CN105832713A - 一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，其药物组合物包括马来酸氟伏沙明与药学上可接受载体混合的含药部分、不含马来酸氟伏沙明的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒；本发明通过对构成空白颗粒的可药用载体、含药部分的辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用任何的酸化剂，制成的马来酸伏沙明药物组合物具有稳定性好、杂质增长率低的特点。

Description

一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法。

背景技术

马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine maleate)为(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲苯基)-0-(2-胺乙肟基)-1-戊酮马来酸盐，其结构式如下：

马来酸氟伏沙明为5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，SSRI是目前临床上广泛应用的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。

马来酸氟伏沙明于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前中国国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如荷兰苏威制药生产的“兰释”、和丽珠制药生产的”瑞必乐“。

苯环上的3个取代氟基为马来酸氟伏沙明的活性部位，但是3个氟原子也使得马来酸氟伏沙明对于水和温度非常敏感。在潮湿或者温度较高的环境中，马来酸氟伏沙明容易产生Z异构体、加成物等杂质。

在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等对其稳定性的影响。

专利CN200710069781.X公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将马来酸氟伏沙明、填充剂和崩解剂的混合粉用干法制粒机进行干压后，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，在干法制粒过程中容易聚集，难以混匀，因此该专利公开的马来酸氟伏沙明药物组合物具有含量均一度差，稳定性低的缺陷。

JP2011088858A使用环糊精作为辅料制备氟伏沙明马来酸盐片剂，证明环糊精可以减少氟伏沙明马来酸盐片剂服用时产生的口腔麻痹感觉，但是该专利中并没有公开除环糊精以外的其他辅料组分和比例，也并没有涉及如何解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性问题。

JP2011088858A采用常规湿法制粒工艺。湿法制粒(Wet granulation)是制片较传统的一种方法，该方法可以通过粘合剂的作用提高粉体的流动性和可压性，一般是将粘合剂配置成一定浓度的溶液，借助机械搅拌剪切力，将处方中物料组成的粉体在粘合剂溶液的作用下，制成微粒状的物料，然后在高温条件下进行干燥，通过干燥除去微粒状物料中的多余水分。在这个操作过程中，有三个必须进行的环节，1、引入粘合剂溶液中的水分；2、高剪切搅拌状况下的产热现象；3、高位条件下对微粒状物料的干燥。这三个环节都存在湿和热的状况，而湿、热条件对马来酸氟伏沙明的稳定很不利，因此这四个专利公开的技术都没有真正解决马来酸氟伏沙明药物制剂的稳定性问题。

上市销售的荷兰苏威制药“兰释”有厚厚的包衣层，使用了聚乙二醇作为增塑剂，隔绝马来酸氟伏沙明与水接触，减缓Z异构体、加成物等杂质生成，但是在实际使用还是会发现“兰释”因杂质生成出现变色现象。

以上的公开文献都已解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性为目标，使用不同的制粒工艺或者制剂处方，但是都存在不同的缺陷，因此，目前本领域仍然存在对制备高稳定性的马来酸氟伏沙明药物制剂的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、杂质增长率低的马来酸氟伏沙明药物组合物；本发明的另一目的是提供制备该药物组合物的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，该药物组合物包括马来酸氟伏沙明与药学上可接受载体混合的含药部分、不含马来酸氟伏沙明的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒。

具体地，马来酸氟伏沙明药物组合物中的含药部分中药学上可接受载体选自淀粉、甘露醇、微晶纤维素、部分预交化淀粉、乳糖、山梨醇、羟丙基纤维素的一种或多种。

优选地，马来酸氟伏沙明药物组合物中的含药部分中药学上可接受载体为淀粉。

具体地，马来酸氟伏沙明药物组合物中的含药部分中药学上可接受载体与马来酸氟伏沙明的重量比为1∶1-1∶7。

优选地，马来酸氟伏沙明药物组合物中的含药部分中药学上可接受载体与马来酸氟伏沙明的重量比为1∶2。

具体地，马来酸氟伏沙明药物组合物中构成空白颗粒的药学上可接受载体选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素的一种或几种。

优选地，马来酸氟伏沙明药物组合物中空白颗粒按重量百分比计，由1-30％(w/w)淀粉、1-10％(w/w)预胶化淀粉、1-25％(w/w)甘露醇和1-65％(w/w)微晶纤维素构成。

优选地，马来酸氟伏沙明药物组合物中空白颗粒按重量百分比计，由21％淀粉、8.5％预胶化淀粉、20％甘露醇和50.5％的微晶纤维素混合而成。

具体的，马马来酸氟伏沙明药物组合物中空白颗粒粘合剂为1-6％(W/W)(重量百分比)的淀粉浆。

优选的，马来酸氟伏沙明药物组合物中空白颗粒粘合剂为4％(W/W)(重量百分比)的淀粉浆。

所述粘合剂与辅料之间的重量比为1∶9-1∶22，优选1∶18。

在进行流化床制粒时，可以采用下述条件：

进风量1500-2400m³/h；进风温度60-75℃；喷液速度50-80％；保护器压力0.2-0.4bar；雾化压力0.2-0.8bar；物料温度30-54℃；出料温度50-54℃；空白颗粒粒径为50-120目的颗粒为90％以上。

具体地，马来酸氟伏沙明的药物组合物的含药部分与空白颗粒的重量比为1∶1-1∶3.5。

优选地，马来酸氟伏沙明的药物组合物的含药部分与空白颗粒的重量比为1∶2.6。

具体地，马来酸氟伏沙明的药物组合物还可加入助流剂和润滑剂。

优选地，马来酸氟伏沙明的药物组合物中的助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶、和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬质富马酸锌、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或多种；

优选地，马来酸氟伏沙明的药物组合物中的助流剂和润滑剂的重量比为0.5∶1-1∶3。

优选地，马来酸氟伏沙明的药物组合物中的助流剂和润滑剂的重量比为1∶2。

具体地，马来酸氟伏沙明的药物组合物为片剂。

优选地，马来酸氟伏沙明的药物组合物为包衣片。

本发明另一目的是提供马来酸氟伏沙明药物组合物的制备方法，具体如下：

1)将药学上可接受的辅料的一种或多种通过流化床制粒得到空白颗粒。

2)将马来酸氟伏沙明与药学上可接受辅料混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物与经步骤1)制备的空白颗粒混合均匀；

3)向经步骤2)得到的混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀后压片、包衣。

由于马来酸氟伏沙明对湿热敏感，容易产生Z异构体、加成物等杂质，在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，与马来酸氟伏沙明混合的不同种类、用量的辅料会对马来酸药物组合物的稳定性产生不同的影响。

本发明通过对构成空白颗粒的可药用载体、含药部分的辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用任何的酸化剂，制成的马来酸伏沙明药物组合物与同类产品“兰释”、“瑞必乐”相比，具有稳定性 好、杂质增长率低的特点。

附图说明

图1提供了本发明制备的药物组合物与现有药物随时间变化的释放度对比结果。

图2提供了本发明制备的药物组合物与现有药物随时间变化的马来酸氟伏沙明含量对比结果。

图3提供了本发明制备的药物组合物与现有药物随时间变化的Z异构体对比结果。

图4提供了本发明制备的药物组合物与现有药物随时间变化的加成物对比结果。

图5提供了本发明制备的药物组合物与现有药物随时间变化的杂质峰总和对比结果。

具体实施方式

实施例1：可接受载体的筛选

将马来酸氟伏沙明与表1所示的辅料以1∶5(w/w)混合，于60℃，75％RH条件下放置10天，通过对马来酸氟伏沙明Z-异构体、加成物、杂质峰检测筛选出合适的辅料，具体结果如表1所示。

Z-异构体、加成物、杂质峰的检测方法为：依照中国药典二部附录VD高效液相色谱法测定。

取试验用样品的细粉适量(约相当于马来酸氟伏沙明0.10g)，精密称定，置100ml容量瓶中，加入流动相50ml，振摇10分钟使之溶解，再加流动相稀释定容至刻度，摇匀；滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程的10％，记录色谱图；再精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中保留时间与主峰保留时间比值约为0.7，且在Z-异构体之前出现的杂质峰(为加成物)，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。其它单个杂质峰面积及其总和分别不得大于对照品溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)和3倍(3.0％)。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍(0.05％)的峰及马来酸峰忽略不计。

表1

辅料	Z-异构体	加成物	杂质峰
				淀粉	0.005％	0.010％	0.003％
部分预交化淀粉	0.020％	0.010％	0.015％
				甘露醇	0.011％	0.021％	0.014％
微晶纤维素	0.013％	0.032％	0.021％
				低取代羟丙基纤维素	0.033％	0.094％	0.127％
胶态二氧化硅	0.002％	0.001％	0.002％
				硬脂酸	0.005％	0.001％	0.015％
乳糖	0.035％	0.101％	0.095％
				山梨醇	0.016％	0.022％	0.017％

结论：由表1结果表明：从Z-异构体、加成物、杂质峰增长趋势分析，与马来酸氟伏沙明相容性好的辅料为山梨醇、淀粉、部分预交化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸。虽然“兰释”中使用了羟丙甲基纤维素，但是我们发现该辅料不能够防止Z异构体等杂质的产生。将根据实施例1的筛选出的辅料，进一步筛选空白颗粒的辅料组成、以及与马来酸氟伏沙明混合的载体的辅料组成。

实施例2：空白颗粒处方各组分成分的筛选

按表格2中处方量淀粉、预胶化淀粉和甘露醇经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素，以4％(w/w)淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，得到空白颗粒A、空白颗粒B和空白颗粒C。

表格2

结论：根据表2的结果可得出，处方B作为空白颗粒的最佳处方。

实施例3：空白颗粒处方各组分比例的筛选

按表格3中处方量淀粉、预胶化淀粉和甘露醇经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素，以淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，得到空白颗粒1、空白颗粒2、空白颗粒3和空白颗粒4。

在空白颗粒造粒中，使用了浓度为5％(w/w)、4％(w/w)、3％(w/w)、2％(w/w)的淀粉浆，其中5％(w/w)淀粉浆的在经流化床制粒过程中，发现泵浆速度慢，且雾化不理想，这种现象可能是淀粉浆浓度偏高造成的；淀粉浆浓度为4％在经流化床制粒过程中未发现异常，泵浆速度可正常调节，雾化状态良好；淀粉浆浓度为2％经流化床制粒过程中未发现异常，泵浆速度可正常调节，雾化状态良好；淀粉浆浓度为3％经流化床制粒过程中未发现异常，泵浆速度可正常调节，雾化状态良好。

表格3

进行流化床制粒时，采用下述条件：

进风量1800m³/h；进风温度605℃；喷液速度65％；保护器压力0.2～0.4bar；雾化压力0.5bar；物料温度42℃；出料温度52℃.

操作过程中的现象和所得空白颗粒参数(用粒度分布表示)如表格4：

表格4

按照表5中处方量马来酸氟伏沙明和淀粉混合粉碎形成混合物，分别与空白颗粒1、空白颗粒2、空白颗粒3和空白颗粒4混合均匀；向混合物中加入处方量硬脂酸，和胶态二氧化硅，混合均匀后压片。

表格5

物料名称	比例％(w/w)
		马来酸氟伏沙明	23
淀粉	4.6
		空白颗粒	69.4
微粉硅胶	1
		硬脂酸	2

空白颗粒1在混合过程中粗颗粒较多出现轻微分层现象，片压不稳，片的硬度波动比较大；空白颗粒2在混合过程中颗粒之间相互嵌合的比较理想，没有出现轻微分层现象，但是有片压不稳，片的硬度波动比较大的现象；空白颗粒3在混合过程中颗粒之间相互嵌合的比较理想，没有出现轻微分层、片压不稳，但压片的硬度有波动；空白颗粒4在混合过程中颗粒之间相互嵌合的比较理想，没有出现轻微分层现象，片压及片的硬度平稳。

结论：综上所述，空白颗粒4的处方为最佳的空白颗粒处方。

实施例4：含药部分中药学上可接受载体与马来酸氟伏沙明比例的筛选

将马来酸氟伏沙明分别与四种不同的辅料混合(具体为淀粉、甘露醇、微晶纤维素和预胶化淀粉)，辅料与马来酸氟伏沙明的重量比为：1∶1、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.7、1∶1.75、1∶2、1∶3.5、1∶5、1∶7

(具体见表6所示)。将马来酸氟伏沙明与辅料混合所得的样品放置在40度RH75％条件下5天，观察外观色泽的变化，用高压液相色色谱仪按照质量标准测样品的含量以及有关物质的变化，具体结果如表6所示。

马来酸氟伏沙明的含量测定：取测试样品(包括自制样品、市售样品兰释和瑞必乐)各20片，用吹风机吹去剥落的粉末，精密称定，研细。精密称取适量(约相当于马来酸氟伏沙明0.1g)，置100ml容量瓶中，加入流动相50ml振摇10分钟使之溶解，再加流动相稀释定容至刻度，摇匀；滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml容量瓶中，用流动相稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取马来酸氟伏沙明对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积计算，记得含量。

表6

结论：由表6结果表明：从马来酸氟伏沙明的含量和杂质变化趋势分析，与马来酸氟伏沙明相容性好的辅料为淀粉，淀粉和马来酸氟伏沙明最佳比例为1∶2(w/w)。

实施例5：马来酸氟伏沙明药物组合物中空白颗粒比例的筛选

按照表7中处方量，将马来酸氟伏沙明和淀粉混合粉碎形成混合物，分别与实施例1中处方B制备的不同比例的空白颗粒混合均匀；向混合物中加入处方量硬脂酸，和胶态二氧化硅，混合均匀后压片。

表7

压片状况描述：处方I压制的片剂与原研药片型比较片厚，相似度差而且片的硬度尚可脆碎度一般且均匀性较差，不符合要求。

处方II压制的片剂与原研药片型比较很相似，片的硬度、脆碎度和均匀度都符合要求；与原研药相似符合要求。

处方III压制的片剂与原研药片型比较片太薄，相似度差片的硬度小，脆碎度差和均匀度都符合要求，不符合要求。

结论：由上可知，处方II中的空白颗粒比例为最佳比例。

实施例6

1)将处方量(以1000g量)中的淀粉30％(w/w)300g、预胶化淀粉10％(w/w)100g和甘露醇25％(w/w)250g经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素35％(w/w)350g，以4％的淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，流化床制粒条件为：进风量2000m³/h；进风温度68℃；喷液速度65％；保护器压力0.3bar；雾化压力0.5bar；物料温度42℃；出料温度52℃；所得空白颗粒粒径为50-120目的颗粒为97％。

2)将处方量中马来酸氟伏沙明500g，和淀粉250g，淀粉和马来酸氟伏沙明的重量为1∶2(w/w)，混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物处方量33％(w/w)1500g，与经步骤1)制备的空白颗粒处方量64％(w/w)2900g混合均匀；

3)向经步骤1)、2)得到的混合物中加入处方量中硬脂酸2％(w/w)90g，和胶态二氧化硅1％(w/w)45g，混合均匀后压片。

实施例7

1)将处方量(1000g)中的淀粉30％(w/w)300g、预胶化淀粉10％(w/w)100g和甘露醇25％(w/w)250g经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素35％(w/w)350g，以4％的淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，流化床制粒条件为：进风量2000m³/h；进风温度68℃；喷液速度65％；保护器压力0.3bar；雾化压力0.5bar；物料温度42℃；出料温度52℃；所得空白颗粒粒径为50-120目的颗粒为91％。

2)将处方量中马来酸氟伏沙明500g，和淀粉250g，淀粉和马来酸氟伏沙明的重量为1∶2(w/w)，混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物处方量30％(w/w)1500g，与经步骤1)制备的空白颗粒处方量67％(w/w)3350g混合均匀；

3)向经步骤1)、2)得到的混合物中加入处方量中硬脂酸2％(w/w)100g，和胶态二氧化硅1％(w/w)50g，混合均匀后压片。

实施例8：本发明的组合物与现有产品的稳定性标记

将自制样品090504-1(即实施例6处方制备的马来酸氟伏沙明片)、自制样品090504-2(即实施例7制备的马来酸氟伏沙明片)与市售样品“兰释”(荷兰苏威制药：334017)、“瑞必乐”(丽珠集团丽珠制药厂：100301批号)进行溶出度、含量变化、Z异构体杂质增长率、加成物杂质增长率、杂质峰总和增长率的对比实验，具体如下。

1)溶出度比较

按照中国药典二部附录X C第二法溶出度测定法，取样品(包括自制样品090504-1、090504-2、市售样品兰释和瑞必乐)以900ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，20分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取续滤液5ml，加水稀释定容至10ml，作为供试品溶液；另精密称取马来酸氟伏沙明对照品适量，用水溶解并稀释成每1ml约含25ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在紫外吸收波长为244nm处测定样品吸收度，计算出每片测试样品的溶出量。

马来酸氟伏沙明释放度，将自制品2批的样品与市售品瑞必乐和原研药兰释进行同条件下释放度的平行比较，结果见图1，图1显示：释放度2分钟取样测试090504-1自制样品释放近50％，比市售品和原研药快，10分钟已近100％释放，自制品优于市售品。

表8：溶出度

2)温度对各马来酸氟伏沙明片剂中温度对马来酸氟伏沙明含量变化对比

将自制样品090504-1、090504-2、市售样品“兰释”、“瑞必乐”在常温、30℃、40℃放置一个月，按照实施例4所述方法测定马来酸氟伏沙明含量，按照实施例3所述方法检测Z异构体杂质、加成物杂质和杂质峰总和。

A、温度对马来酸氟伏沙明片剂中马来酸氟伏沙明含量的影响：

表9：马来酸氟伏沙明含量检测结果

实验组	0天	常温1个月	30℃1个月	40℃1个月
					090504-1	98.92％	98.21％	97.37％	98.30％
090504-2	96.39％	93.87％	92.29％	94.85％
					兰释	96.86％	95.99％	96.48％	95.51％
瑞必乐	96.95％	99.89％	98.62％	98.84％

结果见表9，根据表9作图得图2，实验结果显示：常温条件下放置一个月含量随温度变化不显著，30度放置一个月含量波动市售品下降明显，自制品波动不大，40度条件下放置一个月含量波动最大的是市售品，原研药的含量下降明显，自制品含量波动不大，从上述数据看出，自制品在40度以下温度条件下，含量波动不大，明显优于市售品和原研药相当。

B、温度对马来酸氟伏沙明片剂中Z异构体杂质的影响

表10：Z异构体杂质检测结果

实验组	0天	常温1个月	30℃1个月	40℃1个月
					090504-1	0.05％	0.06％	0.07％	0.16％
090504-2	0.04％	0.07％	0.08％	0.16％
					兰释	0.14％	0.14％	0.15％	0.17％
瑞必乐	0.12％	0.16％	0.20％	0.31％

结果见表10，根据表10作图得图3，实验结果表明马来酸氟伏沙明质量检测之有关物质检测中，Z异构体是一项单列指标，随温度变化，Z异构体会随之波动，将自制品2批次和市售药、原研药同条件下平行比较，从上图结果可以看出：自制品中的Z异构体随温度变化明显小于原研药和市售药中Z异构体的变化。说明采用我们优化的工艺和处方制备的样品质量优于原研药和市售药。

C、温度对马来酸氟伏沙明片剂中加成物杂质的影响

表11：加成物杂质检测

实验组	0天	常温1个月	30℃1个月	40℃1个月
					090504-1	0.03％	0.16％	0.23％	0.75％
090504-2	0.02％	0.09％	0.12％	0.51％
					兰释	0.31％	0.41％	0.55％	1.44％
瑞必乐	0.52％	1.01％	1.34％	5.71％

结果见表11，根据表11作图得图4，实验结果显示马来酸氟伏沙明质量检测之有关物质检测中，加成物的检测是一项单列指标，对该物质随温度变化情况进行考察，将自制品2批次和市售药、原研药同条件下平行比较，从上图结果可以看出：自制品中加成物随温度变化明显小于原研药和市售药中加成物的变化。说明采用我们优化的工艺和处方制备的样品质量优于原研药和市售药。

D、温度对马来酸氟伏沙明片剂中杂质峰总和的影响

表12：杂质峰总和检测

实验组	0天	常温1个月	30℃1个月	40℃1个月
					090504-1	0.14％	0.30％	0.38％	1.14％
090504-2	0.13％	0.32％	0.39％	1.15％
					兰释	0.58％	0.68％	0.86％	1.68％
瑞必乐	1.00％	1.59％	1.95％	6.44％

结果见表12，根据表12作图得图5，实验结果显示马来酸氟伏沙明质量检测之杂质峰和的检测中，杂质峰和就是指在有关物质项检测时出现的小于2％峰面积的小峰之和，其随温度变化进行考察，将自制品2批次和市售药、原研药同条件下平行比较，从上图结果可以看出：自制品中的杂峰和随温度变化明显小于原研药和市售药中杂峰和的变化。说明采用我们优化的工艺和处方制备的样品质量优于原研药和市售药。

结论：综合自制品2批次和市售药、原研药的溶出度、同条件下平行比较温度对马来酸氟伏沙明片剂质量的影响结果，按照本发明实验方案制备的自制样品溶出性能比市售药、原研药优越；按照本发明实验方案制备的自制样品中的马来酸氟伏沙明含量、Z异构体杂质、加成物杂质和杂峰和随温度变化明显小于市售药、原研药中对应值的变化。说明采用本发明优化的工艺和处方制备的样品质量优于市售药、原研药。

实施例9

1)将处方量中的淀粉30％(w/w)300g、预胶化淀粉10％(w/w)100g、甘露醇25％(w/w)250g、马来酸氟伏沙明500g经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素35％(w/w)350g，以4％的淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，流化床制粒条件为：进风量2000m³/h；进风温度68℃；喷液速度65％；保护器压力0.3bar；雾化压力0.5bar；物料温度42℃；出料温度52℃。

2)向经步骤1)得到的混合物中加入处方量中硬脂酸2％(w/w)90g，和胶态二氧化硅1％(w/w)45g，混合均匀后压片。

实施例10

将自制样品090504-1(即实施例6处方制备的马来酸氟伏沙明片)、自制样品090504-2(即实施例7制备的马来酸氟伏沙明片)、参考JP2011026212A实施例1的制备工艺制备马来酸氟伏沙明片F、参照实施例9制备马来酸氟伏沙明片G，在常温92.5％RH和60℃、60％RH的环境下保存2周，实施例4所述方法测定加成物质杂质和Z异构体的含量，结果见表13。

表13

结论：表13的实验结果显示，4组实验组的Z异构体含量在高温和高湿环境中变化不大，且4组实验组之间的没有差异；4组实验组之间加成物质杂质在高温和高湿环境中的变化出现明显差异，具体而言在高温环境中的加成物杂质增长比高湿环境中快，而自制样品的加成物杂质增长比JP2011026212A所述方法制备的样品慢。说明采用本发明优化的工艺和处方制备的样品质量优于JP2011026212A所述方法制备的样品。

实施例11

1)将处方量(以1000g量)中的淀粉30％(w/w)300g、预胶化淀粉10％(w/w)100g和甘露醇25％(w/w)250g经过筛或粉碎处理后，和微晶纤维素35％(w/w)350g，以4％的淀粉浆作为粘合剂进行流化床制粒，流化床制粒条件为：进风量2000m³/h；进风温度68℃；喷液速度65％；保护器压力0.3bar；雾化压力0.5bar；物料温度42℃；出料温度52℃；所得空白颗粒粒径为50-120目的颗粒为97％。

2)将处方量中马来酸氟伏沙明500g，和淀粉250g，淀粉和马来酸氟伏沙明的重量为1∶2(w/w)，混合粉碎形成混合物，然后将所述混合物处方量33％(w/w)1500g，与经步骤1)制备的空白颗粒处方量64％(w/w)2900g混合均匀；

3)向经步骤1)、2)得到的混合物中加入处方量中硬脂酸2％(w/w)90g，和胶态二氧化硅1％(w/w)45g，混合均匀后压片，得片芯。

片芯包衣操作：

1、用欧巴代II胃溶型包衣预混粉85G-68918，如常规方法配置，

2、包衣控制片床温度为40-45℃，分别于片芯增重1％、2％、3％、4％、5％、6％取样，用此样品进行防潮性试验，

3、将2取出的样品，分别放在RH92.5％、RH75％条件下，分别于不同时间称重，以24小时样品吸湿增重率为指标，综合评判其防潮效果，结果如表14。

表14

结论：依据包衣增重防潮性试验数据以及包衣增重时-效综合评判，该品种包欧巴代II胃溶型包衣预混粉85G-68918，增重3％以上就已经可以达到很好的防潮效果，因此确定包衣增重为3％。

Claims (9)

1.一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括马来酸氟伏沙明与药学上可接受载体混合的含药部分、不含马来酸氟伏沙明的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒。

2.如权利要求1所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述含药部分中药学上可接受载体选自淀粉、甘露醇、微晶纤维素、部分预交化淀粉、乳糖、山梨醇、羟丙基纤维素的一种或多种。

3.如权利要求2所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述含药部分中药学上可接受载体为淀粉。

4.如权利要求1或2所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述含药部分中药学上可接受载体与马来酸氟伏沙明的重量比为1∶1-1∶7。

5.如权利要求4所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述含药部分中药学上可接受载体与马来酸氟伏沙明的重量比为1∶2。

6.如权利要求1所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述构成空白颗粒按重量百分比计，由1-30％(w/w)淀粉、1-10％(w/w)预胶化淀粉、1-25％(w/w)甘露醇和1-65％(w/w)微晶纤维素构成。

7.如权利要求6所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述空白颗粒按重量百分比计，由21％淀粉、8.5％预胶化淀粉、20％甘露醇和50.5％的微晶纤维素混合而成。

8.如权利要求1所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述马来酸氟伏沙明的药物组合物的含药部分与所述空白颗粒的重量比为1∶1-1∶3.5。

9.如权利要求8所述的马来酸氟伏沙明药物组合物，其特征在于所述马来酸氟伏沙明的药物组合物的含药部分与所述空白颗粒的重量比为1∶2.6。