CN116509808A - 一种马来酸氟伏沙明片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用湿法制粒方式制得的马来酸氟伏沙明片剂，包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。本发明提高了湿法制粒马来酸氟伏沙明片的稳定性，解决了产品可压性差的问题，并通过各辅料的配比优化解决了产品硬度小、崩解和溶出差的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于湿法制粒工艺的稳定的马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine maleate)是5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是目前临床上应用最广泛的抗抑郁药之一，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。
马来酸氟伏沙明最初于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前，国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如荷兰苏威制药生产的“兰释”和丽珠医药集团股份有限公司生产的“瑞必乐”。
苯环上的3个取代氟基为马来酸氟伏沙明的活性部位，但是3个氟原子也使得马来酸氟伏沙明对于水和温度非常敏感。在潮湿或者温度较高的环境中，马来酸氟伏沙明容易产生Z异构体、加成物等杂质。在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等对其稳定性的影响。中国专利文献CN105832713A公开了一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，先通过流化床制粒得到空白颗粒，再将马来酸氟伏沙明与药学上可接受辅料混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物与空白颗粒混合均匀，加入助流剂和润滑剂，混合均匀后压片、包衣制得。然而使用流化床制备的空白颗粒较马来酸氟伏沙明原料粒度差别较大，较难混合均匀，导致混合均匀性较差。虽然避免了原料的高温和高湿，但是选择的辅料如果与马来酸氟伏沙明相容性差，还是不能解决产品的稳定性问题。
中国专利文献CN101332193A指出采用湿法制粒工艺前后有关物质显著增加，湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性影响显著，不能采用常规湿法制粒工艺来制备马来酸氟伏沙明药物组合物。该专利文献公开了采用干法制粒来制备马来酸氟伏沙明药物组合物，避免湿法制粒过程中湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，使干压制粒前后有关物质基本无变化。然而由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，在干法制粒过程中容易聚集，难以混匀，因此该专利文献公开的马来酸氟伏沙明药物组合物具有含量均一性差，稳定性低的缺陷。
发明内容
本发明研究中发现，马来酸氟伏沙明本身对湿热条件比较稳定性，其片剂稳定性差的主要原因是制备过程中马来酸氟伏沙明与大部分辅料相容性差，导致易在制备过程中受辅料的影响，杂质增加。
根据马来酸氟伏沙明合成路线、各药典收载标准及可能的降解途径，马来酸氟伏沙明片中可能含有的杂质如下：
考虑到湿法制粒具有：有利于活性成分混合均匀，活性成分与辅料在制粒机内避免活性成分的分离，且工艺简单，技术成熟，有利于大生产的优点，本发明基于湿法制粒工艺，通过对大量辅料的筛选，意外的发现以硬脂富马酸钠作为润滑剂，硬脂酸作为辅助润滑剂，以树脂作为粘合剂，在解决湿法制粒工艺下片剂脆碎度不好的问题的同时保证了马来酸氟伏沙明的稳定性。甚至在较高温度下，马来酸氟伏沙明片剂仍具有良好的稳定性。
本发明具体技术方案如下：
一种马来酸氟伏沙明片剂，采用湿法制粒，所述片剂包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。
所述聚丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的一种或几种。优选聚丙烯酸树脂Ⅳ。
优选的，所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明10～400份，甘露醇20～1000份，硬脂富马酸钠0.1～10份，聚丙烯酸树脂5～60份，硬脂酸0.1～10份。
进一步优选的，所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂Ⅳ10～70份，硬脂酸1～5份。
更优选的，所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂Ⅳ40份，硬脂酸1～5份。
本发明所述的马来酸氟伏沙明片剂，采用如下方法制备而成：将马来酸氟伏沙明与甘露醇和聚丙烯酸树脂加入湿法制粒机，预混后加入纯化水制备软材，软材湿整粒后加入流化床干燥；干燥后的颗粒干整粒后加入硬脂富马酸钠和硬脂酸混合后压片。
本发明的优点及积极效果为：
本发明通过大量的摸索试验，创新性使用硬脂酸和树脂类辅料，提高了马来酸氟伏沙明片的稳定性。通过创造性的工艺解决了产品可压性差的问题。进一步通过各辅料的配比优化解决了产品硬度小、崩解和溶出差的问题。开发了一种稳定性好，工艺简单的马来酸氟伏沙明片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1原料与原研处方中辅料相容性试验研究
1、方法
原研商品名为Luvox(兰释)，是由法国Mylan Laboratories SAS公司生产，AbbottLaboratories(Singapore)Private Limited公司持证。根据原研的俄罗斯说明书处方，具体见下表。
马来酸氟伏沙明片原研处方(mg)
原料和各辅料按1：5的质量比混合置于以下条件下进行原料和各辅料的相容性研究。
杂质使用高效液相色谱法，按以下条件进行检测，色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C8，4.6mm×250mm，5μm；柱温：40℃；进样盘温度：10℃；检测波长：254nm；
流速：1.0ml/min；进样体积：20μl；运行时间：60min(不少于3倍主峰保留时间)；流动相：磷酸盐缓冲液(含1.25％磷酸氢二铵与0.275％庚烷磺酸钠的水溶液，用磷酸调节pH值至3.0)-甲醇(45:55)。待系统平衡后，按照上述色谱条件进样，记录色谱图。系统适用性溶液中，杂质C/杂质B、杂质D依次出峰。按加校正因子(杂质C校正因子1.0，杂质B校正因子2.0，杂质D校正因子2.9)的面积归一化法计算杂质含量。
2、结果
根据以上结果，原研处方中只有甘露醇、硬脂富马酸钠与原料具有较好的相容性，并且原料药在高温、高湿和强光的条件下具有较好的稳定性，
根据上述研究结果，考察仅使用相容性好的甘露醇与硬脂富马酸钠使用不同工艺进行药片的制备，考察药片各指标。
处方
湿法制粒工艺：将5kg马来酸氟伏沙明与15.15kg甘露醇加入湿法制粒机，预混后加入5kg纯化水制备软材，软材湿整粒后加入流化床干燥。干燥后的颗粒干整粒后加入0.175kg硬脂富马酸钠混合后压片。
直压工艺：将5kg马来酸氟伏沙明、15.15kg甘露醇和0.175kg硬脂富马酸钠混合均匀后压片。
压片过程中均出现不同程度的粘冲问题，并且当主压力较大时出现掉盖问题。
| 处方 | 处方1 | 处方2 |
| 工艺 | 湿法制粒 | 直压工艺 |
| 脆碎度 | 减失重量3.7％，有4个碎片 | 减失重量3.1％，有4个碎片 |
上述结果表明仅使用相容性好的甘露醇和硬脂富马酸钠作为辅料，制得的片剂脆碎度不合格，不利于产品的运输和贮存。
实施例2原料与常用辅料的相容性试验研究
根据实施例1对目前常用的粘合剂和润滑剂进行了原辅料相容性研究，方法同实施例1，仅检测0天和30天各杂质含量。结果见下表
根据原辅料相容性研究，硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙烯酸树脂类与马来酸氟伏沙明具有较好的相容性。
实施例3
由于处方1脆碎度不合格，根据筛选的辅料，在处方1基础上进行优化研究。选择具有一定粘合作用的树脂做为粘合剂，改善片剂的脆碎度，同时增加与原料相容性较好的润滑剂，硬脂酸或单硬脂酸甘油酯，防止压片过程中粘冲。
1、单位剂量处方(mg)
| 物料名称 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 作用 |
| 马来酸氟伏沙明 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 活性成分 |
| 甘露醇 | 150 | 150 | 133 | 128 | 123 | 填充剂 |
| 聚丙烯酸树脂I | —— | —— | 30 | —— | —— | 粘合剂 |
| 聚丙烯酸树脂Ⅱ | —— | —— | —— | 30 | —— | 粘合剂 |
| 聚丙烯酸树脂Ⅲ | —— | —— | —— | —— | 30 | 粘合剂 |
| 聚丙烯酸树脂Ⅳ | 30 | 30 | —— | —— | —— | 粘合剂 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 润滑剂 |
| 硬脂酸 | 0 | 3 | 3 | 3 | 3 | 润滑剂 |
| 硬脂富马酸钠 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 润滑剂 |
2、工艺
将所有的原辅料使用混合机混合后进行压片。
3、结果
对实施例中的各处方样品进行稳定性考察，结果见下表
根据以上结果，丙烯酸树脂的加入明显改善了产品的脆碎度，同时处方3-7稳定性考察结果，发现粘合剂采用聚丙烯酸树脂，润滑剂采用硬脂酸或单硬脂酸甘油酯时，制备的片剂稳定性良好。进一步采用聚丙烯酸树脂IV和硬脂酸时(处方4)，稳定性最佳。
实施例4处方优化
根据优选的聚丙烯酸树脂Ⅳ和硬脂酸，对处方4进行处方用量优化，研究湿法制粒工艺对溶出和崩解等指标的影响。单位剂量处方(mg)见下表。
| 物料名称 | 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | 作用 |
| 马来酸氟伏沙明 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 活性成分 |
| 甘露醇 | 150 | 140 | 124 | 122 | 120 | 90 | 80 | 填充剂 |
| 聚丙烯酸树脂Ⅳ | 10 | 20 | 40 | 40 | 40 | 60 | 70 | 粘合剂 |
| 硬脂酸 | 5 | 5 | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 | 润滑剂 |
| 硬脂富马酸钠 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 润滑剂 |
| 纯化水 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 润湿剂 |
按1000片的批量，将马来酸氟伏沙明、甘露醇和聚丙烯酸树脂Ⅳ加入湿法制粒机预混后加入纯化水，制软材湿整粒后，设定流化床进风温度50～60℃对湿颗粒进行干燥。整粒后加入硬脂酸和硬脂富马酸钠压片即得。
结果：
稳定性考察结果：
上述研究结果显示聚丙烯酸树脂Ⅳ的用量对片剂崩解存在一定影响，聚丙烯酸树脂Ⅳ用量越大，溶出越慢。
此外，聚丙烯酸树脂Ⅳ的用量对产品的稳定性存在一定影响，其中处方10～14在稳定性考察过程中基本不变，说明丙烯酸树脂Ⅳ用量不低于40mg/片时，具有更优的稳定性。
湿法制粒工艺过程中虽然涉及湿热工艺，但产品的有关物质考察过程也没有明显变化。说明优化后的处方可明显的解决本品稳定性差的问题。
由处方3～7干法制粒和处方8～14湿法制粒，含量均匀度可知，湿法制粒工艺含量均匀性更好。
Claims (7)
1.一种马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于采用湿法制粒，所述片剂包括马来酸氟伏沙明、填充剂甘露醇、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸、粘合剂聚丙烯酸树脂。
2.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述聚丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述聚丙烯酸树脂为聚丙烯酸树脂IV。
4.根据权利要求3所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明10～400份，甘露醇20～1000份，硬脂富马酸钠0.1～10份，聚丙烯酸树脂IV 5～60份，硬脂酸0.1～10份。
5.根据权利要求4所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂Ⅳ10～70份，硬脂酸1～5份。
6.根据权利要求5所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂各组分重量份如下：
马来酸氟伏沙明50份，甘露醇80～150份，硬脂富马酸钠2份，聚丙烯酸树脂Ⅳ40份，硬脂酸1～5份。
7.根据权利要求1～6任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于所述片剂采用如下方法制备而成：将马来酸氟伏沙明与甘露醇和聚丙烯酸树脂加入湿法制粒机，预混后加入纯化水制备软材，软材湿整粒后加入流化床干燥；干燥后的颗粒干整粒后加入硬脂富马酸钠和硬脂酸混合后压片。
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