ES2280835T3 - Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico. - Google Patents

Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico. Download PDF

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ES2280835T3 ES03796731T ES03796731T ES2280835T3 ES 2280835 T3 ES2280835 T3 ES 2280835T3 ES 03796731 T ES03796731 T ES 03796731T ES 03796731 T ES03796731 T ES 03796731T ES 2280835 T3 ES2280835 T3 ES 2280835T3
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Abstract

Dispositivo separador para receptores de hiperfrecUna composición sólida particulada que comprende uuencias de banda ancha, caracterizado por el hechon fármaco seleccionado entre S[2-[(1-iminoetil])am de que comprende un conjunto de pares de filtros ino] amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clpasabanda y de paso bajo (2.1 a 2.5) y porque en corhidrato; y al menos un polímero celulósico no hiada par de filtros relacionados con una banda de fgroscópico, en el que se han codispersado en primerecuencias Fbn-Fhn a separar de un conjunto de banr lugar el fármaco y al menos un polímero celulósidas, el material, realizándose cada par de filtrosco no higroscópico en un líquido acuoso, y posteri en una misma barra individual (21) y teniendo unaormente se ha eliminado dicho líquido, y en el que entrada común (E) a la cual se conecta directamen dicha composición es no higroscópica de tal manerte el filtro de paso bajo y el filtro pasabanda dea que dicha composición presenta un aumento de mas esta misma barra, y por el hecho de que la salidaa de no más de un 10% cuando se somete a condicion (S) de banda separada es la del filtro pasabanda,es de un 40% de humedad relativa a una temperatura y porque la salida (S1) hacia el par siguiente (6 de entre 21-23 grados C durante 24 horas. , 8, 10, 12) o hacia un terminal (14) es la del filtro de paso bajo.

Description

Formulación no higroscópica que comprende un fármaco higroscópico.
La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco higroscópico y/o delicuescente seleccionado entre S[2-[(1-iminoetil])amino]amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato, de manera más particular a dichas composiciones adecuadas como intermedios para el procesamiento adicional.
Antecedentes de la invención
La sorción de la humedad por los fármacos puede crear problemas significativos. En presencia de humedad, una sustancia fármaco sólido puede volverse hidratada y/o convertirse en una nueva forma cristalina. La sorción de la humedad puede también afectar adversamente a la velocidad de liberación de una sustancia desde la formulación, la vida en almacenamiento de una formulación, y las propiedades de manipulación y procesamiento de la sustancia por sí misma. Los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes, por definición, son propensos a experimentar estos efectos adversos cuando se exponen a ambientes incluso con humedad moderada. De esta manera, es normalmente imperativo controlar la sorción de la humedad durante la formulación y el almacenamiento.
Se han usado las alteraciones en la planta de producción, tal como la instalación de la maquinaria para reducir la humedad en el interior de una planta de producción para limitar la exposición de los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes a condiciones humedad durante la producción y el empaquetado. Sin embargo, dichas alteraciones son desventajosas por ser costosas y de poca confianza respecto de su la efectividad. Además, las alteraciones en las condiciones de fabricación intervienen de manera muy pequeña para proteger un fármaco higroscópico y/o delicuescente durante el posterior almacenamiento y transporte.
Los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes plantean también problemas que no son el resultado directo de las interacciones con los ambientes húmedos. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.037.698 de Brunei informa que, cuando se incorpora un fármaco higroscópico y/o delicuescente a una cápsula de gelatina, un forma de dosificación comúnmente usada, el fármaco tiende a absorber la humedad desde la pared de la cápsula, quedando la cápsula en un estado quebradizo o deformado, susceptible de rotura y escape.
La patente de los Estados Unidos Nº 5.225.204 de Chen y col., describe composiciones que comprenden un complejo del fármaco higroscópico levotiroxina de sodio y una polivinilpirrolidona soluble en agua, dicho complejo se adsorbe sobre un compuesto de celulosa. Se dice que dichas composiciones son estables en condiciones húmedas.
La Patente de los Estados Unidos Nº 4.223.006 de Taskis describe partículas que están constituidas por el compuesto ácido clavulánico higroscópico disperso en una solución de solvente no acuoso y ligante polimérico (por ejemplo, etilcelulosa y acetato ftalato de polivinilo de baja permeabilidad al vapor de agua). Se preparan las partículas depositando un ligante sobre la sal del ácido clavulánico bajo condiciones sustancialmente anhidras y se dice que absorben significativamente menos humedad cuando se someten a condiciones húmedas que las partículas del ácido clavulánico sin formular. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.223.006 anteriormente citada enseña que se puede mezclar un desintegrante tal como celulosa microcristalina con las partículas, después que se ha formado la dispersión.
La Patente de los Estados Unidos Nº 6.204.255 de Klokkers describe dispersiones sólidas no delicuescentes constituidas por el fármaco valproato de sodio higroscópico y delicuescente y ciclodextrinas costosas. Aunque las dispersiones descritas, cuando se someten a condiciones húmedas, absorben menos humedad que el valproato de sodio sin formular, las dispersiones presentan todavía absorción de la humedad significativa a una humedad relativa del 75%.
Por tanto, existe una necesidad de composiciones sólidas aceptablemente no higroscópicas que comprendan un fármaco higroscópico y/o delicuescente que se pueda formular fácilmente como formas de dosificación convenientes y que sea adecuado para la fabricación a gran escala.
De manera ilustrativa, existe dicha necesidad cuando el fármaco es un inhibidor de la sintasa inducible del óxido nítrico (denominada a partir de ahora en el presente documento como "inhibidor iNOS"), una clase de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de un amplio espectro de dolencias inflamatorias y otros transtornos mediados por iNOS. En concreto, existe dicha necesidad cuando el fármaco es un inhibidor iNOS específico, preferente y selectivo, es decir, que tiene un efecto inhibidor significativamente mayor sobre las formas inducibles del enzima sintasa del óxido nítrico que sobre las formas constitutivas del enzima, tal como una forma seleccionada de fármaco S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato.
Resumen de la invención
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una composición particulada sólida que comprende un fármaco higroscópico y/o delicuescente seleccionado entre S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato, y al menos un polímero celulósico no higroscópico en el que el fármaco y el polímero están en íntima asociación y la composición es aceptablemente no higroscópica.
De manera preferible, la composición puede fluir y/o se puede comprimir.
De manera opcional, la composición comprende una carga en la que la carga es, de manera preferible, higroscópica y/o delicuescente.
El fármaco es un inhibidor iNOS.
En una forma de realización, se puede preparar la composición particulada sólida de la presente invención mediante secado por pulverización de un líquido acuoso que tiene el fármaco y al menos un polímero dispersado en el anterior.
El término "higroscópico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a materiales, tal como fármacos p excipientes farmacéuticos que absorben cantidades significativas de humedad atmosférica cuando se exponen a condiciones de humedad relativa ambiente normal (HR), por ejemplo, 10-50% de HR. El término "delicuescente" se refiere a fármacos o excipientes que tienden a experimentar la disolución gradual y/o licuefacción debida a la atracción y/o absorción de humedad del aire cuando se exponen a estas condiciones. Las personas expertas en la técnica apreciarán que durante el intervalo usual de temperaturas ambiente usadas en la formulación del fármaco, la higroscopicidad y el estado de delicuescencia son en gran parte independientes de la temperatura, y que existen grados variables de higroscopicidad y delicuescencia. De esta manera, por ejemplo, adverbios tales como "muy", "ligeramente", o "extremadamente", preceden algunas veces las palabras "higroscópico" o "delicuescente" en las descripciones de fármacos o excipientes con el fin de indicar la cantidad de humedad que un fármaco o excipiente concreto tiende a absorber en climas húmedos, o al grado en el cual un fármaco o excipiente concreto tiende a disolver y/o licuificar debido a la atracción y/o la absorción de la humedad del aire húmedo. Tal como se usa en el presente documento, "higroscópico" se refiere a los fármacos o excipientes que son al menos ligeramente higroscópicos. De manera similar, el término "delicuescente" en el presente documento, se refiere a los fármacos o excipientes que son al menos ligeramente delicuescentes.
El término "aceptablemente no higroscópico" con respecto a una composición particulada sólida de la invención que comprende un fármaco por otra parte higroscópico y/o delicuescente significa que la composición no absorbe cantidades sustanciales de humedad cuando se somete a condiciones relativamente húmedas, por ejemplo, un 40-70% de HR. Consecuentemente, la vida en almacenamiento, el flujo, y las propiedades de manipulación y procesamiento de la composición no están generalmente sustancialmente afectadas por la exposición a dichas condiciones.
Las composiciones de la invención proporcionan una solución sorprendentemente efectiva al problema de sorción de la humedad asociado con los fármacos higroscópicos y/o delicuescentes. Es particularmente sorprendente que se pueden preparar dichos fármacos higroscópicos y/o delicuescentes en intermedios de formulación aceptablemente no higroscópica mediante un procedimiento de secado por pulverización acuoso. El secado por pulverización o por sí mismo es ventajoso porque ofrece condiciones de procesamiento y producción continuas. Además, el secado por pulverización que usa una dispersión acuosa (en oposición a los solventes no acuosos) es particularmente ventajoso porque evita la interacción química potencial entre un solvente no acuoso y el fármaco, y elimina las toxicidades potenciales asociada con muchos solventes no acuosos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la isoterma de sorción de la humedad del Compuesto higroscópico 1.
La Fig. 2 muestra la captación de agua en equilibrio (perfil de higroscopicidad) por las composiciones particuladas sólidas SP2-SP6 del Ejemplo 2 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un período de 120 horas.
La Fig. 3 muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones particuladas sólidas SP8 y SP10-SP14 del Ejemplo 2 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un período de 120 horas.
La Fig. 4 muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones particuladas sólidas SP15-SP17 del Ejemplo 5 y de las composiciones placebo correspondientes P1-P3 del Ejemplo 5 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un período de al menos 400 horas.
La Fig. 5 muestra la captación de agua en equilibrio por las composiciones particuladas sólidas SP18-SP22 del Ejemplo 6 tras el almacenamiento en una cámara de humedad durante un período de 120 horas.
Descripción detallada de la invención Fármaco higroscópico y/o delicuescente
Una composición de la invención comprende un fármaco higroscópico y/o delicuescente. La S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína es el fármaco usado en una composición de la invención. Este fármaco, descrito en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 01/72703, es un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico (NOS), y se cree que tiene valor en, por ejemplo, el tratamiento de la inflamación y otros transtornos mediados por NOS, tales como dolor, dolor de cabeza y fiebre. Se puede preparar la S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína para uso en el presente documento mediante cualquier medio adecuado, que incluye los procedimientos descritos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 01/72703 anteriormente citada. Se puede usar este compuesto en su forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de clorhidrato.
Se ha encontrado ahora que la S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato son extremadamente higroscópicos y delicuescentes. Es particularmente sorprendente que se pueda formular dicho fármaco higroscópico y delicuescente de acuerdo con la presente invención en forma de una composición aceptablemente no higroscópica.
La S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato están presentes de manera preferible en una composición de la invención en una cantidad de al menos aproximadamente un 5%, de manera preferible al menos aproximadamente un 10%, aún más preferible al menos aproximadamente un 15% e incluso más preferible al menos aproximadamente un 20% en peso de la composición. Por ejemplo, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato, están presentes en la presente composición a un 10% a un 80%, de manera más preferible un 15% a un 60%, y aún más preferible un 20% a un 40% en peso de la composición.
Polímero no higroscópico
La presente composición comprende al menos un polímero no higroscópico. El término "polímero no higroscópico" en el presente documento significa que el polímero que presenta una captación de humedad en equilibrio a un 40% de HR de no más de aproximadamente un 8%, de manera preferible no más de aproximadamente un 7%, y de manera más preferible no más de aproximadamente un 6%, por ejemplo, aproximadamente un 1% a aproximadamente un 5%. El polímero no higroscópico es un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y/o etilcelulosa.
La hidroxietilcelulosa es otro polímero celulósico preferido. Las hidroxietilcelulosas de ejemplo útiles en la invención incluyen aquellas que tienen baja viscosidad dinámica en medio acuoso, de manera preferible por debajo de aproximadamente 400 cps, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 150 cps tal como se midió en una solución acuosa al 2% a 25ºC. La hidroxietilcelulosa está disponible por ejemplo bajo los nombres comerciales Cellosize^{TM} (Amerchol) y Natursol^{TM} (Aqualon).
De manera preferible, la relación ponderal de polímero total a S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato es aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, de manera más preferible aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, de manera aún más preferible aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1, y todavía de manera más preferible aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1,5:1. La relación especialmente preferible de polímero a fármaco en peso es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5.
En una forma de realización preferida de la invención, el polímero no higroscópico está presente en la composición en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, de manera más preferible aproximadamente 30% a aproximadamente 80%, y aún más preferible aproximadamente 40% a aproximadamente 75% en peso de la composición.
La hidroxipropilmetil celulosa es un polímero celulósico especialmente preferido. Un HPMC preferido es uno con una viscosidad dinámica aparente baja, de manera preferible por debajo de aproximadamente 100 cps tal como se midió a 20ºC para una solución acuosa al 2%, de manera más preferible por debajo de aproximadamente 50 cps, y aún de manera más preferible por debajo de aproximadamente 20 cps, por ejemplo 3 ó 5 cps. HPMC que incluye una calidad que tiene una viscosidad dinámica aparente de 3 cps, está disponible por ejemplo bajo el nombre comercial Pharmacoat^{TM} 603 (Shin-Etsu).
Asociación íntima entre el fármaco y el polímero
Sin querer quedar ligado por teoría alguna, la composición de la presente invención es sorprendentemente no higroscópica debido en parte a la asociación íntima entre el fármaco higroscópico y/o delicuescente y al menos un polímero no higroscópico. Tal como se usa en el presente documento, el término "asociación íntima" es la asociación que resulta de, por medio de ejemplo, codispersar el fármaco y el polímero en un líquido acuoso y a continuación eliminar el líquido (por ejemplo, mediante secado por pulverización, evaporación, liofilización, etc) para formar una composición particulada sólida.
Cargas
Las composiciones de la invención comprenden de manera opcional una o más cargas. El término "carga", tal como se usa en el presente documento, se refiere a materiales inertes que sirven para aumentar la masa y/o la densidad del volumen de una composición de la invención, de tal manera que, por ejemplo, la composición puede ser incorporada de manera relativamente fácil a una forma de dosificación convencional, por ejemplo, un comprimido o cápsula. De manera preferible, la carga usada no afecta adversamente la estabilidad y/o el rendimiento de la disolución de la dispersión.
La carga por sí misma puede ser no higroscópica o higroscópica y/o delicuescente. Las cargas de la presente invención pueden ser celulósicas o no celulósicas. Con objetivos de claridad, las presentes cargas pueden ser (1) celulósicas y no higroscópicas; (2) no celulósicas y no higroscópicas; (3) no celulósicas e higroscópicas y/o delicuescentes; o (4) celulósicas e higroscópicas y/o delicuescentes.
En una forma de realización preferida, la carga es higroscópica y/o delicuescente. Las cargas higroscópicas y/o delicuescentes incluyen por ejemplo celulosa microcristalina, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio anhidro, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa anhidra, fructosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio anhidro, trisilicato de magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar compresible, azúcar de pastelería y similares.
La carga particularmente preferida es un polímero celulósico higroscópico y/o delicuescente, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, metilcelulosa o celulosa en polvo. La carga especialmente preferible es celulosa microcristalina, disponible por ejemplo bajo el nombre comercial Avicel^{TM} (FMC) en diversas calidades.
Las cargas contempladas para uso en la presente invención incluyen de manera ilustrativa celulosa microcristalina, lactosa, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextrosa, etil celulosa, fructosa, caolín, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, maltol, maltodextrina, manitol, metil celulosa, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón, almidón de maíz esterilizable, azúcar compresible, azúcar de pastelería y
similares.
La carga está presente de manera preferible en una cantidad suficiente para permitir a la composición, una vez formada, estar en un estado que puede fluir, tal como un polvo, que se puede incorporar fácilmente en formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. La carga está de manera más preferible presente en una cantidad suficiente para permitir a la composición, una vez formada, estar en un estado que puede fluir y compresible, tal como un polvo, que se puede incorporar fácilmente en formas de dosificación convencionales, tales como comprimidos y cápsulas. De acuerdo con esto, la carga está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95%, de manera preferible aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% en peso de la composición. Los presentes inventores han encontrado que los polímeros celulósicos higroscópicos y/o delicuescentes, tales como celulosa microcristalina, en una cantidad de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 30% en peso de la composición, son particularmente muy adecuados para la presente invención.
Aquellas personas expertas en la técnica conocen diversos procedimientos para detectar o medir la absorción de la humedad por una composición. Un procedimiento ilustrativo que es conveniente y fácil de aplicar en la mayor parte de las situaciones es la observación y/o la medida del aumento de masa de una composición tras la exposición a la humedad. Una composición de la invención presenta de manera preferible un aumento de masa de no más de aproximadamente un 10%, de manera más preferible no más de aproximadamente un 7%, e incluso, de manera más preferible no más de aproximadamente un 6%, cuando se somete a condiciones de un 40% de humedad relativa y temperaturas ambiente (21-23ºC) durante 24 horas y/o durante un tiempo suficiente para alcanzar el equilibrio sustancial, es decir, un tiempo tras el cual no se observa aumento significativo en la masa.
Sorción de la humedad y propiedades de manipulación
De manera adicional, una composición de la invención estará de manera preferible en forma de polvo de flujo libre cuando se mantiene bajo condiciones de un 40% de humedad relativa y temperatura ambiente.
Distribución del tamaño de partícula
Una composición de la invención está de manera preferible en forma de un polvo que puede fluir que comprende partículas o gránulos. De manera preferible, dichas partículas tendrán un tamaño D_{90}, por volumen, de aproximadamente 20 \mum a aproximadamente 800 \mum, de manera preferible aproximadamente 40 \mum a aproximadamente 500 \mum, y de manera más preferible aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 300 \mum.
Procedimiento para preparar una composición aceptablemente no higroscópica
Se puede preparar una composición de la invención mediante cualquier procedimiento adecuado para preparar una composición de la invención que comprende codispersar el fármaco higroscópico y/o delicuescente y el polímero no higroscópico en un líquido acuoso y a continuación eliminar el líquido, por ejemplo, mediante secado por pulverización, evaporación, liofilización, etc. En una forma particularmente preferida, el líquido se elimina mediante secado por pulverización.
Utilidad
Las composiciones de la presente invención son útiles en proporcionar un fármaco higroscópico y/o delicuescente en una formulación no higroscópica farmacéuticamente aceptable para los sujetos en necesidad de la misma.
El fármaco higroscópico es un inhibidor iNOS. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención son útiles para el tratamiento, inter alia, de la inflamación en un sujeto, o para el tratamiento de otros transtornos mediados por la sintasa del óxido nítrico tales como dolor, dolores de cabeza o fiebre. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para tratar la artritis, que incluye, pero no se limita a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis con gota, osteoartritis, lupus sistémico, eritematoso, artritis juvenil, artritis reumática aguda, artritis enteropática, artritis neuropática, artritis psoriática, y artritis biogénica. Las dolencias en las que las composiciones de la presente invención proporcionarán una ventaja inhibiendo la producción de NOS a partir de L-arginina incluyen las dolencias artríticas.
Dichas composiciones son útiles de manera adicional en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales (por ejemplo, dismenorrea), fatiga prematura, tendinitis, bursitis, dolencias relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis, pancreatitis, hepatitis, e inflamación post-operatoria que incluye la de la cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. Dichas composiciones son también útiles para tratar dolencias gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Dichas composiciones son útiles para la prevención o tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorectal, y cáncer de mama, pulmón, próstata, vesícula, cerviz y piel. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación y el daño al tejido en dichas enfermedades como enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular que incluye miastenia grave, enfermedad de la materia blanca que incluye esclerosis múltiple, sarcoidoisis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, tumefacción que se produce tras lesión, isquemia del miocardio, y similares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de las enfermedades oftálmicas, tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de inflamación y dolor asociados con lesión aguda en el tejido del ojo. De particular interés entre los usos de las presentes composiciones inventivas es el tratamiento del glaucoma, especialmente cuando los síntomas del glaucoma están producidos por la producción de óxido nítrico, tales como en el daño a nervio mediado por el óxido nítrico. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, asociada de tal manera con infecciones víricas y fibrosis cística. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de algunos transtornos del sistema nerviosos central, tales como demencias corticales que incluyen enfermedad de Alzheimer, y daños al sistema nervioso central que resultan de apoplejía, isquemia y trauma. Dichas composiciones son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de inflamación respiratoria, síndrome de choque por endotoxina, y aterosclerosis. Dichas composiciones son también útiles en el tratamiento del dolor, pero no se limitan al dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor como resultado de cáncer. Dichas composiciones son útiles para la prevención de las demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estas composiciones son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, y animales de corral, que incluyen mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Ejemplos
La invención se ilustra para el diclorhidrato de S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, identificado en el presente documento como "Compuesto 1".
Ejemplo 1
Se preparó el Compuesto 1 de acuerdo a los procedimientos descritos en el Documento WO 01/72703. Se sometió una muestra del Compuesto 1 en forma amorfa, sustancialmente seca al análisis de sorción de la humedad. Se usó la sorción dinámica de vapor (DVS) para determinar el aumento de masa (en relación a la masa seca, se monitorizó sobre un intervalo de adsorción del 10-70% de humedad relativa (HR) en incrementos del 10%. Tal como se muestra mediante la isoterma de sorción de la humedad representada en la Fig. 1, el Compuesto 1 es higroscópico.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Composición de las composiciones particuladas sólidas SP1-SP14
1
Ejemplo 2
Se prepararon lotes de catorce composiciones particuladas sólidas, SP1-SP14, teniendo cada una la composición que se muestra en la Tabla 1 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se prepararon algunas soluciones intermedias disolviendo el Compuesto 1 en forma de base libre en agua a una concentración de 318,4 mg/ml. Se añadieron uno o más excipientes a cada una de las soluciones intermedias para formar la solución final. A continuación se secó individualmente mediante pulverización cada solución final usando una unidad Yamato Pulvic Basic, Modelo GB-21 (Yamato Scientific America, Inc) bajo las siguientes condiciones: (a) Temperatura de entrada: 135ºC; (b) Temperatura de salida: 75ºC; (c) Aire de atomización: 0,75 Kg_{f}/cm^{2}; (d) Aire de secado: ajuste del manómetro a 4; (e) Velocidad de alimentación: 5-7 mL/min; (f) concentración de sólidos totales de alimentación: 15%-21% (en peso), para formar las composiciones particuladas sólidas SP1-SP14.
Ejemplo 3
Se evaluó la higroscopicidad de las composiciones particuladas sólidas SP1-SP14 del Ejemplo 2 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se sometieron las muestras (40-60 mg) de cada composición a condiciones ambientales controladas del 40% de humedad (medida del higrómetro) y temperatura ambiente (es decir, 21-23ºC) usando una cámara de humedad hermética sobre una solución de carbonato de potasio saturado (HR teórica - 44%). Se pesó cada muestra en diversos momentos de tiempo durante las 120 horas de almacenamiento y se determinó la captación de agua como la medida de la ganancia de masa de la muestra (%). Tal como se muestra en las Figs. 1 y 2, la captación de agua en equilibrio para todas las composiciones evaluadas osciló entre un 2%-8%. Las composiciones SP4, SP7, SP8, SP13 y SP14 formaron masas pegajosas similares a tortas en un intervalo de 12 horas de iniciación del tratamiento de humedad. Las composiciones SP2, SP5, SP11, y SP12 permanecieron como polvos de flujo libre a lo largo del estudio.
Ejemplo 4
Se determinó la cantidad de fármaco presente en cada una de las composiciones SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 y SP14 del Ejemplo 3 usando la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los datos, que se muestran en la Tabla 2, representan un promedio de 3 a 5 muestras; se proporciona también la desviación estándar relativa para cada lote analizado.
TABLA 2 Cantidad de fármaco presente en SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 y SP14
2
Estos datos demuestran que cada lote de la composición evaluada presento una carga de fármaco relativamente elevada y buena homogeneidad (tal como se muestra mediante la desviación estándar baja).
Ejemplo 5
Se prepararon tres composiciones particuladas sólidas, SP15-SP17, teniendo cada una una composición que se muestra en la Tabla 2, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una solución intermedia disolviendo el Compuesto 1 (en forma de base libre) en agua a una concentración de 318,4 mg/ml. Se añadieron uno o más excipientes a las alícuotas de la solución intermedia para formar algunas soluciones finales. A continuación se secó individualmente cada solución final mediante secado por pulverización usando un secador por pulverización Niro Mobile Minor bajo las siguientes condiciones: (a) Temperatura de entrada: 135ºC; (b) Temperatura de salida: 75ºC; (c) Aire de atomización; 0,75 Kg_{f}/cm^{2}; (d) Aire de secado; Ajuste del manómetro a 4; (e) velocidad de alimentación: 5-7 mL/min; (f) Concentración de sólidos totales de alimentación: 15%-21% (en peso) para formar las composiciones particuladas sólidas SP15-SP17. Se prepararon las tres composiciones placebo correspondientes, P1-P3, de acuerdo con un procedimiento sustancialmente similar.
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TABLA 3 Composición de las composiciones particuladas sólidas SP15-SP17
3
Se determinaron los perfiles de higroscopicidad de las composiciones SP15-SP17 y las composiciones placebo correspondientes a un 40% de HR de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3; en la Fig. 4 se muestran los datos. Aunque las tres composiciones placebo presentaron más baja captación de agua en equilibrio que cualquiera de SP15-SP17, cada una de SP15-SP17 presentó menos de un 6% de captación de agua tras 400 horas del tratamiento de humedad. Estos datos indican que ha sido superado el problema de higroscopicidad asociado con el Compuesto 1 (tal como se ha visto en el Ejemplo 1) en una extensión sorprendentemente efectiva.
Ejemplo 6
Se prepararon cinco composiciones particuladas sólidas, SP18-SP22, teniendo cada una una composición que se muestra en la Tabla 4, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una solución intermedia disolviendo el Compuesto 1 (en forma de base libre) en agua a una concentración de 318,4 mg/ml. Se añadieron uno o más excipientes a las alícuotas de la solución intermedia para formar algunas soluciones finales. A continuación, se secó mediante pulverización individualmente cada solución final usando un secador por pulverización Niro Utility Production Minor bajo las siguientes condiciones: (a) Tamaño del lote: 220-420 g; (b) Temperatura de entrada: 112-138ºC; (c) Temperatura de salida: 75ºC; (d) Aire de atomización: 300 Hz; (f) velocidad de alimentación: 100 mL/min; (g) Concentración de sólidos totales de alimentación: 30% (en peso), para formar las composiciones particuladas sólidas SP18-SP22.
TABLA 4 Composición de las composiciones particuladas sólidas SP-18-SP23
4
Ejemplo 7
Se determinaron los perfiles de higroscopicidad de las composiciones SP18-SP22 a un 40% de HR de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Tal como se muestra en la Fig. 5, todas las composiciones presentaron menos de un 6% de aumento de masa a lo largo del tratamiento de humedad. De manera adicional, las composiciones SP18 y SP19 permanecieron como polvos que pueden fluir a lo largo del tratamiento de humedad. Las composiciones SP20-SP22 presentaron alguna formación de la torta durante 24 horas.
Ejemplo 8
Se determinó in vitro la velocidad de disolución del fármaco a partir d las composiciones particuladas sólidas SP15-SP17 del Ejemplo 5. Se rellenó individualmente una cantidad de la composición suficiente para proporcionar una dosis de 100 mg en una cápsula de gelatina dura de tamaño 1 y se colocó en 900 ml de HCl 0,1 N y se agitó a 50 rpm usando un equipo de Tipo II. En la Tabla 5 se muestran los datos. Globalmente, las tres composiciones presentaron un tiempo de disolución adecuado para el uso de las composiciones en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica y, si se desea, una forma de dosificación para liberación inmediata.
TABLA 5 Porcentaje del Compuesto 1 disuelto a partir de las composiciones SP15-SP17 en diferentes momentos
5

Claims (9)

1. Una composición sólida particulada que comprende un fármaco seleccionado entre S[2-[(1-iminoetil])amino]amino]etil]-2-metil-L-cisteína y su sal de clorhidrato; y al menos un polímero celulósico no higroscópico, en el que se han codispersado en primer lugar el fármaco y al menos un polímero celulósico no higroscópico en un líquido acuoso, y posteriormente se ha eliminado dicho líquido, y en el que dicha composición es no higroscópica de tal manera que dicha composición presenta un aumento de masa de no más de un 10% cuando se somete a condiciones de un 40% de humedad relativa a una temperatura de entre 21-23 grados C durante 24 horas.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que están presentes al menos un polímero no higroscópico y el fármaco en una relación ponderal de 1:2 a 2:1.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el fármaco está presente en una cantidad de un 10% a un 80% en peso de la composición.
4. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que al menos está presente un polímero no higroscópico en una cantidad total de un 10% a un 85%, en peso de la composición.
5. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que al menos un polímero no higroscópico presenta un contenido de humedad a una humedad relativa del 40% y 21-23ºC de no más del 6%.
6. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que se selecciona al menos un polímero no higroscópico entre el grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, hidroxietilcelulosas, metilcelulosas y etilcelulosas.
7. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende de manera adicional una carga.
8. La composición de acuerdo con la Reivindicación 7, en la que se selecciona la carga entre el grupo constituido por un fosfato de calcio tribásico, un sulfato de calcio anhidro, una carboximetilcelulosa de calcio, una carboximetilcelulosa de sodio, una dextrosa anhidra, una fructosa, una lactosa anhidra, un estearato de magnesio anhidro, un trisilicato de magnesio, una maltodextrina, una metilcelulosa, una celulosa microcristalina, una celulosa en polvo, un almidón pregelatinizado, un almidón, un almidón de maíz esterilizable, un azúcar compresible y un azúcar de pastelería.
9. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en forma de un polvo que puede fluir y/o se puede comprimir.
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