JPH05194228A - ダピプラゾール含有経口投与用固体医薬組成物 - Google Patents
ダピプラゾール含有経口投与用固体医薬組成物Info
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- JPH05194228A JPH05194228A JP4198279A JP19827992A JPH05194228A JP H05194228 A JPH05194228 A JP H05194228A JP 4198279 A JP4198279 A JP 4198279A JP 19827992 A JP19827992 A JP 19827992A JP H05194228 A JPH05194228 A JP H05194228A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ダピプラゾール含有経口投与用固体医薬組成
物を提供するものである。 【構成】 ダピプラゾールまたは生理学的に許容される
その酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容され
る不活性固体添加物を含む顆粒を含むか、または上記顆
粒から製造され、上記顆粒にダピプラゾールまたは酸付
加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し得る酸化
マグネシウムの十分量を加えることを特徴とする、経口
投与用固体医薬組成物。
物を提供するものである。 【構成】 ダピプラゾールまたは生理学的に許容される
その酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容され
る不活性固体添加物を含む顆粒を含むか、または上記顆
粒から製造され、上記顆粒にダピプラゾールまたは酸付
加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し得る酸化
マグネシウムの十分量を加えることを特徴とする、経口
投与用固体医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ダピプラゾールを含む
経口投与のための固体医薬組成物に関する。更に特に、
安定性が改善された経口投与のための改良された医薬組
成物に関する。
経口投与のための固体医薬組成物に関する。更に特に、
安定性が改善された経口投与のための改良された医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ダピ
プラゾールは、好ましくは生理学的に許容される有機お
よび無機酸の酸付加塩の形態において投与されることが
知られている。式；
プラゾールは、好ましくは生理学的に許容される有機お
よび無機酸の酸付加塩の形態において投与されることが
知られている。式；
【化１】 塩酸ダピプラゾールは、臨床分野で最も多く研究されて
いる；１９８５年７月２６日に登録されたイタリア特許
第１０９４０７６号に開示された抗アドレナリン性薬で
あり、現在点眼剤に使用されている。上記の特許は、さ
らに２つの塩酸ダピプラゾールの治療的使用、すなわち
うつ症候群および精神分裂症を予測しており、これは全
身性投与、好ましくは経口投与に適する医薬単位投与形
態の利用を意味していると思われる。しかしながら、現
在まで製造された固体医薬単位投与形態はダピプラゾー
ルの迅速な分解のために安定性が非常に悪かった。
いる；１９８５年７月２６日に登録されたイタリア特許
第１０９４０７６号に開示された抗アドレナリン性薬で
あり、現在点眼剤に使用されている。上記の特許は、さ
らに２つの塩酸ダピプラゾールの治療的使用、すなわち
うつ症候群および精神分裂症を予測しており、これは全
身性投与、好ましくは経口投与に適する医薬単位投与形
態の利用を意味していると思われる。しかしながら、現
在まで製造された固体医薬単位投与形態はダピプラゾー
ルの迅速な分解のために安定性が非常に悪かった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】塩酸ダピプラゾールのこ
の分解の機構および理由は知られていない。しかしなが
ら、塩酸ダピプラゾールの分解速度が、たぶん、ｏ−ト
リル−ピペラジン（以下ｏ.ｔｐという）である、２級
アミンの形成をもたらすことが判明した。更に、分解の
進行はＫ．Ｓ．タンおよびＤ．Ｈ，ハーワイク（アナリ
ティカル・ケミストリー（Anal．Chemistry）、第５２
巻、１３８７頁（１９８０年））により修正されたＨ．
カーウィッチおよびカール Ｈ．メイヤーズ（アナリテ
ィカル・ケミストリー（Anal．Chemistry）、第５１
巻、３１９頁（１９７９年））の比色反応により観察で
きることが判明した。ｏ.ｔｐの１分子は分解したダピ
プラゾールの各分子から形成されると仮定して、ダピプ
ラゾールの分解パーセントは下記の式から計算される： 分解％＝ｏ.ｔｐ％×ダピプラゾールＭＷｔ／ｏ.ｔｐ
ＭＷｔ ［式中、ＭＷｔは分子量を意味する。］
の分解の機構および理由は知られていない。しかしなが
ら、塩酸ダピプラゾールの分解速度が、たぶん、ｏ−ト
リル−ピペラジン（以下ｏ.ｔｐという）である、２級
アミンの形成をもたらすことが判明した。更に、分解の
進行はＫ．Ｓ．タンおよびＤ．Ｈ，ハーワイク（アナリ
ティカル・ケミストリー（Anal．Chemistry）、第５２
巻、１３８７頁（１９８０年））により修正されたＨ．
カーウィッチおよびカール Ｈ．メイヤーズ（アナリテ
ィカル・ケミストリー（Anal．Chemistry）、第５１
巻、３１９頁（１９７９年））の比色反応により観察で
きることが判明した。ｏ.ｔｐの１分子は分解したダピ
プラゾールの各分子から形成されると仮定して、ダピプ
ラゾールの分解パーセントは下記の式から計算される： 分解％＝ｏ.ｔｐ％×ダピプラゾールＭＷｔ／ｏ.ｔｐ
ＭＷｔ ［式中、ＭＷｔは分子量を意味する。］
【０００４】最後に、意外にも、経口投与のための固体
製薬的単位投与形態の製造用顆粒中ダピプラゾールの分
解は、酸化マグネシウムの適当量の添加により防止また
は実質的に軽減されることが判明した。従って、本発明
の態様は、ダピプラゾールまたはその生理学的に許容さ
れるその酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容
される不活性固体添加物を含む顆粒を含むか、または上
記顆粒から製造され、上記顆粒にダピプラゾールまたは
その酸付加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し
得る酸化マグネシウムの十分量を加えることを特徴とす
る、経口投与用固体医薬組成物である。
製薬的単位投与形態の製造用顆粒中ダピプラゾールの分
解は、酸化マグネシウムの適当量の添加により防止また
は実質的に軽減されることが判明した。従って、本発明
の態様は、ダピプラゾールまたはその生理学的に許容さ
れるその酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容
される不活性固体添加物を含む顆粒を含むか、または上
記顆粒から製造され、上記顆粒にダピプラゾールまたは
その酸付加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し
得る酸化マグネシウムの十分量を加えることを特徴とす
る、経口投与用固体医薬組成物である。
【０００５】好ましくは、本発明の医薬組成物はダピプ
ラゾールの生理学的に許容される酸付加塩を含む。塩酸
ダピプラゾールは好ましい酸付加塩である。ダピプラゾ
ール、好ましくは塩酸塩としての分解を防止または実質
的に軽減する酸化マグネシウムの量は、この成分が滑沢
剤として通常使用されるときに添加される量より実質的
に多い。実際に、酸化マグネシウムは、粉剤の流動性の
改善のため（滑沢剤）に製薬的顆粒の製造において通常
使用される。そのような使用において、酸化マグネシウ
ムは、等量の二酸化ケイ素としばしば組み合わせる。顆
粒中滑沢剤としての酸化マグネシウムの総量は１〜３
（ｗ／ｗ）％である；多量の酸化マグネシウムは逆作
用、すなわちそれらが粉剤の流動性の減少をもたらすこ
とが知られている。
ラゾールの生理学的に許容される酸付加塩を含む。塩酸
ダピプラゾールは好ましい酸付加塩である。ダピプラゾ
ール、好ましくは塩酸塩としての分解を防止または実質
的に軽減する酸化マグネシウムの量は、この成分が滑沢
剤として通常使用されるときに添加される量より実質的
に多い。実際に、酸化マグネシウムは、粉剤の流動性の
改善のため（滑沢剤）に製薬的顆粒の製造において通常
使用される。そのような使用において、酸化マグネシウ
ムは、等量の二酸化ケイ素としばしば組み合わせる。顆
粒中滑沢剤としての酸化マグネシウムの総量は１〜３
（ｗ／ｗ）％である；多量の酸化マグネシウムは逆作
用、すなわちそれらが粉剤の流動性の減少をもたらすこ
とが知られている。
【０００６】好ましくは、本発明の顆粒中酸化マグネシ
ウムの最少量は、１０（ｗ／ｗ）％である。本発明の顆
粒は、混合、練合、造粒、ふるい分け、乾燥を含む常用
法により製造する。本発明の明細書および特許請求の範
囲における、用語「顆粒」とは、塩酸ダピプラゾールと
密接に接触している医薬単位投与形態のその部分をいう
ものとする。塩酸ダピプラゾールおよび酸化マグネシウ
ムに加えて、本発明の顆粒は、少なくとも１種のラクト
ース、コーンスターチ、微結晶セルロース、マンニトー
ルのような薬学的に許容される不活性固形添加物を含
む。更に、本発明の顆粒は例えば、乳化剤、崩壊剤、甘
味剤、着色剤、懸濁化剤、滑沢剤のような薬学的に有用
な添加剤を含み得る。上記の添加物の具体例は、懸濁化
剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤
としてポリエチレングリコールおよびステアリン酸マグ
ネシウム、崩壊剤としてナトリウムカルボキシアミドで
ある。
ウムの最少量は、１０（ｗ／ｗ）％である。本発明の顆
粒は、混合、練合、造粒、ふるい分け、乾燥を含む常用
法により製造する。本発明の明細書および特許請求の範
囲における、用語「顆粒」とは、塩酸ダピプラゾールと
密接に接触している医薬単位投与形態のその部分をいう
ものとする。塩酸ダピプラゾールおよび酸化マグネシウ
ムに加えて、本発明の顆粒は、少なくとも１種のラクト
ース、コーンスターチ、微結晶セルロース、マンニトー
ルのような薬学的に許容される不活性固形添加物を含
む。更に、本発明の顆粒は例えば、乳化剤、崩壊剤、甘
味剤、着色剤、懸濁化剤、滑沢剤のような薬学的に有用
な添加剤を含み得る。上記の添加物の具体例は、懸濁化
剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤
としてポリエチレングリコールおよびステアリン酸マグ
ネシウム、崩壊剤としてナトリウムカルボキシアミドで
ある。
【０００７】当技術分野の熟練者は、例えば、錠剤およ
び可溶性粉剤のような薬学的単位投与形態が顆粒のみか
ら形成されることを理解している。これらの薬学的単位
投与形態中酸化マグネシウムの最少量は、したがって、
１０（ｗ／ｗ）％である。しかしながら、糖衣，錠、フ
ィルムコート錠、ゼラチン硬カプセルおよびゼラチン軟
カプセルのような他の薬学的単位投与形態では、顆粒
は、薬学的単位投与形態の総量の多かれ少なかれ実質部
分を形成する。そのような場合において、薬学的単位投
与形態中酸化マグネシウムの最少量は、全薬学的単位投
与形態中顆粒の部分は少ないから、顆粒中上記の１０
（ｗ／ｗ）％最少量より少ないことは明白である。例え
ば、顆粒の重量が、薬学的単位投与形態の全容量の５０
（ｗ／ｗ）％であるとき、本発明の薬学的単位投与形態
中酸化マグネシウムの最少量は５（ｗ／ｗ）％である。
したがって、本発明のもう１つの態様は、ダピプラゾー
ルまたは生理学的に許容される酸付加塩および少なくと
も１種の薬学的に許容される不活性固体添加物を含む顆
粒から製造され、上記の顆粒にダピプラゾールまたは酸
付加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し得る酸
化マグネシウムの十分量を含むことを特徴とする、経口
投与用医薬単位投与形態である。
び可溶性粉剤のような薬学的単位投与形態が顆粒のみか
ら形成されることを理解している。これらの薬学的単位
投与形態中酸化マグネシウムの最少量は、したがって、
１０（ｗ／ｗ）％である。しかしながら、糖衣，錠、フ
ィルムコート錠、ゼラチン硬カプセルおよびゼラチン軟
カプセルのような他の薬学的単位投与形態では、顆粒
は、薬学的単位投与形態の総量の多かれ少なかれ実質部
分を形成する。そのような場合において、薬学的単位投
与形態中酸化マグネシウムの最少量は、全薬学的単位投
与形態中顆粒の部分は少ないから、顆粒中上記の１０
（ｗ／ｗ）％最少量より少ないことは明白である。例え
ば、顆粒の重量が、薬学的単位投与形態の全容量の５０
（ｗ／ｗ）％であるとき、本発明の薬学的単位投与形態
中酸化マグネシウムの最少量は５（ｗ／ｗ）％である。
したがって、本発明のもう１つの態様は、ダピプラゾー
ルまたは生理学的に許容される酸付加塩および少なくと
も１種の薬学的に許容される不活性固体添加物を含む顆
粒から製造され、上記の顆粒にダピプラゾールまたは酸
付加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し得る酸
化マグネシウムの十分量を含むことを特徴とする、経口
投与用医薬単位投与形態である。
【０００８】好ましくは、本発明の医薬単位投与形態は
ダピプラゾールの生理学的に許容される酸付加塩を含む
顆粒から製造される。更に好ましくは上記の酸付加塩が
塩酸塩であり、顆粒中酸化マグネシウムの最少量が１０
（ｗ／ｗ）％である。本発明の薬学的単位投与形態は、
打錠、糖衣、フィルムコーティグ、充填のような周知の
常用技術により製造される。
ダピプラゾールの生理学的に許容される酸付加塩を含む
顆粒から製造される。更に好ましくは上記の酸付加塩が
塩酸塩であり、顆粒中酸化マグネシウムの最少量が１０
（ｗ／ｗ）％である。本発明の薬学的単位投与形態は、
打錠、糖衣、フィルムコーティグ、充填のような周知の
常用技術により製造される。
【０００９】第I表は、顆粒中３（ｗ／ｗ）％の量酸化
マグネシウムは塩酸ダピプラゾールの分解を防止しない
が、顆粒中酸化マグネシウム量が少なくとも１０（ｗ／
ｗ）％であるとき、活性成分の安定性は十分増大する。 第I表 顆粒 添加物 (w/w)％ 時間(日) 温度(℃) ｏ.ｔｐ％ 分解％ Ａ １５ ７０℃ ９.７６ ２０.０４ Ｂ ＭｇＯ ３.２９ １５ ７０℃ ２.１３ ４.３７ Ｃ ＭｇＯ ６.３３ １５ ７０℃ ０.２２ ０.４４ Ｄ ＭｇＯ １１.９ １５ ７０℃ ０.１３ ０.２７ Ｅ ＭｇＯ ２１.２８ １５ ７０℃ ０.０９９ ０.２０
マグネシウムは塩酸ダピプラゾールの分解を防止しない
が、顆粒中酸化マグネシウム量が少なくとも１０（ｗ／
ｗ）％であるとき、活性成分の安定性は十分増大する。 第I表 顆粒 添加物 (w/w)％ 時間(日) 温度(℃) ｏ.ｔｐ％ 分解％ Ａ １５ ７０℃ ９.７６ ２０.０４ Ｂ ＭｇＯ ３.２９ １５ ７０℃ ２.１３ ４.３７ Ｃ ＭｇＯ ６.３３ １５ ７０℃ ０.２２ ０.４４ Ｄ ＭｇＯ １１.９ １５ ７０℃ ０.１３ ０.２７ Ｅ ＭｇＯ ２１.２８ １５ ７０℃ ０.０９９ ０.２０
【００１０】当技術分野の熟練者は、ダピプラゾールの
分解に対する所望の防止作用、所望の薬学的単位投与形
態の容量、酸化マグネシウム薬学的作用自体により変化
する酸化マグネシウムの最大量を容易に選択するであろ
う。例えば、塩酸ダピプラゾール１ｍｇを含む錠剤の製
造において、酸化マグネシウム６５％以上を含む顆粒は
成功裡完全に利用し得た（実施例８参照）。更に、酸化
アルミニウムのような他の金属酸化物および炭酸マグネ
シウムのようなアルカリ化剤が酸化マグネシウムのよう
に作用するかどうかを検討するために実験が行われた。
酸化マグネシウムの作用が独特であることを示す結果を
第II表に報告する。 第II表 顆粒 添加物 ％ 時間 温度℃ ｏ.ｔｐ％ 分解％ 日 Ｆ ＭgＣＯ3 ２１.２８ １５ ７０℃ ２.５７０ ５.２８ Ｇ Ａl2Ｏ3 ２１.２８ １５ ７０℃ １.５００ ３.０８ Ｈ ＭgＯ ２１.２８ １５ ７０℃ ０.０９９ ０.２０
分解に対する所望の防止作用、所望の薬学的単位投与形
態の容量、酸化マグネシウム薬学的作用自体により変化
する酸化マグネシウムの最大量を容易に選択するであろ
う。例えば、塩酸ダピプラゾール１ｍｇを含む錠剤の製
造において、酸化マグネシウム６５％以上を含む顆粒は
成功裡完全に利用し得た（実施例８参照）。更に、酸化
アルミニウムのような他の金属酸化物および炭酸マグネ
シウムのようなアルカリ化剤が酸化マグネシウムのよう
に作用するかどうかを検討するために実験が行われた。
酸化マグネシウムの作用が独特であることを示す結果を
第II表に報告する。 第II表 顆粒 添加物 ％ 時間 温度℃ ｏ.ｔｐ％ 分解％ 日 Ｆ ＭgＣＯ3 ２１.２８ １５ ７０℃ ２.５７０ ５.２８ Ｇ Ａl2Ｏ3 ２１.２８ １５ ７０℃ １.５００ ３.０８ Ｈ ＭgＯ ２１.２８ １５ ７０℃ ０.０９９ ０.２０
【００１１】Ａ〜Ｈの顆粒（上記の第I表および第II表
参照）の組成を以下に記載する；それらは本発明を制限
するものでない。 顆粒１００ｇは下記のものを含有する： 実施例１ 顆粒Ａ ダピプラゾールHCl 2.70g ラクトース 75.30g 微小結晶性セルロース 13.51g 水素添加ヒマシ油 5.41g ステアリン酸マグネシウム 1.62g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.14g コロイド状シリカ 0.32g
参照）の組成を以下に記載する；それらは本発明を制限
するものでない。 顆粒１００ｇは下記のものを含有する： 実施例１ 顆粒Ａ ダピプラゾールHCl 2.70g ラクトース 75.30g 微小結晶性セルロース 13.51g 水素添加ヒマシ油 5.41g ステアリン酸マグネシウム 1.62g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.14g コロイド状シリカ 0.32g
【００１２】 実施例２ 顆粒Ｂ ダピプラゾールHCl 2.61g ラクトース 72.82g 微小結晶性セルロース 13.07g 酸化マグネシウム 3.29g 水素添加ヒマシ油 5.23g ステアリン酸マグネシウム 1.57g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.10g コロイド状シリカ 0.31g
【００１３】 実施例３ 顆粒Ｃ ダピプラゾールHCl 2.53g ラクトース 70.53g 微小結晶性セルロース １２．６６ｇ 酸化マグネシウム ６．３３ｇ 水素添加ヒマシ油 5.06g ステアリン酸マグネシウム 1.52g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.06g コロイド状シリカ 0.30g
【００１４】 実施例４ 顆粒Ｄ ダピプラゾールHCl 2.38g ラクトース 66.34g 微小結晶性セルロース 11.9 g 酸化マグネシウム 11.9 g 水素添加ヒマシ油 4.76g ステアリン酸マグネシウム 1.43g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.00g コロイド状シリカ 0.29g
【００１５】 実施例５ 顆粒Ｅ ダピプラゾールHCl 2.13g ラクトース 59.28g 微小結晶性セルロース 10.64g 酸化マグネシウム 21.28g 水素添加ヒマシ油 4.25g ステアリン酸マグネシウム 1.28g ナトリウムカルボキシメチルアミド 0.89g コロイド状シリカ 0.25g
【００１６】 実施例６ 顆粒Ｆ ダピプラゾールHCl 2.13g ラクトース ５９．２８ｇ 微小結晶性セルロース １０．６４ｇ 酸化マグネシウム 21.28g 水素添加ヒマシ油 4.25g ステアリン酸マグネシウム 1.28g ナトリウムカルボキシメチルアミド 0.89g コロイド状シリカ 0.25g
【００１７】 実施例７ 顆粒Ｇ ダピプラゾールHCl 2.13g ラクトース 59.28g 微小結晶性セルロース 10.64g 水酸化アルミニウム 21.28g 水素添加ヒマシ油 4.25g ステアリン酸マグネシウム 1.28g ナトリウムカルボキシメチルアミド 0.89g コロイド状シリカ 0.25g
【００１８】 実施例８ 顆粒Ｈ (ダピプラゾール.HClの１mg錠剤が役立つ) ダピプラゾールHCl 2.38g ラクトース 11.90g 微小結晶性セルロース 11.90g 酸化マグネシウム 66.33g 水素添加ヒマシ油 4.76g ステアリン酸マグネシウム 1.43g ナトリウムカルボキシメチルアミド 1.00g コロイド状シリカ ０．２９ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デパルモ・ガリ・アンジェリ イタリア60015ファルコナラ（アンコナ）、 ビア・サントーレ・サンタローサ２番 (72)発明者 レアンドロ・バイオッキ イタリア00161ローマ、ビア・ベルノ３番
Claims (6)
- 【請求項１】 ダピプラゾールまたは生理学的に許容さ
れるその酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容
される不活性固体添加物を含む顆粒を含むか、または上
記顆粒から製造され、上記顆粒にダピプラゾールまたは
その酸付加塩の分解を防止するかまたは実質的に軽減し
得る酸化マグネシウムの十分量を加えることを特徴とす
る、経口投与用固体医薬組成物。 - 【請求項２】 上記の酸付加塩が塩酸ダピプラゾールで
ある、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 顆粒中酸化マグネシウムの量が少なくと
も１０（ｗ／ｗ）％である、請求項１または２記載の医
薬組成物。 - 【請求項４】 ダピプラゾールまたは生理学的に許容さ
れる酸付加塩および少なくとも１種の薬学的に許容され
る不活性固体添加物を含む顆粒から製造され、上記の顆
粒にダピプラゾールまたは酸付加塩の分解を防止するか
または実質的に軽減し得る酸化マグネシウムの十分量を
含むことを特徴とする、経口投与用医薬単位投与形態。 - 【請求項５】 酸付加塩が塩酸ダピプラゾールである、
請求項４記載の医薬単位投与形態。 - 【請求項６】 顆粒中酸化マグネシウムの量が少なくと
も１０（ｗ／ｗ）％である、請求項４または５記載の医
薬単位投与形態。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A002044 | 1991-07-24 | ||
| ITMI912044A IT1250701B (it) | 1991-07-24 | 1991-07-24 | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194228A true JPH05194228A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3330977B2 JP3330977B2 (ja) | 2002-10-07 |
Family
ID=11360418
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