CN114159398B - 一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法,盐酸丙卡特罗口服固体组合物由盐酸丙卡特罗、稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和稳定剂组成，所述稳定剂为水溶性氯化物且属于药用辅料，所述稳定剂的质量百分比为0.001%~50%。本发明的盐酸丙卡特罗口服固体组合物具有稳定性高和成本低的优点。

Description

一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸丙卡特罗是一种拟交感神经药物，为新一代长效β2-受体激动剂，有舒张气管平滑肌作用，使中央气道狭窄得到改善，有效地减轻咳嗽症状，对气道痉挛明显出现咳嗽时哮鸣音的患者作用较好。临床上主要用于治疗支气管哮喘喘息性支气管炎、肺气肿等，较为广泛用于咳嗽变异性哮喘效果显著。盐酸丙卡特罗制剂剂型包括片剂、颗粒剂、口服液和干糖浆剂，国内盐酸丙卡特罗类制剂均为日本大冢制药株式会社原研参比的仿制药，包括片剂、颗粒剂、口服液等。
盐酸丙卡特罗分子结构上存在酚羟基、伯胺基两个活泼基团以及二个手性碳原子，因此，氧化和异构化是盐酸丙卡特罗制剂最常见的不稳定形式。但异构化仅发生在强盐酸溶液中，易控制。而氧化在微量金属离子、水分和空气的存在下极容易发生，成为其制剂研发和生产的难题。经研究发现，尽管盐酸丙卡特罗原料药在固体状态下对光、热、氧和湿都具有很好的稳定性。但盐酸丙卡特罗制剂属于痕量给药的药物，每日给药1～2次，儿童每次仅25μg，成人每次50μg。口服固体制剂在制剂过程中和制剂产品储存时稳定性较差，因盐酸丙卡特罗对光、热、湿、氧和微量金属离子敏感，容易产生杂质，很难达到原研参比的稳定性水平。
盐酸丙卡特罗固体制剂中常见的杂质主要是杂质A(5-甲酰基-8-羟基喹诺酮)、杂质B(5-((1R,2R)-l-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮)和杂质C(2,8-喹啉二醇)。杂质A为盐酸丙卡特罗的氧化杂质，在制剂过程中极易产生，推测可能的原因是：盐酸丙卡特罗在催化剂催化的作用下(如微量金属离子)，在高温、高湿或者光照或者综合条件下，自身氧化降解产生杂质。杂质B为盐酸丙卡特罗的一个异构体，在制剂过程中也容易产生，据日本橙皮书报道其在1mol/L盐酸溶液中，100℃/6小时即有72％降解成杂质B。杂质C为杂质A进一步氧化、脱羧的产物。此外，研究中发现，盐酸丙卡特罗还可以跟辅料、包材反应产生一些未知杂质，很可能跟制剂中盐酸丙卡特罗含量极低密切相关。因此，如何通过改变药物配方或制备工艺，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力和稳定性，是目前盐酸丙卡特罗固体制剂技术亟待解决的问题之一。
中国专利文献CN108295035A“盐酸丙卡特罗片及其制备方法”，将药物先溶解于水中，再与部分辅料制粒粉碎后，再与其它辅料混合压片，可得到含量均匀、溶出快的片剂，但未对药物稳定性问题加以研究。CN105232470A则采用喷雾、冷冻干燥法制得快速崩解、溶出的颗粒剂，以解决其口服固体制剂卡喉及溶出问题，但是该专利不仅设备要求高、工艺复杂，且仍难以解决其稳定性问题。CN107184555A“一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法”，采用一定粒径的氯化钙粉作为母粉，将盐酸丙卡特罗、填充剂、粘合剂、崩解剂先制备混悬液，再喷雾流化法至氯化钙母粒表面，制成了具有较好的含量均一性、较好的流动性、较低的脆碎度和较低的吸湿性盐酸丙卡特罗颗粒剂，并且此颗粒剂制剂稳定性和主药稳定性较高。以上公开的专利文件均有一个很大的缺点，即大量改变原研参比制剂中原有的辅料种类及用量，虽然提高了药物稳定性，但这些辅料的加入可能会带来体内吸收、疗效或者药理毒理等方面的变化，从而导致安全和疗效方面的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，从而提供一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物,由盐酸丙卡特罗、稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和稳定剂组成，所述稳定剂为水溶性氯化物且属于药用辅料，所述稳定剂在所述固体组合物中质量百分比为0.001％～50％。水溶性氯化物为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵、氯化氢等。稳定剂中氯离子是原研制剂本身含有的，即能保证药物稳定性，其体内吸收、疗效和药理毒理等方面有较大可能跟原研一致。
作为技术方案的进一步改进，所述稳定剂为氯化氢、氯化钠、氯化钙、氯化钾中的一种以上。这些稳定剂中的离子在人体内大量存在，且用量在安全用量范围内，潜在的安全性比较高。
作为技术方案的进一步改进，为了提高稳定效果，所述稳定剂为氯化氢，其在所述固体组合物中质量百分比为0.001％～0.2％。
作为技术方案的进一步改进，为了提高稳定效果，氯化氢在所述固体组合物中质量百分比为0.002％～0.1％。
作为技术方案的进一步改进，为了提高稳定效果，所述稳定剂为氯化氢和至少一种其他水溶氯化物的组合。
作为技术方案的进一步改进，所述稳定剂为氯化钠，其在所述固体组合物中质量百分比为0.4％～50％。
作为技术方案的进一步改进，为了提高稳定效果，氯化钠在所述固体组合物中质量百分比为1％～20％。
作为技术方案的进一步改进，所述稳定剂为氯化钾，其在所述固体组合物中质量百分比为0.2％～45％。
作为技术方案的进一步改进，所述稀释剂包含甘露醇、微晶纤维素和蔗糖中的一种以上，所述崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠和玉米淀粉中的一种以上，所述粘合剂包含羟丙甲纤维素、蔗糖和玉米淀粉中的一种以上，所述润滑剂包含硬脂酸镁和硬脂酸中的一种以上。
一种上述盐酸丙卡特罗口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤A、将稀释剂和崩解剂的混合，得混合物。
步骤B、将纯水和黏合剂混合配制黏合剂溶液，将稳定剂和盐酸丙卡特罗先后溶解于所述黏合剂溶液得含药黏合剂，当稳定剂含量较大时，也可以将稳定剂与稀释剂、崩解剂的混合。
步骤C、将所述含药黏合剂加入至所述混合物中制湿软材。
步骤D、将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
步骤E、将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加入润滑剂总混，然后包装，包装方式或压片包装、或直接包装成颗粒剂、或装胶囊等。
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的组合物可有效抑制有效成分的降解，稳定性较原研参比制剂有了较大提升。进一步说，本发明的组合物不会因制剂工艺以及环境因素波动而造成批次之间的差异。再一步说，本发明的稳定剂系统原料易得，价格低廉，且原料属于水溶性，加入固体制剂中操作简便，易于实现，成本低。本发明的组合物具有稳定性好和成本低的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
对比例
参照参比制剂处方的盐酸丙卡特罗片剂，处方如表1所示，共制1000片。
表1
Figure BDA0003438518380000041
Figure BDA0003438518380000051
制备工艺如下：
(1)含药黏合剂配制：称取处方量羟丙甲纤维素，加纯化水适量，配制成1.5％(w/w)的黏合剂溶液,再加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解即得含药黏合剂。
(2)混合：称取处方量的玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇，混合均匀，得混合物。
(3)将含药黏合剂缓慢加入到混合物中制软材。
(4)将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加润滑剂总混，压片得盐酸丙卡特罗片。
实施例1
含稳定剂氯化氢的盐酸丙卡特罗片，处方如表2所示，共制1000片。
表2
Figure BDA0003438518380000052
Figure BDA0003438518380000061
按照如下方法制备得到：
(1)含药黏合剂配制：称取处方量羟丙甲纤维素，加纯化水适量，配制成1.5％(w/w)的黏合剂溶液，在黏合剂溶液中加入处方量盐酸，再加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解即得。
(2)混合：称取处方量的玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇，混合均匀，得混合物。
(3)将含药黏合剂加入缓慢加入到混合物中制软材。
(4)将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加润滑剂总混，压片得盐酸丙卡特罗片。
实施例2
含稳定剂氯化氢的盐酸丙卡特罗片，处方如表3所示，共制1000片。
表3
Figure BDA0003438518380000062
制备工艺同实施例1。
实施例3
含稳定剂氯化氢的盐酸丙卡特罗片，处方如表4所示，共制1000片。
表4
Figure BDA0003438518380000071
制备工艺同实施例1。
实施例4
含稳定剂“氯化钠”的盐酸丙卡特罗颗粒剂。处方如表5所示，共制200袋。
表5
原辅料 含量(g) 含量(wt％)
盐酸丙卡特罗 0.02 (0.)04
甘露醇 25.415 55.22
微晶纤维素 11.485 24.95
玉米淀粉 8.2 17.82
氯化钠 0.5 1.09
羟丙甲纤维素 0.18 0.39
硬脂酸镁 0.228 0.50
共计 46.028 100
制备工艺如下：
(1)含药黏合剂配制：称取处方量羟丙甲纤维素，加纯化水适量，配制成1.5％(w/w)的黏合剂溶液，在黏合剂溶液中加入处方量氯化钠，再加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解即得。
(2)混合：称取处方量的玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇，混合均匀，得混合物。
(3)将含药黏合剂加入缓慢加入到混合物中制软材。
(4)将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加润滑剂总混，分装即得盐酸丙卡特罗颗粒剂。
实施例5
含稳定剂“氯化钠”的盐酸丙卡特罗颗粒剂。处方如表6所示，共制200袋。
表6
Figure BDA0003438518380000081
制备工艺同实施例4。
实施例6
含稳定剂“氯化钠”的盐酸丙卡特罗颗粒剂。处方如表7所示，共制200袋。
表7
原辅料 含量(g) 含量(wt％)
盐酸丙卡特罗 0.02 0.04
甘露醇 22.60 49.86
微晶纤维素 10.21 22.52
玉米淀粉 7.29 16.08
氯化钠 5 11.03
羟丙甲纤维素 0.18 0.40
硬脂酸镁 0.028 0.06
共计 45.328 100
制备工艺同实施例4。
实施例7
含稳定剂“氯化钙”的盐酸丙卡特罗胶囊剂，处方如表8所示，共制1000粒。
表8
原辅料 质量(g) 含量(wt％)
盐酸丙卡特罗 0.025 0.04
甘露醇 28.6 50.12
微晶纤维素 12.8 22.43
玉米淀粉 9.1 15.95
氯化钙 6.25 10.95
羟丙甲纤维素 0.25 0.44
硬脂酸镁 0.035 0.06
共计 57.06 100.00
制备工艺如下：
(1)含药黏合剂配制：称取处方量羟丙甲纤维素，加纯化水适量，配制成1.5％(w/w)的黏合剂溶液，在黏合剂溶液中加入处方量氯化钙，再加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解即得。
(2)混合：称取处方量的玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇，混合均匀，得混合物。
(3)将含药黏合剂加入缓慢加入到混合物中制软材。
(4)将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加润滑剂总混，然后将颗粒填充空胶囊即得盐酸丙卡特罗胶囊剂。
实施例8
含稳定剂“氯化氢”和“氯化钠”的盐酸丙卡特罗干糖浆剂，处方如表9所示,共制200袋。
表9
Figure BDA0003438518380000101
制备工艺：
(1)粉碎和混合：将蔗糖和氯化钠共粉碎后过100目筛后，混合均匀，得混合物。
(3)含药黏合剂制得：称取5g的纯化水，加入处方量的盐酸和维生素C，再加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解后即得。
(4)将所述含药黏合剂缓慢加入到混合物中制软材。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加助流剂总混，分装即得盐酸丙卡特罗片干糖浆。
实施例9
含稳定剂“氯化钾”的盐酸丙卡特罗颗粒剂。处方如表10所示，共制200袋。
表10
原辅料 含量(g) 含量(wt％)
盐酸丙卡特罗 0.02 0.04
甘露醇 14.1 31.18
微晶纤维素 6.4 14.15
玉米淀粉 4.56 10.08
氯化钾 20 44.22
羟丙甲纤维素 0.12 0.27
硬脂酸镁 0.0285 0.06
共计 45.2285 100
制备工艺：
(1)含药黏合剂配制：称取处方量羟丙甲纤维素，加纯化水适量，配制成1.5％(w/w)的黏合剂溶液，在黏合剂溶液中加入处方量盐酸丙卡特罗，溶解即得。
(2)混合：称取处方量的氯化钾、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇，混合均匀，得混合物。
(3)将含药黏合剂加入缓慢加入到混合物中制软材。
(4)将所述湿软材制粒得到湿颗粒。
(5)将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加润滑剂总混，分装即得盐酸丙卡特罗颗粒剂。
将上述对比例、实施例1～9与参比制剂(盐酸丙卡特罗片，25μg/片，批号：8G92M1，日本大冢制药株式会社生产)裸置于高温60℃，7天后取出进行有关物质检测，采用高效液相色谱仪器测定各物质含量。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L戊烷磺酸钠溶液-甲醇-醋酸(76:23:1)为流动相，检测波长为254nm，柱温为40℃,面积归一化法计算有关物质含量，结果见表6。
从实验结果可以看出，各实施例0天的有关物质均低于原研参比制剂；高温60℃裸置7天后，对比例(不加稳定剂处方)的有关物质测定结果明显大于原研参比制剂，而实施例1～9(加稳定剂处方)的有关物质结果相比对比例(不加稳定剂处方)有了明显改善，与原研参比制剂稳定性相当或者有了较大提升。
表11各实施例与原研参比制剂高温60℃7天与0天有关物质比较
Figure BDA0003438518380000121
/>
Figure BDA0003438518380000131
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (6)

1.一种盐酸丙卡特罗口服固体组合物, 由盐酸丙卡特罗、稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和稳定剂组成，其特征在于，所述稳定剂为水溶性氯化物，所述水溶性氯化物为氯化氢，所述氯化氢在所述固体组合物中的质量百分比为0.04%～0.1%或所述水溶性氯化物为氯化钠、氯化钙、氯化钾中的一种以上或氯化氢和氯化钠、氯化钙或氯化钾中至少一种的组合，所述水溶性氯化物在所述固体组合物中的质量百分比为0.04%～50%。
2.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗口服固体组合物,其特征在于，所述稳定剂为氯化钠，其在所述固体组合物中质量百分比为0.4%～50%。
3.根据权利要求2所述的盐酸丙卡特罗口服固体组合物,其特征在于，氯化钠在所述固体组合物中质量百分比为1%～20%。
4.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗口服固体组合物,其特征在于，所述稳定剂为氯化钾时，其在所述固体组合物中质量百分比为0.2%～45%。
5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸丙卡特罗口服固体组合物，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇、微晶纤维素和蔗糖中的一种以上，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和玉米淀粉中的一种以上，所述黏合剂为羟丙甲纤维素、蔗糖和玉米淀粉中的一种以上，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸中的一种以上。
6.一种如权利要求1-5任一项所述盐酸丙卡特罗口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤A、将稀释剂和崩解剂的混合，得混合物；
步骤B、将纯水和黏合剂混合配制黏合剂溶液，将稳定剂和盐酸丙卡特罗先后溶解于所述黏合剂溶液得含药黏合剂；
步骤C、将所述含药黏合剂加入至所述混合物中制湿软材；
步骤D、将所述湿软材制粒得到湿颗粒；
步骤E、将所述湿颗粒依次常压干燥、干整粒和加入润滑剂总混，然后包装。
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