TW202227072A - 生長抑制素(somatostatin)調節劑之調配物 - Google Patents

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伊恩 耶茨
漢娜 布科夫斯基
凱爾 凱伯茲
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Abstract

本文闡述生長抑制素(somatostatin)調節劑之調配物、製造該等調配物之方法及使用該等調配物治療將受益於調節生長抑制素活性之病況、疾病或病症之方法。

Description

生長抑制素(SOMATOSTATIN)調節劑之調配物
本文闡述包含生長抑制素(somatostatin)調節劑之醫藥組合物及藥劑、製備該等醫藥組合物及藥劑之方法及使用該等醫藥組合物及藥劑治療將受益於調節生長抑制素活性之病況、疾病或病症之方法。
生長抑制素係肽激素，其可經由與G蛋白偶聯生長抑制素受體相互作用及抑制多種次級激素之釋放調節內分泌系統並影響神經傳遞及細胞增殖。已鑑別出六種亞型生長抑制素受體(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)且係由五種不同的生長抑制素受體基因編碼。特定亞型生長抑制素受體或其組合之調節對於將受益於調節生長抑制素活性之病況、疾病或病症之治療具有吸引力。
在一態樣中，本文提供噴霧乾燥之固體分散體，其包含：(a) 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；及(b) 醫藥上可接受之聚合物；其中3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物具有高玻璃轉換溫度(Tg)。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物包含以下聚合物：纖維素，其視情況經烷基醚、烷基酯、酞酸酯之任何組合官能化；乙烯醇；乙酸乙烯酯；丙二醇；吡咯啶酮；乙烯基吡咯啶酮、氧乙烯；氧丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；環氧乙烷；環氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；馬來酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己內醯胺；或其組合。
在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、由甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯及聚乙二醇之單酯及二酯組成之聚乙二醇甘油酯、羥丙基纖維素、環氧乙烷及環氧丙烷嵌段之共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(馬來酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、環氧乙烷/環氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其組合。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素M級(HPMCAS-M)。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係6:4比率之聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA 64)。
在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:10至約10:1。在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:1至約1:10。在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:4至約1:6。在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:1.5至約1:6。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少約5重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少約10重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約15重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體進一步包含非水性溶劑。在一些實施例中，非水性溶劑選自由以下組成之群：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯及其混合物。在一些實施例中，非水性溶劑選自由以下組成之群：甲醇、丙酮及其混合物。在一些實施例中，非水性溶劑係甲醇。
在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物實質上係非晶形的。
在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
在另一態樣中，本文提供錠劑，其包含：本文所述之噴霧乾燥之固體分散體；一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況一或多種膜塗佈劑。
在另一態樣中，本文提供錠劑，其包含：3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況一或多種膜塗佈劑。在一些實施例中，分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物係本文所述之噴霧乾燥之固體分散體。在一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之成分包含微晶纖維素、甘露醇、交聚維酮(crospovidone)、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥上可接受之成分包含微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約20重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約15重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%或約15重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約10重量%至約30重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質。在一些實施例中，錠劑包含約20重量%至約35重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約10重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其分散於約10重量%至約30重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；約40重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，錠劑包含：約2重量%至約10重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其分散於約10重量%至約35重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；約40重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，錠劑包含：約20重量%至約40%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥分散體包含約15/85至約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質。
在一些實施例中，錠劑包含：約20重量%至約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85至約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群；視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，錠劑包含：約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，錠劑包含：約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群；視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，錠劑包含約5 mg、約10 mg、約20 mg、約40 mg、約60 mg或約80 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg或約80 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
在一些實施例中，錠劑包含約10 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約20 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約30 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約40 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約50 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約60 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
在一態樣中，本文闡述治療人類之肢端肥大症或神經內分泌腫瘤或二者之方法，其包含向患有肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之人類經口投與本文所述噴霧乾燥分散體錠劑中之任一者。
在一些實施例中，錠劑係每天投與一次。在一些實施例中，錠劑係在餐前至少30分鐘投與。在一些實施例中，錠劑係在餐前至少60分鐘投與。在一些實施例中，錠劑係在餐前至少30分鐘用一杯水空腹投與。在一些實施例中，來自錠劑之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之生物利用度實質上不受質子泵浦抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或抗酸劑之共同投與影響。
本文所述組合物、化合物及方法之其他特徵及優點自下列詳細說明將顯而易見。然而，應理解，詳細說明及特定實例儘管指示特定實施例，但其僅以說明方式給出，此乃因在本揭示內容之精神及範圍內之各種變化及修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年9月9日提出申請之美國臨時專利申請案第63/076,024號之權益，該臨時專利申請案以全文引用之方式併入本文中。
生長抑制素(SST)(亦稱為生長激素釋放抑制因子(SRIF))最初係自綿羊下視丘作為14-胺基酸肽分離出(Brazeau等人， Science179, 77-79, 1973)。隨後分離出具有與14-胺基酸生長抑制素類似生物活性之 N-末端延伸之28-胺基酸肽(Pradayrol等人， FEBS Letters, 109, 55-58, 1980；Esch等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980)。SST係由多種細胞類型因應其他神經肽、神經傳遞質、激素、細胞介素及生長因子產生之調節肽。SST藉助內分泌及旁分泌路徑二者起作用以影響其靶細胞。許多該等效應與抑制其他激素、最顯著地生長激素(GH)之分泌有關。其係由中樞神經系統(CNS)及腸道中之眾多種細胞類型產生，且具有多種功能，包括調節生長激素(GH)、胰島素、升糖素以及許多其他抗增殖之激素的分泌。
生長抑制素之該等多效性作用係由六種生長抑制素受體蛋白質(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)調節。該六種生長抑制素受體蛋白質係由五種不同的生長抑制素受體基因編碼(Reisine及Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995；Patel及Srikant, Trends Endocrinol Metab8, 398-405, 1997)。所有受體均係G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族之A類子組之成員。SST2A受體係人類腫瘤中最廣泛表現之亞型且係抑制GH分泌之主要受體。除非另外陳述，否則術語SSTR2意指SSTR2a。
有可能選擇性地調節生長抑制素受體亞型中之任一者或其組合。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型，選擇性地調節生長抑制素受體亞型中之任一者或其組合在多種臨床應用中可係有用的。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型，選擇性地調節生長抑制素受體亞型中之任一者在多種臨床應用中減少不期望之副作用。
舉例而言，SSTR2活性之調節介導生長激素(GH)自腦垂體前葉之釋放及升糖素自胰臟之釋放的抑制。SSTR2亦涉及許多其他生物學功能，例如但不限於細胞增殖、傷害感受、發炎及血管生成。在一些實施例中，選擇性SSTR2調節劑用於治療肢端肥大症、腸道神經內分泌腫瘤、疼痛、神經病變、腎病變及發炎以及由血管異常生長引起之視網膜病變。在一些其他實施例中，選擇性SSTR2調節劑用於治療關節炎、疼痛、癌症、發炎性腸病、刺激性腸症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、庫欣氏病(Cushing’s disease)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群及眼科病症，例如尤其年齡相關之黃斑退化(AMD)、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫及格雷氏眼病(Graves ophthalmology)。
在一些實施例中，SSTR3激動劑抑制胰島素分泌。在一些實施例中，SSTR4激動劑展現抗發炎性及抗傷害感受性效應。在一些實施例中，SSTR5激動劑抑制胰島素分泌。另外，SSTR5亦涉及調節生長激素之釋放。
生長抑制素肽及其受體亞型亦廣泛表現於腦中且其活性之破壞或減弱可能涉及多種精神病學及神經退化疾病。舉例而言，精神分裂症患者之大腦皮質及海馬體中生長抑制素之濃度降低，且此患者組中最一致之神經病理學發現之一係表現生長抑制素之皮質抑制性中間神經元之缺乏。生長抑制素亦高度表現於與癲癇相關之大腦區域中且亦認為在癲癇中起重要作用。生長抑制素含量在阿茲海默氏症(Alzheimer’s)及帕金森氏症(Parkinson’s)患者之海馬體中降低，此表明其信號傳導之恢復為神經退化之潛在藥物靶標。
在一態樣中，化合物3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物係選擇性非肽SST2偏向激動劑，其適於經口投與給需要利用生長抑制素調節劑治療之哺乳動物。
在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑在廣泛之治療應用範圍內具有效用。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於治療各種疾病或病況，例如但不限於肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、視網膜病變及其他眼科病症、神經病變、腎病變、呼吸疾病、癌症、疼痛、神經退化疾病、發炎性疾病以及精神病學及神經退化病症。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於治療哺乳動物之肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或二者。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於治療哺乳動物之肢端肥大症。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於治療神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑抑制哺乳動物中各種激素及滋養因子之分泌。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於抑制某些內分泌分泌物，例如但不限於GH、胰島素、升糖素及泌乳素。某些內分泌分泌物之抑制可用於治療諸如以下之病症：肢端肥大症；內分泌腫瘤，例如類癌、VIP瘤、胰島素瘤及升糖素瘤；或糖尿病及糖尿病相關病理，包括視網膜病變、神經病變及腎病變。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於抑制胰臟、胃及腸中之外分泌分泌物，用於治療與例如AIDS或霍亂等疾病相關之病症，例如胰臟炎、廔管、出血性潰瘍及腹瀉。可藉由投與本文所述化合物治療之涉及諸如IGF-1之滋養因子(以及一些內分泌因子)之自分泌或旁分泌分泌物之病症包括乳癌、前列腺癌及肺癌(小細胞及非小細胞表皮樣癌二者)以及肝細胞瘤、神經胚細胞瘤、結腸及胰臟腺癌(導管型)、軟骨肉瘤、及黑色素瘤、糖尿病視網膜病變及與血管移植及血管成形術後再狹窄相關之動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑用於抑制神經性發炎之介質(例如物質P或速激肽)，且可用於治療類風濕性關節炎；牛皮癬；局部發炎，例如與曬傷、濕疹或其他搔癢源相關者；發炎性腸病；刺激性腸症候群；過敏症，包括氣喘及其他呼吸疾病。在一些其他實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑在中樞神經系統中起神經調節物質之作用且可用於治療阿茲海默氏病及其他形式之失智症、疼痛及頭痛。在一些實施例中，本文所述之生長抑制素受體調節劑在涉及內臟血流之病症(包括硬化及食管靜脈曲張)中提供細胞保護食管靜脈曲張。
化合物A係生長抑制素調節劑，其可用於本文所述之治療方法中。 化合物 A
如本文所用，化合物A係指3-(4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羥基-苯甲腈，其具有以下所示之化學結構。
Figure 02_image003
化合物A係選擇性非肽SST2偏向激動劑。在臨床試驗中，化合物A顯示具有約70%之估計生物利用度及約42至約50小時之觀察半衰期。在一些實施例中，化合物A用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或二者。在一些實施例中，化合物A用於治療肢端肥大症。在一些實施例中，化合物A用於治療神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，化合物A之游離鹼形式併入本文所述之調配物中。在一些實施例中，化合物A係作為醫藥上可接受之鹽併入本文所述之調配物中。在一些實施例中，化合物A係作為醫藥上可接受之溶劑合物併入本文所述之調配物中。
如本文所用，「醫藥上可接受」係指不消除化合物之生物活性或性質且相對無毒之材料，例如載劑或稀釋劑，即，將材料投與個體而不會引起不期望之生物效應或以有害方式與包含其之組合物之任何組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子之組合或在替代實施例中治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子之組合組成之治療活性劑的形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002.  S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子物質相比，醫藥鹽在胃液及腸液中更易溶解且更迅速溶解，且因此可用於固體劑型。此外，因為其溶解度通常係pH之函數，因此在消化道之一個或另一部分中選擇性溶解係可能的且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣進行操縱。而且，由於鹽形成分子可與中性形式平衡，故穿過生物膜可經調節。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文所揭示之化合物與酸反應獲得。在一些實施例中，本文所揭示之化合物(即游離鹼形式)係鹼性的且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天門冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))；辛酸(caprylic acid) (辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環拉酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；黏酸；龍膽酸；葡萄庚酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄醣醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；羥基乙酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖醛酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；撲酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸( p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，化合物A係作為選自化合物A鹽酸鹽及化合物A甲磺酸之醫藥上可接受之鹽形式併入本文所述之調配物中。在一些實施例中，化合物A鹽形式係化合物A單鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物A鹽形式係化合物A二鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物A鹽形式係化合物A單甲磺酸。在一些實施例中，化合物A鹽形式係化合物A二甲磺酸。
在一態樣中，化合物A單鹽酸鹽(化合物A-HCl)併入本文所述之醫藥組合物中。化合物A單鹽酸鹽(化合物A-HCl)(亦稱為3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽)具有以下結構：
Figure 02_image004
。
在一些實施例中，化合物A鹽形式係非晶形。在一些實施例中，化合物A單鹽酸鹽係非晶形。
在一些實施例中，化合物A鹽係結晶的。在一些實施例中，化合物A單鹽酸鹽係結晶。
應理解，對醫藥上可接受之鹽的提及包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在利用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)結晶之製程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物便捷地在本文所述製程期間製備或形成。另外，本文提供之化合物視情況以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。
可投與給哺乳動物(例如人類)之治療劑必須按照以下法規指南製備。該等政府監管指南稱為優良藥品製造規範(GMP, Good Manufacturing Practice)。GMP指南概述活性治療劑之可接受污染含量，例如最終產品中殘留溶劑之量。較佳溶劑係適用於GMP設備且符合工業安全考慮之彼等。溶劑分類係定義於(例如)人類用醫藥註冊技術規定國際協調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)，「雜質：殘留溶劑指南」，Q3C(R3)，(2005年11月)中。
溶劑分為三類。第1類溶劑係有毒的且應避免。第2類溶劑係在治療劑之製造期間限制使用之溶劑。第3類溶劑係具有低毒性潛能且對人類健康風險較低之溶劑。第3類溶劑之數據指示，其在急性或短期研究中具有較小毒性且在基因毒性研究中為陰性。
應避免之第1類溶劑包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；及1,1,1-三氯乙烷。
第2類溶劑之實例係：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。
具有低毒性之第3類溶劑包括：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲醚(MTBE)、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、異乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
活性醫藥成分(API)中之殘留溶劑源自API之製造。在大多數情形中，藉由實際製造技術不能完全去除溶劑。適當選擇用於合成API之溶劑可增強產率，或確定諸如晶形、純度及溶解度等特徵。因此，溶劑係合成製程中之關鍵參數。
在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包括殘留量之有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包含殘留量之第2類或第3類溶劑。在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包含殘留量之選自以下之溶劑：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、第三丁基甲基醚、庚烷、異丙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃、甲苯及乙醇。
除非另外陳述，否則此申請案中所用之以下術語具有下文所給出之定義。術語「包括(including)」以及其他形式(例如，包括(include, includes及included))之使用不具有限制性。本文所用之部分標題僅出於組織目的，且不應解釋為限制所述標的物。
如本文所用，術語「調節」意指直接或間接與靶標相互作用以改變靶標之活性，包括(僅作為實例)增強靶標之活性、抑制靶標之活性、限制靶標之活性或擴展靶標之活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶標相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係拮抗劑。
如本文所用，術語「投與(administer, administering, administration)」及諸如此類係指可能夠與使化合物或組合物能夠遞送至生物作用之期望位點之方法。該等方法包括(但不限於)經口投與途徑。熟習此項技術者熟悉可使用本文所述化合物及方法之投與技術。在一些實施例中，本文所述之化合物或組合物係經口投與。
如本文所用，術語「共投與」或諸如此類意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與該等藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之藥劑或化合物將在一定程度上減輕所治療疾病或病況之一或多種症狀之足夠量。結果包括降低及/或減輕疾病之徵象、症狀或病因或生物系統之任何其他期望改變。例如，對於治療用途而言，「有效量」係提供疾病症狀之臨床上顯著減輕所需之包含如本文所揭示化合物之組合物的量。在任何個別情形中，適當「有效」量視情況使用諸如劑量遞增研究等技術來確定。
如本文所用，術語「增強(enhance, enhancing)」意指增加或延長期望效應之功效或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之效應的功效或持續時間。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在期望系統中之效應之量。
如本文所用，術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成分產生且包括活性成分之固定及非固定組合的產物。術語「固定組合」意指將活性成分(例如，本文所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽及輔助藥劑二者以單一實體或劑量的形式同時投與給患者。術語「非固定組合」意指將活性成分(例如，本文所揭示之化合物)或其醫藥上可接受之鹽及輔助藥劑作為單獨實體同時、並行或依序投與患者而無特定間隔時間限制，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之有效量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或以上之活性成分。
術語「製品」及「套組」用作同義詞。
術語「受試者」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物綱之任何成員：人類；非人靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿及猴物種；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。在一個態樣中，哺乳動物係人類。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」包括緩和、減弱或改善疾病或病況之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病況，例如預防及/或治療方式阻止疾病或病況之發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況所引起之狀況或終止疾病或病況之症狀。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文所闡述之化合物調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習用方式使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分進行調配，該等非活性成分有助於將活性化合物加工成醫藥上使用之製劑。適宜調配物取決於所選投與途徑。關於本文所述醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover、John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該等在本文中以引用的方式併入用於該揭示內容。
在一些實施例中，本文所述之化合物係單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合在醫藥組合物中投與。本文所述化合物或組合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法實施。該等方法包括(但不限於)經由腸內途徑(包括經口)投與之遞送，但最適宜途徑可取決於例如接受者之狀況及病症。
在一些實施例中，適於經口投與之醫藥組合物係以離散單元形式存在，例如膠囊或錠劑，每一者均含有預定量之活性成分；或作為粉末或顆粒存在。
可口服使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製得之推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。錠劑可藉由壓製或模製、視情況與一或多種輔助成分一起製得。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分製備，該活性成分視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物製得。在一些實施例中，錠劑經塗佈或刻痕並經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。所有用於口服投與之調配物均應為適於該投與之劑量。推入配合式膠囊可含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)以及視情況穩定劑之混合物。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣錠劑核心提供有適宜包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯樹膠(gum arabic)、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液(lacquer solution)及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
製造固體經口劑型之習用技術包括(但不限於)一種或多種方法之組合：(1) 乾式混合，(2) 直接壓製，(3) 碾磨，(4) 乾式或非水性造粒，或(5)濕法造粒。參見例如Lachman等人， The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、鍋包衣、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或包衣(例如，沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、頂部噴霧、製錠、擠出及諸如此類。
應理解，除上文特定提及之成分以外，本文所述化合物及組合物可包括此項技術中關於所討論調配物類型之其他習用藥劑，例如適於經口投與之彼等可包括矯味劑。
本文提供包含化合物A或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。在一些實施例中，錠劑包含：化合物A-HCl或其溶劑合物，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，本文闡述噴霧乾燥之固體分散體，其包含(a)化合物A-HCl或其溶劑合物；及(b) 醫藥上可接受之聚合物；其中化合物A-HCl或其溶劑合物分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
在一些實施例中，本文闡述錠劑，其利用本文所述之噴霧乾燥之固體分散體製備。 噴霧乾燥之固體分散體 (SDD)
大多數小分子藥物之非晶形狀態係熱力學不穩定的，且除非玻璃轉換溫度(Tg)足夠高，否則亦係動力學不穩定的。然而，非晶形狀態可藉由將藥物稀釋於賦形劑基質中經穩定。當非晶形分子分散於高Tg基質中時，低分子移動性提供擴散障壁，其抑制儲存時相分離所需之分子移動性。相分離成富含藥物之區域係形成晶核且最終廣泛結晶之前兆，此導致失去溶解度優勢。在一些實施例中，用於製備噴霧乾燥之固體分散體之醫藥上可接受之聚合物係具有高Tg之聚合物。在活性醫藥成分(API)及賦形劑在熱力學上不能以固態彼此混溶之情形中，噴霧乾燥體(SDD)經調配使得混合物(包括所吸收水)之所得Tg較典型儲存條件高至少10℃至20℃。此外，必須考慮儲存期間之水吸收，藉助選擇非吸濕性聚合物或包裝構形，此乃因所吸收之水將使分散體增塑並降低Tg。
在一些實施例中，本文所述噴霧乾燥之固體分散體中之化合物A-HCl或其溶劑合物實質上係非晶形的。
在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物包含以下聚合物：纖維素，其視情況烷基醚、烷基酯、酞酸酯之任何組合經官能化；乙烯醇；乙酸乙烯酯；丙二醇；吡咯啶酮；乙烯基吡咯啶酮、氧乙烯；氧丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；環氧乙烷；環氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；馬來酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己內醯胺；或其組合。
在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、由甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯及聚乙二醇之單酯及二酯組成之聚乙二醇甘油酯、羥丙基纖維素、環氧乙烷及環氧丙烷嵌段之共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(馬來酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、環氧乙烷/環氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其組合。
在一些實施例中，噴霧乾燥分散體進一步包含分散聚合物。分散聚合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate)(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate))；HPMCAS，例如HPMCAS-H、HPMCAS-L或HPMCAS-M)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。
HPMCAS係纖維素聚合物，其在羥基上具有四種類型之半隨機取代之取代基：甲氧基、羥基丙氧基、乙酸酯及琥珀酸酯。基於HPMCAS分子中乙醯基及琥珀醯基之含量(wt%)，聚合物分為三個等級：L、M及H。等級L：5-9重量%乙酸酯、14-18重量%琥珀酸酯、20-24重量%甲氧基、5-9重量%羥基丙氧基。等級M：7-11重量%乙酸酯、10-14重量%琥珀酸酯、21-25重量%甲氧基、5-9重量%羥基丙氧基。等級H：10-14重量%乙酸酯、4-8重量%琥珀酸酯、22-26重量%甲氧基、6-10重量%羥基丙氧基。
在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物選自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMAMA，或商標名Eudragit L100)、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。
在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物選自PVP/VA 64及HPMCAS-M。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係PVP/VA 64。在一些實施例中，醫藥上可接受之聚合物係HPMCAS-M。
在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:10與約10:1之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:1與約1:10之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:3與約1:8之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:4與約1:7之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:4與約1:6之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係介於約1:5與約1:6之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:10。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:9。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:8。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:7。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:6。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:5。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:4。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:3。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:2。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物對分散聚合物之重量比係約1:1。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少5重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少10重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少15重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少20重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含至少25重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。該等%量係基於游離鹼(即，化合物A)計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%或約25重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約15%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約35%之化合物A-HCl或其溶劑合物。該等%量係基於游離鹼(即，化合物A)計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約5重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約6重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約7重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約8重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約9重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約10重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約11重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約12重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約13重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約14重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約15重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約16重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約17重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約18重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約19重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約20重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約21重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約22重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約23重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約24重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約25重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約26重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約27重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約28重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約29重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約30重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約31重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約32重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約33重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約34重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體包含約35重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。該等%量係基於游離鹼(即，化合物A)計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體進一步包含非水性溶劑。在一些實施例中，非水性溶劑係以可檢測量存在。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體不含非水性溶劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體進一步包含選自由以下組成之群之非水性溶劑：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯及其混合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體進一步包含選自由以下組成之群之非水性溶劑：甲醇、丙酮及其混合物。在一些實施例中，噴霧乾燥之固體分散體進一步包含甲醇。 錠劑
在一態樣中，本文闡述錠劑，其包含：化合物A-HCl或其溶劑合物，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之化合物A-HCl或其溶劑合物係本文所述之噴霧乾燥之固體分散體。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約20重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物 。在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約15重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物 。
在一些實施例中，錠劑包含約10重量%至約30重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質。在一些實施例中，錠劑包含約20重量%至約35重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約10重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物，其分散於約10重量%至約30重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約10重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物，其分散於約10重量%至約30重量%之自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中；約40重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
在一些實施例中，除噴霧乾燥之固體分散體以外，錠劑中之額外賦形劑包含一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑或其任一組合。在一些實施例中，除噴霧乾燥之固體分散體以外，錠劑中之額外賦形劑包含微晶纖維素、甘露醇、交聚維酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。填充劑/黏合劑/稀釋劑選自纖維素(例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素及甲基纖維素)、澱粉、明膠、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇及乳糖)、天然及合成樹膠(例如，阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、潘瓦膠(panwar gum)及甘地膠(ghatti gum))、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、蠟及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含微晶纖維素及甘露醇。
在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑構成總錠劑重量之約20重量%與約80重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑構成總錠劑重量之約40重量%與約65重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑構成總錠劑重量之約50重量%與約65重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑構成總錠劑重量之約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%或約70重量%。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑構成總錠劑重量之約58重量%。在一些實施例中，小於70重量%、小於65重量%、小於60重量%、小於55重量%或小於50重量%之總錠劑重量包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。在一些實施例中，小於60重量%之總錠劑重量包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種崩解劑。崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、veegum HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、纖維素、羧甲纖維素及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含交聚維酮。
在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種崩解劑構成總錠劑重量之約2重量%與約30重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種崩解劑構成總錠劑重量之約5重量%與約20重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種崩解劑構成總錠劑重量之約10重量%與約20重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種崩解劑構成總錠劑重量之約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%或約20重量%。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種崩解劑構成總錠劑重量之約15重量%。在一些實施例中，小於20重量%之總錠劑重量包含一或多種崩解劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種潤滑劑。潤滑劑選自滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%與約5重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%與約2重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1%與約1重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%或約1重量%。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.5重量%。在一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。在一些實施例中，小於1重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種助流劑。助流劑係添加至粉末以改良其流動性之物質。助流劑之實例包括硬脂酸鎂、膠體二氧化矽、澱粉及滑石粉。在一些實施例中，錠劑包含膠體二氧化矽。
在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%與約5重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%與約2重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.5重量%與約1.5重量%之間。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%或約2重量%。在一些實施例中，本文所述錠劑中之該一或多種潤滑劑構成總錠劑重量之約1重量%。在一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。在一些實施例中，小於1.5重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。 額外賦形劑
在一些實施例中，本文所述錠劑包含額外賦形劑，其包括(但不限於)緩衝劑、助流劑、防腐劑及著色劑。額外賦形劑(例如增積劑、張力劑及螯合劑)在實施例之範圍內。
緩衝劑之非限制性實例包括(但不限於)碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物、胺基酸與緩衝劑之混合物、甘胺酸鋁與緩衝劑之混合物、胺基酸之酸式鹽與緩衝劑之混合物及胺基酸之鹼式鹽與緩衝劑之混合物。額外緩衝劑包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、多磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣及其他鈣鹽。
在一些實施例中，本文所述之錠劑包含防腐劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑及增強無菌性之試劑。實例性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、檸檬酸、異抗壞血酸、富馬酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、對羥苯甲酸酯(甲基-、乙基-、丁基-)、苯甲酸、山梨酸鉀、香草醛及諸如此類。
在一些實施例中，本文所述之錠劑包含用於所合成液體形式之識別及/或美學目的之著色劑。適宜著色劑說明性地包括FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C紅色40號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、焦糖、氧化鐵及其混合物。
額外賦形劑涵蓋於錠劑實施例中。該等額外賦形劑係基於功能及與本文所述錠劑組合物之相容性進行選擇且可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover、John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Easton, PA: Mack Publishing Co 1975)；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯， Pharmaceutical Dosage Forms(New York, NY: Marcel Decker 1980)；及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，該等之整體以引用的方式併入本文中。
在其他實施例中，本文所述錠劑係包衣錠劑，例如腸衣錠劑、糖衣或膜衣錠劑。
在一個實施例中，個別單位劑量亦包括膜包衣，該等膜包衣在經口攝取時或與稀釋劑接觸時崩解。在一個實施例中，該等調配物係藉由習用技術製造。
壓製錠劑係藉由壓實上述塊體摻和物調配物製備之固體劑型。在各個實施例中，經設計以在口腔中溶解之壓製錠劑將包括一或多種矯味劑。在其他實施例中，壓製錠劑將包括包裹最終壓製錠劑之膜。在一些實施例中，膜包衣幫助患者順從性(例如Opadry ®包衣或糖包衣)。包含Opadry ®之膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約5%範圍內。在其他實施例中，壓製錠劑包括一或多種賦形劑。
本文提供膜衣錠劑形式，其包含：活性成分(例如化合物A-HCl)與一或多種製錠賦形劑之組合以形成錠劑及隨後塗佈該核心。錠劑核心係使用習用製錠製程及隨後壓製及塗佈來產生。
腸包衣係抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之包衣。
在一態樣中，本文所揭示之經口固體劑型包括腸包衣。腸包衣包括以下中之一或多者：乙酸鄰苯二甲酸纖維素；甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物；乙酸琥珀酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methyl cellulose acetate succinate) (乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate))；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素(及其琥珀酸酯及鄰苯二甲酸酯型式)；苯乙烯馬來酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；鄰苯二甲酸羥乙基乙基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；乙酸四氫鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸樹脂；蟲膠。
腸包衣係塗於錠劑、藥丸、膠囊、丸劑、珠粒、顆粒、粒子等上之塗層，以使其在到達小腸之前不會溶解。
糖衣錠劑係由糖包衣包裹之壓製錠劑，該糖包衣可有益於掩蓋令人討厭的味道或氣味並保護錠劑免受氧化。
膜衣錠劑係經水溶性物質之薄層或膜覆蓋之壓製錠劑。膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特徵。多片壓製錠劑係藉由一個以上壓製循環製成之壓製錠劑，包括分層錠劑及壓製包衣或乾包衣錠劑。在一些實施例中，錠劑塗佈有水溶性、pH獨立性膜包衣，該包衣允許立即崩解以快速有效釋放(例如Opadry產品)。 錠劑中之劑量
在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量介於約5 mg與約100 mg之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量介於約5 mg與約80 mg之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量介於約5 mg與約60 mg之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量介於約10 mg與約40 mg之間。
在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約10 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約20 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約30 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約40 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約50 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約60 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約70 mg。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物在錠劑中之量係約80 mg。 投藥方法及治療方案
在一個實施例中，本文所揭示之醫藥組合物作為藥劑用於治療哺乳動物中將受益於生長抑制素活性之調節之疾病或病況。用於治療需要該治療之哺乳動物中本文所述疾病或病況中之任一者之方法涉及將包括化合物A或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以治療有效量投與給該哺乳動物。
在某些實施例中，投與含有本文所述化合物A之組合物用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病況之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病況之患者投與該等組合物。對於此使用有效之量取決於疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。治療有效量係視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗在內之方法來確定。
然而，一般而言，成人治療所採用之劑量通常在每天約10 mg至約100 mg之化合物A之範圍內。在一個實施例中，期望劑量便捷地以單一劑量或同時或以適當間隔投與之分開劑量(例如作為每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)提供。
在上文所提及態樣之任一者中係包含單次投與有效量之化合物之進一步實施例，包括其中化合物每天一次投與之進一步實施例。 實例
提供以下實例僅用於說明目的且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。 實例 1 ：口服膠囊
代表性膠囊闡述於下表1中。 表 1.
組分名稱 功能 每單位數量 (mg) % w/w
化合物A-HCl a 原料藥 10.00 5.00
微晶纖維素 稀釋劑 85.5 42.77
甘露醇 稀釋劑 85.5 42.77
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 7.4 3.70
維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) 增溶劑 8.5 4.27
膠體二氧化矽 助流劑 2.0 1.00
硬脂醯基富馬酸鈉 潤滑劑 1.0 0.50
2號明膠膠囊 c 膠囊殼 NA NA
總量 200.00 b 100.00
a針對分析及水分、氯化物及異丙醇含量校正之量； b膠囊填充重量基於摻和分析調整； c由紅色氧化鐵、二氧化鈦及明膠構成。
用於熱熔造粒膠囊之製造製程之代表性描述係如下：
階段 1 ：高剪切濕式造粒：將維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)熔融。將化合物A-HCl、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽加載於高剪切濕式造粒機中並混合。將熔融維生素E TPGS噴射於造粒組分上。
階段 2 ：碾磨：使用適當大小之篩網將濕顆粒藉助篩分磨機碾磨。
階段 3 ：摻和：使用適當大小之篩網將硬脂醯基富馬酸鈉進行篩分。將經碾磨顆粒連同硬脂醯基富馬酸鈉一起加載於擴散混合機(翻滾式)並摻和。
階段 4 ：囊封：將10 mg膠囊自動囊封於2號明膠膠囊中。 實例 2 ：噴霧乾燥之固體分散體
利用15重量%化合物A-HCl：15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M及15/85化合物A-HCl/PVP VA64調配物製備噴霧乾燥之固體分散體。該等製造係使用BLD-150 (即具有150 kg/hr乾燥氣體容量之Bend實驗室乾燥器)來完成。變化之參數係HPMCAS-M SDD調配物之溶液固體負載以幫助減少噴嘴結須，以及PVP VA64 SDD之乾燥器出口溫度以消除臨床製造期間可發生之波動風險。原始製程參數篩選方案規定在降低之乾燥器出口溫度條件以及利用較大孔口噴嘴製造以產生較大粒子，然而基於第一次噴霧之結果，確定達成期望溶液流速所需之霧化壓力過低而無法利用較大孔口完全霧化溶液。由於乾燥器出口溫度往往較溶液流速更具變化性，因此參數篩選將在確保完全霧化之液滴的同時轉向僅關注消除乾燥器出口溫度風險。乾燥器出口溫度變化將影響SDD中之殘留溶劑含量，其可影響物理及化學穩定性。所有噴霧均以良好產量成功完成，且指示兩種調配物之強大處理空間。 15/85 化合物 A HPMCAS-M SDD 調配物製造細節
將15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD之三個子批次進行噴霧以探索製造處理空間並為臨床試驗製造做準備。子批次首先以10 wt%固體噴霧，且在約45分鐘後在溶液上觀察到似乎影響噴霧羽流之顯著噴嘴結須。
將溶液稀釋至8 wt%，並以1小時之持續時間製造子批次以確保減少結須。在此批次期間在約50分鐘後在溶液上觀察到極少量之結須，但似乎並不影響霧化羽流且選擇8 wt%固體負載。
冷卻水在所有噴霧之整個期間均以2 GPM及大約7℃運行穿過噴霧乾燥器蓋，以保持蓋涼爽並防止黏連及褐變。在整個製造過程中未發現顯著蓋堆積或褐變。在噴霧之間未進行清洗，且所有噴霧均係在製造批次2A及2C之前由一種溶液添加額外溶劑完成。所有三個子批次所用之製造參數彙總顯示於表2中。 表 2. 用於 15/85 化合物 A-HCl/HPMCAS-M SDD 之製造彙總 .
參數 批料 2A 批料 2B 批料 2C
所收集之塊體SDD(g) 5316 2231 624
溶液中之固體負載(wt%) 8 10 8
溶劑 甲醇
霧化器 壓力渦漩：Steinen A75
霧化壓力(psig) 370 301 345
溶液流速(g/min) 131 132 131
乾燥氣體流速(g/min) 1848 1848 1848
乾燥器入口溫度(℃) 146 145 144
乾燥器出口溫度(℃) 45 45 45
塊體二次托盤乾燥 40℃/15%RH下16小時 40℃/15%RH下17小時
乾燥產率(%) 1 96 96 93
噴霧持續時間(小時) 8 3 1
計算之乾燥器相對飽和度(%) 11
計算之露點(℃) 3
1乾燥產率計算為SDD試樣及所收集之乾燥塊體除以所噴霧固體之量。 15/85 化合物 A-HCl/PVP VA64 SDD 調配物製造細節
亦完成15/85化合物A-HCl/PVP VA64 SDD調配物之製程參數篩選噴霧及FPN示範批次。改變乾燥器出口溫度以消除製程參數變化性風險以為臨床試驗製造做準備。
製程空間受最大乾燥器出口溫度、乾燥器出口溫度及最小期望溶液流速限制。規定最大入口溫度為160℃以避免SDD在噴霧乾燥器蓋上之黏連或褐變，且最小流速設定為100 g/min以確保足夠生產量。最小及最大乾燥器出口溫度分別選擇為40℃及65℃以確保足夠粒子乾燥且乾燥器出口溫度將不高於濕粒子Tg。
PVP VA64調配物之製程參數篩選噴霧係藉由改變乾燥器出口溫度探索製造空間。此允許研究乾燥器相對飽和度對粒子殘留溶劑含量、形態、密度及穩定性之效應。
冷卻水在所有噴霧之整個期間均以2 GPM及大約7℃運行穿過噴霧乾燥器蓋以防止蓋堆積及褐變，且兩種情形均未注意到。在所有三個製造之過程中未觀察噴嘴褐變。所有噴霧均由一種溶液完成。每一子批次之製造細節彙總於表3中。 表 3. 15/85 化合物 A-HCl*/PVP VA64 SDD 製程參數
參數 批料 4A 批料 4B 批料 4C
所收集之塊體SDD(g) 5285 623 624
溶液中之固體負載(wt%) 8
溶劑 甲醇
霧化器 壓力渦漩：Steinen A75
霧化壓力(psig) 422 449 445
溶液流速(g/min) 128 133 132
乾燥氣體流速(g/min) 1845 1848 1849
乾燥器入口溫度(℃) 143 153 132
乾燥器出口溫度(℃) 45 49 40
塊體二次托盤乾燥 40℃/15%RH下18小時 40℃/15%RH下26小時
乾燥產率(%) 1 92 86 91
噴霧持續時間(小時) 8 1 1
計算之乾燥器相對飽和度(%) 11 9 14
計算之露點(℃) 3
*化合物A-HCl，基於游離鹼進行調配。 1乾燥產率計算為SDD試樣及所收集之乾燥塊體除以所噴霧固體之量。 SDD 表徵
粒子性質：量測化合物A-HCl SDD之每一批次的粒徑分佈及容積及振實密度。HPMCAS-M SDD具有較大粒徑，此預計係由於HPMCAS-M溶液較PVP VA64溶液黏稠，此對於既定噴嘴構形導致較大液滴。批次2B之溶液中增加之固體負載導致較批次2A及2C大之粒子，此亦係由於噴霧溶液之較高黏度。如所預計，所有PVPVA-64批次之粒徑分佈相似。
2A及2C之容積及振實密度相似，而批次2B潛在地由於較大粒子而具有稍微較低之密度。所有PVPVA-64批次之容積及振實密度相似，此指示關於乾燥器出口溫度對粉末性質之效應係穩健過程。
殘留溶劑及水含量：分別使用GC及KF量測六種SDD之殘留甲醇及水。所有SDD在二次乾燥後均含有低於ICH指南之0.3 wt%之殘留甲醇，此表明在40℃/15%RH下充分乾燥。
藉由 SEM 之形態：經由SEM評估所有六種SDD之粒子形態。每一SDD均顯示典型形態且沒有不規則粒子之跡象，此表明對於所測試之所有條件均充分霧化。HPMCAS-M粒子主要為坍塌球體，而PVP VA64 SDD含有較大分率之球形粒子。
藉由 PXRD 之結晶度：使用PXRD評估所有六種SDD之結晶度。藉由PXRD，所有SDD均係非晶形的，如由不存在尖銳繞射峰所證明。
藉由 DSC 之熱特徵：所有六種SDD均藉由調變式DSC進行表徵。結果列於表4中。藉由DSC，所製造之SDD均為非晶形及均質的，如由在反向熱信號中存在單一玻璃轉換所證明。兩種調配物在Tg後均未顯示結晶跡象，此表明對於兩種調配物，化合物A在彼等溫度下之結晶傾向均較低。此外，兩種調配物顯示相對於環境溫度之高Tg，此表明在乾燥條件下之低物理穩定性風險。PVP VA64調配物將需要包裝以最小化濕氣。 表 4. 藉由 DSC 所量測之六個批次之表列熱特徵 .
試樣 批料 Tg (℃) Std Dev* Delta Cp (J/(g*℃)) Std Dev*
15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD 2A 135.2 0.35 0.27 0.03
2B 134.7 0.36 0.25 0.02
2C* 134.5 0.95 0.26 0.00
15/85化合物A-HCl /PVP VA64 SDD 4A* 125.5 0.04 0.31 0.01
4B 125.6 0.26 0.30 0.01
4C 125.6 0.17 0.35 0.08
*平均值係來自n=2個重複。因此，std偏差實際計算為範圍/2。
總結
物理穩定性觀察：PVP VA64 SDD在儲存下似乎潮解，其中在3個月時觀察到晶體(40℃/75%RH開放)。建議利用乾燥劑儲存。HPMCAS-M SDD在40℃/75%RH開放下經6個月係物理穩定的。
化學穩定性觀察：關於穩定性，酸催化作用可能存在於HPMCAS-M調配物中。PVP VA64調配物中同樣存在一些降解，但不像HPMCAS-M SDD那樣顯著。PVPVA SDD需要包裝，此係因為物理穩定性問題所導致的。
選擇15重量%化合物A/PVP VA64作為先導SDD調配物。 12 個月穩定性： 15% 化合物 A-HCl/PVP-VA64 SDD
將12個月SDD試樣利用乾燥劑保持在5℃、25℃/60% RH及40℃/75% RH下。準備藉由卡耳-費雪滴定(Karl Fisher titration)進行水分析之試樣並立即分析；其餘試樣真空乾燥過夜以去除殘留水分並保持SDD之物理狀態以供進一步表徵。用於表徵所實施之分析測試列表包括：外觀、藉由卡耳-費雪滴定之水含量、粉末x射線繞射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)、藉由調變式差示掃描量熱法(mDSC)之熱表徵、藉由微離心機(MCT)測試之溶出性能、藉由HPLC之分析及相關物質。
對12個月SDD穩定性試樣之PXRD分析得出之結論：在每一穩定性條件下儲存12個月之試樣中沒有結晶度之證據。
對12個月SDD穩定性試樣之SEM分析得出之結論：在12個月時在所有穩定性條件下均未觀察到粒子融合。在每一穩定性條件下儲存12個月之試樣中沒有結晶度之證據。
對12個月SDD穩定性試樣之SEM分析得出之結論：在12個月時在所有穩定性條件下均未觀察到粒子融合。在每一穩定性條件下儲存12個月之試樣中沒有結晶度之證據。
對12個月SDD穩定性試樣之mDSC分析得出之結論：保持在5℃下之12個月SDD試樣的重複分析提供不可重現之溫度記錄圖，目前尚不清楚導致此結果的原因。藉由所有其他表徵技術確定5℃試樣係物理上穩定的。在25℃/60%RH及40℃/75%RH下保持12個月SDD的試樣在124-125℃下顯示單一、可重現Tg，此支持SDD在該等條件下使用乾燥劑儲存12個月後是穩定之結論。
對12個月SDD穩定性試樣之MCT溶出分析得出之結論：12個月穩定性試樣之非漏槽溶出(Non-sink dissolution)性能與在-20℃下儲存之初始(t 0)試樣一致。 35/65 化合物 A-HCl/PVP VA64 SDD 調配物製造細節
噴霧乾燥之固體分散體係利用35重量%化合物A-HCl：35/65化合物A-HCl/PVP VA64調配物製備。
SDD之製造係使用SD-180實驗室乾燥器完成。二次乾燥係使用Binder對流乾燥器完成。製造細節彙總於表5中。
以良好產率成功完成噴霧。 表 5. 35/65 化合物 A-HCl*/PVP VA64 SDD 製程參數
參數 值
所收集之塊體SDD(g) 2796
溶液中之固體負載(wt%) 10.8
溶劑 甲醇
霧化器 SD-90以及壓力渦漩
霧化壓力(psig) 320
溶液流速(g/min) 115
乾燥氣體速率(acfm) 80
乾燥器入口溫度(℃) 100
乾燥器出口溫度(℃) 45
冷凝器設定點(℃) -20
塊體二次托盤乾燥 在40℃/周圍壓力下48小時
*化合物A-HCl，基於游離鹼進行調配 實例 3 ：口服錠劑
代表性10 mg、20 mg、30 mg、40 mg及60 mg噴霧乾燥分散體錠劑呈現於表6、7、8、9、10、11、12及13中。
用於製備錠劑之典型賦形劑包括：微晶纖維素、甘露醇、交聚維酮、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry White 03K184116 (膜包衣)。 表 6.代表性10 mg噴霧乾燥分散體錠劑.
組分名稱 功能 每單位數量 (mg) % w/w
噴霧乾燥分散體
化合物A-HCl 原料藥 10.00 3.20
PVP/VA 64 成膜劑 56.67 18.15
甲醇 a 溶劑 NA NA
滾壓 / 摻和
微晶纖維素 稀釋劑 130.31 41.74
甘露醇 稀釋劑 53.04 16.99
交聚維酮 崩解劑 30.29 9.71
膠體二氧化矽 助流劑 1.53 0.49
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.76 0.24
摻和 / 壓製
交聚維酮 崩解劑 18.18 5.82
膠體二氧化矽 助流劑 1.52 0.49
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.76 0.24
膜包衣
Opadry ®White 03K18416 b 膜包衣劑 9.09 2.91
純化水 c 溶劑 NA NA
總量 312.15 100.0
a甲醇在噴霧乾燥製程期間乾燥去除。 b由羥丙甲纖維素2910、二氧化鈦及三乙酸甘油酯組成。 c純化水在膜包衣製程期間乾燥去除。 表 7.代表性20 mg噴霧乾燥分散體(HPMCAS-M)錠劑.
調配物編號 A1 A2 A3
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 20/400 20/400 20/400
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M 33.33% 33.33% 33.33%
局部PH調節劑 檸檬酸 - - 5.00%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 38.11% 40.11% 36.78%
填充劑 甘露醇(Mannogem EZ，噴霧乾燥) 19.06% 20.06% 18.39%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - - -
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 5.00% - -
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) - 5.00% 3.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 3.00% - -
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) - - 2.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 8.代表性20 mg噴霧乾燥分散體(PVPVA 64)錠劑.
調配物編號 B1 B2 B3
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 20/400 20/400 20/400
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64 33.33% 33.33% 33.33%
局部PH調節劑 檸檬酸 5.00% - -
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 43.17% 33.17% 33.17%
填充劑 甘露醇(Mannogem EZ，噴霧乾燥) - 20.00% -
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) 5.00% - 20.00%
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 6.00% - -
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) - 6.00% 6.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 6.00% - -
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) - 6.00% 6.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 9.額外代表性20 mg噴霧乾燥分散體錠劑.
調配物編號 A4 B4 B5 B6
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 20/400 20/606.1 20/400 20/606.1
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 15/85化合物A-HCl /HPMCAS-M 33.33% - - -
活性成分 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64 - 22.00% 33.33% 22.00%
局部PH調節劑 檸檬酸 5.00% 5.00% - -
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 35.61% 40.50% 33.17% 43.00%
填充劑 甘露醇(Mannogem EZ，噴霧乾燥) 16.56% 15.00% 16.00% 17.50%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 5.00% 10.00% 10.00% 10.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 3.00% 6.00% 6.00% 6.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
表 10.代表性30 mg及40 mg噴霧乾燥分散體(PVPVA 64)錠劑.
調配物編號 D1 D2
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 30/909.2 40/1212.3
功能 成分 摻合物之 % w/w
活性成分 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64 22.00 22.00
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 43.00 43.00
填充劑 甘露醇(Parteck M100) 17.50 17.50
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 10.00 10.00
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50 0.50
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25 0.25
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 6.00 6.00
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50 0.50
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25 0.25
表 11.額外代表性40 mg噴霧乾燥分散體(PVPVA 64)錠劑.
調配物編號 E1 E2 E3
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 40/500 40/600 40/600
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 34.29% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 32.14% 28.18% 22.18%
填充劑 甘露醇(Parteck M100) 16.07% 14.09% 11.09%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 7.81%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 7.81%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) - 11.67% 11.67%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 4.69%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 4.69%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 12.代表性60 mg噴霧乾燥分散體(PVPVA 64)錠劑.
調配物編號 C1 C2 C3
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 60/500 60/600 60/600
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 34.29% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 32.14% 28.18% 22.18%
填充劑 甘露醇(Parteck M100) 16.07% 14.09% 11.09%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 7.81%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 7.81%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) - 11.67% 11.67%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 4.69%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 4.69%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 13.額外代表性60 mg噴霧乾燥分散體(PVPVA 64)錠劑.
調配物編號 C4 C5 C6
錠劑劑量 / 錠劑重量 (mg/mg) 60/600 60/600 60/600
功能 成分 摻合物之 % w/w
預造粒
活性成分 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 28.57% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 15.08% 18.41% 18.41%
填充劑 甘露醇(Parteck M100) 7.54% 9.21% 9.21%
崩解劑 預糊化澱粉(Starch 1500) 20.00% - -
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - 10.00% -
崩解助劑 1:1氯化鈉:氯化鉀 - - 10.00%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 5.00%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 5.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
顆粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 11.31% 11.31% 11.31%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 3.00%
崩解劑 交聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 3.00%
助流劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - 5.00% -
崩解助劑 1:1氯化鈉:氯化鉀 - - 5.00%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 14.實例性噴霧乾燥分散體錠劑.
功能 實例性成分 錠劑之 % w/w
預造粒
活性成分(SDD) 15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M， 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64，或 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 20至35%
填充劑 微晶纖維素， 甘露醇 20至60%
崩解劑 預糊化澱粉， 交聯羧甲基纖維素鈉， 交聚維酮 5至30%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末)， 1:1氯化鈉:氯化鉀 0至10%
助流劑 二氧化矽 0.25至1%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25至1%
預造粒總計 70% 至 85%
顆粒外
填充劑 微晶纖維素    0至20%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉， 交聚維酮 3至10%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末)， 1:1氯化鈉:氯化鉀 0至5%
助流劑 二氧化矽 0.25至1%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25至1%
顆粒外總計 15 至 30%
SDD錠劑之製造製程的代表性非限制性描述係如下：
階段 1 ：噴霧乾燥：將化合物A-HCl及交聚維酮溶於MeOH中。將溶液噴霧乾燥。收集噴霧乾燥分散體(化合物A-HCl SDD)。
階段 2 ：滾壓：將由化合物A-HCl SDD、填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑組成之造粒摻合物進行摻和。在一些實施例中，製備由化合物A-HCl SDD、甘露醇、微晶纖維素、交聚維酮、膠體二氧化矽組成之造粒摻合物並進行摻和。將硬脂酸鎂之顆粒內部分進行篩選並添加至造粒摻合物。將所得摻合物進行摻和。將造粒摻合物裝載於滾壓之料斗中並壓實成帶狀物。使用在線振動磨機使帶狀物穿過網篩以使帶狀物打碎並研磨成顆粒。
在一些實施例中，造粒摻合物包含約20%至約35% (最終錠劑重量之w/w)化合物A-HCl SDD。在一些實施例中，造粒摻合物包含約21%、約22%、約28%、29%、約33%、約34% (最終錠劑重量之w/w)化合物A-HCl SDD。在一些實施例中，化合物A-HCl SDD包含15/85化合物A-HCl /HPMCAS-M、15/85化合物A-HCl /PVPVA64或35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 SDD。
階段 3 ：摻和：將顆粒內材料與顆粒外賦形劑混合。顆粒外賦形劑包含選自以下之一或多種賦形劑：填充劑、崩解劑、助流劑及潤滑劑。顆粒外組分包括微晶纖維素、交聚維酮、膠體二氧化矽。使用適當大小之篩網篩分顆粒外潤滑劑硬脂酸鎂，然後添加至摻合物中並混合。
階段 4 ：壓製：將最終摻合物壓製成錠劑。
階段 5 ：鍋包衣：在純化水中製備Opadry White 03K18416之膜包衣懸浮液，並將錠劑在穿孔包衣鍋中利用Opadry White 03K18416進行包衣。 實例 4 ：在狗中評估調配物性能 研究設計
在狗中評估兩種條件*：+Pg預處理(模擬人類禁食胃，pH 1-2)及-Pg預處理(模擬人類服用PPI或抗酸劑，pH 3-5)。(*：各條件之間有1週洗除期；Pg=五肽胃泌素.) 化合物 A-HCl 溶液
N=4隻非初始狗. 媒劑：丙二醇。條件：-Pg. 化合物 A-HCl HMG 膠囊
N=4隻非初始狗. 條件：+Pg, -Pg. 化合物 A-HCl 噴霧乾燥分散體錠劑： PVPVA
2組，N=6隻非初始雄性狗. 條件：+Pg, -Pg.
此試驗之結果呈現於表15及16中。 表 15. 化合物 A-HCl 之調配物的狗 PK 評估
PK 參數 溶液 (-Pg) 20 mg HMG 膠囊 20 mg PVPVA SDD 錠劑
禁食 +Pg 禁食 -Pg 禁食 +Pg 禁食 -Pg
C max(ng/mL) 191 ± 55.2 126 ± 99.6 14.2 ± 2.9 67.5 ± 41.3 125 ± 72.6
AUC 0-t(ng*hr/mL) 1390 ± 559 874 ± 623 85.2 ± 32.6 366 ± 243 454 ± 226
如表15及圖2所示，HMG膠囊調配物在未用五肽胃泌素預處理之狗中表現較差，而噴霧乾燥分散體錠劑表現較好；對於HMG膠囊調配物，無五肽胃泌素之AUC僅為具有五肽胃泌素之AUC的11% (98.2 ng*hr/mL與917 ng*hr/mL相比)。相比之下，無五肽胃泌素之PVPVA SDD錠劑調配物之AUC分別為具有五肽胃泌素條件之185%及124%。該等數據顯示，PVPVA SDD錠劑調配物在高胃pH環境下(例如，如在服用PPI或抗酸劑之受試者中)較優越。 表 16. 化合物 A-HCl 之 60 mg 35/65 PVP-VA SDD 錠劑之狗 PK 評估
PK 參數 35% SDD 懸浮液 60 mg PVPVA SDD 錠劑
錠劑 C3 錠劑 C4 錠劑 C5
C max(ng/mL) 437 ± 140 377 ± 129 329 ± 144 357 ± 146
AUC 0-t(ng*hr/mL) 3630 ± 1990 3110 ± 1360 2540 ± 1120 2560 ± 1140
實例 5 ： 1 期、多同類群組、單一劑量研究以評價化合物 A 之兩種調配物的相對生物利用度、性能及安全性
研究係在最多3個同類群組中進行，每一同類群組具有特定主要目標：
同類群組1：表徵由化合物A-HCl鹽之噴霧乾燥分散體(SDD)製備之10 mg錠劑之性能。
同類群組2：評估10 mg SDD錠劑與化合物A-HCl熱熔製粒(HMG)調配物，10 mg膠囊相比之相對生物利用度。確定食物給予時間對低劑量之10 mg SDD錠劑之藥物動力學之效應。
同類群組3：用以確定食物給予時間對SDD錠劑之藥物動力學及高於20 mg劑量之劑量比例性的效應。確定在短給藥後禁食持續時間內導致足夠全身暴露之最佳給藥方案。 研究設計 ：
多達三十六(36)名健康男性及女性受試者入選。同類群組1-2各自由四個時期組成，且同類群組3由三個時期組成。 同類群組 1:
評估SDD錠劑。多達十二(12)名健康男性及女性受試者入選於各同類群組中。同類群組1由4個時期組成：在第1時期中，受試者投於質子泵抑制劑(蘭索拉唑(lansoprazole)，15 mg BID達3天(自第-3天開始)，餐前至少30 min口服服用，早晨一次及晚上一次)。在第四天(研究之第1天)，禁食受試者將在20 mg化合物A (2x10 mg之SDD錠劑)前60 min服用最後一劑蘭索拉唑(15 mg)。在第2時期，禁食受試者投與20 mg化合物A (2x10 mg之SDD錠劑)。在第3時期，禁食受試者投與20 mg化合物A (2x10 mg之SDD錠劑)及高脂肪、高卡路里膳食。在第4時期，禁食受試者將服用多達80 mg化合物A (多達8x10 mg之SDD錠劑)。實際劑量係基於來自第2時期之藥物動力學數據選擇。
對於第1時期：在給藥前的晚上(第-1天)，受試者投與其15 mg蘭索拉唑之晚間劑量，在投與蘭索拉唑後至少30 min提供晚餐，且然後被要求在第-1天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第1天，其在投與化合物A (2x10 mg SDD錠劑)之前至少60 min投與15 mg蘭索拉唑之晨間劑量(最後一個劑量)。受試者在化合物A後繼續禁食2 hr，之後允許其攝入標準餐。
對於第2時期：受試者被要求在第7天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第8天，經口投與20 mg化合物A (2x10 mg SDD錠劑)。受試者在化合物A後繼續禁食2 hr，之後允許其攝入標準餐。
對於第3時期：受試者被要求在第14天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第15天，使其在30 min內攝入高脂肪、高卡路里膳食。完成膳食攝入後，投與(在開始進餐後不超過30 min)化合物A (2x10 mg SDD錠劑)。在投與化合物A後至少4 hr不提供額外食物。
在第-1天之前3天及整個研究期間，受試者不允許進行＞ 30 min/天之劇烈運動。
在整個研究期間，以排定時間實施包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導程ECG、霍爾特(Holter)及遙測監測(僅第4時期)及體格檢查之PK及安全性評價。 同類群組 2 ：
同類群組由四個時期組成。在每一時期，經口投與單一劑量之20 mg化合物A (2x10 mg SDD)。
對於第1時期：受試者被要求在第-1天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第1天，在投與20 mg化合物A (2x10 mg HMG膠囊；參考調配物)後2小時給予低脂肪膳食。
對於第2時期：受試者被要求在第7天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第8天，在投與20 mg化合物A (2x10 mg SDD錠劑；測試調配物)後2 hr給予低脂肪膳食。
對於第3時期：受試者被要求在第14天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第15天，在投與20 mg化合物A (2x10 mg SDD錠劑)後1 hr給予低脂肪膳食。
對於第4時期：受試者被要求在第21天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第22天，在投與20 mg化合物A (2x10 mg SDD錠劑)後0.5 hr給予低脂肪膳食。
最後研究訪視發生在第29天。在第-1天之前3天及整個研究期間，不允許受試者進行＞30 min/天之劇烈運動。在整個研究期間，以排定時間實施包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導程ECG及體格檢查之PK及安全性評價。 同類群組 3 ：
同類群組由三個時期組成。在每一時期，經口投與化合物A SDD (40、60或80 mg) (4x10 mg SDD錠劑、6x10 mg SDD錠劑或8x10mg SDD錠劑)。在化合物A之每一劑量之間存在至少10天之洗除期。
對於第1時期：受試者被要求在第-1天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第1天，在投與40 mg化合物A (4x10 mg SDD錠劑)之後1 h給予標準餐。
對於第2時期：受試者被要求在第10天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第11天，在投與80化合物A (8x10 mg SDD錠劑)之後1 hr或2 hr給予標準餐。用餐時間(投與化合物A後1 hr或2 hr)取決於在第1時期測定之平均AUC 0-24。
對於第3時期：受試者被要求在第20天禁食過夜(≥ 10 hr)。在第21天，在投與60或80 mg化合物A (6x10 mg SDD錠劑或8x10 mg SDD錠劑)後1 hr或4 hr給予標準餐。劑量及用餐時間取決於在第2時期測定之平均AUC 0-24。
最後研究訪視發生在第29天。在第-1天之前3天及整個研究期間，不允許受試者進行＞30 min/天之劇烈運動。在整個研究期間，以排定時間實施包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導程ECG及體格檢查之PK及安全性評價。 研究群體 ：
多達36名年齡在18至55歲之間之健康男性或女性受試者入選。僅對於同類群組2，在篩選時18至65歲(包括18歲及65歲)之男性及女性受試者。 納入準則
每一受試者必須符合所有以下入選研究之納入準則：在篩選時，18至55歲(包括18歲及55歲)之男性及女性受試者。僅對於同類群組2，在篩選時18至65歲(包括18歲及65歲)之男性及女性受試者。身體質量指數(BMI)為18至30 kg/m 2，包括18 kg/m 2及30 kg/m 2。在第-1天之前3天及整個研究期間，願意避免劇烈、非習慣性鍛煉及運動，定義為每天超過30分鐘。若受試者為異性戀或雙性戀女性，則其必須具有非生育能力或必須同意使用一種高效或兩種臨床上可接受之避孕方法。 排除準則
符合以下準則中之任一者之健康受試者將自研究排除：先前利用化合物A進行治療。使研究參與不安全或可干擾研究終點之評估的任何不受控制或活躍之重大全身性疾病。有惡性病病史或存在惡性病，惟在過去5年內經充分治療之皮膚之基底細胞或鱗狀細胞癌除外。活躍之急性或慢性感染。在研究藥物之首次給藥前之過去60天或5個半衰期內(以較長者為準)使用任何研究藥物。在進入且同意在整個研究期間避免使用之前48 hr內使用煙草及/或含尼古丁產品、消遣性藥物或酒精。在篩選前＜ 1年內有或目前有酒精濫用及/或其他藥物成癮史。在第-1天之14天內使用任何處方或非處方(over-the-counter, OTC)藥物或替代醫藥產品。在第-1天之前的48 hr及所有後續時期之每一登記日之前的48 hr內使用含咖啡因之飲料或食物。在篩選前7天內攝入含有罌粟籽之食物，直至完成研究評價。服用中度或強CYP3A4抑制劑或誘導劑。在第-1天前3天且在整個研究期間，劇烈運動達＞ 30 min/天。在進入前3個月內失血 ≥500 mL或獻血。澱粉酶及/或脂酶含量＞2xULN，丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天冬胺酸轉胺酶(AST) ＞2xULN，總膽紅素＞1.5xULN (在已知吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)之情形中除外)，及/或血清肌酸酐高於正常值上限。對研究藥物中之任何賦形劑有過敏反應史。在篩選人類免疫缺失病毒(HIV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎錠劑(HCV-Ab)時經測試為陽性，或具有陽性結果史。血清妊娠測試陽性或正哺乳之女性受試者。僅對於同類群組1，分類為CYP2C19弱代謝者或超快代謝者之受試者。 測試產品、劑量及投與模式：
10 mg錠劑(SDD)。端視既定時期/同類群組指定之劑量，用水吞服多個錠劑。 參照療法、劑量及投與模式：
10 mg HMG膠囊調配物作為參考調配物。端視既定時期/同類群組指定之劑量，用水吞服多個膠囊。 血漿藥物動力學參數：
收集血液PK試樣以評估化合物A血漿濃度。
計算化合物A之PK參數並將以下顯示於下表中：自0至24小時之血漿濃度曲線下面積(AUC 0-24)；最大血漿濃度(C max)；達成最大血漿濃度之時間(T max)； 結果
此臨床試驗之結果顯示，質子泵浦抑制劑之共投與對投與SDD錠劑所觀察之藥物動力學僅具有小的效應，SDD錠劑實現較短禁食時間且SDD錠劑提供較佳劑量比例性藥物動力學。
同類群組1之結果呈現於表17中。 表 17. 同類群組 1 之結果
   平均值 SD CV%
第 1 時期 (SDD 20 mg +PPI)
T max(hr) 2 (1.5-3)
C max(ng/mL) 92.5 21.6 23.3
AUC 0-24(hr*ng/mL) 891 240 26.9
第 2 時期 (SDD 20 mg 單獨 )
T max(hr) 3 (1.5-6)
C max(ng/mL) 114 40.6 35.5
AUC 0-24(hr*ng/mL) 1140 337 29.5
第 3 時期 (SDD 20 mg + 食物 )
T max(hr) 1.8 (1.3-4)
C max(ng/mL) 16.7 6.82 40.9
AUC 0-24(hr*ng/mL) 155 46.3 29.9
第 4 時期 (SDD 60 mg)
T max(hr) 3 (1-6)
C max(ng/mL) 305 139 45.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 2900 1240 42.6
P4/P2 比率
C max 3.0 (1.7-3.4)
AUC 0-24 2.8 (1.6-3.7)
報告T max之中位數及範圍。報告P4/P2比率之平均值及範圍。所有劑量均以過夜禁食及2h給藥後禁食投與。食物：高脂肪膳食。
同類群組1 (SDD 10 mg x2，在不同條件下)：在有及沒有PPI之情況下所觀察之暴露相當可比的。同類群組1 (SDD 10 mg x 2對10 mg x 6)：觀察到暴露之相對劑量比例性增加。
與SDD錠劑相比，利用HMG膠囊未觀察到暴露之相對劑量比例性增加。參見圖1。自先前臨床研究獲得之HMG膠囊之劑量比例性數據呈現於表18中。 表 18. 比較數據： HMG 膠囊調配物在單一劑量後觀察到之劑量比例性 (4 h 給藥後禁食 ) 。
參數 ( 平均值 ) 天數 5 mg (n=5) 10 mg (n=6) 20 mg (n=5) 30 mg (n=5) 40 mg (n=6) 60 mg (n=6)
T max(hr) 1 1.2 ± 0.11 1.8 ± 0.94 2.4 ± 0.82 1.4 ± 0.91 3.4 ± 1.1 3.0 ± 1.2
C max(ng/mL) 1 16.8 ± 7.22 78.7 ± 45.3 88.7 ± 43.3 78.2 ± 60.7 185 ± 118 154 ± 77.6
AUC 0-24(ng hr/mL) 1 167 ± 73.4 661 ± 340 811 ± 409 578 ± 411 1770 ± 888 1450 ± 656
數據顯示為平均值 ± 標準偏差
同類群組2之結果呈現於表19中。 表 19. 同類群組 2 之結果
   平均值 SD CV%
第 1 時期 (HMG 2h 禁食 )
T max(hr) 2 (0.75-3)
C max(ng/mL) 123 54.4 44.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 1060 462 43.6
第 2 時期 (SDD 2h 禁食 )
T max(hr) 2 (1-3)
C max(ng/mL) 97.2 32.8 33.7
AUC 0-24(hr*ng/mL) 877 320 36.5
第 3 時期 (SDD 1h 禁食 )
T max(hr) 1.4 (0.75-4)
C max(ng/mL) 89.3 37.0 41.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 721 319 44.2
第 4 時期 (SDD 30 min 禁食 )
T max(hr) 1.3 (0.75-4)
C max(ng/mL) 81.3 26.8 32.9
AUC 0-24(hr*ng/mL) 630 212 33.6
P3/P2 比率 (%)
C max 92%
AUC 0-24 82%
所有劑量均以過夜禁食投與。
同類群組2 (SDD 10 mg x2對HMG且在不同給藥後禁食持續時間下)：SDD錠劑似乎並不具有較HMG膠囊好之暴露且兩種調配物係相對可比的。對於SDD錠劑，觀察到1 h給藥後禁食後之AUC 0-24(吸收程度之量度)降至在2 hr給藥後禁食後所觀察者之82%，此係暴露之相對較小降低。
與SDD錠劑在不同給藥後禁食持續時間情景下之性能相比，HMG膠囊在先前完成之臨床研究中在不同給藥後禁食持續時間情景下表現不佳。在12名受試者(N=4男性，N=8女性)中投與20 mg劑量(10 mg HMG膠囊x2)後獲得之藥物動力學數據呈現於表20中。 表 20. 比較數據：在不同給藥後禁食持續時間下之 HMG 膠囊性能
給藥後禁食持續時間 T max(Hr) C max(ng/mL) AUC 0-24(Hr*ng/mL)
4 小時 0.75-6 134 (48.9) 1280 (344)
2 小時 0.75-3 104 (35.5) 930 (293)
1 小時 0.75-3 92.2 (30.6) 654 (244)
比率 (%) ： 2hr/1hr - 89% 70%
所顯示Cmax及AUC 0-24數據為平均值(標準偏差)。Tmax顯示為範圍。
利用HMG膠囊調配物，1小時給藥後禁食與2小時給藥後禁食相比，吸收程度降低大約30%。
2 h禁食之HMG膠囊係在2期臨床研究中評估。1小時禁食較2小時禁食更合意。與2小時禁食相比，1小時禁食僅觀察到18%之AUC (0-24)損失。SDD 1h禁食將用於第3時期。重要地，SDD錠劑似乎較HMG膠囊具有更好的劑量比例，此允許在3期臨床研究中頭3.0x劑量(即，60 mg)。
本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。
圖 1.圖解說明在投與化合物A-HCl之HMG膠囊調配物或SDD錠劑調配物之人類中所觀察到之劑量比例性。
圖 2.圖解說明化合物A-HCl之HMG膠囊調配物及SDD錠劑調配物在有或沒有五肽胃泌素預治療之狗中之性能。
Figure 110133308-A0101-11-0001-1

Claims (48)

  1. 一種噴霧乾燥之固體分散體，其包含： (a) 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；及 (b) 醫藥上可接受之聚合物； 其中3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物分散於自該醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中。
  2. 如請求項1之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物具有高玻璃轉換溫度(Tg)。
  3. 如請求項1或2之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物包含以下聚合物：纖維素，其視情況經烷基醚、烷基酯、酞酸酯之任何組合官能化；乙烯醇；乙酸乙烯酯；丙二醇；吡咯啶酮；乙烯基吡咯啶酮、氧乙烯；氧丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；環氧乙烷；環氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；馬來酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己內醯胺；或其組合。
  4. 如請求項1或2之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物係羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、由甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯及聚乙二醇之單酯及二酯組成之聚乙二醇甘油酯、羥丙基纖維素、環氧乙烷及環氧丙烷嵌段之共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(馬來酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、環氧乙烷/環氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其組合。
  5. 如請求項1或2之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物係乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。
  6. 如請求項1或2之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物係乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素M級(HPMCAS-M)。
  7. 如請求項1或2之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該醫藥上可接受之聚合物係6:4比率之聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA 64)。
  8. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對該醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:10至約10:1。
  9. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對該醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:1至約1:10。
  10. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對該醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:4至約1:6。
  11. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物對該醫藥上可接受之聚合物之重量比係約1:1.5至約1:6。
  12. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該噴霧乾燥之固體分散體包含至少約5重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  13. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該噴霧乾燥之固體分散體包含至少約10重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  14. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該噴霧乾燥之固體分散體包含約15重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  15. 如請求項1至7中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中： 該噴霧乾燥之固體分散體包含約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  16. 如請求項1至15中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其進一步包含非水性溶劑。
  17. 如請求項16之噴霧乾燥之固體分散體，其中該非水性溶劑選自由以下組成之群：第三丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯及其混合物。
  18. 如請求項16或17之噴霧乾燥之固體分散體，其中該非水性溶劑選自由以下組成之群：甲醇、丙酮及其混合物。
  19. 如請求項16至18中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中該非水性溶劑係甲醇。
  20. 如請求項1至19中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物實質上係非晶形的。
  21. 如請求項1至20中任一項之噴霧乾燥之固體分散體，其中3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  22. 一種錠劑，其包含： 如請求項1至21中任一項之噴霧乾燥之固體分散體； 一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及 視情況一或多種膜塗佈劑。
  23. 一種錠劑，其包含： 3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中； 一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由以下組成之群：一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑；及 視情況一或多種膜塗佈劑。
  24. 如請求項23之錠劑，其中： 分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物係噴霧乾燥之固體分散體。
  25. 如請求項22至24中任一項之錠劑，其中： 該一或多種醫藥上可接受之成分包含微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
  26. 如請求項22至25中任一項之錠劑，其中該錠劑包含： 約2重量%至約20重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  27. 如請求項22至25中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%或約15重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  28. 如請求項23至27中任一項之錠劑，其中該錠劑包含約10重量%至約35重量%之自該醫藥上可接受之聚合物形成之該聚合物基質。
  29. 如請求項23至28中任一項之錠劑，其中該錠劑包含： 約2重量%至約15重量%之分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其中於該聚合物基質中之該經分散3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物佔該錠劑之約20重量%至約35重量%； 約40重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及 視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
  30. 如請求項23至24中任一項之錠劑，其中該錠劑包含： 約20重量%至約40%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中； 約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及 視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
  31. 如請求項30之錠劑，其中： 該噴霧乾燥分散體包含約15/85至約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質。
  32. 如請求項23之錠劑，其中該錠劑包含： 約20重量%至約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽之噴霧乾燥分散體或其溶劑合物，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中； 其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85至約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質； 約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群； 視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
  33. 如請求項23至32中任一項之錠劑，其中該錠劑包含： 約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中； 其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質； 約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助流劑組成之群；及 視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
  34. 如請求項23至32中任一項之錠劑，其中該錠劑包含： 約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥分散體，其分散於自醫藥上可接受之聚合物形成之聚合物基質中； 其中該噴霧乾燥分散體包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物對乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯基吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質； 約60重量%至約80重量%之一或多種醫藥上可接受之成分，其選自由微晶纖維素、甘露醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群； 視情況小於約5重量%之一或多種膜塗佈劑。
  35. 如請求項22至34中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg或約80 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  36. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約10 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  37. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約20 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  38. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約30 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  39. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約40 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  40. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約50 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  41. 如請求項22至35中任一項之錠劑，其中： 該錠劑包含約60 mg之3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
  42. 一種治療人類之肢端肥大症或神經內分泌腫瘤或二者之方法，其包含向患有肢端肥大症或神經內分泌腫瘤之該人類經口投與如請求項22至41中任一項之錠劑。
  43. 如請求項42之方法，其中：該錠劑係每天投與一次。
  44. 如請求項42或43之方法，其中：該錠劑係在餐前至少30分鐘投與。
  45. 如請求項43或44之方法，其中：該錠劑係在餐前至少60分鐘投與。
  46. 如請求項42至45中任一項之方法，其中：該錠劑係在餐前至少30分鐘用一杯水空腹投與。
  47. 如請求項42至46中任一項之方法，其中：3-[4-(4-胺基-六氫吡啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之生物利用度實質上不受質子泵浦抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或抗酸劑之共投與的影響。
  48. 如請求項42至47中任一項之方法，其中：該錠劑係與質子泵浦抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或抗酸劑共投與。
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