JPH03173823A

JPH03173823A - ビタミンｂ↓１↓２類含有組成物

Info

Publication number: JPH03173823A
Application number: JP2223715A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ono; 大野　康雄; Kunihiko Sumimura; 炭村　邦彦; Junzo Yamashita; 山下　準三
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-08-31
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1991-07-29
Anticipated expiration: 2014-07-05
Also published as: EP0416773B1; DK0416773T3; DE69001003D1; JP2916227B2; ATE86111T1; ES2054259T3; DE69001003T2; EP0416773A3; EP0416773A2; US5080908A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、食品、医薬、畜産飼料などの分野における散
剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、先刻あるいは錠剤な
どに使用できる、安定であり、安価なビタミンＢＩ！類
含有組成物に関する。

従来の技術一般に、医薬などの固形製剤に配合されるビタミンＢ１
２類は、極めて少量である。例えば、ビタミン主薬製剤
製造（輸入）承認基準（昭和６３年２月１日）によると
、ジアノコバラミンおよびヒドロキンコバラミンの１日
投与ないし配合量は、ｌ〜１５００μｇである。

従って、このビタミンＢ１２類の配合は、含量の均一性
を図る目的で、不活性な賦形剤（たとえば乳糖、デンプ
ン類など）に吸着させｔ；倍散末（たとえば１％の吸着
末は１００倍散）として用いている。

現在、そのような不活性な賦形剤を使って実際に商品化
されているものには、例えば、マニトール吸着末（ＭＥ
ＲＣＫ、　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ　１１−Ｍａｎｎｉｔ−
Ｖｅｒｒｅｉｂｕｎｇ　０　、１％）、乳糖吸着末（Ｖ
ＥＲＣＫ。

Ｖｉｔａ＋ｉｉｎ　Ｂ　Ｂ−Ｌａｃｔｏｓｅ−Ｖｅｒｒ
ｅｉｂｕｎｇ　Ｏ、１％）および第二リン酸カルシウム
吸着末（Ｈ，ＲＥＩＳＭＡＮＣＯＲＰＯＲＡＴＴＯＮ、
　ＣＹＡＮＯＣＯＢＡＬＡＭＩＮ、　ＵＳＰ　Ｏ、１％
ＴＲＩＴＵＲＡＴＩＯＮ　Ｗ／ＤＩＢＡＳＩＣＣＡＬＣ
ＩＵＭ　ＰＨ０５ＰＨＡＴＥ）などがある。

さらに、ビタミンＢ１２類は、一般に希釈されるとその
安定性が低下することが知られており、また他の薬剤あ
るいは添加剤との配合性が悪い。例エバ、キャンペル等
によると、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド、チアミ
ン、タルク、白糖、金属イオンなどの存在によりビタミ
ンＥｌ＋ｚが不安定になることが知られている（Ｃａｍ
ｐｂｅｌｌ、　Ｊ、　Ａ、；　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、；４４．２６３　、１９５５）
。

これらの理由から、ビタミンＢ１２類を固形製剤に配合
するためには、他の薬剤との分離あるいは含量の均一性
の確保を目的として、先に述べたように安定な吸着束を
用いたり、他の薬剤と混和してひとつの群を調製し、こ
れとビタミン８１□類の安定性を損なう他の薬剤の群と
を分離混合するなどの方法がなされている。また、錠剤
とする場合には、いわゆる有核錠や積層錠による分離、
あるいはコーティング錠の場合はコーティング層への添
加等で工夫をなしている。

さらに、吸着束におけるビタミンＢｌ！類の安定化を図
るため種々の添加物、例えば、モディファイドフードス
ターチ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　　ｆｏｏｄ　　５ｔａｒｃ
ｈ）と無水ケイ酸からなる吸着束にｐＨ調整剤としてク
エン酸ソーダとクエン酸とを添加し、さらに防腐剤とし
て安息香酸ナトリウムとソルビン酸を添加したビタミン
Ｅ３＋ｚ吸着末（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ　
Ｉｎｃ。

：　ＶＩＴＡＭＩＮ　Ｂ　１４０−１％ＳＤ）が市場に
存在している。この吸着束は一般に吸着剤とビタミンＢ
Ｉ２類とを水に懸濁ないし溶解したものをスプレードラ
イして製造されている（特開昭４９−１０８２２４）。

更に、安定化を図る目的で、セラックとマクロゴール６
０００とを使用したエマルジョン法によるマイクロカプ
セル化がグプタ等により提唱されている（Ｒ，Ｇ、　Ｇ
ｕｐｔａ　ａｎｄ　Ｂ、　Ｃ，Ｒａｏ、　Ｄｒｕｇ　Ｄ
ｅｖｅｌ、　ａｎｄ　　ｌｎｄ、　Ｐｈａｒｍ、、　１
１（１）、４１−５３（１９８５）〕。

また、α化デンプンを吸着剤として用いたビタミン１３
＋ｚ製剤も提案されている（特願昭６３−２８２４５号
）。

その他のビタミンＢ１２類剤としては、陽イオン交換樹
脂上の吸着物（米国特許第２．８３０．９３３号）やビ
タミンＢｌ、がゼラチン・マトリックス中に分散してい
るものがある。

発明が解決しようとする課題上記したように、マンニトール吸着束、乳糖吸着末や第
二リン酸カルシウム吸着末では、配合安定性の面で問題
があグ、配合剤とするために分離混合や特殊な錠剤化の
ような種々の繁雑な製剤工程が必要となる。

また、モディファイドフードスターチを使用し、スプレ
ードライした組成物、α化デンプンを用いた組成物やマ
ゼラチン・マトリックスは、製造技術が繁雑なこと、原
料費が高くなること、また、大掛かりな装置が必要とな
ることや吸着剤そのものの価格が高いこともあり、製造
コストが高くなる。　従って、次のような課題が解決さ
れたビタミンＢ１２組成物の開発が望まれている。

ｌ）簡便な製造方法、装置によって製造できる。

２）他剤と配合しても安定である。

３）他剤と配合して直接打錠できる。

４）安価である。

課題を解決するための手段上記した課題を解決するため、価格的にも安価なデンプ
ンにデキストリンを混合した吸着剤を使用し、ビタミン
Ｂ１１組成物を製造したところ、デンプンのみを使用し
た場合には見られなかった配合安定性に優れたビグ２フ
８０組成物が得られることを見いだした。この知見に基
づき、本発明を完成した。

即ち本発明は、ビタミンＢｌ！類がデンプンおよびデキ
ストリンの混合物中に分散状態にあるビタミンＢｌｊ類
含有組産物に関するものである。

ビタミン８１□類としては、ジアノコバラミン。

ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢
酸ヒドロキソコバラミン、補酵素型ビタミンＥ３＋ｚな
どのコリノイド化合物が挙げられる。

デンプンとしては、デンプン粒そのままで使用すること
ができる。具体的には、例えばトウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、コメデンプン、コメデンプン、タ
ピオカデンプンなどが挙げられる。

デキストリンはデンプンを加水分解することによって得
られるものであり、種々のものが使用できる。具体的に
は、例えばエリスロデキストリン。

アクロデキストリン、マルトデキストリンなどが挙げら
れる。−殻内には日本薬局法に収載されているヨウ素反
応の確認試験で、無色〜褐色〜赤色の範囲の呈色をしめ
すもの、または分子量では約ｉｏ、ｏｏｏ以下のデキス
トリンが使用される。

好ましくは、日本薬局法に収載されているような市販品
を使用することができる。

本発明の組成物を製造するには、まずデキストリンとデ
ンプンとを混合する。混合割合はデンプン、デキストリ
ンおよびビタミンＢ１□の総量に対してデキストリン５
〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％の範囲であ
る。

デキストリンが５重量％以下の場合、ビタミンＢ１□の
分散が十分でないことがあり、３０重量％以上の場合は
組成物の粒子が硬くなり、その組成物を錠剤とした時、
崩壊性が悪くなることがある。

この混合は通常の固体の混合方法で均一な混合物が得ら
れるように行えばよい。

次に、ビタミンＢＩ２類化合物を水または水で希釈した
水性有機溶媒に溶解させる。この液を先に用意したデン
プン・デキストリン混合物に添加し、ビタミンＢ１２類
化合物が均一に分散するように混合し、これを乾燥する
。

混合は例えば、撹拌造粒機や転勤造粒機などを用いて、
通常の方法で行えばよい。

また、流動造粒機を用いて、該混合物を流動層中で流動
させ、ビタミンＢ１□化合物の溶液を噴霧乾燥する方法
でもよい。

使用するビタミン８１□類化合物の量は、デンプン、デ
キストリンおよびビタミンＢ１２の総量に対して、０．
０５〜１２０重量％、好ましくは０．１〜１２０重量％
である。

まｔ；、ビタミンＢ１２類化合物を溶液とする際には、
ビタミンＢｌｆ類の水に対する飽和濃度以下に濃度調製
するのがよい。一般に、８％（Ｗ／Ｖ）以下の水溶液、
好ましくは０．４〜７％（Ｗ／Ｖ）の範囲の水溶液とす
る。

前記したように水で希釈した水性溶媒を用いるときは、
これに更に有機溶媒を加えればよい。特に、エタノール
を用いると、ビタミンＥ３＋ｇ類の分散が容易になる。

また、流動造粒を行う場合は、一般に希薄水溶液の状態
で使用されるが、溶液量は使用する装置などによって適
宜選択すればよい。

上記のようにして得られた造粒物は必要により、整粒、
粉砕などをして、所望の製剤とすることができる。

他剤と配合するには、１００μｍ以下の粒子径を有する
粉体が好ましい。

発明の効果本発明のビタミンＢ１２類含有組成物はそれ自体安定で
あり、デンプン・デキストリン混合物を使用することに
よって、通常の簡便な方法で製造することができ、特殊
な装置も必要ではない。

まｔ；、配合剤中でも木組産物を使用すれば、ビタミン
ＢｌＺ類は安定で、含量低下などの品質上の経時変化が
極めて少ない。

また、本発明のビタミンＢ１２類含有組成物はデキスト
リンを含有しているので、既に市販されている他のビタ
ミンＢｌ、ビタミンＢ　６　＋　ビタミンＣなどの直接
打錠できる顆粒と共に本発明の組成物を単に混合するだ
けで、直接打錠することができる。これはデンプン単独
では得られない効果である。

更には、本発明の組成物は市販のデンプンとデキストリ
ンを使用しても製造可能であるため、原料そのものに特
殊な修飾等を要しない。従って、価格も安価にでき、工
業的に生産するには非常に有利であ、る。

実施例および実験例［実施例１１タピオカデンプン２３．９４に９およびデキストリン（
日本薬局法収載品）６ｋｇを３０ガロンーポニーミキサ
ーに入れ、１０分間混合し、タピオカデンプン・デキス
トリン混合末を得た。

別に、ジアノコバラミン６０ｇを純水４．５Ｑに溶解し
、更にエタノールを４．５Ｑ加え混合した。

この溶液をタピオカデンプン・デキストリン混合米の入
ったポニーミキサーに加え、２０分間練合し造粒物を得
た。

この造粒物を４０℃で真空乾燥して、水およびエタノー
ルを除去し、乾燥物を得た。

この乾燥物を１ｍｍｆＪスクリーンを取り付けたアトマ
イザ−で粉砕して、ジアノコバラミン５００倍散（０，
２重量％含有）を得た。

得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は６．６％
であった。

［実施例２］タピオカデンプン７．９９ｋｇを７５Ｌ−スーパーミキ
サーに入れ、これにデキストリン（日本薬局法収載品）
２ｋｇを加え、１分間混合し、タピオカデンプン・デキ
ストリン混合米を得た。

別に、ジアノコバラミン１０９を純水１　、！ｌに溶解
し、更にエタノール１２５Ｑを加え混合した。

この溶液をタピオカデンプン・デキストリン混合米の入
ったスーパーミキサーに加え、ｌＯ分間練合し造粒物を
得た。

この乾燥物をｌｍｍ−スクリーンを取り付けたアトマイ
ザ−で粉砕して、ジアノコバラミン１０００倍散（０，
１重量％含有）を得た。

得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は４．５％
であった。

［実施例３１トウモロコシデンプン７．９９ｋｇを７５Ｌ−スーパー
ミキサーに入れ、これにデキストリン（日本薬局法収載
品）２ｋｇを加え、１分間混合し、トウモロコシデンプ
ン・デキストリン混合米を得た。

別に、ジアノコバラミンｌｏｇを純水１２５１２に溶解
し、更にエタノール１２５Ｑを加え混合した。

この溶液をトウモロコシデンプン・デキストリン混合米
の入ったスーパーミキサーに加え、ｌＯ分間練合し造粒
物を得た。

この造粒物を４０°Ｃで真空乾燥して、水およびエタノ
ールを除去し、乾燥物を得た。

得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は５．６％
であった。

［実施例４］トウモロコシデンプン７９０ｇおよびデキストリン（日
本薬局法）２００９をバーチカルグラニユレータ−に入
れて混合し、トウモロコシデンプン・デキストリン混合
米を得た。

別に、ジアノコバラミン１０９を純水１５０！１１１２
に溶解し、更にエタノール１５０ｍＱを加え混合した。

この溶液をトウモロコシデンプン・デキストリン混合米
の入ったバーチカルグラニユレータ−に加え、練合し造
粒物を得た。

この乾燥物を１ｍ＋ｍ−スクリーンを取り付けたパワー
ミルで粉砕して、ジアノコバラミン１００倍散（１，０
重量％含有）を得た。

得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は５．５％
であった。

［実施例５〕トウモロコシデンプン８９０ｇおよびデキストリン（日
本薬局法収載品）５０９を流動造粒機に入れ混合した。

別に、ジアノコバラミン１０ｇおよびデキストリン５０
ｇを純水２５０ｍｄに溶解した溶液を調製した。

この溶液をトウモロコシデンプンおよびデキストリンの
入った流動造粒機内にスプレーしながら乾燥し、造粒物
を得た。

この造粒物を１ｍ＋ｏＩスクリーンを取り付けたパワー
ミルで粉砕して、シアノコバラ２フ１００倍散（１，０
重量％含有）を得た。

得られた倍散の外観は赤い粉末で、乾燥減量は７．１％
であった。

［ビタミン８１２類の定量法〕０．１％リン酸・メタノール混液（３：ｌ容量比）でビ
タミン８１２類を抽出して得た試料溶液につき、液体ク
ロマトグラフ法により定量した。

定量条件は、分離カラムとしてオクタデシルシリル化し
たシリカゲＪしを充填したものを使用し、０−０５ｍｏ
ｌリン酸二水素アンモニウム液・メタノール混液（７：
３容量比）を移動相とし、波長５５０ｎｍで行った。

［実験例１］　ビタミンＢ１２類倍敗自体の安定性実施
例１〜５で得られた倍数器々１０ｇ（１０００倍散の場
合はジアノコバラミンとしてＩｏｎｇ。

１００倍散の場合は１００ｍｇ、５００倍敗の場合は２
０ｍｇに相当する）をガラス瓶に入れ、６０′Ｃまたは
５Ｑ’Ｃ！、ＲＨ６８％（相対湿度）に保存した。

６０℃で行った実験はガラス瓶を密栓し、５０’Ｃ，Ｒ
Ｈ６８％の時はガラス瓶を開放して行った。

サンプルを２週間保存後取り出し、ジアノコバラミン含
量、乾燥減量および外観変化を測定した。

その結果を表１に示す。

なお、比較例として市販のビタミン８８．０．１％敗（
Ｒｏｃｈｅ社製、　ＶＩＴＡＭＩＮ　Ｌ□０．１％ＳＤ
　５３１６Ｒｏｃｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｖｉｓｉｏｎ）を用いた。

表１単位：％（イニシャルからの残存率）［実験例２］アスコルビン酸との配合安定性実施例１〜
５で得られた倍数器々５０９（１０００倍散の場合はジ
アノコバラミンとして５０ｍｇ。

１００倍散の場合は５００ｎ＋ｇ、５００倍敗の場合は
ｌｏｏｍｇに相当する）をアスコルビン酸１ＯＯ９と混
合して、その混合物各々１０９をガラス瓶に入れ、６０
°Ｃに保存した。

本実験はガラス瓶を密栓して行った。

その結果を表２に示す。

なお、比較例として市販のビタミンＢ、、０．１％敗（
Ｒｏｃｈｅ社製）を用いた。

表２単位二％（イニシャルからの残存率）［実験例３］　ビタミンＢ１およびビタミンＢ、との配
合安定性実施例１〜５で得られた倍数器々５０９（１０００倍散
の場合はジアノコバラミンとして５０ｍｇ。

１００倍敗の場合は５００１１１ｇ、５００倍敗の場合
は１００ｍｇに相当する）を硝酸チアミン１３０ｇおよ
び塩酸ピリドキシン１０ｇと混合して、その混合物各々
ｌｏｇをガラス瓶に入れ、６０’Ｏまたは５０℃、ＲＨ
６８％（相対湿度）に保存した。

６０°Ｃで行った実験はガラス瓶を密栓し、５０’Ｏ，
ＲＨ６８％の時はガラス瓶を開放して行った。

その結果を表３に示す。

なお、比較例として市販のビタミンＢ１□０．１％敗（
Ｒｏｃｈｅ社製）を用いた。

表３単位二％（イニシャルからの残存率）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ビタミンＢ＿１＿２類がデンプンおよびデキスト
リンの混合物中に分散状態にあるビタミンＢ＿１＿２類
含有組成物。
（２）デンプン、デキストリンおよびビタミンＢ＿１＿
２の総量に対してビタミンＢ＿１＿２類が０．０５〜１
．０重量％である請求項（１）記載の組成物。
（３）粒状ないし粉末状の請求項（１）または（２）に
記載の組成物。