JP2003509461A - クエチアピン顆粒 - Google Patents

クエチアピン顆粒

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Abstract

(57)【要約】 精神分裂病を含む精神病状態のような中枢神経系の病気の治療のための製剤としてのクエチアピンおよびその医薬的に許容される塩の顆粒製剤が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピ
ペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に許容される
塩（以下、「薬剤」と称する）からなる新規な医薬製剤、その製造方法およびそ
の使用に関する。とくに、本発明は水性メジウムに容易に溶解または懸濁できる
製剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
「薬剤」は中枢神経系の疾患たとえば精神病の処置に使用することができる。
「薬剤」の特定の例はクエチアピンフマール酸塩［商品名セロケール（Seroquel
：登録商標）で市販されている］である。クエチアピンフマール酸塩は何年もの
間、精神分裂病および関連する疾患状態の処置用に市販されている。きわめて多
数の論文がクエチアピンフマール酸塩の使用方法について記載している。「薬剤
」の製造および使用にとくに言及している文献には欧州特許出願ＥＰ ２４０,２
２８および２８２,２３６、米国特許４,８７９,２８８ならびに国際特許出願Ｗ
Ｏ ９７／４５１２４がある。
【０００３】 クエチアピンフマール酸塩は錠剤として市販されている。医師、看護婦および
他の看護人は患者に錠剤を確実に服用させようと試みるが、精神病患者にはコン
プライアンスの欠如という問題があることが多い。たとえば、患者は錠剤を「頬
の内側に隠して」投与を免れることがある。「薬剤」を経口投与用溶液または懸
濁液の形態で投与することができれば、コンプライアンスの問題を低下させるこ
とができると思われる。経口投与用溶液または懸濁液には嚥下が容易であるとい
う付加的な利点もあり、したがって錠剤の嚥下に問題がある患者に対するより良
好な投与方法を提供する。
【０００４】
【発明の開示】 「薬剤」の劣化の問題を回避するために、本発明の製剤は投与前に水性メジウ
ム中に容易に溶解または懸濁できる低水分含量の顆粒として提供される。顆粒は
また治療生成物の正確な用量を投与することができるように、サシェに均一に充
填することおよびサシェを空にすることが可能な自由な流動性を有する。
【０００５】 「薬剤」の様々な低水分含量の製剤が調製されてはいるが、顆粒が硬すぎて容
易に分散しない、または自由な流動性がなく放置または振動させると固まってし
まう等の理由により不適当なことが見いだされている。
【０００６】 結局、本発明者らは、自由に流動し、驚くべきことに水性メジウム中に容易に
溶解または懸濁できる「薬剤」の顆粒製剤を発見した。たとえばその用量の投与
を行う人のタイムスケールの範囲内での投与に適している。典型的には１５分未
満内、好ましくは５分未満内、さらに好ましくは２分未満内での投与に適してい
る。
【０００７】 とくに、本発明は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
−１−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に許
容される塩、ならびに自由水溶性もしくは水易溶性の結合剤（freely or very w
ater-soluble binder）からなる顆粒製剤を提供し、その顆粒は０.１５ｇ／cc〜
０.６０ｇ／ccのバルク密度範囲および０.２０ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ
密度範囲を有し、８０％の顆粒は７５〜８５０μのサイズ範囲である。
【０００８】 「薬剤」の製剤、物理的性質、および有益な医薬的性質は公告された欧州特許
２４０,２２８および２８２,２３６ならびに米国特許４,８７９,２２８に記載さ
れている。これれら全内容は引用により本明細書に導入される。 好ましくは、「薬剤」は１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその水易溶
性の医薬的に許容される塩である。さらに好ましくは、「薬剤」は１１−［４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,
ｆ][１,４]チアゼピンまたはその二塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩もしくは
フマール酸塩である。さらに好ましくは、「薬剤」はクエチアピンフマール酸塩
（Seroquel）である。
【０００９】 自由水溶性もしくは水易溶性の結合剤は、１重量部の結合剤につき１０部未満
の水で溶解する結合剤であり、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトー
ル、プレゼラチン化デンプン、スクロースまたはポリ［１−（２−オキソ−１−
ピロリジニル)エチレン]（ポビドン）である。好ましくは、結合剤は１部の結合
剤につき１部未満の水に溶解する。 水易溶性の結合剤は好ましくはマルトデキストリンである。
【００１０】 好ましくは、本発明はセロケール（Seroquel：登録商標）およびマルトデキス
トリンからなる顆粒製剤であり、その顆粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccのバ
ルク密度範囲および０.２０ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、８
０％の顆粒は７５〜８５０μのサイズ範囲である顆粒製剤を提供する。
【００１１】 バルク密度は自由に流動する粉末の密度である。タップ密度は数回それを振動
または表面上にタップさせたのちの粉末の密度である。バルク密度は１００mL容
量の粉末を目盛りシリンダー中に注ぎ、粉末の重量を測定することにより決定す
る。タップ密度は、バルク密度を測定するために使用した粉末１００mLを含有す
る同じシリンダーを、２００回シリンダーを装置の上下させる部品上に搭載して
測定する（この標準試験における上下の振幅は０.５インチである）。粉末の新
たな容量を測定し、粉末の重量は既に知られているからタップ密度を計算できる
。
【００１２】 好ましくは顆粒は０.２６１ｇ／mL〜０.４００ｇ／mLの範囲とくに０.２６１
ｇ／mL〜０.３６８ｇ／mLのバルク密度を有する。 好ましくは顆粒は０.３４２ｇ／mL〜０.５００ｇ／mLの範囲とくに０.３４２
ｇ／mL〜０.４６４ｇ／mLのタップ密度を有する。 所望のバルク密度、タップ密度およびサイズ範囲の特性を有する顆粒は流動床
法を用いて形成させることができる。流動床法は、製剤成分を空気床上で流動化
し、水を加え、ついで乾燥する過程を包含する。製剤の成分は別法として水の溶
液または懸濁液として加えることもできる。
【００１３】 したがって他の態様においては、本発明は上に定義した製剤を調製する方法に
おいて、 ｉ） １または２以上の成分を流体床中の空気床上で流動化し、 ii） 流体床に、任意に１または２以上の成分を含有する水を加え、 iii）乾燥する ことからなる方法を提供する。 好ましくは、「薬剤」および自由水溶性もしくは水易溶性の結合剤ならびに他
の任意の成分は空気層床上で流動化される。
【００１４】 流動床法は本技術分野において周知であり、たとえば Schaefer T., Worts 0.
, Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle
height and starting materials on granule size and size distribution, Arc
h. Pharm. Chemi. Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts 0., Control
of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized
BinderSolutions, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefe
r T., Worts 0., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inl
et Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distrib
ution. Control of Moisture Content on Granules in Drying Phase, Arch. Ph
arm. Chemi. Sci. Ed. 5, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts 0., Control of Fl
uidized Bed Granulation IV. Effects Binder Solution and Atomization on G
ranule Size and Size Distribution, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed. 5, 1978,
14-25; Schaefer T., Worts 0., Control of Fluidized Bed Granulation V. F
actors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed. 6, 1978, 6
9-82; Kawai S, Granulationand Drying of Powdery or Liquid Materials by F
luidized Bed Technology, Drying Technology, 11(4), 1993, 719-731; およ
び Kokubo H, Sunada H, Effect of Process on the Properties and Binding i
stribution of Granule Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Parm. Bull. 45
(6), 1997, 1069-1072 に記載されている。
【００１５】 顆粒のサイズおよび密度は、液体床法に用いた温度、霧吹き空気圧、処理空気
容量および水添加スプレー速度のような条件を変えるによって影響される。顆粒
の特性に影響する鍵となるパラメーターは顆粒中の水分レベルである。この水分
レベルは流動床内で作られる水分レベルにより生じる。所望の特性を有する顆粒
は本技術分野において周知の標準方法を用いて、適当なサイズ範囲および密度の
顆粒が得られるまで流動床内で作られる水分レベルを変化させることにより得る
ことができる。たとえば、１５kgのスケールでは、顆粒中の水分含量は通常４〜
１０％である。１５kgスケールの典型的な条件は入口空気温度５５〜７０℃、霧
化空気圧０.５〜３.５バール、処理空気量１５０〜２２５cfm（立方フィート／
分）および水添加スプレー速度１００〜１５０mL／分である。所望の物理的特性
を有する顆粒はまたこれらの範囲外の条件を用いても得ることができた。たとえ
ば、より大きな規模（２２５kg）では、本発明の顆粒は、入口空気温度５５〜８
０℃、霧化空気圧１.０〜３.０バール、処理空気量１６００〜２２００cfm，お
よび水添加スプレー速度６００〜９００mL／分を用いて調製された。
【００１６】 好ましい態様においては、本発明は、水分含量１.５〜１５％の範囲の顆粒を
与えるように水分含量をコントロールする流動床法を提供する。 他の態様においては、本発明は水分含量１.５〜１５％の範囲、好ましくは３
〜１０％、さらに好ましくは４〜８％の顆粒を提供する。 好ましい態様においては、本発明は霧化空気圧が０.５〜３.５バールの範囲、
たとえば１.０〜３.０バールである流動床法を提供する。
【００１７】 他の態様においては、本発明は「薬剤」および自由水溶性もしくは水易溶性の
結合剤からなり、流動床法で製造された顆粒製剤を提供し、この場合の乾燥前の
顆粒中の水分含量は１.５〜１５％の範囲である。 好ましい態様においては、本発明は「薬剤」および自由水溶性もしくは水易溶
性の結合剤からなり、流動床法で製造された顆粒製剤を提供し、この場合の霧化
空気圧が０.５〜３.５バールの範囲、たとえば１.０〜３.０バールである。
【００１８】 他の態様においては、本発明は「薬剤」および自由水溶性もしくは水易溶性の
結合剤からなり、この場合、顆粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccのバルク密度
範囲および０.２０ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、８０％の顆
粒は７５〜８５０μのサイズ範囲である、流動床法で製造された顆粒製剤を提供
する。
【００１９】 好ましくは、本発明は、セロケール（Seroquel：登録商標）およびマルトデキ
ストリンからなる顆粒製剤であり、その顆粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccの
バルク密度範囲および０.２０ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、
８０％の顆粒は７５〜８５０μのサイズ範囲である、流動床法で製造された顆粒
製剤を提供する。
【００２０】 好ましくは、本発明はその味覚を改善するために甘味剤（単数または複数）を
含有する。適当な甘味剤には、アスパルテーム、MagnaSweet（登録商標）、スク
ロース、サッカリン、ナトリウムシクラメートおよびアセスルテームカリウムが
包含される。
【００２１】 「薬剤」と適合性の他の賦形剤たとえば懸濁剤をその製剤に添加し、製剤が水
性メジウム中に懸濁液として維持される時間の長さを増大させることができた。
懸濁剤の例にはグリコール酸ナトリウム、デンプン、グアーゴムおよびポビドン
が包含される。しかしながら、本発明者らはこの製剤は溶解しているか、または
懸濁剤もしくは増粘剤の必要がなく著しくよく懸濁が維持されるので、これは本
発明の他の態様を形成する。たとえば以下の実施例に記載された顆粒製剤２５mg
は驚くべきことに水３０mL中に１５〜２０秒で溶液を形成する。以下の実施例に
記載された１５０mgの顆粒製剤は３０mLの水中で穏やかに撹拌すると約１０秒で
懸濁液が形成され、約１０分間懸濁液として維持される。それは穏やかにかき混
ぜると秒単位で容易に懸濁される。
【００２２】 一般的に懸濁剤が不必要なばかりか、驚くべきことに典型的な懸濁剤であるキ
サンタンゴムは本発明の製剤における懸濁剤としては不適当であることが見いだ
された。 好ましくは本発明の製剤は懸濁剤を含まない。 同様に、「薬剤」と適合性の界面活性剤たとえばポリソルベート、グリセリル
モノオレエートおよびソルビタンエステルは製剤に添加することができるが、本
発明者らはそれらの必要はなく顆粒製剤は十分に達成されることを発見した。
【００２３】 好ましくは本発明の製剤は界面活性剤を含まない。 好ましくは、本発明は１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
］−１−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に
許容される塩、自由に水に溶解するかまたは水易溶性の結合剤および甘味剤から
なる顆粒製剤を提供し、その顆粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccのバルク密度
範囲および０.２０ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、８０％の顆
粒は７５〜８５０μのサイズ範囲である。好ましい態様においては、１１−［４
−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ[
ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンはフマール酸塩の形態である。
【００２４】 本発明の顆粒は水性メジウムに容易に溶解または懸濁される。水性メジウムは
必ずしも水である必要はないが、十分な水分を含む物質、たとえば果実／野菜ジ
ュース、ソースまたはピューレたとえばデザートが包含される。 得られた溶液／懸濁液のｐＨは好ましくは４〜９である。さらに好ましくは、
得られた溶液／懸濁液のｐＨは５〜６である。 他の態様においては、本発明は水性メジウムに溶解または懸濁した上に定義し
たような顆粒製剤に関する。
【００２５】 投与される本発明の化合物の用量は、本技術分野において周知の原理に従い、
投与経路、処置期間、精神病状態の重篤度、患者のサイズおよび年齢、活性化合
物の効力およびそれに対する患者の応答を考慮して変動させることになる。活性
化合物の有効投与量は、したがって臨床医師によりすべての基準を考慮し、患者
の利益に対するかれらの判断に基づいて容易に決定することができる。一般に、
化合物は温血動物（たとえばヒト）に有効用量、一般に体重あたり約０.０１〜
約４０mg／kgの範囲の１日用量が投与されるように投与される。たとえば経口投
与の場合、一般に約０.１〜約４０mg／kg体重の範囲が一般に投与される。 好ましくは、本発明の化合物は約２５、５０、１００、１２５または１５０mg
の用量が投与される。
【００２６】 本製剤は他の治療または予防薬および／または医薬的に非適合性ではない医薬
と共投与できることは本技術分野の熟練者には自明の通りである。本発明の化合
物は一般に、実験室試験動物に活性成分の最小有効用量を数回多重投与しても、
明らかな毒性の指示は何ら認められない。
【００２７】 本発明の他の態様によれば、上に定義された顆粒製剤の有効量を、このような
処置が必要な哺乳動物に投与することによる精神病とくに精神分裂病に処置方法
が提供される。 本発明はさらに、以下の非限定的な実施例によって例示される。実施例中温度
は摂氏で表す。「薬剤」は公開された欧州特許ＥＰ ２４０,２２８または２８２
,２３６ならびに米国特許４,８７９,２８８に記載されている。
【００２８】
【実施例】
実施例１ ２種類の濃度の異なる製剤を調製した。第一の製剤発明は２５mgのクエチアピ
ン遊離塩基を含有し（２５mg製剤）、第二の製剤は１５０mgのクエチアピン遊離
塩基を含有した（１５０mg製剤）。製剤の組成を以下に示す。
【００２９】 成 分 25mg(mg／用量) 150mg(mg／用量) クエチアピンフマール酸塩 28.8 172.7 マルトデキストリン，ＮＦ 950.0 763.3 アスパルテーム，ＮＦ 21.2 30.0 Magna Sweet 135（登録商標） 30.0 精製水，ＵＳＰ q.s.（約 186.0） q.s.（約 186.0）
【００３０】 クエチアピンフマール酸塩の８６.８％はクエチアピン遊離塩基に相当する。
精製水は水分含量３.６％を有する顆粒を提供するのに十分な量および方法でス
プレーした。 マルトデキストリンはMaltrin M-100として、たとえばGrain Processing Corp
orationから購入した。Magna Sweet 135（登録商標）はMAFCO WorldwideCorpora
tionから購入できる。
【００３１】 製剤は流体床法を用いて調製した。Glatt GPCG-60流体床プロセッサーは１５k
gおよび５０kgのスケールで使用した。Glatt GPCG-300流体床プロセッサーは２
２５kgのスケールで使用した。流体床プロセッサーは、頂部スプレー流体床顆粒
の調製用に以下のように配置した。
【００３２】 装 置 Glatt GPCG-60 Glatt GPCG-300 水流ポンプ 蠕動 蠕動 入口空気露点 10℃ 10℃ 口部サイズ 1.2 mm 1.5 mm ノズルヘッドの口部数 3 6 ノズル高 #4 #4 底部スクリーン 100 メッシュ 100 メッシュ 振盪方法 GPCG GPCG 振盪間隔 30 秒 60 秒 振盪持続 3 秒 5 秒
【００３３】 以下のプロセッシング条件を用いた。
【表１】
【００３４】 すべての成分を流体床グラニュレーターボウルに加えた。材料をついで流動化
した。約２〜３分後に、水（１ｇの成分あたり１８６mL）を膨張チャンバーにス
プレーした。各バッチの総処理時間は１時間未満であった。
【００３５】
【表２】
【００３６】 実施例２ 上記実施例１からの製剤を慣用方法によってサシェに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
    １−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に許容
    される塩および自由水溶性または水易溶性の結合剤からなる顆粒製剤であり、顆
    粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccのバルク密度範囲および０.２０ｇ／cc〜０.
    ７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、８０％の顆粒は７５〜８５０μのサイズ範
    囲である顆粒製剤。
  2. 【請求項２】 １１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
    １−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、フマール酸塩の形で
    ある請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 自由水溶性または水易溶性の結合剤はマルトデキストリン、
    マンニトール、キシリトール、プレゼラチン化デンプン、スクロースまたはポリ
    ［１−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン］を含有する請求項１または
    ２のいずれかに記載の製剤。
  4. 【請求項４】 結合剤はマルトデキストリンである請求項３記載の製剤。
  5. 【請求項５】 バルク密度範囲は０.２６ｇ／cc〜０.４００ｇ／ccであり、
    タップ密度範囲は０.３４２ｇ／cc〜０.５００ｇ／ccである請求項１〜４のいず
    れかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】 さらに甘味剤からなる請求項１〜５のいずれかに記載の製剤
    。
  7. 【請求項７】 １１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
    １−ピペラジニル］ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に許容
    される塩、自由水溶性または水易溶性の結合剤、および甘味剤からなる顆粒製剤
    であり、顆粒は０.１５ｇ／cc〜０.６０ｇ／ccのバルク密度範囲および０.２０
    ｇ／cc〜０.７０ｇ／ccのタップ密度範囲を有し、８０％の顆粒は７５〜８５０
    μのサイズ範囲である顆粒製剤。
  8. 【請求項８】 １１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−
    １−ピペラジニル]ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、フマール酸塩の形で
    ある請求項７記載の製剤。
  9. 【請求項９】 顆粒中の水分のレベルは１.５〜１５％である請求項１〜８
    のいずれかに記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 顆粒中の水分のレベルは４〜８％である請求項９記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の製剤を製造する方法において、 ｉ） １または２以上の成分を流動床中の空気の床上で流動化し； ii） 流動床に任意に１または２以上の成分を含有する水を加え； iii) 乾燥する ことからなる方法。
  12. 【請求項１２】 １１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］
    −１−ピペラジニル]ジベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンまたはその医薬的に許
    容される塩、および自由水溶性または水易溶性の結合剤を空気の床上で流動化さ
    せる請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 それを必要とする患者の治療的処置方法に用いるための請
    求項１記載の顆粒製剤。
  14. 【請求項１４】 中枢神経系の疾患たとえば精神病とくに精神分裂病の治療
    用医薬の製造のための請求項１記載の顆粒製剤の使用。
  15. 【請求項１５】 中枢神経系の疾患たとえば精神病とくに精神分裂病の治療
    方法において、請求項１記載の製剤の有効量をそれを必要とする患者に投与する
    ことからなる方法。
  16. 【請求項１６】 以下の各項： ｉ） 請求項１〜１０のいずれかに記載の顆粒製剤； ii） 水性メジウム； iii) 任意に、顆粒を投与のために上記水性メジウム中に溶解または懸濁可能
    にする使用説明書 からなるキット。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１０のいずれかに記載の顆粒製剤を含有するサ
    シェ。
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