosowanie karbomeru do wytwarzania metodą bezpośredniego tabletkowania powlekanej tabletki o przedłużonym uwalnianiu indapamidu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, której profil uwalniania substancji aktywnej jest dokładnie regulowany za pomocą parametrów procesu powlekania mieszaniną powlekającą zawierającą wodę obejmujących ilość podawanego lakieru wybraną z zakresu 200-450 g/min, temperaturę powietrza dolotowego wybraną z zakresu 30-55 °C oraz ilość powietrza dolotowego wybraną z zakresu 3000-6000 m³/godz.

14. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 13, znamienne tym, że karbomer obecny jest w tabletce w ilości od 10% do 30% masy ca łkowitej tabletki.

15. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 14, znamienne tym, że kompozycja zawiera Carbopol.

16. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 15, znamienne tym, że kompozycja zawiera Carbopol 974P NF Polymer.

17. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 13, znamienne tym, że tabletka zawiera indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości od 0,6% do 1,2% masy całkowitej tabletki, korzystnie około 0,8% masy całkowitej tabletki.

18. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 13, znamienne tym, że tabletka zawiera substancję matrycotwórczą stosowaną w ilości od 10% do 40% masy całkowitej tabletki.

19. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 18, znamienne tym, że jako substancję matrycotwórczą stosuje się substancję z grupy obejmującej: hydroksypropylometyloceluzę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, povidone, Eudragit NE, Eudragit RS, albo ich mieszaninę.

20. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 19, znamienne tym, że jako substancję matrycotwórczą korzystnie stosuje się hydroksypropylocelulozę.

PL 204 780 B1

21. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 13, znamienne tym, że tabletka zawiera substancję wypełniającą stosowaną w ilości od 40% do 70% masy całkowitej tabletki.

22. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 21, znamienne tym, że jako substancję wypełniającą tabletka zawiera substancję z grupy obejmującej laktozę, sacharozę i manitol, korzystnie laktozę.

23. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 13, znamienne tym, że tabletka zawiera substancję poślizgową.

24. Zastosowanie karbomeru według zastrz. 23, znamienne tym, że jako substancję poślizgową tabletka zawiera mieszaninę talku i bezwodnej krzemionki koloidalnej w proporcjach w zakresie, odpowiednio, od 0,5:1,0 do 1,0:1,0, przy czym udział procentowy talku w tabletce wynosi od 0,5% do 2% masy całkowitej tabletki.

25. Sposób powlekania mieszaniną powlekającą zawierającą wodę tabletki o przedłużonym uwalnianiu wytwarzanej metodą bezpośredniego tabletkowania zawierającej w rdzeniu karbomer jako substancję kontrolującą uwalnianie, indapamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, znamienny tym, że parametry procesu powlekania, takie jak ilość podawanego lakieru wybrana z zakresu 20-450 g/min, temperatura powietrza dolotowego wybrana z zakresu 30-55°C oraz ilość powietrza dolotowego wybrana z zakresu 3000-6000 m³/godz., pozwalają na dokładne regulowanie profilu uwalniania substancji aktywnej z kompozycji.