CN115656370A - 一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的hplc检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于物质含量检测技术领域,具体是涉及一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的HPLC检测方法,流动相A为pH 2.0~3.5的含有戊烷磺酸钠的磷酸二氢钾的缓冲液,流动相B为纯甲醇或乙腈,将马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质用流动相溶解,得到供试品溶液,进行高效液相色谱检测;本发明能够较好的分离各成分,分离度较好。
Description
技术领域
本发明属于物质含量检测技术领域,具体是涉及一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的HPLC检测方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine Maleate),化学名2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺马来酸盐(1∶1),一种有效的5-羟色胺再摄取抑制剂,通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺的再摄取,增加突触间隙5-羟色胺的有效浓度而发挥抗抑郁作用,对抑郁症、强迫症、恐怖症、创伤后应激障碍等一系列症状有短期疗效,被推荐作为一系列焦虑症的一线药物。
本品的合成步骤由4-氯丁基甲基醚与对三氟甲基苯腈为起始原料反应得到马来酸氟伏沙明的制备工艺,也是目前常见的马来酸氟伏沙明制备工艺。
在马来酸氟伏沙明的化学合成过程中,存在几个关键步骤,所以在最终产品中可能残留相应的中间体,影响产品的质量,所以建立分离分析方法对其中间体及杂质进行质量控制是非常必要的。
马来酸氟伏沙明及其中间体及杂质的结构如下:
2-[[[(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]乙胺(杂质A,去甲氧基氟伏沙明)
2-[[[(1Z)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺(杂质B)
(2RS)-2-[[2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙基]丁二酸(杂质C)
5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊烷-1-酮(杂质D)
2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(二氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺(杂质E)
N-2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙基]-乙烷-1,2-二胺(杂质F)
5E-5-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]戊烷-1-醇(杂质G)
(E)-N-[5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-亚戊基]羟胺(杂质I)
2-[[[(1E)-2-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-亚乙基]氨基]氧]乙胺(杂质J)
(E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊烷-1-酮-氧-{2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基}肟(氨乙基脱甲基氟伏沙明)(以下简称杂质3)
(2Z,9E)-4-氧代-10-[4-(三氟甲基)苯基]-8,15-二恶英-5,9-二氮杂十六烷-2,9-二烯酸(以下简称杂质13)
(Z)-丁烯二酸(马来酸)
上述化合物采用不同的色谱条件时,均可以单独的分离检测,但选用多个色谱条件分别检测在人力物力上都存在极大的浪费。以上各化合物结构上来考察,部分结构非常相似,从极性角度考虑,又有部分杂质与马来酸氟伏沙明存在极大的极性差异,同一色谱柱上要想达到各组分的完全有效分离是非常困难的。这使得寻找一种既要求相似结构化合物能有效分离又要兼顾弱极性物质能够有效检出的色谱条件成为必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的HPLC检测方法,能够较好的分离各成分,分离度较好。
本发明的内容为一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的HPLC检测方法,流动相A为pH 2.0~3.5的含有戊烷磺酸钠的磷酸二氢钾的缓冲液,流动相B为纯甲醇或乙腈,将马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质用流动相溶解,得到供试品溶液,进行高效液相色谱检测。
优选的,戊烷磺酸钠的浓度为1.9g/L,磷酸二氢钾的浓度为1.1g/L。
优选的,流动相B为纯乙腈。
优选的,流动相A和流动相B的比例为45:55。
优选的,洗脱程序如下:
优选的,流动相A中调节pH值的物质为磷酸,pH为2.9-3.1,优选为3.0。
优选的,高效液相色谱检测的流速为1.0ml/min。
优选的,高效液相色谱检测的柱温为38-42℃,优选为40℃。
优选的,填充剂为辛基硅烷键合硅胶。
本发明的有益效果是,发明在于提供一种分离分析马来酸氟伏沙明和中间体及各杂质的方法高效液相色谱法,通过选用辛基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以缓冲液(pH2~3.5)不同种类以及不同浓度的离子对试剂的流动相A(水相)、流动相B(有机相相)为流动相,流速为1.0ml/min,按梯度洗脱,从而实现马来酸氟伏沙明与其中间体及杂质的分离和分析测定。
附图说明
图1为实施例1的高效液相色谱图;
图2为对比例1的高效液相色谱图;
图3为对比例2的高效液相色谱图;
图4为对比例3的高效液相色谱图;
图5为对比例4的高效液相色谱图;
图6为对比例5的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
仪器条件
高效液相色谱仪:岛津2050C;色谱柱:C8(150mm×4.6mm);流速:1.0ml/min;柱温:40℃;进样体积:20μl。
流动相:流动相A为磷酸盐缓冲液(含1.1g/L磷酸二氢钾与1.9g/L的1-戊磺酸钠盐水溶液,用磷酸调节pH值至3.0),流动相B为乙腈。
取马来酸氟伏沙明及其各中间体、杂质,采用稀释剂(水:乙腈的体积比=3:1)溶解稀释配制成供试样品溶液。注入液相色谱仪,按照如表1的洗脱程序进行洗脱。
表1实施例1洗脱程序表
洗脱后各物质的保留时间和分离度如下表2所示。
表2不同物质的保留时间和分离度表
该条件下,保留时间最长的色谱峰保留时间为59min,该方法可有效检出各杂质。
对比例1
仪器条件
高效液相色谱仪:岛津2050C;色谱柱:C8(150mm×4.6mm);流速:1.0ml/min;柱温:30℃;进样体积:20μl。
流动相:流动相A为磷酸盐缓冲液(含1.25%磷酸氢二胺与0.275%庚烷磺酸钠的水溶液,用磷酸调节pH值至3.0),流动相B为甲醇,等度洗脱,流动相A和流动相B的比例为45:55。
取马来酸氟伏沙明及其各中间体、杂质,采用流动相溶解稀释配制成供试样品溶液,注入液相色谱仪,进行检测,得到如表3所述的保留时间和分离度表。
表3对比例1的保留时间和分离度表
该条件下,杂质D和杂质I,杂质J和氨乙基脱甲基氟伏沙明分别重合。故该方法无法有效分离马来酸福伏沙明杂质。
对比例2
对比例2和实施例1相比,区别在于,流动相为磷酸盐缓冲液(含1.1g/L磷酸氢二胺与1.9g/L的庚烷磺酸钠水溶液,用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(45:55)。检测得到如表4所示。
表4
该条件下,杂质J和氨乙基脱甲基氟伏沙明重合,且杂质G和杂质C未完全分离,(2Z,9E)-4-氧代-10-[4-(三氟甲基)苯基]-8,15-二恶英-5,9-二氮杂十六烷-2,9-二烯酸、杂质D和杂质I为完全分离,故该方法无法有效分离马来酸福伏沙明杂质。
对比例3
对比例3和实施例1相比,区别在于,流动相为磷酸盐缓冲液(含1.26%磷酸氢二胺与0.085%庚烷磺酸钠的水溶液,用磷酸调节pH值至2.0)-甲醇(45:55)。检测得到如表5所示。
表5
该条件下,因离子对试剂种类改变,杂质出峰顺序也发生了改变。同时杂质D与重合出峰的杂质A和杂质I未完全分离,故该方法无法有效分离马来酸福伏沙明杂质。
对比例4
对比例4和实施例1相比,区别在于,流动相A为磷酸盐缓冲液(含1.26%磷酸氢二胺与0.085%庚烷磺酸钠的水溶液,用磷酸调节pH值至2.0)-甲醇(49:51),流动相B为为磷酸盐缓冲液(含1.26%磷酸氢二胺与0.085%庚烷磺酸钠的水溶液,用磷酸调节pH值至2.0)-甲醇(30:70)。按照如表6的洗脱程序进行洗脱。
表6洗脱程序表
洗脱后各物质的保留时间和分离度如下表7所示。
表7
该条件下,氟伏沙明和杂质B重合,杂质D和杂质J重合,故该方法无法有效分离马来酸福伏沙明杂质。
对比例5
对比例5和实施例1相比,区别在于,流动相A为磷酸盐缓冲液(含1.1g/L磷酸二氢钾与1.9g/L的1-戊磺酸钠盐水溶液,用磷酸调节pH值至3.0),流动相B为乙腈。按照如表8的洗脱程序进行洗脱。
表8
洗脱后各物质的保留时间和分离度如下表9所示。
表9
该条件下,氟伏沙明和杂质3,杂质J和杂质A,杂质D和杂质13均未完全分离,故该方法无法有效分离马来酸福伏沙明杂质。
所属领域的普通技术人员应当理解:以上任何实施例的讨论仅为示例性的,并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子;在本申请的思路下,以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合,步骤可以以任意顺序实现,并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化,为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此,凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内,所做的任何省略、修改、等同替换、改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质的HPLC检测方法,其特征是,流动相A为pH2.0~3.5的含有戊烷磺酸钠的磷酸二氢钾的缓冲液,流动相B为纯甲醇或乙腈,将马来酸氟伏沙明、中间体及各杂质用流动相溶解,得到供试品溶液,进行高效液相色谱检测。
2.如权利要求1所述的HPLC检测方法,其特征是,戊烷磺酸钠的浓度为1.9g/L,磷酸二氢钾的浓度为1.1g/L。
3.如权利要求1所述的HPLC检测方法,其特征是,流动相B为纯乙腈。
4.如权利要求1-3任一项所述的HPLC检测方法,其特征是,流动相A和流动相B的比例为45:55。
6.如权利要求1-3任一项所述的HPLC检测方法,其特征是,流动相A中调节pH值的物质为磷酸,pH为2.9-3.1。
7.如权利要求1-3任一项所述的HPLC检测方法,其特征是,高效液相色谱检测的流速为1.0ml/min。
8.如权利要求1-3任一项所述的HPLC检测方法,其特征是,高效液相色谱检测的柱温为38-42℃。
9.如权利要求1-3任一项所述的HPLC检测方法,其特征是,填充剂为辛基硅烷键合硅胶。
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CN112494445A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-03-16 | 丽珠集团丽珠制药厂 | 一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法 |
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陆文歧等: "高效液相色谱法测定马来酸氟伏沙明缓释片的有关物质", 今日药学, vol. 26, no. 12, pages 844 - 847 * |
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