JP2916227B2 - ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼類含有組成物 - Google Patents

ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼類含有組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、食品，医薬，畜産飼料などの分野における
散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤あるいは錠剤
などに使用できる、安定であり、安価なビタミンB12類
含有組成物に関する。
従来の技術 一般に、医薬などの固形製剤に配合されるビタミンB
12類は、極めて少量である。例えば、ビタミン主薬製剤
製造（輸入）承認基準（昭和63年２月１日）によると、
シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの１日投
与ないし配合量は、１〜1500μｇである。
従って、このビタミンB12類の配合は、含量の均一性
を図る目的で、不活性な賦形剤（たとえば乳糖、デンプ
ン類など）に吸着させた倍散末（たとえば１％の吸着末
は100倍散）として用いている。
現在、そのような不活性な賦形剤を使って実際に商品
化されているものには、例えば、マニトール吸着末（ME
RCK,Vitamin B12‐Mannit-Verreibung 0.1％）、乳糖吸
着末（MERCK,Vitamin B12‐Lactose-Verreibung 0.1
％）および第二リン酸カルシウム吸着末（H.REISMAN CO
RPORATION,CYANOCOBALAMIN,USP 0.1％ TRITURATION W/D
IBASIC CALCIUM PHOSPHATE）などがある。
さらに、ビタミンB12類は、一般に希釈されるとその
安定性が低下することが知られており、また他の薬剤あ
るいは添加剤との配合性が悪い。例えば、キャンベル等
によると、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド、チアミ
ン、タルク、白糖、金属イオンなどの存在によりビタミ
ンB12が不安定になることが知られている（Campbell,J.
A.;J.Pharm.Sci,;44,263,1955）。
これらの理由から、ビタミンB12類を固形製剤に配合
するためには、他の薬剤との分離あるいは含量の均一性
の確保を目的として、先に述べたように安定な吸着末を
用いたり、他の薬剤と混和してひとつの群を調製し、こ
れとビタミンB12類の安定性を損なう他の薬剤の群とを
分離混合するなどの方法がなされている。また、錠剤と
する場合には、いわゆる有核錠や積層錠による分離、あ
るいはコーティング錠の場合はコーティング層への添加
等で工夫をなしている。
さらに、吸着末におけるビタミンB12類の安定化を図
るため種々の添加物、例えば、モディファイドフードス
ターチ（modified food starch）と無水ケイ酸からなる
吸着末にpH調整剤としてクエン酸ソーダとクエン酸とを
添加し、さらに防腐剤として安息香酸ナトリウムとソル
ビン酸を添加したビタミンB12吸着末（Hoffmann-LaRoch
e Inc.:VlTAMlN B12 0.1％ SD）が市場に存在してい
る。この吸着末は一般に吸着剤とビタミンB12類とを水
に懸濁ないし溶解したものをスプレードライして製造さ
れている（特開昭49-108224）。
更に、安定化を図る目的で、セラックとマクロゴール
6000とを使用したエマルジョン法によるマイクロカプセ
ル化がグプタ等により提唱されている〔R.G.Gupta and
B.C.Rao,Drug Devel.and lnd.Pharm.,11（１）、41-53
（1985）〕。
また、α化デンプンを吸着剤として用いたビタミンB
12製剤も提案されている（特願昭63-28245号）。
その他のビタミンB12製剤としては、陽イオン交換樹
脂上の吸着物（米国特許第2,830,933号）やビタミンB12
がゼラチン・マトリックス中に分散しているものがあ
る。
発明が解決しようとする課題 上記したように、マンニトール吸着末，乳糖吸着末や
第二リン酸カルシウム吸着末では、配合安定性の面で問
題があり、配合剤とするために分離混合や特殊な錠剤化
のような種々の繁雑な製剤工程が必要となる。
また、モディファイドフードスターチを使用し、スプ
レードライした組成物，α化デンプンを用いた組成物や
マゼラチン・マトリックスは、製造技術が繁雑なこと、
原料費が高くなること、また、大掛かりな装置が必要と
なることや吸着剤そのものの価格が高いこともあり、製
造コストが高くなる。従って、次のような課題が解決さ
れたビタミンB12組成物の開発が望まれている。
１） 簡便な製造方法、装置によって製造できる。
２） 他剤と配合しても安定である。
３） 他剤と配合して直接打錠できる。
４） 安価である。
課題を解決するための手段 上記した課題を解決するため、価格的にも安価なデン
プンにデキストリンを混合した吸着剤を使用し、ビタミ
ンB12組成物を製造したところ、デンプンのみを使用し
た場合には見られなかった配合安定性に優れたビタミン
B12組成物が得られることを見いだした。この知見に基
づき、本発明を完成した。
即ち本発明は、ビタミンB12類がデンプンおよびデキ
ストリンの混合物中に分散状態にあるビタミンB12類含
有組成物に関するものである。
ビタミンB12類としては、シアノコバラミン，ヒドロ
キソコバラミン，塩酸ヒドロキソコバラミン，酢酸ヒド
ロキソコバラミン，補酵素型ビタミンB12などのコリノ
イド化合物が挙げられる。
デンプンとしては、デンプン粒そのままで使用するこ
とができる。具体的には、例えばトウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプ
ン、タピオカデンプンなどが挙げられる。
デキストリンはデンプンを加水分解することによって
得られるものであり、種々のものが使用できる。具体的
には、例えばエリスロデキストリン，アクロデキストリ
ン，マルトデキストリンなどが挙げられる。一般的には
日本薬局法に収載されているヨウ素反応の確認試験で、
無色〜褐色〜赤色の範囲の呈色をしめすもの、または分
子量では約10,000以下のデキストリンが使用される。好
ましくは、日本薬局法に収載されているような市販品を
使用することができる。
本発明の組成物を製造するには、まずデキストリンと
デンプンとを混合する。混合割合はデンプン，デキスト
リンおよびビタミンB12の総量に対してデキストリン５
〜30重量％、好ましくは10〜20重量％の範囲である。
デキストリンが５重量％以下の場合、ビタミンB12の
分散が十分でないことがあり、30重量％以上の場合は組
成物の粒子が硬くなり、その組成物を錠剤とした時、崩
壊性が悪くなることがある。
この混合は通常の固体の混合方法で均一な混合物が得
られるように行えばよい。
次に、ビタミンB12類化合物を水または水で希釈した
水性有機溶媒に溶解させる。この液を先に用意したデン
プン・デキストリン混合物に添加し、ビタミンB12類化
合物が均一に分散するように混合し、これを乾燥する。
混合は例えば、撹拌造粒機や転動造粒機などを用い
て、通常の方法で行えばよい。
また、流動造粒機を用いて、該混合物を流動層中で流
動させ、ビタミンB12化合物の溶液を噴霧乾燥する方法
でもよい。
使用するビタミンB12類化合物の量は、デンプン，デ
キストリンおよびビタミンB12の総量に対して、0.05〜
1.0重量％、好ましくは0.1〜1.0重量％である。
また、ビタミンB12類化合物を溶液とする際には、ビ
タミンB12類の水に対する飽和濃度以下に濃度調製する
のがよい。一般に、８％（W/V）以下の水溶液、好まし
くは0.4〜７％（W/V）の範囲の水溶液とする。
前記したように水で希釈した水性溶媒を用いるとき
は、これに更に有機溶媒を加えればよい。特に、エタノ
ールを用いると、ビタミンB12類の分散が容易になる。
また、流動造粒を行う場合は、一般に希薄水溶液の状
態で使用されるが、溶液量は使用する装置などによって
適宜選択すればよい。
上記のようにして得られた造粒物は必要により、整
粒、粉砕などをして、所望の製剤とすることができる。
他剤と配合するには、100μｍ以下の粒子径を有する
粉体が好ましい。
発明の効果 本発明のビタミンB12類含有組成物はそれ自体安定で
あり、デンプン・デキストリン混合物を使用することに
よって、通常の簡便な方法で製造することができ、特殊
な装置も必要ではない。
また、配合剤中でも本組成物を使用すれば、ビタミン
B12類は安定で、含量低下などの品質上の経時変化が極
めて少ない。
また、本発明のビタミンB12類含有組成物はデキスト
リンを含有しているので、既に市販されている他のビタ
ミンB1，ビタミンB6，ビタミンＣなどの直接打錠できる
顆粒と共に本発明の組成物を単に混合するだけで、直接
打錠することができる。これはデンプン単独では得られ
ない効果である。
更には、本発明の組成物は市販のデンプンとデキスト
リンを使用しても製造可能であるため、原料そのものに
特殊な修飾等を要しない。従って、価格も安価にでき、
工業的に生産するには非常に有利である。
実施例および実験例 ［実施例１］ タピオカデンプン23,94kgおよびデキストリン（目本
薬局法収載品）6kgを30ガロン−ポニーミキサーに入
れ、10分間混合し、タピオカデンプン・デキストリン混
合末を得た。
別に、シアノコバラミン60gを純水4.5lに溶解し、更
にエタノールを4.5l加え混合した。
この溶液をタピオカデンプン・デキストリン混合末の
入ったポニーミキサーに加え、20分間練合し造粒物を得
た。
この造粒物を40℃で真空乾燥して、水およびエタノー
ルを除去し、乾燥物を得た。
この乾燥物を1mmφスクリーンを取り付けたアトマイ
ザーで粉砕して、シアノコバラミン500倍散（0.2重量％
含有）を得た。
得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は6.6％
であった。
［実施例２］ タピオカデンプン7.99kgを75L−スーパーミキサーに
入れ、これにデキストリン（日本薬局法収載品）2kgを
加え、１分間混合し、タピオカデンプン・デキストリン
混合末を得た。
別に、シアノコバラミン10gを純水1.5lに溶解し、更
にエタノール1.5lを加え混合した。
この溶液をタピオカデンプン・デキストリン混合末の
入ったスーパーミキサーに加え、10分間錬合し造粒物を
得た。
この造粒物を40℃で真空乾燥して、水およびエタノー
ルを除去し、乾燥物を得た。
この乾燥物を1mmφスクリーンを取り付けたアトマイ
ザーで粉砕して、シアノコバラミン1000倍散（0.1重量
％合有）を得た。
得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は4.5％
であった。
［実施例３］ トウモロコシデンプン7.99kgを75L−スーパーミキサ
ーに入れ、これにデキストリン（日本薬局法収載品）2k
gを加え、１分間混合し、トウモロコシデンプン・デキ
ストリン混合末を得た。
別に、シアノコバラミン10gを純水1.5lに溶解し、更
にエタノール1.5lを加え混合した。
この溶液をトウモロコシデンプン・デキストリン混合
末の入ったスーパーミキサーに加え、10分間繰合し造粒
物を得た。
この造粒物を40℃で真空乾燥して、水およびエタノー
ルを除去し、乾燥物を得た。
この乾燥物を1mmφスクリーンを取り付けたアトマイ
ザーで粉砕して、シアノコバラミン1000倍散（0.1重量
％含有）を得た。
得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は5.6％
であった。
［実施例４］ トウモロコシデンプン790gおよびデキストリン（日本
薬局法）200gをバーチカルグラニュレーターに入れて混
合し、トウモロコシデンプン・デキストリン混合末を得
た。
別に、シアノコバラミン10gを純水150mlに溶解し、更
にエタノール150mlを加え混合した。
この溶液をトウモロコシデンプン・デキストリン混合
末の入ったバーチカルグラニュレーターに加え、練合し
造粒物を得た。
この造粒物を40℃で真空乾燥して、水およびエタノー
ルを除去し、乾燥物を得た。
この乾燥物を1mmφスクリーンを取り付けたパワーミ
ルで粉砕して、シアノコバラミン100倍散（1.0重量％含
有）を得た。
得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は5.5％
であった。
［実施例５］ トウモロコシデンプン890gおよびデキストリン（日本
薬局法収載品）50gを流動造粒機に入れ混合した。
別に、シアノコバラミン10gおよびデキストリン50gを
純水250mlに溶解した溶液を調製した。
この溶液をトウモロコシデンプンおよびデキストリン
の入った流動造粒機内にスプレーしながら乾燥し、造粒
物を得た。
この造粒物を1mmφスクリーンを取り付けたパワーミ
ルで粉砕して、シアノコバラミン100倍散（1.0重量％含
有）を得た。
得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は7.1％
であった。
［ビタミンB12類の定量法］ 0.1％リン酸・メタノール混液（3:1容量比）でビタミ
ンB12類を抽出して得た試料溶液につき、液体クロマト
グラフ法により定量した。
定量条件は、分離カラムとしてオクタデシルシリル化
したシリカゲルを充填したものを使用し、0.05molリン
酸二水素アンモニウム液・メタノール混液（7:3容量
比）を移動相とし、波長550nmで行った。
［実験例１］ビタミンB12類倍散自体の安定性 実施例１〜５で得られた倍散各々10g（1000倍散の場
合はシアノコバラミンとして10mg,100倍散の場合は100m
g,500倍散の場合は20mgに相当する）をガラス瓶に入
れ、60℃または50℃,RH68％（相対湿度）に保存した。
60℃で行った実験はガラス瓶を密栓し、50℃,RH68％
の時はガラス瓶を開放して行った。
サンプルを２週間保存後取り出し、シアノコバラミン
含量、乾燥減量および外観変化を測定した。その結果を
表１に示す。
なお、比較例として市販のビタミンB120.1％散（Roch
e社製,VITAMIN B12 0.1％ SD 5316 Roche Chemical Div
ision）を用いた。
［実験例２］アスコルビン酸との配合安定性 実施例１〜５で得られた倍散各々50g（1000倍散の場
合はシアノコバラミンとして50mg,100倍散の場合は500m
g,500倍散の場合は100mgに相当する）をアスコルビン酸
100gと混合して、その混合物各々10gをガラス瓶に入
れ、60℃に保存した。
本実験はガラス瓶を密栓して行った。
サンプルを２週間保存後取り出し、シアノコバラミン
含量、乾燥減量および外観変化を測定した。その結果を
表２に示す。
なお、比較例として市販のビタミンB120.1％散（Roch
e社製）を用いた。
［実験例３］ビタミンB1およびビタミンB6との配合安定
性 実施例１〜５で得られた倍散各々50g（1000倍散の場
合はシアノコバラミンとして50mg,100倍散の場合は500m
g,500倍散の場合は100mgに相当する）を硝酸チアミン13
0gおよび塩酸ピリドキシン10gと混合して、その混合物
各々10gをガラス瓶に入れ、60℃または50℃,RH68％（相
対湿度）に保存した。
60℃で行った実験はガラス瓶を密栓し、50℃,RH68％
の時はガラス瓶を開放して行った。
サンプルを２週間保存後取り出し、シアノコバラミン
含量、乾燥減量および外観変化を測定した。その結果を
表３に示す。
なお、比較例として市販のビタミンB120.1％散（Roch
e社製）を用いた。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−203329（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−108224（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/68 A61K 47/00 - 47/36

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ビタミンB12類がデンプンおよびデキスト
    リンの混合物中に分散状態にあるビタミンB12類含有組
    成物。
  2. 【請求項２】デンプン，デキストリンおよびビタミンB
    12の総量に対してビタミンB12類が0.05〜1.0重量％であ
    る請求項（１）記載の組成物。
  3. 【請求項３】粒状ないし粉末状の請求項（１）または
    （２）に記載の組成物。
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