CN112494445A - 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法 - Google Patents

一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112494445A
CN112494445A CN202011444019.7A CN202011444019A CN112494445A CN 112494445 A CN112494445 A CN 112494445A CN 202011444019 A CN202011444019 A CN 202011444019A CN 112494445 A CN112494445 A CN 112494445A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluvoxamine maleate
regulator
composition
fluvoxamine
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011444019.7A
Other languages
English (en)
Inventor
范文峰
徐晓
钟贞
覃开芳
曹珺
王亚龙
刘阳
金鸽
蓝美英
徐凯
郑晓斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Original Assignee
LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY filed Critical LIVZON GROUP LIVZON PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority to CN202011444019.7A priority Critical patent/CN112494445A/zh
Publication of CN112494445A publication Critical patent/CN112494445A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法，属于医药技术领域。该组合物包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料，且不含酸性物质；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。本发明的马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。本发明的组合物是通过湿法制粒工艺制成的，能够有效解决现有技术生产过程中原料聚集、含量均匀度不符合规定的问题。

Description

一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明为5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，SSRI是目前临床上广泛应用的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。马来酸氟伏沙明于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前中国国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如雅培进口的“兰释”和丽珠制药生产的“瑞必乐”。
马来酸氟伏沙明为氟伏沙明与马来酸形成的共价盐，在酸性环境下容易解离成氟伏沙明和马来酸，氟伏沙明侧链上的氨基在湿热条件下与马来酸的双键易发生反应生成加成产物；在酸性环境下马来酸氟伏沙明易发生可逆反应生成氟伏沙明酮、氟伏沙明肟和Z异构体等杂质。另外，由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，制备过程中容易聚集，难以混匀，因此在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等对其稳定性的影响，而且需要考虑工艺对产品除杂质外其他质量的影响。
专利CN200710069781.X公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将马来酸氟伏沙明、填充剂和崩解剂的混合粉用干法制粒机进行干压后，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。专利CN105832713A公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将填充剂、粘合剂和崩解剂进行湿法制粒，制备成合适的空白颗粒，然后将马来酸氟伏沙明原料与空白颗粒混合。以上专利均是单纯从制粒工艺上改进以避免湿热因素对马来酸氟伏沙明的稳定性影响，并没有注意到处方本身对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，因此没有从根本上解决马来酸氟伏沙明杂质产生的问题。
JP2011088858A使用环糊精作为辅料制备氟伏沙明马来酸盐片剂，证明环糊精可以减少氟伏沙明马来酸盐片剂服用时产生的口腔麻痹感觉，但是该专利中并没有公开除环糊精以外的其他辅料组分和比例，也并没有涉及如何解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性问题。该专利采用常规湿法制粒工艺制备氟伏沙明马来酸盐片剂。常规湿法制粒方法可以通过粘合剂的作用提高粉体的流动性和可压性，一般是将粘合剂配置成一定浓度的溶液，借助机械搅拌剪切力，将处方中物料组成的粉体在粘合剂溶液的作用下，制成微粒状的物料，然后在高温条件下进行干燥，通过干燥除去微粒状物料中的多余水分。在这个操作过程中，有三个必须进行的环节，1、引入粘合剂溶液中的水分；2、高剪切搅拌状况下的产热现象；3、高位条件下对微粒状物料的干燥。这三个环节都存在湿和热的状况，而湿、热条件对马来酸氟伏沙明的稳定很不利。荷兰苏威制药“兰释”通过包衣层和增塑剂聚乙二醇，隔绝马来酸氟伏沙明与水接触，以减缓Z异构体、加成物等杂质生成，但在实际使用中发现其会生成杂质而出现变色。
以上的公开文献分别使用不同的制粒工艺或者制剂处方来解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性为目标，但都存在不同的缺陷。因此，十分有必要研发一种具有高稳定性的马来酸氟伏沙明药物组合物及其制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种马来酸氟伏沙明组合物，该马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种马来酸氟伏沙明组合物，其包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。
作为本发明优选的实施方式，所述pH调节剂为碱性pH调节剂。
进一步地，所述pH调节剂选自氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、赖氨酸、Tris、精氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种或任意两种以上的组合。
作为本发明优选的实施方式，所述辅料不含酸性物质。
作为本发明优选的实施方式，所述辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、薄膜包衣预混剂中的任意两种以上的组合。
作为本发明优选的实施方式，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
进一步地，所述片剂包括以下按质量百分数计的组分：马来酸氟伏沙明20～55％、pH调节剂5～50％、粘合剂5～15％、填充剂15～45％、润滑剂1～5％、崩解剂1～5％。
进一步地，所述润滑剂为滑石粉和/或氢化植物油。
本发明还提供了如上所述的马来酸氟伏沙明组合物的制备方法，其包括以下步骤：
S1、原辅料处理：将处方量的马来酸氟伏沙明、pH调节剂、粘合剂和填充剂过60目筛网；
S2、制粒：将S1处理后的物料加入湿法制粒机或流化床进行制粒，将制粒后的物料置于流化床中干燥；
S3、干燥：设置进风温度50～75℃，进行干燥，控制水分≤1％；
S4、整粒：采用1.2mm筛网进行整粒；
S5、总混：将润滑剂和崩解剂过60目筛网，加入整粒后的颗粒进行混合，转速为10～50rpm，混合时间为5～20min，得到总混颗粒；
S6、压片：采用8.5mm圆形冲模进行压片，片重差异控制为±5％，硬度控制在50～100N，脆碎度＜0.3％；
S7、包衣：采用浓度为12～15％的薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣时片床温度为40～50℃。
作为本发明优选的实施方式，步骤S2中，湿法制粒机的制粒过程如下：
S211、预混合：将处理后的物料加入湿法制粒机进行混合，设置搅拌桨转速为200～600rpm，切刀转速为1000～3000rpm，混合时间为5～10min；
S212、制粒：加入处方量的润湿剂，以上述参数继续制粒1-7min，经1mm筛网整粒；
流化床制粒的制粒过程如下：
S221、预热：设置进风温度50～75℃，进风量随物料流化状态调整，预热至物料温度在40～50℃；
S222、制粒：设置进风温度为50～75℃，喷液速度为5～20g/min，雾化压力为1000～2000mbar；物料温度为30～55℃；进风量随物料流化状态调整。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的马来酸氟伏沙明组合物通过在组合物中添加pH调节剂并对pH调节剂及辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用酸性物质，制得的马来酸伏沙明组合物与同类产品“兰释”、“瑞必乐”相比，具有稳定性好、杂质增长率低的特点。本发明的制备方法采用湿法制粒工艺，有效解决了生产过程中原料聚集，含量均匀度不符合规定的问题。
附图说明
图1为本发明实施例1～6和对比例1的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
一种马来酸氟伏沙明组合物，其包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料，且不含酸性物质；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。
优选地，pH调节剂为碱性pH调节剂。进一步地，pH调节剂选自氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、赖氨酸、Tris、精氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种或任意两种以上的组合。
本发明的组合物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。相应地，辅料包括pH调节剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、薄膜包衣预混剂中的任意两种以上的组合，其中颗粒剂无需加入润滑剂、崩解剂、助流剂和薄膜包衣预混剂。以上辅料中均不含酸性物质。
具体地，对于片剂而言，马来酸氟伏沙明片剂包括以下按质量百分数计的组分：马来酸氟伏沙明20～55％、pH调节剂5～50％、粘合剂5～15％、填充剂15～45％、润滑剂1～5％、崩解剂1～5％。优选地，润滑剂为滑石粉和/或氢化植物油。
一、pH调节剂筛选试验
将马来酸氟伏沙明置于强酸、强碱、高温、氧化和光照条件下考察杂质增长情况，结果见表1。
Figure BDA0002830845480000061
由表1可知，马来酸氟伏沙明在酸性条件下杂质出现了显著增长，在碱性环境下与未处理的对照样品比较基本无变化，因此将pH调节剂确定为碱性pH调节剂。
实施例1～6：
实施例1～6中的处方如表2所示：
表2实施例1～6的处方组成
物料名称 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
马来酸氟伏沙明 50g 50g 50g 50g 50g 50g
碳酸钙 50g 50g 50g -- -- --
磷酸氢钙 -- -- -- 10g 10g 10g
甘露醇 107.5g 107.5g 107.5g 15g 15g 15g
预胶化淀粉 25g 25g 25g 10g 10g 10g
玉米淀粉 10g 10g 10g 5g 5g 5g
滑石粉 -- 7.5g 4g -- 3.75g 2g
氢化植物油 7.5g -- 3.5g 3.75g -- 1.75g
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
制成 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片
实施例1～6中的处方按照如下工艺进行制备，具体包括以下步骤：
S1、原辅料处理：将处方量的马来酸氟伏沙明、pH调节剂、粘合剂和填充剂过60目筛网；
S2、制粒：将S1处理后的物料加入湿法制粒机或流化床进行制粒，将制粒后的物料置于流化床中干燥；
其中，湿法制粒机的制粒过程如下：
S211、预混合：将处理后的物料加入湿法制粒机进行混合，设置搅拌桨转速为200～600rpm，切刀转速为1000～3000rpm，混合时间为5～10min；
S212、制粒：加入处方量的润湿剂，以上述参数继续制粒1-7min，经1mm筛网整粒；
流化床制粒的制粒过程如下：
S221、预热：设置进风温度50～75℃，进风量随物料流化状态调整，预热至物料温度在40～50℃；
S222、制粒：设置进风温度为50～75℃，喷液速度为5～20g/min，雾化压力为1000～2000mbar；物料温度为30～55℃；进风量随物料流化状态调整。
S3、干燥：设置进风温度50～75℃，进行干燥，控制水分≤1％；
S4、整粒：采用1.2mm筛网进行整粒；
S5、总混：将润滑剂和崩解剂过60目筛网，加入整粒后的颗粒进行混合，转速为10～50rpm，混合时间为5～20min，得到总混颗粒；
S6、压片：采用8.5mm圆形冲模进行压片，片重差异控制为±5％，硬度控制在50～100N，脆碎度＜0.3％；
S7、包衣：采用浓度为12～15％的薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣时片床温度为40～50℃。
一、实施例1～6溶出曲线比较
以市售产品兰释(645909)作为对比例1，与实施例1～6所制得的片剂进行溶出度对比实验。具体步骤如下：按照中国药典二部附录XC第二法溶出度测定法，取实施例1～6和对比例1的样品以900ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于5、10、15和30min分钟时，取溶液适量，过滤，取续滤液适量作为供试品溶液；另精密称取马来酸氟伏沙明对照品适量，用水溶解并稀释成每1ml约含55ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在紫外吸收波长为244nm处测定样品吸光度，计算出每片测试样品的溶出率，结果见表3和图1。
表3实施例1～6和对比例1的溶出率对比实验试验结果
5min 10min 15min 30min
实施例1 70 100 102 103
实施例2 50 91 97 99
实施例3 53 91 98 99
实施例4 51 95 99 99
实施例5 53 95 98 99
实施例6 51 96 101 102
对比例1 65 95 101 102
由表3和图1可知，实施例1～6的马来酸氟伏沙明片剂样品的溶出速率基本上与原研药兰释相差不大，15min的溶出均大于85％。
二、稳定性比较
以市售产品兰释(645909)作为对比例1，与实施例1～6所制得的片剂在40℃、75％RH的环境下保存3个月进行加速稳定性对比实验，并于0个月、1个月、3个月分别测定马来酸氟伏沙明含量以及杂质(加成产物、异构体和氟伏沙明酮)增长率。马来酸氟伏沙明的含量测定如下：取测试样品各20片，用吹风机吹去剥落的粉末，精密称定，研细。精密称取适量(约相当于马来酸氟伏沙明0.1g)，置100ml容量瓶中，加入流动相50ml振摇10分钟使之溶解，再加流动相稀释定容至刻度，摇匀；滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml容量瓶中，用流动相稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取马来酸氟伏沙明对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积计算含量。杂质B(Z-异构体)、杂质C(加成物)、杂质峰的检测方法为：依照中国药典二部附录VD高效液相色谱法测定。结果见表4。
表4实施例1～6和对比例1的加速稳定性试验结果
Figure BDA0002830845480000091
表4的实验结果显示，在40℃下放置3个月，原研药兰释的马来酸氟伏沙明含量明显下降，杂质增长率均高于实施例1～6的样品，其中加成产物增长率远高于实施例1～6，可见本发明所制得的马来酸氟伏沙明片剂比原研药更稳定、杂质增长率更低。
综合实施例1～6和对比例1原研药的溶出度结果、马来酸氟伏沙明含量、异构体杂质、加成产物杂质和氟伏沙明酮杂质的增长率，说明采用本发明优化的工艺和处方制备的样品质量优于原研药。
实施例7～12：
以加入不同辅料种类和pH调节剂的种类作为实施例7～12，具体处方见表5，采用湿法制粒工艺制备为进行制备：
S1、将处方量的马来酸氟伏沙明、pH调节剂、粘合剂和填充剂加入混合机混合均匀；
S2、将S1混合后的物料加入湿法制粒机或流化床进行制粒，将制粒后的物料置于流化床中干燥；
S3、加入润滑剂和崩解剂混合，得到总混颗粒；对总混颗粒进行压片、包衣，得所述片剂。
表5实施例7～12的处方组成
物料名称 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
马来酸氟伏沙明 50g 50g 50g 50g 50g 50g
磷酸氢二钠 50g 50g 50g -- -- --
碳酸氢钠 -- -- -- 20g 30g --
磷酸钠 40
甘露醇100SD 107.5g 107.5g 80g 70g
甘露醇160C 107.5g 60
预胶化淀粉 25g 25g 25g 10g 10g 10g
玉米淀粉 10g 10g 10g 5g 5g 5g
滑石粉 7.5 7.5g 7.5 3.75 3.75g 3.75g
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
制成 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片
三、实施例7～12溶出曲线比较
以市售产品兰释(645909)作为对比例1，与实施例7～12所制得的片剂进行溶出度对比实验。具体步骤如下：按照中国药典二部附录XC第二法溶出度测定法，取实施例7～12和对比例1的样品以900ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于5、10、15和30分钟时，取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取马来酸氟伏沙明对照品适量，用水溶解并稀释成每1ml约含55ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在紫外吸收波长为244nm处测定样品吸收度，计算出每片测试样品的溶出率，结果见表6。
表6实施例7～12和对比例1的溶出率对比实验试验结果
Figure BDA0002830845480000101
Figure BDA0002830845480000111
由表6可知，实施例7～12的马来酸氟伏沙明片剂样品的溶出率基本上与原研药兰释相差不大。
对比例2～3：
以未加入碱性pH调节剂并加入酸性润滑剂采用湿法制粒工艺制备为对比条件，按照表7所示的处方作为对比例2～3，并在40℃、75％RH的环境下保存3个月进行加速稳定性对比实验(限度：加成产物≤0.8％，异构体≤0.5％，氟伏沙明酮≤0.2％)，测定杂质的增长率，结果见表8。
表7对比例2～4的处方组成
原辅料 对比例2 对比例3
马来酸氟伏沙明 50 50
甘露醇 184.3 150
预胶化淀粉 15 15
微晶纤维素 -- 33.3
纯化水 适量 适量
胶态二氧化硅(Aerosil 200) 0.8 0.8
硬脂富马酸钠 1.9 1.9
表8对比例2～4的加速稳定性试验结果
Figure BDA0002830845480000112
表8结果表明，含有酸性物质的对比例2～4在40℃下保存3个月，加成产物的含量超标，因此对比例2～3的处方不符合要求。同时，也证明本发明的处方通过在组合物中添加pH调节剂并没有使用酸性物质能够有效抑制杂质的生成，使组合物的质量更为稳定。
对比例4～5：
以未加入碱性pH调节剂并加入酸性润滑剂直接压片制备为对比条件，按照表9所示的处方作为对比例5～6，并在40℃、75％RH的环境下保存3个月进行加速稳定性对比实验(限度：加成产物≤0.8％，异构体≤0.5％，氟伏沙明酮≤0.2％)，测定杂质的增长率，结果见表10。
表9对比例4～5的处方组成
原辅料 对比例4 对比例5
马来酸氟伏沙明 50 50
甘露醇(Perlitol SD 200) 184.3 150
预胶化淀粉Starch 1500 15 15
微晶纤维素(PH102) —— 33.3
胶态二氧化硅(Aerosil 200) 0.8 0.8
硬脂富马酸钠 1.9 1.9
表10对比例5～6的加速稳定性试验结果
Figure BDA0002830845480000121
表10结果表明，含有酸性润滑剂的对比例4～5在40℃下保存3个月后的杂质增长率与原研药兰释基本一致，但是结果超标，因此对比例5～6的处方不符合限度要求。同时由对比例2～3和对比例4～5比较可知，马来酸氟伏沙明组合物中的杂质增长并不是由工艺引起，加入酸性润滑剂制备的处方在加速条件下不稳定，由此可见加入碱性pH调节剂对处方稳定性有明显改善。
综上所述，本发明通过在组合物中添加pH调节剂并对pH调节剂及辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用酸性物质，使制得的马来酸伏沙明组合物具有稳定性好、杂质增长率低的特点。本发明的制备方法采用湿法制粒工艺，有效解决了生产过程中原料聚集，含量均匀度不符合规定的问题。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。
2.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述pH调节剂为碱性pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述pH调节剂选自氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、赖氨酸、Tris、精氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种或任意两种以上的组合。
4.根据权利要求1或3所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述辅料不含酸性物质。
5.根据权利要求4所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述辅料包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、薄膜包衣预混剂中的任意两种以上的组合。
6.根据权利要求1或3所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述片剂包括以下按质量百分数计的组分：马来酸氟伏沙明20～55％、pH调节剂5～50％、粘合剂5～15％、填充剂15～45％、润滑剂1～5％、崩解剂1～5％。
8.根据权利要求7所述的马来酸氟伏沙明组合物，其特征在于：所述润滑剂为滑石粉和/或氢化植物油。
9.一种如权利要求6所述的马来酸氟伏沙明组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、原辅料处理：将处方量的马来酸氟伏沙明、pH调节剂、粘合剂和填充剂过60目筛网；
S2、制粒：将S1处理后的物料加入湿法制粒机或流化床进行制粒，将制粒后的物料置于流化床中干燥；
S3、干燥：设置进风温度50～75℃，进行干燥，控制水分≤1％；
S4、整粒：采用1.2mm筛网进行整粒；
S5、总混：将润滑剂和崩解剂过60目筛网，加入整粒后的颗粒进行混合，转速为10～50rpm，混合时间为5～20min，得到总混颗粒；
S6、压片：采用8.5mm圆形冲模进行压片，片重差异控制为±5％，硬度控制在50～100N，脆碎度＜0.3％；
S7、包衣：采用浓度为12～15％的薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣时片床温度为40～50℃。
10.根据权利要求9所述的马来酸氟伏沙明组合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中，湿法制粒机的制粒过程如下：
S211、预混合：将处理后的物料加入湿法制粒机进行混合，设置搅拌桨转速为200～600rpm，切刀转速为1000～3000rpm，混合时间为5～10min；
S212、制粒：加入处方量的润湿剂，以上述参数继续制粒1-7min，经1mm筛网整粒；
流化床制粒的制粒过程如下：
S221、预热：设置进风温度50～75℃，进风量随物料流化状态调整，预热至物料温度在40～50℃；
S222、制粒：设置进风温度为50～75℃，喷液速度为5～20g/min，雾化压力为1000～2000mbar；物料温度为30～55℃；进风量随物料流化状态调整。
CN202011444019.7A 2020-12-11 2020-12-11 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法 Pending CN112494445A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011444019.7A CN112494445A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011444019.7A CN112494445A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112494445A true CN112494445A (zh) 2021-03-16

Family

ID=74971061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011444019.7A Pending CN112494445A (zh) 2020-12-11 2020-12-11 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112494445A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113855640A (zh) * 2021-11-21 2021-12-31 湖南洞庭药业股份有限公司 治疗精神疾病的固体药物组合物
CN114288257A (zh) * 2022-01-20 2022-04-08 桂林华信制药有限公司 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法
CN115656370A (zh) * 2022-10-25 2023-01-31 湖南省湘中制药有限公司 一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的hplc检测方法
CN116159031A (zh) * 2023-02-22 2023-05-26 上海国创医药股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015270A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
JP2008231025A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk マレイン酸フルボキサミン錠剤
CN102106807A (zh) * 2009-12-29 2011-06-29 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
CN104703967A (zh) * 2012-08-29 2015-06-10 爱斯泰克医药有限公司 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
CN105832713A (zh) * 2016-06-24 2016-08-10 丽珠医药集团股份有限公司 一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015270A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
JP2008231025A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk マレイン酸フルボキサミン錠剤
CN102106807A (zh) * 2009-12-29 2011-06-29 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
CN104703967A (zh) * 2012-08-29 2015-06-10 爱斯泰克医药有限公司 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
CN105832713A (zh) * 2016-06-24 2016-08-10 丽珠医药集团股份有限公司 一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASIANAZ等: "Degradation kinetics of fluvoxamine in buffer solutions: In silico ADMET profiling and identification of degradation products by LC-MS/ESI", 《ARABIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113855640A (zh) * 2021-11-21 2021-12-31 湖南洞庭药业股份有限公司 治疗精神疾病的固体药物组合物
CN113855640B (zh) * 2021-11-21 2023-09-26 湖南洞庭药业股份有限公司 治疗精神疾病的固体药物组合物
CN114288257A (zh) * 2022-01-20 2022-04-08 桂林华信制药有限公司 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法
CN115656370A (zh) * 2022-10-25 2023-01-31 湖南省湘中制药有限公司 一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的hplc检测方法
CN115656370B (zh) * 2022-10-25 2023-10-13 湖南省湘中制药有限公司 一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的hplc检测方法
CN116159031A (zh) * 2023-02-22 2023-05-26 上海国创医药股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法
CN116159031B (zh) * 2023-02-22 2023-08-22 上海国创医药股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112494445A (zh) 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法
TW419370B (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising bupropion hydrochloride and their preparation process
CN114288257B (zh) 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法
JPS62174013A (ja) 直打用ビタミン顆粒、その製造法および錠剤
CN105832713B (zh) 一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备方法
CN112190559B (zh) 一种控制释放的叶酸片及其制备方法
RU2207133C2 (ru) Стабилизированные композиции тиболона
AU784128B2 (en) Ibuprofen containing active agent preparation
CN113456604B (zh) 一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法
JP2003212768A (ja) 分岐鎖アミノ酸含有顆粒の製造方法
EP3256106B1 (en) Method of preparing an extruded composition
CN114748435B (zh) 一种盐酸多奈哌齐口崩片及其制备方法
CN114159398B (zh) 一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法
JP4774739B2 (ja) 漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法
CN106176655B (zh) 一种青霉素v钾片及其制备工艺
CN113855640B (zh) 治疗精神疾病的固体药物组合物
CN113230226A (zh) 一种替硝唑片及其制备方法
CN113694051B (zh) 一种含有对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的包衣片剂的制备方法
CN106491550B (zh) 一种含有喹硫平或其药学上可接受的盐的缓释片及其制备方法
CN106667935A (zh) 一种罗氟司特片剂及其制备方法
CN116898818A (zh) 一种奥司他韦片及制备方法
CN116421571A (zh) 一种阿齐沙坦的药物组合物
CN115998697A (zh) 一种马来酸氟伏沙明薄膜衣片的制备方法
CN116570581A (zh) 一种含硫普罗宁的稳定性优异的药用组合物及其制备工艺
CN112336711A (zh) 一种赖氨葡锌口腔崩解片

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210316

RJ01 Rejection of invention patent application after publication