TW202339747A - 生長抑制素調節劑用於治療類癌症候群(carcinoid syndrome)之用途 - Google Patents

生長抑制素調節劑用於治療類癌症候群(carcinoid syndrome)之用途 Download PDF

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Abstract

本發明描述生長抑制素調節劑3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽在治療類癌症候群中之用途。

Description

生長抑制素調節劑用於治療類癌症候群(CARCINOID　SYNDROME)之用途
本文描述包含生長抑制素調節劑之醫藥組合物及藥劑，其用於治療類癌症候群(carcinoid syndrome)。
生長抑制素為一種經由與G蛋白偶聯生長抑制素受體之相互作用及對多種次級激素之釋放的抑制來調節內分泌系統且影響神經傳遞及細胞增生之胜肽激素。已識別六種亞型生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)且由五種不同生長抑制素受體基因編碼。對特定亞型生長抑制素受體或其組合之調節對於治療將得益於調節生長抑制素活性之病狀、疾病或病症為引人注目的。類癌症候群通常由良好分化之NET引起，其中幾乎90%表現生長抑制素受體(SSTR)。
在一個態樣中，本文描述3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)或溶劑合物在治療人類之類癌症候群中的用途。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)或溶劑合物係經口投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)或溶劑合物治療人類之類癌症候群之症狀。
在一個態樣中，本文描述一種治療人類之類癌症候群的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與足以實現至少約20 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約45 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約55 ng/mL或至少約60 ng/mL之化合物A之谷值血漿濃度(trough blood plasma concentration)的日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物A之谷值最低血漿濃度為至少20 ng/mL、至少21 ng/mL、至少22 ng/mL、至少23 ng/mL、至少24 ng/mL、至少25 ng/mL、至少26 ng/mL、至少27 ng/mL、至少28 ng/mL、至少29 ng/mL、至少30 ng/mL、至少31 ng/mL、至少32 ng/mL、至少33 ng/mL、至少34 ng/mL、至少35 ng/mL、至少36 ng/mL、至少37 ng/mL、至少38 ng/mL、至少39 ng/mL、至少40 ng/mL、至少41 ng/mL、至少42 ng/mL、至少43 ng/mL、至少44 ng/mL、至少45 ng/mL、至少46 ng/mL、至少47 ng/mL、至少48 ng/mL、至少49 ng/mL、至少50 ng/mL、至少51 ng/mL、至少52 ng/mL、至少53 ng/mL、至少54 ng/mL、至少55 ng/mL、至少56 ng/mL、至少57 ng/mL、至少58 ng/mL、至少59 ng/mL或至少60 ng/mL。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量等效於約40毫克/天、約50毫克/天、約60毫克/天、約70毫克/天、約80毫克/天、約90毫克/天、約100毫克/天、約110毫克/天或約120毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量等效於約40毫克/天、約80毫克/天或約120毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含：向患有類癌症候群之人類經口投與初始日劑量的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；測定人類中化合物A之血漿谷值濃度；及若人類不具有化合物A之至少臨限值谷值血漿濃度，則增加化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量。在一些實施例中，化合物A之臨限值谷值血漿濃度為至少20 ng/mL、至少21 ng/mL、至少22 ng/mL、至少23 ng/mL、至少24 ng/mL、至少25 ng/mL、至少26 ng/mL、至少27 ng/mL、至少28 ng/mL、至少29 ng/mL、至少30 ng/mL、至少31 ng/mL、至少32 ng/mL、至少33 ng/mL、至少34 ng/mL、至少35 ng/mL、至少36 ng/mL、至少37 ng/mL、至少38 ng/mL、至少39 ng/mL、至少40 ng/mL、至少41 ng/mL、至少42 ng/mL、至少43 ng/mL、至少44 ng/mL、至少45 ng/mL、至少46 ng/mL、至少47 ng/mL、至少48 ng/mL、至少49 ng/mL、至少50 ng/mL、至少51 ng/mL、至少52 ng/mL、至少53 ng/mL、至少54 ng/mL、至少55 ng/mL、至少56 ng/mL、至少57 ng/mL、至少58 ng/mL、至少59 ng/mL或至少60 ng/mL。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量包含等效於約40毫克/天、約50毫克/天、約60毫克/天、約70毫克/天、約80毫克/天、約90毫克/天、約100毫克/天、約110毫克/天或約120毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之量。在一些實施例中，增加化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量包含將日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天、約40毫克/天、約50毫克/天、約60毫克/天、約70毫克/天或約80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之量。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含：向患有類癌症候群之人類經口投與等效於約40 mg或約80 mg化合物A-單鹽酸鹽的初始日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續初始時段；測定類癌症候群之症狀在初始時段期間的頻率是否減小；若類癌症候群之症狀在初始時段期間的頻率減小，則以化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之相同每日量繼續在初始時段期間投與的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每日量；或類癌若症候群之症狀在初始時段期間的頻率未減小，則在初始時段期間投與的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每日量增加化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之遞增每日量；及此後向人類投與經增加每日量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，類癌症候群之症狀包含腹瀉之嚴重程度、潮紅發作之頻率及強度，或其組合。在一些實施例中，腹瀉之嚴重程度包含每天排便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法(Bristol Stool Scale)所量測之水樣糞便之次數，或兩者。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之經增加每日量等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向患有類癌症候群之人類經口投與包含3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物；其中患有類癌症候群之人類未曾經過治療；或其中患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療，且終止用生長抑制素類似物治療，且歷經足夠的時段以生長抑制素類似物自人類清除；且其中治療係以等效於至少約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
在一些實施例中，患有類癌症候群之人類未經生長抑制素類似物療法治療且具有活躍症狀。在一些實施例中，活躍症狀包含在2週之時段內在至少2天中平均≥4次排便(BM)/天或＞2次潮紅發作。在一些實施例中，先前用生長抑制素類似物治療的人類之類癌症候群用生長抑制素類似物進行症狀控制。在一些實施例中，症狀控制包含在2週時段內平均＜4次排便(BM)/天，其中在任何單日≤5次BM，及平均≤2次潮紅發作/天。在一些實施例中，生長抑制素類似物為奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)或帕瑞肽(pasireotide)。在一些實施例中，治療係以等效於約40毫克/天或80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。在一些實施例中，若觀測到突發性症狀，則日劑量增加等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量。在一些實施例中，突發性症狀包含≥4次排便(BM)/天持續2個連續日或潮紅頻率≥3次潮紅發作/天持續至少1天。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向患有類癌症候群之人類經口投與日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中治療類癌症候群包含管理類癌症候群之症狀。
在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含降低以下之頻率：每日排便、腹瀉發作、大便失禁發作、皮膚潮紅或其組合。在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含治療人類之腹瀉、潮紅發作或兩者。在一些實施例中，腹瀉為嚴重腹瀉。在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含將排便(BM)之次數減少至小於4次BM/天持續2個連續日，將潮紅頻率降低至小於3次潮紅發作/天持續至少1天，或兩者。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量等效於約40 mg或約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，若腹瀉、潮紅發作或兩者之嚴重程度在用日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且治療係以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每日量繼續。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之嚴重腹瀉、潮紅發作或兩者的方法，其包含向有需要之人類經口投與初始日劑量的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量等效於約40 mg或約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，若嚴重腹瀉、潮紅發作或兩者之嚴重程度在用初始日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之初始日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且治療係以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每日量繼續。
在一些實施例中，嚴重腹瀉之嚴重程度係藉由每天排便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法所量測之水樣糞便之次數或兩者來量測。在一些實施例中，潮紅發作之嚴重程度係藉由量測尿液5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)含量、血漿血清素含量或兩者來評定。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，且包含向患有類癌症候群之人類經口投與日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療；且其中治療係以等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
在另一態樣中，本文描述一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向患有類癌症候群之人類經口投與日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療；且其中治療係以等效於約80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
在一些實施例中，患有類癌症候群之人類對用生長抑制素類似物治療作出反應且耐受用生長抑制素類似物治療。在一些實施例中，類癌症候群症狀先前受奧曲肽或蘭瑞肽儲槽單藥療法控制。在一些實施例中，患有類癌症候群之人類難以用生長抑制素類似物治療。在一些實施例中，生長抑制素類似物為奧曲肽、蘭瑞肽或帕瑞肽。
在一些實施例中，治療類癌症候群包含管理類癌症候群之症狀。在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含降低以下之頻率：每日排便、腹瀉發作、大便失禁發作、皮膚潮紅或其組合。在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含治療人類之腹瀉、潮紅發作或兩者。在一些實施例中，腹瀉為嚴重腹瀉。在一些實施例中，腹瀉之嚴重程度包含每天排便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法所量測之水樣糞便之次數或兩者。在一些實施例中，管理類癌症候群之症狀包含將排便(BM)之次數減少至小於4次BM/天持續2個連續日，將潮紅頻率降低至小於3次潮紅發作/天持續至少1天，或兩者。
在一些實施例中，若腹瀉、潮紅發作或兩者之嚴重程度在用日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且治療係以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每日量繼續。
在一些實施例中，人類之神經內分泌腫瘤(NET)為1級或2級。在一些實施例中，人類之神經內分泌腫瘤(NET)包含陽性SSTR腫瘤狀態。
在一些實施例中，在用化合物A治療之前人類中之血清5-羥基-吲哚乙酸(5-HIAA)濃度大於約＞280 µmol/L。
在一些實施例中，若人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則中斷用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療。
在一些實施例中，若人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則降低化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量。在一些實施例中，若人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量降低等效於約40 mg化合物A-單鹽酸鹽之量。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以一或多個錠劑之形式投與，其包含3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥固體勻散物；一或多種額外醫藥學上可接受之成分；及一或多種額外醫藥學上可接受之成分；及視情況選用之一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含：(a) 3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之聚合物；其中3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之成分係選自由以下組成之群：一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之成分包含微晶纖維素、甘露糖醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，各錠劑包含約2重量%至約20重量%之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，各錠劑包含約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%或約15重量%之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
在一些實施例中，各錠劑包含約10重量%至約35%重量由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質。在一些實施例中，各錠劑包含：約2重量%至約15重量%的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中，其中聚合物基質中的經勻散3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物為錠劑之約20重量%至約35重量%；約40重量%至約80重量%的選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況小於約5重量%的一或多種薄膜包衣劑。在一些實施例中，錠劑包含：約20重量%至約40重量%的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥勻散物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；約60重量%至約80重量%的選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況小於約5重量%的一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥勻散物包含約15/85至約35/65比率之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質。
在一些實施例中，各錠劑包含：約20重量%至約35重量%的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥勻散物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；其中噴霧乾燥勻散物包含約15/85至約35/65比率3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%的一或多種選自由微晶纖維素、甘露糖醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群的醫藥學上可接受之成分；視情況小於約5重量%的一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，各錠劑包含：約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥勻散物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；其中噴霧乾燥勻散物包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%的選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種崩解助劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況小於約5重量%的一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，各錠劑包含：約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之噴霧乾燥勻散物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；其中噴霧乾燥勻散物包含約15/85或約35/65比率之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)之聚合物基質；約60重量%至約80重量%的選自由微晶纖維素、甘露糖醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；視情況，小於約5重量%的一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，各錠劑包含約10 mg、約20 mg、約40 mg、約60 mg或約80 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，各錠劑包含約10 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。在一些實施例中，各錠劑包含約20 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物。
在一些實施例中，一或多個錠劑係在用餐之前至少30分鐘投與。在一些實施例中，一或多個錠劑係在用餐之前至少60分鐘投與。在一些實施例中，一或多個錠劑係在用餐之前至少30分鐘在空腹時與一杯水一起投與。
在一些實施例中，3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽或其溶劑合物之生物可用性實質上不受質子泵抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或制酸劑之共同投與影響。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物不與改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物一起共同投與。在一些實施例中，若化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物一起共同投與，則增加所投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量增加的等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之量。在一些實施例中，改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物包含質子泵抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或制酸劑。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
交叉參考
本申請案主張2022年1月11日申請之美國臨時專利申請案第63/298,551號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
亦稱為生長激素釋放抑制因子(SRIF)之生長抑制素(SST)最初作為14-胺基酸肽自綿羊下丘腦分離(Brazeau等人, Science179, 77-79, 1973)。隨後分離與患有14-胺基酸生長抑制素具有類似生物活性的N末端延長28-胺基酸肽(Pradayrol等人, FEBS Letters, 109, 55-58, 1980；Esch等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980)。SST為由若干細胞類型回應於另一神經肽、神經傳遞素、激素、細胞介素及生長因子而產生之調節胜肽。SST經由內分泌及旁分泌途徑兩者起作用來影響其目標細胞。許多此等影響與對另一激素之分泌的抑制相關，最顯著地為生長激素(GH)。其藉由廣泛多種細胞類型在中樞神經系統(CNS)及腸道中產生，且具有包括調節生長激素(GH)、胰島素、升糖素以及抗增殖之許多其他激素之分泌的多種功能。
生長抑制素之此等多效性作用藉由六種生長抑制素受體蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)來介導。六種生長抑制素受體蛋白由五種不同生長抑制素受體基因編碼(Reisine及Bell， Endocr Rev.16，427-442，1995；Patel及Srikant， Trends Endocrinol Metab8，398-405，1997)。所有受體為G蛋白偶合受體(GPCR)超家族之A類子組之成員。SST2A受體為人類腫瘤中之最廣泛表現之亞型且為藉以抑制GH分泌之顯性受體。除非另外陳述，否則術語SSTR2意謂SSTR2a。
有可能選擇性地調節生長抑制素受體亞型中之任一者或其組合。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型或其組合來選擇性地調節生長抑制素受體亞型中之任一者適用於多種臨床應用。在一些實施例中，相對於其他生長抑制素受體亞型來選擇性調節生長抑制素受體亞型中之任一者減小多種臨床應用中之非想要之副作用。
舉例而言，對SSTR2活性之調節介導對自前垂體之生長激素(GH)釋放及自胰腺之升糖素釋放的抑制。SSTR2亦涉及許多其他生物功能，諸如但不限於細胞增殖、傷痛刺激、發炎及血管生成。在一些實施例中，選擇性SSTR2調節劑用於治療肢端肥大症、腸道神經內分泌腫瘤、疼痛、神經病、腎病變及發炎以及由異常血管生長造成之視網膜病。
在一些實施例中，SSTR3促效劑抑制胰島素分泌。在一些實施例中，SSTR4促效劑呈現抗發炎性及抗傷痛刺激性效果。在一些實施例中，SSTR5促效劑抑制胰島素分泌。另外，SSTR5亦涉及調節生長激素之釋放。
在一些實施例中，生長抑制素調節劑3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽(化合物A)在廣泛範圍之治療應用內具有效用。在一些實施例中，本文所描述之生長抑制素受體調節劑用於治療多種疾病或病狀，諸如但不限於肢端肥大症、神經內分泌腫瘤、視網膜病及其他眼科病症、神經病、腎病、呼吸道疾病、癌症、疼痛、神經退化性疾病、發炎性疾病以及精神及神經退化性病症。在一些實施例中，本文所描述之生長抑制素受體調節劑用於治療哺乳動物之肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或兩者。在一些實施例中，本文中所描述之生長抑制素受體調節劑用於治療哺乳動物之肢端肥大症。在一些實施例中，本文所描述之生長抑制素受體調節劑用於治療神經內分泌腫瘤。
化合物3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽(化合物A)或其溶劑合物為適於向需要用生長抑制素調節劑治療之哺乳動物經口投與的選擇性非肽SST2偏置促效劑。在一些實施例中，需要用生長抑制素調節劑治療之哺乳動物已診斷患有神經內分泌腫瘤(NET)。在一些實施例中，需要用生長抑制素調節劑治療之哺乳動物已診斷患有良好分化之NET。在一些實施例中，需要用生長抑制素調節劑治療之哺乳動物已診斷患有類癌症候群。
神經內分泌腫瘤(NET)為由具有神經系統及激素產生細胞之特質的腸親鉻細胞產生之一組異質腫瘤。NET主要藉由起源部位、級別及階段以及功能狀態表徵。大多數NET發現於胃腸(GI)道中，但NET可發生於其他部位，包括肺中。在GI道內，最常見部位為小腸、直腸及結腸，隨後為胰臟、胃及附件。
良好分化之NET通常稱為「類癌腫瘤」，其為臨床醫師及患者共同使用之術語。研發出世界衛生組織(World Health Organization；WHO)分類系統(其並不識別「類癌腫瘤」)以統一腫瘤表徵及分期之各種方法，因此在報導時實現更大的全世界一致性。
用於神經內分泌腫瘤(NET)之分級方案使用有絲分裂計數；與細胞增殖相關之核蛋白Ki-67之含量；及對壞死之評定。WHO及歐洲神經內分泌腫瘤協會(European Neuroendocrine Tumor Society；ENETS)兩者均對胃腸胰臟NET (GEP-NET)之分類併入有絲分裂計數及Ki-67增殖。
腫瘤屬於以下三個等級中之一者： ● G1：良好分化組織學，低級  ● G2：良好分化組織學，中級  ● G3：不良分化組織學，高級
NET之分期改編自美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer)對具有相同起源部位之更常見癌症之分期，但亦使用其他分期系統。
神經內分泌腫瘤可為功能性或非功能性的，其中各自具有不同臨床概況。功能性NET之特徵在於由其分泌之生物活性化合物引起的症狀。神經內分泌腫瘤產生造成特徵症狀之肽及激素。良好分化之NET之已知產物包括：胺(例如，血清素、5-羥色胺酸(5-HTP)、去甲腎上腺素、多巴胺、組織胺)、多肽(例如，激肽釋放素、胰臟多肽、緩激肽、腸動素、生長抑制素、血管活性腸道肽、神經肽K、物質P、神經激肽A及B)及前列腺素(例如，前列腺素E及F)。
功能性非胰臟NET釋放過量血清素及其他激素活性產物(包括組織胺、速激肽、激肽釋放素及前列腺素)，使得症狀統稱為類癌症候群(Vinik A, Hughes M, Feliberti E等人, Carcinoid Tumors. Endotext [Internet]. Copyright © MDText.com, Inc; 2000-2021. 2018)。此等症狀最常包括皮膚潮紅(見於85%)及復發性水樣腹瀉及痙攣(見於75%-85%)。類癌症候群藉由血清血清素或血清素代謝物5羥基吲哚乙酸(5-HIAA)之升高記錄而以生物化學方式證實。
非功能性NET不與異常激素分泌相關，可能難以偵測，且通常在具有繼發性非特異性症狀之晚期存在。至多50%至75%患有非功能性小腸NET之患者在診斷時呈現轉移性疾病。
大多數患有CS之患者患有具有肝轉移之腸道NET，其使得手術治癒在大多數患者中極其困難。
患有CS腹瀉之患者一天多次經歷水樣鬆散大便，有時伴隨有相當程度的尿急，且管理可極具挑戰性。除CS以外，患有NET之患者可具有其他腹瀉病因。視位置而定，NET可引起類似於常見病狀之症狀，諸如腸躁症候群、克羅恩氏病(Crohns disease)、胃潰瘍疾病、胃炎、其他消化病症、哮喘或肺炎。出於此等原因，NET通常最初在晚期診斷且通常被誤診。診斷係基於病理組織學、成像及循環生物標記物。
類癌症候群生物標記物包括血漿5-HIAA及胰抑制素；血清嗜鉻粒蛋白A及血清素。胰抑制素為神經內分泌腫瘤之疾病狀態生物標記物且可單獨或與血漿5 HIAA、嗜鉻粒蛋白A及血清素含量組合用於探索評定帕妥索汀在類癌症候群個體中之效果。
因為CS之症狀通常為非特異性的，所以診斷延遲係常見的。偵測早期，NET可通常用手術治癒；不幸地，許多將最終復發，通常在手術後超過5至10年。大多數NET經診斷為晚期轉移性疾病，然而，此時手術治癒不可能且治療集中於症狀管理。
增加排便之頻率、腹瀉、大便失禁及皮膚潮紅與生活品質(QoL)降低相關。當與非NET癌症群體及群體標準相比時，患有NET之患者具有較高比率之抑鬱症及認知障礙、整體身體功能下降、睡眠障礙、疲勞及焦慮。
腹瀉對身體、情感及社會健康具有特別顯著之不利影響對改善個體日常活動及生產力之干預可改善健康相關之QoL且減少患有NET之患者的應激。
類癌症候群腹瀉主要為血清素之腫瘤分泌之結果。在健康個體中，主要在GI道中發現血清素，其中大多數藉由腸親鉻細胞(NET之細胞來源)分泌。循環血清素僅僅來源於GI道且為正常腸道功能之重要組分。過量血清素增加蠕動，此引起水及電解質之吸收減少，從而造成腹瀉。患有CS之患者呈現血清素血漿含量且因此可溶性泌尿液代謝物5-HIAA之含量的顯著增加。以較低含量之5-HIAA反映的血清素產生之減少與CS腹瀉之改善相關。
與CS相關之腹瀉往往會在前1次或2次排便後呈水樣，且排便之頻率可範圍介於在一天中2至5次至超過20次，其可為極其致衰弱的且對QoL有害。伴隨有皮膚面部潮紅(尤其當與血清素血液含量升高之證據相關時)的水樣腹瀉之存在及惡性疾病之放射照相證據幾乎始終診斷CS腹瀉。
腹瀉描述為排便頻率增加或引起水樣鬆散大便排泄的糞便之稠度降低。腹瀉之嚴重程度係藉由在一段時間內過去的排便之大小及次數來確定。
嚴重腹瀉意謂在單日(24小時)內進行超過10次鬆散的水樣大便。中度腹瀉意謂在一天中進行超過幾次但不超過10次腹瀉大便。輕度腹瀉意謂在一天中進行幾次腹瀉大便。
在一些實施例中，臨床症狀改善量測為根據布里斯托糞便分類法糞便硬度相對於基線的變化。布里斯托糞便分類法為經設計以根據水樣的增加將糞便分為1至7級的醫療輔助工具。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-HCl)用於改善患有CS之人類之生活品質(QoL)。在一些實施例中，QoL之改善包含：管理與CS相關之激素過量的症狀。在一些實施例中，QoL之改善包含：降低排便頻率、降低腹瀉頻率、降低大便失禁之頻率、降低皮膚潮紅之頻率或其組合。
引起CS之幾乎90%良好分化之NET表現生長抑制素受體(SSTR)且80%患有類癌症候群之患者對奧曲肽作出反應。奧曲肽之主要目標為生長抑制素2型受體(SST2)。因此，生長抑制素受體成像可適用於定位未用CT或MRI觀測到之NET，從而提供腫瘤負荷之全身影像以及記錄在用SRL治療之前生長抑制素受體之腫瘤表現。當前，用於SSTR成像之正電子發射斷層掃描(PET)示蹤劑(例如， 68Ga-Dotatate及 68Ga-Dotatoc及 64Cu-Dotatate)與CT組合相對於 111In-噴曲肽成像為較佳的，此係因為用於偵測小腫瘤之空間解析度及敏感性增加。
雖然長效生長抑制素受體配位體(SRL)療法為用於類癌症候群之支柱治療，但在經標記劑量下類癌症候群症狀之緩解對於許多患者係不足的。長效SRL療法亦已顯示在延長患有非功能性、轉移性、良好或適度分化之胃腸胰臟NET之患者之無進展存活期方面的功效。長效SRL療法可能與注射技術有關之顯著劑量-劑量暴露可變性相關。舉例而言，當藉由電腦斷層掃描評估時，MD安德森癌症中心(Anderson Cancer Center)處之護士將僅52%之328奧曲肽長效可重複(LAR)儲槽式注射成功地遞送至肌肉內空間(Boyd AE, DeFord LL, Mares JE等人, Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42(5):878-882)。亦已在患有類癌症候群之患者中鑑別出長期注射長效SRL療法(尤其是奧曲肽LAR)之負面體驗，包括注射部位疼痛或酸痛(Adams JR, Ray D, Willmon R, Pulgar S, Dasari A. Living With Neuroendocrine Tumors: Assessment of Quality of Life Through a Mobile Application. JCO Clin Cancer Inform. 2019;3:1-10)。
開始用選擇性生長抑制素類似物(SSA)之療法之後的持續腹瀉為常見的且最常歸因於不完全受控CS。在此類情況下，腹瀉保留療法開始之前腹瀉之特徵，但以更低頻率發生。
經美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration；FDA)批准用於管理及控制CS的SSA之使用可促使腹瀉惡化。SSA之長期使用之更常見不良反應中之一者為脂肪痢，對於蘭瑞肽頻率為26%至65% (劑量相關)，且對於奧曲肽為36%至61%。與SSA相關之脂肪痢係由抑制來自胰臟的餐食刺激之消化酶而造成。
儘管使用SSA，但患者可變得難以治療且經歷症狀進展。對於難治性CS在臨床實踐中使用之治療選項包括SSA劑量遞增、干擾素及手術、栓塞及放射療法。不管此等治療策略如何，患者有可能繼續經歷CS腹瀉症狀之進展且繼續進行4次或更多次每日排便。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有CS之人類之CS，其中患有CS之人類難以用生長抑制素類似物(SSA)治療。
每日經口治療(諸如化合物A)可在肝臟中達成較高藥物濃度，此為血管活性介體引起類癌症候群症狀之最常見來源。化合物A (一種經口投與之非肽生長抑制素2型受體(SST2)促效劑)具有改善治療結果、實現症狀控制同時消除疼痛注射之潛力。
化合物A為一種適用於本文所描述之治療方法的生長抑制素調節劑。 化合物 A
如本文所使用，化合物A係指3-(4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羥基-苯甲腈，其具有以下所展示之化學結構。
化合物A亦稱為「帕妥索汀」。其他名稱可為已知的或給與化合物A。
化合物A為選擇性非肽SST2偏置促效劑。在臨床研究中，化合物A經展示具有約70%之所估計生物可用性及約42至約50小時之所觀測半衰期。在一些實施例中，化合物A用於治療肢端肥大症、神經內分泌腫瘤或兩者。在一些實施例中，化合物A用於治療肢端肥大症。在一些實施例中，化合物A用於治療神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，將游離鹼形式之化合物A併入本文所描述之調配物中。在一些實施例中，化合物A作為醫藥學上可接受之鹽併入本文所描述之調配物中。在一些實施例中，化合物A作為醫藥學上可接受之溶劑合物併入本文所描述之調配物中。
如本文所使用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即將該材料投與至個體而並不導致非所要生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物之任一組分相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子性物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可以延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。又，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以可調節經由生物膜之傳遞。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文中所揭示之化合物與酸反應而獲得。在一些實施例中，本文所揭示之化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；己酸(caproic acid) (己酸(hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid) (辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，化合物A以選自化合物A鹽酸鹽及化合物A甲磺酸之醫藥學上可接受之鹽形式併入本文所描述之調配物中。在一些實施例中，化合物A鹽形式為化合物A單鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物A鹽形式為化合物A二鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物A鹽形式為化合物A單甲磺酸。在一些實施例中，化合物A鹽形式為化合物A二甲烷磺酸。
在一個態樣中，將化合物A單鹽酸鹽(化合物A-HCl)併入本文所描述之醫藥組合物中。亦稱為3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽及帕妥索汀單鹽酸鹽之化合物A單鹽酸鹽(化合物A-HCl)具有以下結構： 。
在一些實施例中，化合物A鹽形式為非晶形。在一些實施例中，化合物A單鹽酸鹽為非晶形。
在一些實施例中，化合物A鹽形式為結晶。在一些實施例中，化合物A單鹽酸鹽為結晶。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且係在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之製程期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
可向諸如人類之哺乳動物投與的治療劑必須根據以下監管指南來製備。此類政府監管之指南稱為良好作業規範(Good Manufacturing Practice；GMP)。GMP指南概述了活性治療劑之可接受污染水平，諸如最終產物中之殘餘溶劑之量。較佳溶劑為適用於GMP設備且符合工業安全考慮之彼等。溶劑類別定義於例如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 「Impurities: Guidelines for Residual Solvents」, Q3C(R3), (2005年11月)中。
將溶劑分類為三種類別。第1類溶劑為有毒的且應避免。第2類溶劑為將在製造治療劑期間於使用中受限之溶劑。第3類溶劑為具有低毒性潛力且對人類健康具有較低風險之溶劑。第3類溶劑之資料指示其在急性或短期研究中毒性較小且在基因毒性研究中為陰性的。
應避免之第1類溶劑包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；及1,1,1-三氯乙烷。
第2類溶劑之實例為：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、萘滿、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。
具有低毒性之第3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚(MTBE)、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
活性醫藥成分(API)中之殘餘溶劑源自API之製造。在大多數情況下，溶劑並未藉由實際製造技術完全移除。對用於合成API之溶劑的適當選擇可提高產率，或確定諸如結晶形式、純度及溶解度之特徵。因此，溶劑為合成方法中之重要參數。
在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包括殘餘量之有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包含殘餘量之第2類或第3類溶劑。在一些實施例中，包含化合物A-HCl之組合物包含殘餘量之選自以下之溶劑：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、三級丁基甲基醚、庚烷、異丙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲基四氫呋喃、甲苯及乙醇。
除非另外說明，否則本申請中所使用之以下術語具有下文給出之定義。術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不具限制性。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所描述之主題。
如本文所使用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，僅舉例而言，包括增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或延伸目標之活性。
如本文所使用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為促效劑。
如本文所使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物遞送至所需生物作用位點的方法。此等方法包括但不限於經口投與途徑。熟習此項技術者熟悉本文所描述之化合物及方法可採用之投與技術。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物係經口投與。
如本文所使用之術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投與途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上將減輕正治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者的所投與之藥劑或化合物之量。結果包括減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術來視情況測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所使用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間之能力。如本文所使用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之作用的量。
如本文所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合超過一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定及不固定組合。術語「固定組合」意謂例如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及助劑兩者均同時以單一實體或劑量之形式投與至患者。術語「非固定組合」意謂在無特定中間時間限制之情況下，以單獨實體同時、併發或依序地向患者投與例如本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及助劑，其中此類投與在患者體內提供有效含量之兩種化合物。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員：人類，非人類靈長類動物，諸如黑猩猩以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病症之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病症，例如遏制疾病或病症之發展；減輕疾病或病症；致使疾病或病症消退；減輕疾病或病症所導致之病症；或使疾病或病症之症狀停止。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所描述之化合物調配成醫藥組合物。以習知方式使用一或多種促進活性化合物之加工的醫藥學上可接受之非活性成分將醫藥組合物調配為醫藥學上所使用之製劑。適當調配物視所選投與途徑而定。本文中所描述之醫藥組合物之概述見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，關於此揭示內容，其均以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，單獨或以醫藥組合物形式與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與本文所描述之化合物。本文所描述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括但不限於經由經腸途徑(包括經口)投與遞送，但最適合的途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。
在一些實施例中，適用於經口投與之醫藥組合物以離散單元形式呈現，諸如各自含有預定量之活性成分之膠囊或錠劑；或以散劑或顆粒劑形式呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之配合插入型膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇的塑化劑製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)在合適之機器中壓縮活性成分，視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、界面活性劑或勻散劑混合來製備。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。在一些實施例中，錠劑經包覆包衣或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於口服投與之所有調配物均應呈適於此類投與之劑量。配合插入膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣藥丸芯具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑中添加染料或色素來鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
製造固體經口劑型之習知技術包括但不限於以下方法中之一者或組合：(1)乾式混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾式或非水性粒化或(5)濕式粒化。參見例如Lachman等人, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗佈、熔融粒化、粒化、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如，沃斯特塗佈(wurster coating))、切向塗佈、頂部噴霧、製錠、擠壓及其類似方法。
應瞭解，除以上特別提及之成分之外，本文所描述之化合物及組合物還可包括考慮到所論述之調配物類型之此項技術中習知之其他試劑，例如彼等適用於經口投與之化合物及組合物可包括調味劑。
本文提供包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之錠劑。在一些實施例中，錠劑包含：化合物A-HCl或其溶劑合物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況選用之一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，本文描述一種噴霧乾燥固體勻散物，其包含(a)化合物A-HCl或其溶劑合物；及(b)醫藥學上可接受之聚合物；其中化合物A-HCl或其溶劑合物勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中。
在一些實施例中，本文描述用本文所描述之噴霧乾燥固體勻散物製備之錠劑。 噴霧乾燥固體勻散物(SDD)
大多數小分子藥物之非晶形狀態在熱力學上不穩定，且除非玻璃轉移溫度(Tg)足夠高，亦在動力學上不穩定。然而，非晶形狀態可藉由將藥物稀釋於賦形劑基質中來穩定。當非晶形分子勻散於高Tg基質中時，低分子運動性提供在儲存時抑制相分離所需之分子運動性的擴散障壁。相分離成富藥物域為形成晶體核且最終導致溶解度優勢喪失之廣泛結晶的前驅體。在一些實施例中，用於製備噴霧乾燥固體勻散物之醫藥學上可接受之聚合物為具有高Tg之聚合物。在活性醫藥成分(API)及賦形劑在固體狀態下在熱力學上不可彼此混溶的情況下，噴霧乾燥勻散物(SDD)經調配以使得混合物(包括吸收之水)之所得Tg比典型儲存條件大至少10℃至20℃。此外，必須通過選擇非吸濕性聚合物或封裝組態來考慮儲存期間之水分吸收，因為所吸附之水將塑化勻散物且降低Tg。
在一些實施例中，本文所描述之噴霧乾燥固體勻散物中之化合物A-HCl或其溶劑合物為實質上非晶形。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物包含以下之聚合物：視情況經烷基醚、烷基酯、鄰苯二甲酸酯之任何組合官能化之纖維素；乙烯醇；乙酸乙烯酯；丙二醇；吡咯啶酮；乙烯吡咯啶酮、氧化乙烯；氧丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；氧化乙烯；環氧丙烷；2-乙基-2-㗁唑啉；順丁烯二酸；甲基乙烯醚；乙烯基己內醯胺；或其組合。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧化乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、由單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯以及聚乙二醇之單酯及二酯構成之聚乙二醇甘油酯、羥丙基纖維素、氧化乙烯及環氧丙烷嵌段之共聚物、聚(2-乙基-2-㗁唑啉)、聚(順丁烯二酸/甲基乙烯醚)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、氧化乙烯/環氧丙烷四官能性嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其組合。
在一些實施例中，噴霧乾燥勻散物進一步包含勻散聚合物。勻散聚合物係選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；HPMCAS，諸如HPMCAS-H HPMCAS-L或HPMCAS-M)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧化乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物及其組合。
HPMCAS為在羥基上具有四種類型經半隨機取代之取代基的纖維素聚合物：甲氧基、羥基丙氧基、乙酸酯及琥珀酸酯。按HPMCAS分子中乙醯基及丁二醯基之含量(wt%)計，可以獲得三個等級聚合物：L、M及H。等級L：5-9重量%乙酸酯、14-18重量%琥珀酸酯、20-24重量%甲氧基、5-9重量%羥基丙氧基。等級M：7-11重量%乙酸酯、10-14重量%琥珀酸酯、21-25重量%甲氧基、5-9重量%羥基丙氧基。等級H：10-14重量%乙酸酯、4-8重量%琥珀酸酯、22-26重量%甲氧基、6-10重量%羥基丙氧基。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯) (PMMAMA，或商標名Eudragit L100)、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55及Soluplus。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物係選自PVP/VA 64及HPMCAS-M。在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物為PVP/VA 64。在一些實施例中，醫藥學上可接受之聚合物為HPMCAS-M。
在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:10至約10:1之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:1至約1:10之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:3至約1:8之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:4至約1:7之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:4至約1:6之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比在約1:5至約1:6之間。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:10。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:9。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:8。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:7。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:6。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:5。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:4。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:3。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:2。在一些實施例中，化合物A-HCl或其溶劑合物與勻散聚合物之重量比為約1:1。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含至少5重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含至少10重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含至少15重量%之化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含至少20重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含至少25重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。%量係基於游離鹼，亦即化合物A計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%或約25重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%或約35重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約15重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約35重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。%量係基於游離鹼，亦即化合物A計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約5重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約6重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約7重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約8重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約9重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約10重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約11重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約12重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約13重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約14重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約15重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約16重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約17重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約18重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約19重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約20重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約21重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約22重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約23重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約24重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約25重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約26重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約27重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約28重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約29重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約30重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約31重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約32重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約33重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約34重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物包含約35重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。%量係基於游離鹼，亦即化合物A計算。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物進一步包含非水性溶劑。在一些實施例中，非水性溶劑以可偵測量存在。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物不含非水性溶劑。
在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物進一步包含選自由以下組成之群的非水性溶劑：三級丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯及其混合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物進一步包含選自由以下組成之群的非水性溶劑：甲醇、丙酮及其混合物。在一些實施例中，噴霧乾燥固體勻散物進一步包含甲醇。 錠劑
在一個態樣中，本文描述一種錠劑，其包含：化合物A-HCl或其溶劑合物，其勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質；選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況選用之一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，化勻散於由醫藥學上可接受之聚合物形成之聚合物基質中的合物A-HCl或其溶劑合物為本文所描述之噴霧乾燥固體勻散物。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約20重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約15重量%化合物A-HCl或其溶劑合物。
在一些實施例中，錠劑包含約10重量%至約30重量%由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質。在一些實施例中，錠劑包含約20重量%至約35重量%由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約10重量%化合物A-HCl或其溶劑合物，其勻散於約10重量%至約30重量%由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中。
在一些實施例中，錠劑包含約2重量%至約10重量%化合物A-HCl或其溶劑合物，其勻散於約10重量%至約30重量%由醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中；約40重量%至約80重量%選自由一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑組成之群的一或多種醫藥學上可接受之成分；及視情況小於約5重量%一或多種薄膜包衣劑。
在一些實施例中，除噴霧乾燥固體勻散物以外，錠劑中之額外賦形劑包含一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑或其任何組合。在一些實施例中，除噴霧乾燥固體勻散物以外，錠劑中之額外賦形劑包含微晶纖維素、甘露糖醇、交聯聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。填充劑/黏合劑/稀釋劑係選自纖維素(諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素及甲基纖維素)、澱粉、明膠、糖(諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露糖醇及乳糖)、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、海藻酸鈉、龐沃膠(panwar gum)及甘地膠(ghatti gum))、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、蠟及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含微晶纖維素及甘露糖醇。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑包含約20重量%與約80重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑包含約40重量%與約65重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑包含約50重量%與約65重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文中所描述之錠劑中之一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑包含約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%或約70重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑包含約58重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，小於70重量%、小於65重量%、小於60重量%、小於55重量%或小於50重量%之總錠劑重量包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。在一些實施例中，小於60重量%之總錠劑重量包含一或多種填充劑/黏合劑/稀釋劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種崩解劑。崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、維格姆HV (veegum HV)、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、纖維素、羧甲基纖維素及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含交聯聚維酮。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種崩解劑包含約2重量%與約30重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種崩解劑包含約5重量%與約20重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種崩解劑包含約10重量%與約20重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種崩解劑包含約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%或約20重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種崩解劑包含約15重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，小於20重量%之總錠劑重量包含一或多種崩解劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種潤滑劑。潤滑劑係選自滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、二十二烷酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇及其任何組合。在一些實施例中，錠劑包含硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種潤滑劑包含約0.1重量%與約5重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種潤滑劑包含約0.1重量%與約2重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種潤滑劑包含約0.1重量%與約1重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種潤滑劑包含約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%或約1重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種潤滑劑包含約0.5重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。在一些實施例中，小於1重量%之總錠劑重量包含一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，錠劑包含一或多種助滑劑。助滑劑為添加至粉末中以改善其可流動性之物質。助滑劑之實例包括硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、澱粉及滑石。在一些實施例中，錠劑包含膠態二氧化矽。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種助滑劑包含約0.1重量%與約5重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種助滑劑包含約0.1重量%與約2重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種助滑劑包含約0.5重量%與約1.5重量%之間的總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種助滑劑包含約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%或約2重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，本文所描述之錠劑中之一或多種助滑劑包含約1重量%之總錠劑重量。在一些實施例中，小於2重量%之總錠劑重量包含一或多種助滑劑。在一些實施例中，小於1.5重量%之總錠劑重量包含一或多種助滑劑。 其額外賦形劑
在一些實施例中，本文所描述之錠劑包含額外賦形劑，包括但不限於緩衝劑、助滑劑、防腐劑及著色劑。諸如膨化劑、張力劑及螯合劑之額外賦形劑在實施例之範疇內。
緩衝劑之非限制性實例包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物、胺基酸與緩衝劑之混合物、甘胺酸鋁與緩衝劑之混合物、胺基酸之酸式鹽與緩衝劑之混合物及胺基酸之鹼金屬鹽與緩衝劑之混合物。額外緩衝劑包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、多磷酸鈉、多磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣及其他鈣鹽。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑包含防腐劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑及增強無菌性之試劑。例示性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、檸檬酸、異抗壞血酸、反丁烯二酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、對羥苯甲酸酯(甲基-、乙基-、丁基-)、苯甲酸、山梨酸鉀、香草精及其類似物。
在一些實施例中，本文所描述之錠劑包含用於所得液體形式之身分標識及/或美觀目的之著色劑。適合的著色劑例示性地包括FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C紅40號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、焦糖、氧化鐵及其混合物。
額外賦形劑涵蓋於錠劑實施例中。基於功能及與本文所描述之錠劑組合物之相容性選擇此等額外賦形劑，且可例如見於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975)；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms(New York, NY: Marcel Decker 1980)；及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。
在另外的實施例中，本文所描述之錠劑為包衣錠劑，諸如腸溶包衣錠劑、糖包衣或薄膜包衣錠劑。
在一個實施例中，個別單位劑量亦包括薄膜包衣，該等薄膜包衣在口服攝取時或與稀釋劑接觸時崩解。在一個實施例中，此等調配物藉由習知技術製造。
壓縮錠劑為藉由壓實上文所描述之調配物之主體摻合物製成的固體劑型。在各種實施例中，經設計以在口中溶解之壓縮錠劑將包括一或多種調味劑。在其他實施例中，壓縮錠劑將包括包圍最終壓縮錠劑之膜。在一些實施例中，薄膜包衣有助於實現患者順應性(例如，Opadry ®包衣或糖包衣)。包含Opadry ®之薄膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約5%範圍內。在其他實施例中，壓縮錠劑包括一或多種賦形劑。
本文提供薄膜包衣錠劑形式，其包含：活性成分(例如，化合物A-HCl)及一或多種製錠賦形劑之組合以形成錠劑核心且隨後包覆核心。錠劑核心使用習知製錠方法及後續壓縮及包覆製備。
腸溶包衣為抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的包衣。
在一個態樣中，本文所揭示之經口固體劑型包括腸溶包衣。腸溶包衣包括以下中之一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；乙酸琥珀酸纖維素；鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素；乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素(及其琥珀酸酯及鄰苯二甲酸酯型式)；苯次乙基順丁烯二酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；鄰苯二甲酸羥乙基乙基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；乙酸四氫鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸樹脂；蟲膠。
腸溶包衣為置於錠劑、丸劑、膠囊、集結粒、珠粒、顆粒、粒子等上之包衣，使得其不溶解直至其達至小腸。
糖包衣錠劑為由糖包衣包覆之壓縮錠劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護錠劑免於氧化。
薄膜包衣錠劑為壓縮錠劑，其由水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣提供與糖包衣相同的一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由超過一個壓縮循環製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣或無水包衣錠劑。在一些實施例中，錠劑包覆有允許立即崩解以進行快速活性釋放之水溶性、pH非依賴性薄膜包衣(例如，Opadry產品)。 錠劑中之劑量
在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量在約5 mg與約100 mg之間。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量在約5 mg與約80 mg之間。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量在約5 mg與約60 mg之間。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量在約10 mg與約40 mg之間。
在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約10 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約20 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約30 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約40 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約50 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約60 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約70 mg。在一些實施例中，錠劑中化合物A-HCl或其溶劑合物之量為約80 mg。 給藥及治療方案之方法
在一個實施例中，本文所揭示之醫藥組合物用作用於治療哺乳動物之類癌症候群的藥劑。用於治療哺乳動物之類癌症候群的方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量的包括化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
長效生長抑制素受體配位體(LA-SRL)為用於包括肢端肥大症及類癌症候群(CS)之神經內分泌腫瘤(NET)症候群的第一線療法。在治療肢端肥大症時，二期2研究表明用SRL治療之患者可切換至每日一次投與化合物A (參見Acrombat EDGE(NCT 03789656及Acrobat EVOLVE (NCT 03792555))。來自EDGE、Evolve及健康志願者之1期的劑量及暴露反應資料表明，每日一次40 mg至60 mg之劑量範圍在患有肢端肥大症之患者中引起恆定IGF1抑制。
與用於肢端肥大症患者之化合物A之有效劑量相反，CS患者可能由於與CS相關之吸收障礙及CS患者與肢端肥大症患者之間的化合物A之清除率及分佈體積之潛在差異而需要較高劑量。另外，由於影響代謝活性之肝臟及身體組成之差異，因此與肢端肥大症相比，化合物A之藥代動力學(清除率及分佈體積)可在類癌症候群個體中不同。
用於類癌症候群之經批准長效SRL療法之起始劑量與用於肢端肥大症之起始劑量相同或更高(Sandostatin LAR Prescribing Information, 2021；Somatuline Prescribing Information, 2018)。等效於40 mg化合物A-單HCl之起始劑量對於患有類癌症候群之個體預期為良好耐受的起始劑量，因為此劑量在對患有肢端肥大症之個體的研究中良好耐受。
一般而言，成人之CS治療所採用之劑量通常在約40毫克/天至約120毫克/天化合物A之範圍內。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係一天一次投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係一天兩次投與。
在一些實施例中，以連續給藥排程向人類經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)。在一些實施例中，以連續每日給藥排程向人類投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)。
術語「連續給藥排程」係指以規則間隔投與特定治療劑。在一些實施例中，連續給藥排程係指在無需來自特定治療劑之任何藥物假期之情況下以規則間隔投與特定治療劑。在一些其他實施例中，連續給藥排程係指以循環形式投與特定治療劑。在一些其他實施例中，連續給藥排程係指以遵循來自特定治療劑之藥物假期(例如，不投與藥物時之洗淨時期或其他此類時間段)之藥物投與的循環形式投與特定治療劑。舉例而言，在一些實施例中，治療劑以一天一次、一天兩次、一天三次、一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次、一週五次、一週六次、一週七次、每隔一天、每三天、每四天、一週每天繼而一週不投與治療劑、兩週每天繼而一週或兩週不投與治療劑、三週每天繼而一週、兩週或三週不投與治療劑、四週每天繼而一週、兩週、三週或四週不投與治療劑、每週投與治療劑繼而一週不投與治療劑或每兩週投與治療劑繼而兩週不投與治療劑來投與。在一些實施例中，每天投與為一天一次。在一些實施例中，每天投與為一天兩次。在一些實施例中，每天投與為一天三次。
術語「連續每天給藥排程」係指以各天大致相同時間每天投與特定治療劑。在一些實施例中，每天投與為一天一次。
在其中未觀測到人類之疾病或病狀之狀態之改善的某些實施例中，增加化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之日劑量。在一些實施例中，增加投與頻率以便在更規律的基礎上提供重複高C max水平(例如，一天一次給藥排程變為一天兩次給藥排程)。在一些實施例中，增加投與頻率以便提供對化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之維持或更規律的暴露。在一些實施例中，增加投與頻率以便在更規律的基礎上提供重複高C max水平且提供對化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之保持或更規律的暴露。
一般而言，向患有CS之人類投與的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將在約20毫克/天至約160毫克/天或約40毫克/天至約1200毫克/天之範圍內。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約20毫克/天、約30毫克/天、約40毫克/天、約50毫克/天、約60毫克/天、約70毫克/天、約80毫克/天、約90毫克/天、約100毫克/天、約110毫克/天、約120毫克/天、約130毫克/天、約140毫克/天、約150毫克/天或約160毫克/天。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約40毫克/天。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約50毫克/天。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約60毫克/天。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約70毫克/天。在其他實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約80毫克/天。在一些實施例中，劑量係每天一次投與。在一些實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約90毫克/天。在一些實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約100毫克/天。在一些實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約110毫克/天。在一些實施例中，向人類投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之適合劑量將為約120毫克/天。在一些實施例中，上述提及之量係指化合物A-單鹽酸鹽之量。
在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物的日劑量或量低於或高於本文中所指示之範圍。在多個實施例中，日劑量及單位劑量視多個變數而更改，該等變數包括但不限於待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之需求、正治療之疾病或病狀之嚴重程度、人類之標識(例如，體重)及所投與之特定額外治療劑(若適用)以及從業者之判斷。 基於類癌症候群症狀之治療
在臨床實踐中，用於治療CS之主要治療目標包含管理激素過量之症狀，諸如排便頻率、腹瀉、大便失禁及皮膚潮紅。在一些實施例中，治療目標為降低以下之頻率：每日排便、腹瀉發作、大便失禁發作、皮膚潮紅或其組合。
生長抑制素抑制激素之分泌及NET之生長。因此，代謝上穩定之SSA為治療患有NET之患者的基礎，因為其抑制多種激素之分泌且降低疾病進展之速率。指南推薦使用SSA (奧曲肽或蘭瑞肽)作為患有CS之患者的初始第一線治療，其證據為長效及短效SSA兩者有效控制症狀。在具有嚴重症狀之患者中，可能需要初次同時使用短效奧曲肽，直至長效調配物之作用變得完全有效為止。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係經由滴定排程投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係經由滴定排程投與，以將與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之投與相關的不良事件減至最少。在一些實施例中，用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)滴定使得能夠：個體耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)；將與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之投與相關的不良事件減至最少；使將向個體投與且耐受的最佳化劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之可能性最大化；或其組合。在一些實施例中，滴定包含向上滴定。在一些實施例中，需要向上滴定來管理CS之一或多種症狀。
用化合物A向上滴定之潛力係基於多中心回溯性圖表審查，其中大部分共同初始劑量之奧曲肽LAR儲槽(每4週40 mg至60 mg)隨後遞增至每4週160 mg (Strosberg JR等人, Clinical benefits of above-standard dose of octreotide LAR in pateitns with neuroendocrine tumors for control of carcinoid syndrome symptoms: a multicenter retrospective chart study. The Oncologist.2014; 19:930-936)。
在一些實施例中，用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)治療不需要滴定。
如本文所使用，若向個體投與某種劑量之化合物不會引起不可接受的不良事件或不可接受的不良事件之組合，則稱該個體「耐受」該劑量之化合物。本領域中熟習此項技術者將理解，耐受為一種主觀的量度，且一個患者能夠耐受的東西可能對另一個患者不耐受。舉例而言，一名個體可能不能夠耐受頭痛，而第二名個體可能發現輕度頭痛耐受但不能夠耐受中度頭痛，而第三名個體能夠耐受中度頭痛但不耐受嚴重頭痛。在一些實施例中，患者不能耐受用由注射部位排斥反應所致之可注射生長抑制素類似物治療。
如本文所使用，「不良事件」為與用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療相關的不良醫學事件。在一些實施例中，不良事件為頭痛、疲勞、腹瀉、疼痛或其組合。
如本文所使用，「最佳化劑量」係指針對特定個體之需求最佳化的治療性劑量且為等效於化合物A之所需劑量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)之最高劑量，其引發所尋求之個體的生物或醫學反應且可由個體耐受，如由個體所確定，視情況諮詢個體之醫療保健醫生。
如本文所使用，化合物之「向上滴定」係指增加化合物之量直至個體不耐受增加量。向上滴定可以一或多個劑量增量實現，該一或多個劑量增量可相同或不同。在一些實施例中，該方法包含以初始劑量每日一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)持續初始時段，隨後在其之後每日一次向上滴定至更高劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)。在一些實施例中，初始時段包含一天、約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週、約八週、約九週、約十週、約十一週或約十二週。在一些實施例中，重複此週期直至達成最佳化劑量為止。
在一些實施例中，滴定方法包含以初始劑量每日一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)持續約一週、約兩週、約三週或約四週，隨後在其之後每日一次向上滴定至更高劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)。在一些實施例中，重複此週期直至達成最佳化劑量為止。在一些實施例中，每週、每兩週、每三週或每四週進行劑量調節。在一些實施例中，進行及/或重複劑量調節以達成CS症狀之一致管理。
在一些實施例中，滴定方法包含以初始劑量每日一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約八週，隨後在其之後每日一次向上滴定至更高劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，重複此週期直至達成最佳化劑量為止。在一些實施例中，該方法包含每日一次投與40 mg化合物A-單鹽酸鹽持續一段時間，隨後在其之後每日一次向上滴定至約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，該方法包含每日一次投與40 mg化合物A-單鹽酸鹽持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約八週，隨後在其之後每日一次向上滴定至約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，該方法包含每日一次投與80 mg化合物A-單鹽酸鹽持續一段時間，隨後在其之後每日一次向上滴定至約120 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，該方法包含每日一次投與80 mg化合物A-單鹽酸鹽持續約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週或約八週，隨後在其之後每日一次向上滴定至約120 mg化合物A-單鹽酸鹽。
在一些實施例中，滴定方法包含向上滴定或向下滴定，隨後視情況再次向上滴定化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)。
在一些實施例中，滴定排程包含以初始劑量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)持續約一週、兩週、三週或四週，且其限制條件為患者耐受初始劑量，使增加藉由等於遞增值之量。在一些實施例中，用於增加日劑量之遞增值等效於約40 mg化合物A-單鹽酸鹽。
在一些實施例中，初始劑量等效於約40 mg或80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，初始劑量等效於約40 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，初始劑量等效於約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，若CS症狀在初始日劑量不足下不充分處理，則使化合物A-單鹽酸鹽之日劑量增加40 mg。
在一些實施例中，滴定排程進一步包含：以增加劑量投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽持續約一週、兩週、三週或四週，且其限制條件為患者耐受增加劑量，進一步使劑量增加遞增值。在一些實施例中，用於增加日劑量之遞增值等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。
在一些實施例中，重複滴定排程直至獲得最佳化劑量。最佳化劑量提供治療功效，同時最小化使用化合物A治療之副作用。
在一些實施例中，用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)治療不需要滴定。在一些實施例中，在不滴定之情況下投與最佳化劑量。
在一些實施例中，最佳化劑量等效於約40毫克/天至約160毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約40毫克/天、約60毫克/天、約80毫克/天、約100毫克/天、約120毫克/天、約140毫克/天或約160毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約40毫克/天、約80毫克/天約120毫克/天或約160毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約120毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。在一些實施例中，最佳化劑量等效於約160毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。
在先前用LA-SRL治療之肢端肥大症患者之2期臨床試驗中，隨化合物A-單鹽酸鹽劑量而變的穩態IGF-1變化之評估展示，10及20毫克/天引起高於基線之IGF-1含量，其中基線為最後一次LA-SRL注射時量測之IGF-1。在最後一次LA-SRL注射之後4週發生向化合物A-單鹽酸鹽之切換。30毫克/天及40毫克/天之劑量引起自接近零之基線的變化，從而指示30毫克/天及40毫克/天劑量在抑制IGF-1方面與使用注射LA-SRL之先前單藥療法同樣有效。
當評估在化合物A清除期間在此等肢端肥大症研究中IGF-1之升高量值時，觀測到劑量-反應關係。暴露-反應模型化估計實現80%最大藥理學反應(EC80)時之化合物A濃度。在一些實施例中，以約30毫克/天至約60 mg毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之量投與本文所描述之SDD錠劑提供超出EC80之每日谷值濃度且引起患有肢端肥大症之患者的恆定IGF-1抑制。
在一些實施例中，在CS患者中提供與長效SRL相當之治療作用所需的化合物A之谷值濃度在約20 ng/mL至約150 ng/mL之間。在一些實施例中，在CS患者中提供與長效SRL相當之治療作用所需的化合物A之谷值血漿含量在約25 ng/mL至約80 ng/mL之間。在一些實施例中，在CS患者中提供與長效SRL相當之治療作用所需的化合物A之谷值血漿含量在約30 ng/mL至約80 ng/mL之間。在一些實施例中，在CS患者中提供與長效SRL相當之治療作用所需的化合物A之谷值血漿含量在約30 ng/mL至約60 ng/mL之間。
在一些實施例中，在CS患者中提供與長效SRL相當之治療作用所需的化合物A之谷值濃度為至少約20 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL或至少約50 ng/mL。在一些實施例中，帕妥索汀係以足以提供以下之帕妥索汀谷值濃度的劑量投與：至少約20 ng/mL、至少約21 ng/mL、至少約22 ng/mL、至少約23 ng/mL、至少約24 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約26 ng/mL、至少約27 ng/mL、至少約28 ng/mL、至少約29 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約31 ng/mL、至少約32 ng/mL、至少約33 ng/mL、至少約34 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約36 ng/mL、至少約37 ng/mL、至少約38 ng/mL、至少約39 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約41 ng/mL、至少約42 ng/mL、至少約43 ng/mL、至少約44 ng/mL、至少約45 ng/mL、至少約46 ng/mL、至少約47 ng/mL、至少約48 ng/mL、至少約49 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約51 ng/mL、至少約52 ng/mL、至少約53 ng/mL、至少約54 ng/mL、至少約55 ng/mL、至少約56 ng/mL、至少約57 ng/mL、至少約58 ng/mL、至少約59 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約61 ng/mL、至少約62 ng/mL、至少約63 ng/mL、至少約64 ng/mL、至少約65 ng/mL、至少約66 ng/mL、至少約67 ng/mL、至少約68 ng/mL、至少約69 ng/mL、至少約70 ng/mL、至少約71 ng/mL、至少約72 ng/mL、至少約73 ng/mL、至少約74 ng/mL、至少約75 ng/mL、至少約76 ng/mL、至少約77 ng/mL、至少約78 ng/mL、至少約79 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約81 ng/mL、至少約82 ng/mL、至少約83 ng/mL、至少約84 ng/mL、至少約85 ng/mL、至少約86 ng/mL、至少約87 ng/mL、至少約88 ng/mL、至少約89 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約91 ng/mL、至少約92 ng/mL、至少約93 ng/mL、至少約94 ng/mL、至少約95 ng/mL、至少約96 ng/mL、至少約97 ng/mL、至少約98 ng/mL、至少約99 ng/mL或至少約100 ng/mL。
在一些實施例中，在CS患者中提供治療作用所需的化合物A之谷值濃度大於20 ng/mL、大於25 ng/mL、大於30 ng/mL、大於35 ng/mL或大於40 ng/mL。在一些實施例中，在CS患者中提供治療作用所需的化合物A之谷值濃度為至少約20 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL或至少約50 ng/mL。在一些實施例中，帕妥索汀係以足以提供以下之帕妥索汀谷值濃度的劑量投與：至少約20 ng/mL、至少約21 ng/mL、至少約22 ng/mL、至少約23 ng/mL、至少約24 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約26 ng/mL、至少約27 ng/mL、至少約28 ng/mL、至少約29 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約31 ng/mL、至少約32 ng/mL、至少約33 ng/mL、至少約34 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約36 ng/mL、至少約37 ng/mL、至少約38 ng/mL、至少約39 ng/mL或至少約40 ng/mL。在一些實施例中，帕妥索汀係以足以提供至少約32 ng/mL之帕妥索汀谷值濃度的劑量投與。
在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得介於約20 ng/mL至約150 ng/mL之間的化合物A之谷值血漿含量。在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得介於約25 ng/mL至約80 ng/mL之間的化合物A之谷值血漿含量。在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得介於約30 ng/mL至約80 ng/mL之間的化合物A之谷值血漿含量。在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得介於約30 ng/mL至約60 ng/mL之間的化合物A之谷值血漿含量。
在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得大於10 ng/mL、大於15 ng/mL、大於20 ng/mL、大於25 ng/mL、大於30 ng/mL、大於35 ng/mL、大於40 ng/mL、大於45 ng/mL、大於50 ng/mL、大於55 ng/mL、大於60 ng/mL、大於65 ng/mL、大於70 ng/mL、大於75 ng/mL或大於80 ng/mL的化合物A之谷值血漿含量。
在一些實施例中，CS之治療包含投與足夠量之化合物A以在CS患者中獲得以下的化合物A之谷值血漿含量：至少約10 ng/mL、至少約15 ng/mL、至少約20 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約45 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約55 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約65 ng/mL、至少約70 ng/mL、至少約75 ng/mL或至少約80 ng/mL、至少約85 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約95 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約115 ng/mL、至少約120 ng/mL、至少約125 ng/mL、至少約130 ng/mL、至少約135 ng/mL、至少約140 ng/mL、至少約145 ng/mL、至少約150 ng/mL或至少約150 ng/mL。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係以足夠提供以下的化合物A之谷值濃度的劑量投與：約20 ng/mL、約21 ng/mL、約22 ng/mL、約23 ng/mL、約24 ng/mL、約25 ng/mL、約26 ng/mL、約27 ng/mL、約28 ng/mL、約29 ng/mL、約30 ng/mL、約31 ng/mL、約32 ng/mL、約33 ng/mL、約34 ng/mL、約35 ng/mL、約36 ng/mL、約37 ng/mL、約38 ng/mL、約39 ng/mL、約40 ng/mL、約41 ng/mL、約42 ng/mL、約43 ng/mL、約44 ng/mL、約45 ng/mL、約46 ng/mL、約47 ng/mL、約48 ng/mL、約49 ng/mL、約50 ng/mL、約51 ng/mL、約52 ng/mL、約53 ng/mL、約54 ng/mL、約55 ng/mL、約56 ng/mL、約57 ng/mL、約58 ng/mL、約59 ng/mL、約60 ng/mL、約61 ng/mL、約62 ng/mL、約63 ng/mL、約64 ng/mL、約65 ng/mL、約66 ng/mL、約67 ng/mL、約68 ng/mL、約69 ng/mL、約70 ng/mL、約71 ng/mL、約72 ng/mL、約73 ng/mL、約74 ng/mL、約75 ng/mL、約76 ng/mL、約77 ng/mL、約78 ng/mL、約79 ng/mL、約80 ng/mL、約81 ng/mL、約82 ng/mL、約83 ng/mL、約84 ng/mL、約85 ng/mL、約86 ng/mL、約87 ng/mL、約88 ng/mL、約89 ng/mL、約90 ng/mL、約91 ng/mL、約92 ng/mL、約93 ng/mL、約94 ng/mL、約95 ng/mL、約96 ng/mL、約97 ng/mL、約98 ng/mL、約99 ng/mL、約100 ng/mL或大於約100 ng/mL。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係以足夠提供約32 ng/mL的化合物A之谷值濃度的劑量投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係以足夠提供至少約32 ng/mL的化合物A之谷值濃度的劑量投與。在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽(例如，化合物A-單鹽酸鹽)係以足夠提供大於約32 ng/mL的化合物A之谷值濃度的劑量投與。
在一些實施例中，向CS患者以約40 mg至約160 mg化合物A-單鹽酸鹽之總日劑量每日一次投與本文所描述之SDD錠劑提供以下的化合物A之谷值濃度：大於10 ng/mL、大於15 ng/mL、大於20 ng/mL、大於25 ng/mL、大於30 ng/mL、大於35 ng/mL、大於40 ng/mL、大於45 ng/mL、大於50 ng/mL、大於55 ng/mL、大於60 ng/mL、大於65 ng/mL、大於70 ng/mL、大於75 ng/mL、大於80 ng/mL、大於85 ng/mL、大於90 ng/mL、大於95 ng/mL、大於100 ng/mL、大於115 ng/mL、大於120 ng/mL、大於125 ng/mL、大於130 ng/mL、大於135 ng/mL、大於140 ng/mL、大於145 ng/mL、大於150 ng/mL或大於150 ng/mL。
在一些實施例中，向CS患者以約40 mg至約120 mg化合物A-單鹽酸鹽之總日劑量每日一次投與本文所描述之SDD錠劑提供約10 ng/mL至約150 ng/mL的化合物A之谷值濃度。在一些實施例中，以約40 mg至約120 mg化合物A-單鹽酸鹽之總日劑量每日一次投與本文描述之SDD錠劑提供約20 ng/mL至約150 ng/mL的化合物A之谷值濃度。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其中一日一次投與化合物的其他實施例。 實例
以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。 實例 1 ：經口膠囊
代表性膠囊描述於下文表1中。 表 1.
組分名稱 功能 每單位量(mg) % w/w
化合物A-HCl a 藥物物質 10.00 5.00
微晶纖維素 稀釋劑 85.5 42.77
甘露糖醇 稀釋劑 85.5 42.77
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 7.4 3.70
維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) 增溶劑 8.5 4.27
膠態二氧化矽 助滑劑 2.0 1.00
硬脂醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 1.0 0.50
2號明膠膠囊 c 膠囊殼 NA NA
總計 200.00 b 100.00
a針對分析及水分、氯化物及異丙醇含量校正之量； b基於摻合分析調整之膠囊填充重量； c由紅色氧化鐵、二氧化鈦及明膠構成。
熱熔粒化膠囊之製造製程之代表性描述係如下：
階段 1 ： 高剪切濕式粒化 ：熔融維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。將化合物A-HCl、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽裝入高剪切濕潤粒化機中且混合。將熔融維生素E TPGS噴霧於粒化組分上。
階段 2 ： 研磨 ：經由篩選研磨機使用適當大小之篩網研磨濕式顆粒。
階段 3 ： 摻合 ：使用適當大小之篩網篩分硬脂醯反丁烯二酸鈉。將經研磨顆粒連同硬脂醯反丁烯二酸鈉一起裝入擴散混合器(滾筒)中且摻合。
階段 4 ： 囊封 ：將10 mg膠囊自動地囊封於2號明膠膠囊中。 實例 2 ： 噴霧乾燥固體勻散物
用15重量%化合物A-HCl：15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M及15/85化合物A-HCl/PVP VA64調配物製備噴霧乾燥固體勻散物。使用BLD-150 (具有150 kg/h乾燥氣體容量之彎曲實驗室乾燥器(Bend Lab Dryer))完成製造。變化的參數為用於HPMCAS-M SDD調配物之溶液固體負載以幫助減少噴嘴鬚狀物，及用於PVP VA64 SDD之乾燥器出口溫度以降低在臨床製造期間可能出現之風險波動。原始製程參數篩選計劃指定用較大孔口噴嘴製造降低的乾燥器出口溫度條件以產生較大粒子，然而，基於第一次噴霧之結果，確定實現所需溶液流速所需的霧化壓力將太低而無法用較大孔口充分霧化溶液。由於乾燥器出口溫度往往會比溶液流速具有更多變化性，因此參數篩選經移位以集中於僅專注於降低乾燥器出口溫度的風險，同時確保充分霧化的液滴。乾燥器出口溫度變化可影響SDD中之殘餘溶劑含量，此可影響物理及化學穩定性。所有噴霧都以良好的產率成功地完成，且指示兩種調配物之穩定處理空間。 15/85 化合物 A HPMCAS-M SDD 調配物製造細節
噴霧三個子批次之15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD以探究製造處理空間且準備用於臨床試驗製造。首先以10 wt%固體噴霧一子批次，且在溶液約45分鐘之後觀測到似乎影響噴霧羽流之顯著噴嘴鬚狀物。
將溶液稀釋至8 wt%，且製造持續時間為1小時之子批次以確保減少鬚狀物。在此批次期間在溶液上約50分鐘之後觀測到極小量之鬚狀物，但似乎不影響霧化羽流且選擇8 wt%固體負載。
在整個所有噴霧中，使2 GPM及大約7℃之冷卻水穿過噴霧乾燥器蓋，以保持蓋冷卻且防止黏著及褐變。在整個製造中未見顯著的蓋堆積或褐變。在噴霧之間不進行清潔，且在製造批次2A及2C之前由一種添加額外溶劑之溶液完成所有噴霧。用於所有三個子批次之製造參數之概述展示於表2中。 表 2 . 15/85 化合物 A -HCl/HPMCAS-M SDD 之 製造概述。
參數 批次2A 批次2B 批次2C
收集之主體SDD(g) 5316 2231 624
溶液中之固體負載(wt%) 8 10 8
溶劑 甲醇
霧化器 壓力渦流：Steinen A75
霧化壓力(psig) 370 301 345
溶液流量(g/min) 131 132 131
乾燥氣體流速(g/min) 1848 1848 1848
乾燥器入口溫度(℃) 146 145 144
乾燥器出口溫度(℃) 45 45 45
主體二次塔盤乾燥 在40℃/15% RH下16小時 在40℃/15% RH下17小時
乾燥產率(%) 1 96 96 93
噴霧持續時間(小時) 8 3 1
計算之乾燥器相對飽和度(%) 11
計算之露點(℃) 3
1乾燥產率經計算為所收集之SDD樣本及乾燥主體除以所噴霧之固體之量。 15/85 化合物 A -HCl/PVP VA64 SDD 調配物製造細節
亦完成15/85化合物A-HCl/PVP VA64 SDD調配物之製程參數篩選噴霧及FPN論證批次。改變乾燥器出口溫度以降低製程參數可變性風險以準備用於臨床試驗製造。
處理空間受最大乾燥器出口溫度、乾燥器出口溫度及最小所需溶液流速限制。指定160℃之最大入口溫度以避免噴霧乾燥器蓋上之SDD之黏著或褐變，且將最小流速設定為100 g/min以確保足夠的輸送量。最小及最大乾燥器出口溫度經選擇分別為40℃及65℃，以確保充分粒子乾燥且乾燥器出口溫度將不高於濕式粒子Tg。
用於PVP VA64調配物之製程參數篩選噴霧藉由改變乾燥器出口溫度來探究製造空間。此允許研究乾燥器相對飽和度對粒子殘餘溶劑含量、形態、密度及穩定性之影響。
在整個所有噴霧中在2 GPM及大約7℃下運行冷卻水以防止蓋堆積及褐變，且皆未注意到。在整個所有三個製造中未觀測到噴嘴鬚狀物。由一種溶液完成所有噴霧。各子批次之製造細節概述於表3中。 表 3. 15/85 化合物 A-HCl*/PVP VA64 SDD 製程參數
參數 批次4A 批次4B 批次4C
收集之主體SDD(g) 5285 623 624
溶液中之固體負載(wt%) 8
溶劑 甲醇
霧化器 壓力渦流：Steinen A75
霧化壓力(psig) 422 449 445
溶液流量(g/min) 128 133 132
乾燥氣體流速(g/min) 1845 1848 1849
乾燥器入口溫度(℃) 143 153 132
乾燥器出口溫度(℃) 45 49 40
主體二次塔盤乾燥 在40℃/15% RH下18小時 在40℃/15% RH下26小時
乾燥產率(%) 1 92 86 91
噴霧持續時間(小時) 8 1 1
計算之乾燥器相對飽和度(%) 11 9 14
計算之露點(℃) 3
*化合物A-HCl，其基於游離鹼調配。 1乾燥產率經計算為所收集之SDD樣本及乾燥主體除以所噴霧之固體之量。 SDD 表徵
粒子特性 ：量測各批次之化合物A-HCl SDD的粒度分佈及體密度及振實密度。HPMCAS-M SDD具有較大粒度，其預期係因為HPMCAS-M溶液比產生用於給定噴嘴組態之較大液滴的PVP VA64溶液更黏稠。批次2B之溶液中之增加的固體負載產生比批次2A及2C更大的粒子，其亦歸因於噴霧溶液之較高黏度。所有PVPVA-64批次之粒度分佈為類似的，正如所預期。
2A及2C之體密度及振實密度類似，而批次2B可能歸因於較大例子而具有略微較低的密度。所有PVPVA-64批次之體密度及振實密度類似，從而指示關於乾燥器出口溫度對粉末特性之影響的穩定過程。
殘餘溶劑及水含量 ：分別使用GC及KF來量測六種SDD之殘餘甲醇及水。在二次乾燥之後，所有SDDs含有低於0.3 wt%之ICH指南的殘餘甲醇，從而表明在40℃/15% RH下之充分乾燥。
利用 SEM 之 形態 ：經由SEM評估所有六種SDD之粒子形態。各SDD展示不具有不規則粒子跡象之典型形態，從而表明所有所測試條件之充分霧化。HPMCAS-M粒子主要為坍塌的球體，而PVP VA64 SDD含有較大部分之球形粒子。
利用 PXRD 之 結晶度 ：使用PXRD評估所有六種SDD之結晶度。所有SDD依據PXRD為非晶形的，如在不存在尖銳的繞射峰之情況下顯而易見。
利用 DSC 之 熱特徵 ：所有六種SDD係藉由經調節DSC表徵。結果列於表4中。所製造之SDD依據DSC均為非晶形及均質的，如藉由在反向加熱信號中存在單一玻璃轉化而顯而易見。任一調配物在Tg之後均不展示結晶跡象，從而表明在兩種調配物之彼等溫度下化合物A之結晶傾向較低。此外，兩種調配物相對於環境溫度展示高Tg，從而表明乾燥條件中之低物理穩定性風險。使濕度降至最低之包裝將為PVP VA64調配物所必需的。 表 4 . 如藉由 DSC 所量測的六個批次之列表熱特徵。
樣本 批次 Tg (℃) 標準偏差* ΔCp(J/(g*℃)) 標準偏差*
15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD 2A 135.2 0.35 0.27 0.03
2B 134.7 0.36 0.25 0.02
2C* 134.5 0.95 0.26 0.00
15/85化合物A-HCl /PVP VA64 SDD 4A* 125.5 0.04 0.31 0.01
4B 125.6 0.26 0.30 0.01
4C 125.6 0.17 0.35 0.08
*平均值來自n=2個複本。因此，標準偏差實際上經計算為範圍/2。
總結
物理穩定性觀測：PVP VA64 SDD在儲存時似乎潮解，在3個月時(40℃/75% RH開放)觀測到晶體。建議使用乾燥劑儲存。在40℃/75% RH開放下，HPMCAS-M SDD保持物理上穩定6個月。
化學穩定性觀測：HPMCAS-M調配物的穩定性可能受到酸催化的降解。PVP VA64調配物中亦有一些降解，但不如HPMCAS-M SDD明顯。受到物理穩定性問題的驅使，將會需要封裝PVPVA SDD。
選擇15重量%化合物A/PVP VA64作為主導SDD調配物。 12 個 月穩定性 ： 15% 化合物 A -HCl/PVP-VA64 SDD
12個月SDD樣本與乾燥劑保持在5℃、25℃/60% RH及40℃/75% RH下。製備用於藉由卡爾費雪滴定(Karl Fisher titration)之水分析的樣本且立即分析；將剩餘樣本真空乾燥隔夜以移除殘餘水分且保持SDD之物理狀態以用於進一步表徵。針對表徵進行之分析測試之清單包括：外觀、利用卡爾費雪滴定之水含量、粉末x射線繞射(PXRD)、掃描電子顯微術(SEM)、利用調控差示掃描量熱法(mDSC)之熱表徵、利用微量離心機(MCT)測試之溶解效能、及利用HPLC之分析與相關物質。
來自對12個月SDD穩定性樣本之PXRD分析的結論：在每一種穩定性條件下儲存12個月之樣本中無結晶度之跡象。
來自對12個月SDD穩定性樣本之SEM分析的結論：在12個月時在所有穩定性條件下未觀測到粒子融合。在每一種穩定性條件下儲存12個月之樣本中無結晶度之跡象。
來自對12個月SDD穩定性樣本之SEM分析的結論：在12個月時在所有穩定性條件下未觀測到粒子融合。在每一種穩定性條件下儲存12個月之樣本中無結晶度之跡象。
來自對12個月SDD穩定性樣本之mDSC分析的結論：對在5℃下保持的12個月SDD樣本之重複分析，得到不可再現之熱分析圖，在當時並不了解造成此結果之原因。藉由所有其他表徵技術測定該5℃樣本為物理上穩定。在25℃/60% RH及40℃/75% RH保持之12個月SDD樣本在124-125℃下展示單一可再現Tg，從而支持SDD在此等條件下使用乾燥劑儲存12個月之後仍穩定的結論。
來自對12個月SDD穩定性樣本之MCT溶解分析的結論：12個月穩定性樣本之非沈降溶解效能與儲存於-20℃下之初始(t 0)樣本一致。 35/65 化合物 A -HCl/PVP VA64 SDD 調配物製造細節
用35重量%化合物A-HCl：35/65化合物A-HCl/PVP VA64調配物製備噴霧乾燥固體勻散物。
使用SD-180實驗室乾燥器完成SDD之製造。使用黏合劑對流乾燥器(Binder Convection Dryer)完成二次乾燥。製造細節概述於表5中。
以良好的產率成功地完成噴霧。 表 5. 35/65 化合物 A-HCl*/PVP VA64 SDD 製程參數
參數 值
收集之主體SDD (g) 2796
溶液中之固體負載(wt%) 10.8
溶劑 甲醇
霧化器 具有壓力渦流之SD-90
霧化壓力(psig) 320
溶液流量(g/min) 115
乾燥氣體速率(acfm) 80
乾燥器入口溫度(℃) 100
乾燥器出口溫度(℃) 45
冷凝器設定點(℃) -20
主體二次塔盤乾燥 在40℃/環境壓力下48小時
*化合物A-HCl，其基於游離鹼調配 實例 3 ：經口錠劑
代表性10 mg、20 mg、30mg、40 mg及60 mg噴霧乾燥勻散物錠劑呈現於表6、7、8、9、10、11、12及13中。
用於製備錠劑之典型賦形劑包括：微晶纖維素、甘露糖醇、交聯聚維酮、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Opadry White 03K184116 (薄膜包衣)。 表 6. 代表性 10 mg 噴霧乾燥勻散物錠劑。
組分名稱 功能 每單位量(mg) % w/w
噴霧乾燥勻散物
化合物A-HCl 藥物物質 10.00 3.20
PVP/VA 64 成膜劑 56.67 18.15
甲醇 a 溶劑 NA NA
輥壓 / 摻合
微晶纖維素 稀釋劑 130.31 41.74
甘露糖醇 稀釋劑 53.04 16.99
交聯聚維酮 崩解劑 30.29 9.71
膠態二氧化矽 助滑劑 1.53 0.49
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.76 0.24
摻合 / 壓縮
交聯聚維酮 崩解劑 18.18 5.82
膠態二氧化矽 助滑劑 1.52 0.49
硬脂酸鎂 潤滑劑 0.76 0.24
薄膜包衣
Opadry ®White 03K18416 b 薄膜包衣劑 9.09 2.91
純化水 c 溶劑 NA NA
總計 312.15 100.0
a在噴霧乾燥製程期間在乾燥時移除甲醇。 b由羥丙甲纖維素2910、二氧化鈦及三乙酸甘油酯構成。 c在薄膜包衣製程期間在乾燥時移除純化水。 表 7. 代表性 20 mg 噴霧乾燥勻散物 (HPMCAS-M) 錠劑。
調配物編號 A1 A2 A3
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 20/400 20/400 20/400
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M 33.33% 33.33% 33.33%
局部pH調節劑 檸檬酸 - - 5.00%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 38.11% 40.11% 36.78%
填充劑 甘露糖醇(Mannogem EZ噴霧乾燥) 19.06% 20.06% 18.39%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - - -
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 5.00% - -
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) - 5.00% 3.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 3.00% - -
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) - - 2.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 8. 代表性 20 mg 噴霧乾燥勻散物 (PVPVA 64) 錠劑。
調配物編號 B1 B2 B3
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 20/400 20/400 20/400
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 15/85化合物A-HCl/PVPVA 64 33.33% 33.33% 33.33%
局部pH調節劑 檸檬酸 5.00% - -
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 43.17% 33.17% 33.17%
填充劑 甘露糖醇(Mannogem EZ噴霧乾燥) - 20.00% -
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) 5.00% - 20.00%
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 6.00% - -
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) - 6.00% 6.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
崩解劑 羥基乙酸澱粉鈉(Explotab) 6.00% - -
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) - 6.00% 6.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 9. 額外代表性 20 mg 噴霧乾燥勻散物錠劑。
調配物編號 A4 B4 B5 B6
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 20/400 20/606.1 20/400 20/606.1
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M 33.33% - - -
活性劑 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64 - 22.00% 33.33% 22.00%
局部pH調節劑 檸檬酸 5.00% 5.00% - -
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-102) 35.61% 40.50% 33.17% 43.00%
填充劑 甘露糖醇(Mannogem EZ噴霧乾燥) 16.56% 15.00% 16.00% 17.50%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 5.00% 10.00% 10.00% 10.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 3.00% 6.00% 6.00% 6.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
表 10. 代表性 30 mg 及 40 mg 噴霧乾燥勻散物 (PVPVA 64) 錠劑。
調配物編號 D1 D2
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 30/909.2 40/1212.3
功能 成分 摻合物之% w/w
活性劑 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64 22.00 22.00
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 43.00 43.00
填充劑 甘露糖醇(Parteck M100) 17.50 17.50
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 10.00 10.00
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50 0.50
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25 0.25
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 6.00 6.00
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50 0.50
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25 0.25
表 11. 額外代表性 40 mg 噴霧乾燥勻散物 (PVPVA 64) 錠劑。
調配物編號 E1 E2 E3
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 40/500 40/600 40/600
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 34.29% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 32.14% 28.18% 22.18%
填充劑 甘露糖醇(Parteck M100) 16.07% 14.09% 11.09%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 7.81%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 7.81%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) - 11.67% 11.67%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 4.69%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 4.69%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 12. 代表性 60 mg 噴霧乾燥勻散物 (PVPVA 64) 錠劑。
調配物編號 C1 C2 C3
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 60/500 60/600 60/600
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 34.29% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 32.14% 28.18% 22.18%
填充劑 甘露糖醇(Parteck M100) 16.07% 14.09% 11.09%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 7.81%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 7.81%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) - 11.67% 11.67%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 4.69%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 4.69%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 13. 額外代表性 60 mg 噴霧乾燥勻散物 (PVPVA 64) 錠劑。
調配物編號 C4 C5 C6
錠劑劑量/ 錠劑重量(mg/mg) 60/600 60/600 60/600
功能 成分 摻合物之% w/w
預粒化
活性劑 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 28.57% 28.57% 28.57%
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 15.08% 18.41% 18.41%
填充劑 甘露糖醇(Parteck M100) 7.54% 9.21% 9.21%
崩解劑 預糊化澱粉(Starch 1500) 20.00% - -
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - 10.00% -
崩解助劑 1:1氯化鈉:氯化鉀 - - 10.00%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 5.00% 5.00% 5.00%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 5.00% 5.00% 5.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
粒外
填充劑 微晶纖維素(Avicel PH-101) 11.31% 11.31% 11.31%
崩解劑 交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol) 3.00% 3.00% 3.00%
崩解劑 交聯聚維酮(PVP-XL) 3.00% 3.00% 3.00%
助滑劑 二氧化矽(Syloid 244 FP) 0.50% 0.50% 0.50%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末) - 5.00% -
崩解助劑 1:1氯化鈉:氯化鉀 - - 5.00%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25% 0.25% 0.25%
表 14. 例示性噴霧乾燥勻散物錠劑。
功能 例示性成分 錠劑之% w/w
Pregranulation
活性劑(SDD) 15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M、 15/85化合物A-HCl /PVPVA 64，或 35/65化合物A-HCl /PVPVA 64 20至35%
填充劑 微晶纖維素、 甘露糖醇 20至60%
崩解劑 預糊化澱粉、 交聯羧甲基纖維素鈉、 交聯聚維酮 5至30%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末)、 1:1氯化鈉:氯化鉀 0至10%
助滑劑 二氧化矽 0.25至1%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25至1%
總預粒化 70%至 85%
粒外
填充劑 微晶纖維素    0至20%
崩解劑 交聯羧甲基纖維素鈉、 交聯聚維酮 3至10%
崩解助劑 氯化鈉(NaCl粉末)、 1:1氯化鈉:氯化鉀 0至5%
助滑劑 二氧化矽 0.25至1%
潤滑劑 硬脂酸鎂 0.25至1%
總粒外 15至 30%
SDD錠劑之製造製程之代表性非限制性描述係如下：
階段 1 ： 噴霧乾燥 ：將化合物A-HCl及共聚維酮溶解於MeOH中。溶液經噴霧乾燥。收集噴霧乾燥勻散物(化合物A-HCl SDD)。
階段 2 ： 輥壓 ：摻合由化合物A-HCl SDD、填充劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑組成之顆粒摻合物。在一些實施例中，製備且摻合由化合物A-HCl SDD、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽組成之顆粒摻合物。篩選硬脂酸鎂之顆粒內部分且添加至顆粒摻合物中。摻合所得摻合物。將顆粒摻合物裝入輥壓之料斗中且壓縮成帶狀物。使用在線振盪研磨機使帶狀物穿過篩網以打碎帶狀物且研磨成顆粒。
在一些實施例中，顆粒摻合物包含約20%至約35% (最終錠劑重量之w/w)化合物A-HCl SDD。在一些實施例中，顆粒摻合物包含約21%、約22%、約28%、29%、約33%、約34% (最終錠劑重量之w/w)化合物A-HCl SDD。在一些實施例中，化合物A-HCl SDD包含15/85化合物A-HCl/HPMCAS-M、15/85化合物A-HCl/PVPVA64或35/65化合物A-HCl/PVPVA 64 SDD。
階段 3 ： 摻合 ：將顆粒內材料與顆粒外賦形劑混合。顆粒外賦形劑包含選自以下之一或多種賦形劑：填充劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑。顆粒外組分包括微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化矽。使用適當地大小之篩網篩分顆粒外潤滑劑硬脂酸鎂，接著添加至摻合物中且混合。
階段 4 ： 壓縮 ：將最終摻合物壓縮成錠劑。
階段 5 ： 鍋包衣 ：在純化水中製備Opadry White 03K18416之薄膜包衣懸浮液，且錠劑在穿孔包覆鍋中包覆有Opadry White 03K18416。 實例 4 ： 在狗中評估調配物效能 研究設計
在狗中評估兩種條件*：+Pg預治療(模擬人類空腹胃，pH 1-2)及-Pg預治療(模擬服用PPI或制酸劑之人類，pH 3-5)。(*：各條件之間的1週清除；Pg=五肽胃泌素。) 化合物 A -HCl 溶液
N=4隻未曾經過治療之狗。媒劑：丙二醇。條件：-Pg。 化合物 A -HCl HMG 膠囊
N=4隻未曾經過治療之狗。條件：+Pg、-Pg。 化合物 A -HCl 噴霧乾燥勻散物錠劑 ： PVPVA
2組N=6隻未曾經過治療之雄性狗。條件：+Pg、-Pg。
來自此研究之結果呈現於表15及16中。 表 15. 化合物 A -HCl 之調配物之狗 PK 評估
PK 參數 溶液 (-Pg) 20 mg HMG 膠囊 20 mg PVPVA SDD 錠劑
空腹 +Pg 空腹 -Pg 空腹 +Pg 空腹 -Pg
C max(ng/mL) 191 ± 55.2 126 ± 99.6 14.2 ± 2.9 67.5 ± 41.3 125 ± 72.6
AUC 0-t(ng*hr/mL) 1390 ± 559 874 ± 623 85.2 ± 32.6 366 ± 243 454 ± 226
如表15及圖2中所示，HMG膠囊調配物在未用五肽胃泌素預治療之狗中表現不佳，而噴霧乾燥勻散液錠劑表現更佳；對於HMG膠囊調配物，不使用五肽胃泌素之AUC僅為使用五肽胃泌素之AUC之11% (98.2 ng*hr/mL相較於917 ng*hr/mL)。相比之下，不使用五肽胃泌素之PVPVA SDD錠劑調配物之AUC分別為使用五肽胃泌素條件之185%及124%。此等資料展示PVPVA SDD錠劑調配物在高胃pH環境下為優良的(例如，如將在服用PPI或制酸劑之個體中)。 表 16 . 化合物 A -HCl 之 60 mg 35/65 PVP-VA SDD 錠劑之狗 PK 評估
PK 參數 35% SDD 懸浮液 60 mg PVPVA SDD 錠劑
錠劑 C3 錠劑 C4 錠劑 C5
C max(ng/mL) 437 ± 140 377 ± 129 329 ± 144 357 ± 146
AUC 0-t(ng*hr/mL) 3630 ± 1990 3110 ± 1360 2540 ± 1120 2560 ± 1140
實例 5 ： 評定化合物 A 之兩種調配物之相對生物可用性、效能及安全性的 1 期 、多群組、單一劑量研究
在至多3個群組中進行研究，各自具有特定主要目標：
群組1：為表徵藉由噴化合物A-HCl鹽之霧乾燥勻散物(SDD)製備的10 mg錠劑之效能。
群組2：評估10 mg SDD錠劑相較於化合物A-HCl熱熔粒化熱熔粒化HMG)調配物10 mg膠囊之相對生物可用性。為測定食物投與時序對低劑量之10 mg SDD錠劑之藥代動力學的影響。
群組3：為測定食物投與時序對SDD錠劑之藥代動力學及劑量高於20 mg之劑量比例的影響。為測定在短給藥後禁食持續時間下引起充分全身暴露之最佳給藥方案。
群組4：為測定食物投與時序對劑量高於20 mg之SDD錠劑之藥代動力學的影響。為測定在短給藥後禁食持續時間下引起充分全身暴露的帕妥索汀之最佳給藥方案。
群組5：為測定質子泵抑制劑(PPI)蘭索拉唑(lansoprazole)對60 mg劑量之SDD錠劑之藥代動力學的影響。為測定低脂餐食對60 mg劑量之SDD錠劑之藥代動力學的影響。 研究設計：
募集至多三十六(36)名健康男性及女性個體。群組1-2各自由四個週期組成，且群組3由三個週期組成。 群組 1 ：
評估SDD錠劑。在各群組中募集至多十二(12)名健康男性及女性個體。群組1由4週期組成：在週期1中，向個體投與質子泵抑制劑(蘭索拉唑，15 mg BID，持續3天(自第-3天)，在用餐之前至少30 min經口服用，一次在早晨且一次在晚上)。在第四天(研究之第1天)，禁食個體將在20 mg化合物A (2×10 mg之SDD錠劑)之前60 min服用最後一劑蘭索拉唑(15 mg)。在週期2中，向禁食個體投與20 mg化合物A (2×10 mg之SDD錠劑)。在週期3中，向禁食個體投與20 mg化合物A (2×10 mg該SDD錠劑)與具有高脂肪、高卡路里餐食。在週期4中，禁食個體將服用80 mg化合物A (至多8×10 mg之SDD錠劑)。基於來自週期2之藥代動力學資料選擇實際劑量。
對於週期1：在給藥之前的晚上(第-1天)，向個體投與晚間劑量之15 mg蘭索拉唑，在投與蘭索拉唑之後至少30 min的提供晚餐，且接著需要在第-1天禁食隔夜(≥10小時)。在第1天，在投與化合物A (2×10 mg SDD錠劑之前)至少60 min，向其投與早晨劑量(最後一劑)之15 mg蘭索拉唑。在化合物A之後，個體繼續禁食2小時，其後使其攝取標準餐食。
對於週期2：個體需要在第7天禁食隔夜(≥10小時)。在第8天，經口投與20 mg化合物A (2×10 mg SDD錠劑)。在化合物A之後，個體繼續禁食2小時，其後使其攝取標準餐食。
對於週期3：個體需要在第14天禁食隔夜(≥10小時)。在第15天，使其在30 min內攝取高脂肪、高卡路里餐食。在完成攝取餐食後，投與化合物A (2×10 mg SDD錠劑) (在開始用餐後不超過30 min)。在投與化合物A後至少4小時未提供額外食物。
在第-1天之前3天及在整個研究期間，個體不允許進行＞30分鐘/天的劇烈運動。
在整個研究期間在經排程時間進行PK及安全性評定，包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導聯ECG、動態心電圖及遙測監測(Holter and telemetry monitoring) (僅週期4)及身體檢查。 群組 2 ：
群組由四個週期組成。在各週期中，經口投與單次劑量之20 mg化合物A (2×10 mg SDD)。
對於週期1：個體需要在第-1天禁食隔夜(≥10小時)。在第1天，在投與20 mg化合物A (2×10 mg HMG膠囊；參考調配物)之後2小時給與低脂餐食。
對於週期2：個體需要在第7天禁食隔夜(≥10小時)。在第8天，在投與20 mg化合物A (2×10 mg SDD錠劑；測試調配物)之後2小時向其給與低脂餐食。
對於週期3：個體需要在第14天禁食隔夜(≥10小時)。在第15天，在投與20 mg化合物A (2×10 mg SDD錠劑)之後1小時向其給與低脂餐食。
對於週期4：個體需要在第21天禁食隔夜(≥10小時)。在第22天，在投與20 mg化合物A (2×10 mg SDD錠劑)之後0.5小時向其給與低脂餐食。
最終研究問診發生在第29天。在第-1天之前3天及在整個研究期間，個體不允許進行＞30分鐘/天的劇烈運動。在整個研究期間在經排程時間進行PK及安全性評定，包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導聯ECG及身體檢查。 群組 3 ：
群組由三個週期組成。在各週期中，經口投與單次劑量之化合物A SDD (40、60或80 mg) (4×10 mg SDD錠劑、6×10 mg SDD錠劑或8×10mg SDD錠劑)。在各劑量之化合物A之間存在至少10天之清除期。
對於週期1：個體需要在第-1天禁食隔夜(≥10小時)。在第1天，在投與40 mg化合物A (4×10 mg SDD錠劑)之後1小時向其給與標準餐食。
對於週期2：個體需要在第10天禁食隔夜(≥10小時)。在第11天，在投與80 mg化合物A (8×10 mg SDD錠劑)之後1小時或2小時向其給與標準餐食。用餐時序(投與化合物A後1小時或2小時)視週期1中所測定之平均AUC 0-24而定。
對於週期3：個體需要在第20天禁食隔夜(≥10小時)。在第21天，在投與60或80 mg化合物A (6×10 mg SDD錠劑或8×10 mg SDD錠劑)之後1小時或4小時向其給與標準餐食。標準餐食之劑量及時序視週期2中所測定之平均AUC 0-24而定。
最終研究問診發生在第29天。在第-1天之前3天及在整個研究期間，個體不允許進行＞30分鐘/天的劇烈運動。在整個研究期間在經排程時間進行PK及安全性評定，包括不良事件(AE)監測、臨床實驗室測試、生命徵象量測、12導聯ECG及身體檢查。 群組 4 ：
群組4由3週期如下組成：
在週期1中，在投與40mg (4×10 mg)帕妥索汀SDD錠劑之後1小時向禁食個體給與標準餐食。
在週期2中，在投與80 mg (8×10 mg)帕妥索汀SDD錠劑之後1小時向禁食個體給與標準餐食。
在週期3中，在投與80 mg (8×10 mg)帕妥索汀SDD錠劑之後4小時向禁食個體給與標準餐食。 群組 5 ：
群組由三個週期組成。使用以下標準評定以3×20 mg SDD錠劑投與之60 mg帕妥索汀之PK：低脂餐食對帕妥索汀之PK (週期1及週期3)之影響及PPI蘭索拉唑對帕妥索汀之PK (週期2)之影響如下：
在週期1中，在投與60 mg (3× 20 mg)帕妥索汀SDD錠劑之後1小時向禁食個體給與低脂餐食。低脂餐食：400-500卡路里，使得25%卡路里來源於脂肪(11-14公克)。
在週期2中，向個體投與蘭索拉唑(15 mg BID，持續3天，在用餐之前至少30 min經口服用)。在第四天，在投與60 mg帕妥索汀(3×20 mg SDD錠劑)之前60 min向禁食個體投與最後一劑蘭索拉唑(15 mg)。在帕妥索汀投與之後個體繼續禁食1小時，其後向其提供低脂餐食。個體保持禁食直至劑量投與後4小時。
在週期3中，禁食個體在30分鐘內攝取低脂餐食。在完成攝取餐食後(但開始用餐之後不超過30 min)，向個體給藥60 mg帕妥索汀(3×20 mg SDD錠劑)。個體保持禁食直至劑量投與後4小時。 研究群體：
募集年齡在18歲與55歲之間(包括端點)的至多36名健康男性或女性個體。僅對於群組2，男性及女性個體在篩選時18至65歲(包括端點)。 納入標準
各個體必須符合所有以下納入標準以參與研究：男性及女性個體在篩選時18至55歲(包括端點)。僅對於群組2，男性及女性個體在篩選時18至65歲(包括端點)。身體質量指數(BMI)為18至30 kg/m 2(包括端點)。願意避免劇烈、不習慣的運動及體育運動，定義為在第-1天之前3天及在整個研究期間大於30分鐘/天。若個體為異性戀或雙性戀女性，則其必須沒有生育潛能，或必須同意使用一種高效的或兩種臨床上可接受的避孕方法。 排除標準
符合以下標準中之任一者的健康個體將自研究排除：先前用化合物A治療。使研究參與不安全或可干擾研究終點之評估的任何不可控或活動性主要全身性疾病。除在過去5年內充分治療的皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌以外，病史或惡性病存在。活動性急性或慢性感染。在研究藥物之第一次給藥之前，在過去60天或5個半衰期(以較長者為準)內使用任何研究性藥物。在入院及同意在整個研究期間避免使用之前48小時使用菸草及/或含菸鹼產品、休閒藥物或酒精。在篩選之前，酒精濫用及/或其他藥物成癮之病史＜1年。在第-1天之14天內使用任何處方或非處方藥(OTC)藥物或替代醫藥產品。在第-1天之前48小時及在各登記之前48小時使用含咖啡鹼飲料或食物持續所有後續時段。在篩選直至研究評定完成之前7天內攝取含有罌粟種子之食物。服用中度或強力CYP3A4抑制劑或誘導劑。在第-1天之前3天及在整個研究期間，劇烈運動＞30分鐘/天。在入院之前3個月內失血≥500 mL或獻血。澱粉酶及/或脂肪酶含量＞2×ULN，丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及/或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)＞2×ULN，總膽紅素＞1.5×ULN (除在已知吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)之情況下以外)，及/或血清肌酐高於正常上限。對研究藥物中之任何賦形劑的過敏反應病史。在篩選人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體(HCV-Ab)時測試陽性，或具有陽性結果病史。進行陽性血清妊娠測試或正在哺乳之女性個體。僅對於群組1，歸類為CYP2C19不良代謝者或超快代謝者之個體。 測試產物、劑量及投與模式 ：
10 mg錠劑(SDD)。視指定用於給與週期/群組之劑量而定，用水吞服多種錠劑。
20 mg錠劑(SDD)。視指定用於給與週期/群組之劑量而定，用水吞服多種錠劑。 參考療法、劑量及投與模式 ：
10 mg HMG膠囊調配物充當參考調配物。視指定用於給與週期/群組之劑量而定，用水吞服多種膠囊。 血漿藥代動力學參數：
收集血液PK樣本以評估化合物A血漿濃度。
計算化合物A之PK參數且以下展示於下表中：0至24小時之血漿濃度曲線下面積(AUC 0-24)；最大血漿濃度(C max)；達成最大血漿濃度之時間(T max)； 結果
來自此臨床試驗之結果展示，僅共同投與質子泵抑制劑對在投與SDD錠劑之情況下觀測到之藥代動力學具有較小影響，使用SDD錠劑實現更短的禁食時間，且SDD錠劑提供更佳的劑量比例藥代動力學。
來自群組1之結果呈現於表17中。 表 17. 來自群組 1 之結果
   平均值 SD CV%
週期 1 (SDD 20 mg +PPI)
T max(hr) 2 (1.5-3)
C max(ng/mL) 92.5 21.6 23.3
AUC 0-24(hr*ng/mL) 891 240 26.9
週期 2 ( 僅 SDD 20 mg)
T max(hr) 3 (1.5-6)
C max(ng/mL) 114 40.6 35.5
AUC 0-24(hr*ng/mL) 1140 337 29.5
週期 3 (SDD 20 mg + 食物 )
T max(hr) 1.8 (1.3-4)
C max(ng/mL) 16.7 6.82 40.9
AUC 0-24(hr*ng/mL) 155 46.3 29.9
週期 4 (SDD 60 mg)
T max(hr) 3 (1-6)
C max(ng/mL) 305 139 45.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 2900 1240 42.6
P4/P2 比率
C max 3.0 (1.7-3.4)
AUC 0-24 2.8 (1.6-3.7)
報導T max之中值及範圍。報導P4/P2比率之平均值及範圍。在禁食隔夜及給藥後2小時禁食之情況下投與所有劑量。食物：高脂餐食。
群組1 (在不同條件下SDD 10 mg×2)：在存在及不存在PPI的情況下觀測到之暴露極其類似。群組1 (SDD 10 mg×2相比於10 mg×6)：觀測到暴露之相對劑量成比例增加。
SDD錠劑在至多80 mg之劑量下展現總全身暴露(AUC)之劑量成比例增加。
與SDD錠劑相比，在HMG膠囊之情況下未觀測到暴露之相對劑量成比例增加。參見圖1。自先前臨床研究獲得的HMG膠囊之劑量比例資料呈現於表18中。 表 18 . 比較資料 ： 在單一劑量之後 ( 給藥後 4 h 禁食 ) 觀測到 HMG 膠囊調配物之劑量比例。
參數 ( 平均值 ) 天 5 mg (n=5) 10 mg (n=6) 20 mg (n=5) 30 mg (n=5) 40 mg (n=6) 60 mg (n=6)
Tmax (hr) 1 1.2 ± 0.11 1.8 ± 0.94 2.4 ± 0.82 1.4 ± 0.91 3.4 ± 1.1 3.0 ± 1.2
C max(ng/mL) 1 16.8 ± 7.22 78.7 ± 45.3 88.7 ± 43.3 78.2 ± 60.7 185 ± 118 154 ± 77.6
AUC 0-24(ng hr/mL) 1 167 ± 73.4 661 ± 340 811 ± 409 578 ± 411 1770 ± 888 1450 ± 656
資料展示為平均值±標準偏差
來自群組2之結果呈現於表19中。 表 19. 來自 群組 2 之結果
   平均值 SD CV%
週期 1 (HMG 2h 禁食 )
T max(hr) 2 (0.75-3)
C max(ng/mL) 123 54.4 44.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 1060 462 43.6
週期 2 (SDD 2h 禁食 )
T max(hr) 2 (1-3)
C max(ng/mL) 97.2 32.8 33.7
AUC 0-24(hr*ng/mL) 877 320 36.5
週期 3 (SDD 1h 禁食 )
T max(hr) 1.4 (0.75-4)
C max(ng/mL) 89.3 37.0 41.4
AUC 0-24(hr*ng/mL) 721 319 44.2
週期 4 (SDD 30 min 禁食 )
T max(hr) 1.3 (0.75-4)
C max(ng/mL) 81.3 26.8 32.9
AUC 0-24(hr*ng/mL) 630 212 33.6
P3/P2 比率 (%)
C max 92%
AUC 0-24 82%
在禁食隔夜之情況下投與所有劑量。
群組2 (SDD 10 mg×2相比於HMG且在不同給藥後禁食持續時間下)：SDD錠劑似乎不具有比HMG膠囊更佳的暴露，且兩種調配物相對類似。對於SDD錠劑，給藥後1小時禁食之後的AUC 0-24(吸收程度之量度)減小至在給藥後2小時禁食之情況下所觀測到的82%，其暴露減少相對較小。
與不同給藥後禁食持續時間情境下SDD錠劑之效能相比，HMG膠囊在先前完成之臨床研究中在不同給藥後禁食持續時間情境下表現不佳。在12名個體(N=4名男性，N=8名女性)中投與20 mg劑量(10 mg HMG膠囊×2)之後獲得的藥代動力學資料呈現於 表 20中。 表 20. 比較資料 ： 在不同給藥後禁食持續時間下之 HMG 膠囊效能
給藥後禁食持續時間 T max (Hr) C max (ng/mL) AUC 0- 24 (Hr*ng/mL)
4 小時 0.75-6 134 (48.9) 1280 (344)
2 小時 0.75-3 104 (35.5) 930 (293)
1 小時 0.75-3 92.2 (30.6) 654 (244)
比率 (%) ： 2 小時 / 1 小時 - 89% 70%
Cmax及AUC 0-24資料展示為平均值(標準偏差)。展示Tmax之範圍。
在HMG膠囊調配物之情況下，在1小時給藥後禁食相比於2小時給藥後禁食之情況下指出吸收程度之大約30%損失。
在2期臨床研究中評估2 h禁食下之HMG膠囊。1小時禁食比2小時禁食更合乎需要。相較於2小時禁食，在1小時禁食下觀測到AUC (0-24)之僅18%損失。SDD 1h禁食將用於3期。重要的是，SDD錠劑似乎具有比HMG膠囊更佳的劑量比例，從而允許在3期臨床研究中投與3.0×劑量(亦即，60 mg)。
來自群組5之結果呈現於表21中。 表 21. 來自群組 5 (PPI) 之結果
週期 治療 N C max(ng/mL) AUC 0-inf(hr*ng/mL) T max(hr)
1 60 mg 12 250 (47.5%) 4050 (46.4%) 2.0 [1.0-4.0]
2 60 mg+PPI 12 153 (48.8%) 2450 (58.2%) 2.0 [1.3-6.0]
平均(CV%)，除其中報導中值[範圍]之T max以外。
當與PPI一起投與時，化合物A之暴露(C max及AUC)似乎減少約40%。
來自群組5之額外結果呈現於表22中。 表 22. 來自群組 5 ( 低脂餐食 ) 之結果
週期 治療 N C max(ng/mL) AUC 0-inf(hr*ng/mL) T max(hr)
1 60 mg 11 256 (47.8%) 4140 (46.8%) 2.0 [1.0-4.0]
3 60 mg+低脂餐食 11 104 (63.9%) 1650 (55.1%) 2.0 [1.3-4.0]
平均(CV%)，除其中報導中值[範圍]之T max以外。
與當與高脂肪餐食一起投與時之＞80%減少相比，當與低脂餐食一起投與時，化合物A之暴露(C max及AUC)似乎減少約60%。 實例 6 ： 評估用基於生長抑制素類似物之治療方案治療的患有肢端肥大症之患者中之化合物 A 的 2 期 研究 (ACROBAT Edge)
開放標記探索性研究經設計以評估化合物A (亦稱為帕妥索汀)在用基於生長抑制素類似物(SSA)之治療方案治療的患有肢端肥大症之個體中之安全性、功效及藥代動力學。 研究設計：
干預模型：單組分配。
掩蔽：無(開放標記)。
主要目的：治療。 測試產物、劑量及投與模式 ：
10 mg HMG膠囊調配物。視指定用於給與週期/群組之劑量而定，用水吞服多種膠囊。 結果指標
主要結果指標：類胰島素生長因子-1 (IGF-1)含量自基線(篩選值之平均值)的變化[時間範圍：13週]。
次要結果指標：1)其最後一次IGF-1量測≤正常上限(ULN)的個體之比例[時間範圍：13週]；2)其最後一次IGF-1量測≤1.5×ULN的個體之比例[時間範圍：13週]。 合格標準 納入標準
18至70歲之男性及女性個體。對方案定義之生長抑制素類似物療法方案具有部分或完全反應的肢端肥大症之確認診斷。必須為非妊娠及非哺乳期，且以手術方式不育、絕經後或使用有效節育方法。願意提供簽署知情同意書。 排除標準
未曾經過治療之肢端肥大症個體。先前用帕妥索汀治療。在篩選之前6個月內進行垂體手術。接受放射療法之個體可能符合條件但有一些限制。除在過去5年內充分治療的皮膚基底細胞及鱗狀細胞癌以外，病史或惡性病存在。在過去30天或5個半衰期內(以較長者為準)使用任何研究性藥物。在篩選HIV、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體(HCV-Ab)時測試陽性，或具有陽性結果病史。在過去12個月，酒精或藥物濫用史。研究者認為會危及個體適當參與本研究的任何病狀。心血管病狀或與延長QT相關之藥物或使個體易患心律異常者。患有有症狀的膽石症之個體。在篩選週期期間具有臨床顯著異常發現之個體，以及研究者認為可能危及個體安全或完成研究的能力的任何其他醫學病狀或實驗室發現。服用劑量高於40 mg之奧曲肽LAR，或服用劑量高於120 mg之蘭瑞肽儲槽，或服用劑量高於60 mg的帕瑞肽LAR的個體。通常比每4週(例如，每6週或8週)更不頻繁地服用奧曲肽LAR或蘭瑞肽儲槽之個體。 實例 7 ： 評估化合物 A 用於治療肢端肥大症之安全性及功效的 2 期 研究 (ACROBAT Evolve)
2期雙盲、安慰劑對照、隨機停藥研究經設計以評估化合物A在作為對奧曲肽LAR或蘭瑞肽儲槽之反應者的患有肢端肥大症之個體中的安全性、功效及藥代動力學。 研究設計：
分配：隨機分組。
干預模型：平行分配。
掩蔽：三重(參與者、護理提供者、研究者)。
主要目的：治療。 測試產物、劑量及投與模式 ：
10 mg HMG膠囊調配物。視指定用於給與週期/群組之劑量而定，用水吞服多種膠囊。 結果指標
主要結果指標：符合反應者標準的個體之比例(基於兩個連續類胰島素生長因子-1 [IGF-1]量測之平均值≤正常上限[ULN]) (時間範圍：13週)。
次要結果指標：1) IGF-1含量之變化[時間範圍：自第10週至第13週]；2)生長激素(GH)含量之變化[時間範圍：自第8週至第13週]；3)肢端肥大症之患者評定症狀之變化[時間範圍：自第10週至第13週]。藉由添加個體肢端肥大症症狀強度(頭痛疼痛、關節疼痛、出汗、疲勞、腿無力、腫脹、麻木或發麻)中之各者計算之總分。 合格標準 納入標準
18至70歲之男性及女性個體。對穩定劑量之奧曲肽LAR或蘭瑞肽儲槽控制的肢端肥大症之確認診斷。必須為非妊娠及非哺乳期，且以手術方式不育、絕經後或使用有效節育方法。願意提供簽署知情同意書。 排除標準
未曾經過治療之肢端肥大症個體。先前用化合物A治療。在篩選或放射療法之前6個月內在進入研究之前的任何時間進行垂體手術。最近記錄有升高的IGF-1之垂體放射療法(在進入研究之前3至4年內或超過4年內)可能符合條件。除在過去5年內充分治療的皮膚基底細胞及鱗狀細胞癌以外，病史或惡性病存在。在過去30天或5個半衰期內(以較長者為準)使用任何研究性藥物。在篩選HIV、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體(HCV-Ab)時測試陽性，或具有陽性結果病史。在過去12個月，酒精或藥物濫用史。研究者認為會危及個體適當參與本研究的任何病狀。心血管病狀或與延長QT相關之藥物或使個體易患心律異常者。患有有症狀的膽石症之個體。在篩選週期期間具有臨床顯著異常發現之個體，以及研究者認為可能危及個體安全或完成研究的能力的任何其他醫學病狀或實驗室發現。已服用以下先前藥物之個體：派格索曼(pegvisomant) (在最後3個月內)、多巴胺促效劑(在最後3個月內)及帕瑞肽LAR (在最後6個月內)。服用劑量高於40 mg之奧曲肽LAR或劑量高於120 mg之蘭瑞肽儲槽的個體。通常比每4週(例如，每6週或8週)更不頻繁地服用奧曲肽LAR或蘭瑞肽儲槽之個體。 來自 2 期 試驗之結果
募集25名患者：用奧曲肽或蘭瑞肽治療且基線IGF-1(×ULN)：＞1及＜2.5之患者。
預定主要分析群體：用SRL (奧曲肽或蘭瑞肽)治療且基線時IGF-1升高之患者，其代表臨床實踐中之大部分患者。主要假設為該組在第13週相對於基線將展示中值IGF-1無變化。
如 圖 3中所展示，在自注射之SRL肽儲槽切換之後，帕妥索汀維持IGF-1及GH含量(資料呈現為中值(四分位數範圍[IQR]：第25百分點，第75百分點)。EoT=治療結束，定義為第13週(第14次問診)或結轉治療值之最後一週(LOCF)。WD之後的週數定義為第17週或在最後一劑之後至少22天之結果。應注意：p值係基於中值變化是否不同於零的非參數威爾科克森符號秩測試(Wilcoxon Sign Rank test))。在13週帕妥索汀治療之後的IGF-1含量相對於先前用注射之SRL儲槽治療之患者的基線無顯著變化。停藥後IGF-1升高(在2週內)表徵經口帕妥索汀之治療活性之量值。在13週帕妥索汀治療之後的GH含量相對於先前用注射之SRL儲槽治療之患者時的基線含量無顯著變化。停藥後GH升高表徵經口帕妥索汀之治療活性之量值。
圖 4示出自Acrobat及Evolve試驗觀測到的劑量反應之證據。然而，所使用之HMG膠囊調配物缺乏高於40 mg之劑量成比例藥代動力學。
如 圖 5中所展示，預測投與SDD錠劑(40毫克/天及60毫克/天)以產生始終在治療範圍中之谷值濃度。
在一些實施例中，提供與肢端肥大症患者中之長效SRL相當之治療作用所需的帕妥索汀之谷值濃度大於20 ng/mL、大於25 ng/mL、大於30 ng/mL、大於35 ng/mL或大於40 ng/mL。在一些實施例中，提供與肢端肥大症患者中之長效SRL相當之治療作用所需的帕妥索汀之谷值濃度為至少約20 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約40 ng/mL或至少約50 ng/mL。在一些實施例中，帕妥索汀係以足以提供以下之帕妥索汀谷值濃度的劑量投與：至少約20 ng/mL、至少約21 ng/mL、至少約22 ng/mL、至少約23 ng/mL、至少約24 ng/mL、至少約25 ng/mL、至少約26 ng/mL、至少約27 ng/mL、至少約28 ng/mL、至少約29 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約31 ng/mL、至少約32 ng/mL、至少約33 ng/mL、至少約34 ng/mL、至少約35 ng/mL、至少約36 ng/mL、至少約37 ng/mL、至少約38 ng/mL、至少約39 ng/mL或至少約40 ng/mL。在一些實施例中，帕妥索汀係以足以提供至少約32 ng/mL之帕妥索汀谷值濃度的劑量投與。
如 圖 6中所展示，服用PPI的服用60 mg SDD (給藥後1 h禁食)的肢端肥大症患者之中值「預測」穩態谷值濃度類似於服用40 mg HMG (給藥後2 h禁食)的肢端肥大症患者之中值穩態谷值濃度。 實例 8 ： 評估帕妥索汀治療在患有類癌症候群之個體中之安全性、藥代動力學及劑量反應的 2 期 、隨機分組、平行組研究
此研究之目的評估帕妥索汀治療在患有類癌症候群個體中之安全性、藥代動力學(PK)及劑量反應。 總體設計
此為2期、隨機分組、開放標記、平行組、多中心研究。研究包括至多12週之篩選週期。在完成篩選之後，個體將隨機分配至40 mg QD相比於80 mg QD開放標記劑量組持續至多8週，稱為隨機治療階段。
完成隨機治療階段之個體可能符合進入研究之開放標記延伸(Open-Label Extension；OLE)階段的條件，其中個體將接受帕妥索汀持續50週。帕妥索汀治療之總持續時間為至多58週或至多15個月。 持續時間及干預組
研究包含2個階段：隨機治療階段及OLE階段。參與兩個階段之個體將在大約58至70週或14至16個月中完成研究。研究將由以下組成：篩選週期：至多12週；隨機治療階段：8週；1:1隨機至40 mg或80 mg持續8週；OLE階段：50週。 研究藥物
帕妥索汀將以20 mg錠劑形式提供。在隨機治療階段期間，分配至40 mg之彼等將每天服用兩個20 mg錠劑且分配至80 mg之彼等將每天服用四個20 mg錠劑。需要120 mg之彼等將每天服用六個20 mg錠劑。 篩選
視個體何時符合如下文所描述之隨機合格標準而定，篩選週期將在2至12週之間變化。
未經SRL治療且具有活躍症狀(在2週之時段內在至少2天中平均≥4次排便(BM)/天(連續3天或更多天)或＞2次潮紅發作/天)或當前症狀控制(在2週時段內平均＜4次排便[BM]/天，其中在任何單日≤5次BM，及平均≤2次潮紅發作/天)同時用蘭瑞肽、奧曲肽LAR或短效奧曲肽(立即釋放奧曲肽注射液或經口奧曲肽)治療且願意清除其藥物的個體將符合篩選條件。
電子症狀日記之完成將在整個篩選週期間每天繼續進行且繼續至研究之第12週(經由隨機治療階段及進入OLE之4週)，且接著為OLE階段中之選擇時段。根據布里斯托爾分類法之糞便硬度及根據NRS之腹痛亦將記錄於電子症狀日記中。一些終點使用自篩選週期定義之基線，該篩選週期定義為隨機治療開始之前的最後7天。另外的基線定義為隨機治療開始之前的最末值。
未經SRL治療之個體：對於未經SRL治療之個體，將在篩選週期中排程2次篩選問診(S1及S2)。在S1中完成初始合格性評定之後，將開始未治療症狀及潮紅發作)頻率之2週評定。在S1問診時，將評定血漿5 HIAA含量。當血漿5-HIAA結果為≥2×正常上限(ULN)且完整2週評定時，顯示個體符合症狀限定標準(在2週之時段內在至少2天中平均≥4次BM/天或＞2次潮紅發作/天)，應排程第1天隨機問診。 使用試驗前 SRL 症狀控制之個體
蘭瑞肽或奧曲肽LAR：對於使用試驗前蘭瑞肽或奧曲肽LAR之個體，將在篩選週期中排程2次篩選問診(S1及S2)。篩選問診1 (S1)應經排程以使得最後一次試驗前注射蘭瑞肽或奧曲肽LAR與S2之間的間隔不長於個體注射之間的常用間隔。S2將在最後一次試驗前蘭瑞肽或奧曲肽LAR注射之後至多4週進行。在S1給出知情同意書之後，此等個體將不接受蘭瑞肽或奧曲肽LAR。電子症狀日記之完成應在S1之1天內開始。
在S2問診時，將評定來自試驗前蘭瑞肽或奧曲肽LAR之症狀控制。在S1與S2之間的2週時段(連續3日或更多日)內，症狀控制(平均＜4次BM/天，其中在任何單日≤5次BM，及平均≤2次潮紅發作/天)之個體將對其血漿5HIAA含量進行評定且在S2之後在篩選週期中繼續至多10週。在此時間期間，個體將必需符合症狀限定標準(在7天時段期間的至少1天，高於每日治療平均值的≥2次BM的自S1與S2之間記錄的時段增加或≥3次發作的每日平均潮紅發作增加)。若個體在S2之10週內不符合第1天隨機問診的條件，則個體將篩選失敗。
短效奧曲肽：對於試驗前使用常規劑量之短效奧曲肽(立即釋放奧曲肽注射液或經口奧曲肽)預防類癌症候群症狀之個體，將在篩選週期中排程2次篩選問診(S1及S2)。在S1之後，將開始所治療症狀(BM及潮紅發作)頻率之2週評定。個體應在此時段期間以最新試驗前劑量及投與頻率繼續試驗前給藥短效奧曲肽。電子症狀日記之完成應在S1給出知情同意書之後1天內開始。S2將在S1之後大約2週進行。
在S2問診時，將評定來自短效奧曲肽之症狀控制。在S1與S2之間的2週時段內平均＜4次BM/天(其中在任何單日≤5次BM)及平均≤2次潮紅發作/天之個體將對血漿5-HIAA進行取樣且在篩選週期中繼續。在篩選週期期間，個體將必需藉由符合症狀限定標準(在7天時段期間的至少1天，高於每日治療平均值的≥2次BM的自S1與S2之間記錄的時段增加或≥3次發作的每日平均潮紅發作增加)而證實短效奧曲肽之充分清除。若第1天不能在S2之10週內排程，則將個體視為篩選失敗。
如研究者所推薦，可在篩選週期間使用抗腹瀉劑。在篩選週期期間向個體推薦經口抗腹瀉劑之代表性指南係如下： 表 A ： 在篩選週期期間的經口抗腹瀉劑
方案 開始標準 劑量及頻率
苯乙哌啶(Diphenoxylate) 視改善症狀控制所需 視需要，每日5 mg ≤4×
洛哌丁胺(Loperamide) 視改善症狀控制所需 4 mg開始，視需要在每次稀便後2 mg；總日劑量≤16 mg
苯乙哌啶或洛哌丁胺可視需要在研究期間的任何時間使用以用於改善症狀控制，除非使用短效奧曲肽進行搶救治療。若在篩選中為已符合限定其用於隨機化之症狀標準的個體排程第1天隨機問診時存在延遲，則個體可開始短效奧曲肽。在隨機問診之前不晚於12小時，必須停止短效奧曲肽。 表 B. 在篩選週期期間使用短效奧曲肽
試驗前治療狀態 開始短效奧曲肽之要求* 停止短效奧曲肽之標準
未曾經過治療 ≥4次BM/天持續2個連續日，或在潮紅頻率≥3次潮紅發作/天持續至少1天時 開始短效奧曲肽之後24小時症狀緩解
經SRL治療： 奧曲肽LAR 短效奧曲肽 蘭瑞肽儲槽 高於在S1-S2之間量測之篩選每日治療之平均值的≥2次BM/天持續2個連續日的增加的排便頻率，或≥3次潮紅發作/天持續至少1天 開始短效奧曲肽之後24小時症狀緩解
BM=排便；LAR=長效釋放；S1=篩選問診1；S2=篩選問診2。 *需要治療之症狀定義為嚴重強度之腹瀉或潮紅發作，亦即防礙正常每日活動之症狀。 隨機治療階段
一旦完成所有篩選評定且驗證個體合格性，個體將隨機至40 mg QD相比於80 mg QD以用於8週隨機治療階段。將在第1天向個體提供足夠的帕妥索汀20 mg錠劑以用於40 mg QD或80 mg QD持續14天，且將在第14天返回至現場以進行PK評定。經排程研究問診將在第28天、第42天及第56天進行。將針對OLE階段之可能入選進行第56天(在SOA中稱為第8週)之測定。
在隨機治療階段期間的突發性類癌症候群症狀之搶救治療
苯乙哌啶或洛哌丁胺可視需要在研究期間的任何時間使用以用於改善症狀控制，除非使用短效奧曲肽進行搶救治療。在研究期間發生之類癌症候群之突發性症狀的可能的治療方案描繪於表C中。
在第1天，在篩選週期期間，在研究者指示下，尚未接收關於如何使用短效奧曲肽200 µg每天至多3次的說明書的所有個體將在符合標準時收到搶救治療之說明書(表D)。在生物標記樣本收集之前至少12小時內不應給與短效奧曲肽。 表 C. 在隨機治療階段期間的突發性症狀之代表性治療方案
方案 開始標準 劑量/頻率
苯乙哌啶 視改善症狀控制所需 視需要，每日5 mg ≤4×
洛哌丁胺 視改善症狀控制所需 4 mg開始，視需要在每次稀便後2 mg；總日劑量≤16 mg
短效奧曲肽 表D搶救標準 200 µg每日至多3×，直至符合停止標準(表D)
表 D. 在隨機治療階段期間的 短效 奧曲肽搶救治療
試驗前治療狀態 開始短效奧曲肽之標準* 停止短效奧曲肽之標準*
未曾經過治療 在開始研究藥物或新研究藥物劑量3天之後，≥4次BM/天持續2個連續日，或在潮紅頻率≥3次潮紅發作/天持續至少1天時 開始短效奧曲肽之後24小時症狀緩解
經SRL治療： 奧曲肽LAR 短效奧曲肽 蘭瑞肽 在開始研究藥物或新研究藥物劑量3天之後，高於在S1-S2之間量測之篩選每日治療之平均值的≥2次BM/天持續2個連續日的增加的排便頻率，或≥3次潮紅發作/天持續至少1天 開始短效奧曲肽之後24小時症狀緩解
注意：若在問診之間第二次符合搶救治療之標準且個體開始第二療程之短效奧曲肽，則個體應保持定期服用短效奧曲肽直至下一次排程問診。BM=排便；LAR=長效釋放；S1=篩選問診1；S2=篩選問診2。 *需要治療之症狀定義為嚴重強度之腹瀉或潮紅發作，亦即防礙正常每日活動之症狀。
若個體經歷符合短效奧曲肽搶救之方案標準的類癌症候群症狀，則各別劑量可基於症候學在前28天期間增加一次40 mg QD至80或120 mg QD之最大劑量。在第28天至研究之平行組階段之剩餘4週之後不允許劑量增加。表E概述在研究之隨機、平行組部分期間之劑量調整。 表 E. 在隨機治療階段期間之劑量調整
類癌症狀標準 耐受性標準 劑量調整
在第14天或第28天：在前7天期間未開始或不需要搶救治療 當前劑量之可接受耐受性 無劑量變化
在第14天或第28天：在前7天期間開始或需要≥1次搶救治療 當前劑量之可接受耐受性 40 mg→80 mg或 80 mg→120 mg
在平行組研究期間之任何時間 80或120 mg劑量之不可接受耐受性 80 mg→40 mg或 120 mg→80 mg
開放標記延伸階段
隨機治療階段之最後一次劑量將在第8週問診時在研究部位投與。若研究者認為個體可受益於OLE階段參與，則完成8週隨機治療階段之個體可開始研究之OLE階段。不完成隨機治療階段但研究者建議繼續服用帕妥索汀之治療的個體可符合參與OLE階段之條件。
對於轉入OLE中之彼等，初始OLE劑量將由研究者基於搶救治療之頻率及研究藥物耐受性選擇且將在第57天開始(表F)。 表 F. 在開放標記延伸階段期間之劑量調整
類癌症狀標準 耐受性標準 劑量調整
在第56天：在前一週期間未開始或不需要搶救治療 在第56天之後：在排程問診間隔期間開始或需要＜2次搶救治療 當前劑量之可接受耐受性 無劑量變化
在第56天：在前一週期間開始或需要≥1次搶救治療 在第56天之後：在排程問診間隔期間開始或需要≥2次搶救治療** 40 mg之可接受耐受性 80 mg之可接受耐受性 40 mg→80 mg 80 mg→120 mg*
在任何時間 80或120 mg劑量之不可接受耐受性 80 mg→40 mg或 120 mg→80 mg
*在40 mg增加至80 mg或80 mg增加至120 mg之後的初始劑量應在臨床研究部位處投與。 **第二次搶救治療在符合初始短效奧曲肽搶救之停止標準之後進行(表D)。 突發性類癌症候群症狀之搶救治療
苯乙哌啶或洛哌丁胺可視需要在研究期間的任何時間使用以用於改善症狀控制，除非使用短效奧曲肽進行搶救治療。在研究期間發生之類癌症候群之突發性症狀的可能的治療方案描繪於表C中。在生物標記樣本收集之前至少12小時內不應給與短效奧曲肽。
若個體經歷符合短效奧曲肽搶救之方案標準的類癌症候群症狀，則各別劑量可基於症候學在前28天期間增加一次40 mg QD至80或120 mg QD之最大劑量。在第28天至研究之平行組階段之剩餘4週之後不允許劑量增加。表E概述在研究之隨機、平行組部分期間之劑量調整。 研究完成及提早終止
研究完成及提早終止(ET)各自針對隨機治療階段及OLE階段單獨定義。完成研究之隨機治療階段及OLE階段需要個體在各階段內完成最終問診(隨機治療階段及OLE階段之研究結束[EOS]問診)。不完成隨機治療階段之個體可在研究者之要求下及在與醫學監測者討論之後符合參與OLE階段之條件。自研究之隨機治療階段或OLE階段提早終止之個體應用如研究者所推薦之標準治療治療且將進行ET問診。 隨機治療階段結束及治療結束
將完成隨機治療階段之最後一次排程給藥定義為隨機治療階段結束(EOR)且將完成OLE階段之最後一次排程給藥定義為治療結束(EOT)。 研究結束
將進行EOS問診(跟蹤問診)以在最後一劑帕妥索汀之後28天收集安全性資料。
對於不進入OLE階段之彼等，EOS問診將在最後一劑隨機治療階段之後28天。對於完成OLE階段之個體，EOS問診將在第62週。 研究之目標及終點
評估40、80及120 mg QD劑量之帕妥索汀之安全性及耐受性。終點包括TEAE之發生率，包括嚴重TEAE及引起停藥之TEAE；在安全性參數方面自基線至EOR之變化：臨床實驗室測試、體檢發現、生命體徵、12導聯ECG及24小時連續心臟監測(僅對於120 mg劑量之個體)。
評定40、80及120 mg帕妥索汀之PK。終點包括在EOR時各劑量下之穩態谷值含量。 隨機治療階段之探索功效
為得到不同劑量組之反應速率。終點包括在隨機治療階段之最後一週期間按劑量計的臨床反應者之比例： ● 僅在符合腹瀉進入標準之個體中：每日平均排便少於四次；與基線相比，平均每日排便次數減少＞20%  ● 僅在符合潮紅進入標準之個體中：與基線相比，平均每日潮紅發作次數減少＞30%  ● 在符合腹瀉及潮紅進入標準兩者之個體中：每日平均排便少於四次；與基線相比，平均每日排便次數減少＞20%；相對於基線，平均每日潮紅發作次數之任何減少。
評估帕妥索汀治療對BM/天之頻率的影響。終點包括平均每日BM之變化：自篩選之基線週期至隨機治療階段之最後一週。
評估帕妥索汀治療對潮紅發作/天之頻率的影響。終點包括平均每日潮紅發作之變化：自篩選之基線週期至隨機治療階段之最後一週。
評估帕妥索汀治療對類癌症候群之生物化學標記的影響。終點包括在以下中自基線至EOR之變化：血漿5-HIAA；血漿胰抑制素；血清嗜鉻粒蛋白A；血清血清素。在一些個體中，將不收集且分析血漿胰抑制素。
評估帕妥索汀治療對使用短效奧曲肽注射劑之方案定義之搶救的影響。終點包括使用短效奧曲肽之變化：在個體符合進入標準之後在篩選週期中服用短效奧曲肽之天數比例與隨機治療階段之最後一週服用短效奧曲肽之天數比例的變化；在個體符合進入標準之後在篩選週期中短效奧曲肽之平均日劑量與在隨機治療階段之最後一週期間短效奧曲肽之平均日劑量的變化。
評估帕妥索汀治療對失禁之影響。終點包括平均每日大便失禁發作(定義為意外排便，包括固體糞便、液體糞便或黏液)之變化：自篩選之基線週期至隨機治療週期之最後一週。
評估帕妥索汀治療對腹痛嚴重程度之影響。終點包括在最後24小時內最嚴重腹痛之變化(使用0至10 NRS)：自篩選之平均基線週期至隨機治療階段之最後一週之平均值；自篩選週期中基線週期期間之最高得分至隨機治療階段之最後一週期間之最高得分。
評估帕妥索汀治療對糞便硬度之影響。終點包括在最後24小時內「最差」(最高)大便得分之變化(布里斯托爾分類法)：自篩選之平均基線週期至隨機治療階段之最後一週之平均值；自篩選週期中基線週期期間之最高得分至隨機治療階段之最後一週期間之最高得分。
評估帕妥索汀治療對健康相關生活品質之影響：在以下中自基線至EOR之變化：EORTC QLQ-C30；EORTC QLQ-GI.NET21得分；EQ-5D-5L；FACT-CSI。
評估個體察覺之類癌症狀嚴重程度及變化。終點包括：在PGI-S (患者對狀態之整體印象)中自基線至EOR之變化；在EOR時之PGI-C (患者對變化之整體印象)。
評估治療偏好。終點包括自基線至EOR之治療偏好變化。
評估帕妥索汀治療對排便急迫之影響。終點包括平均每日緊急發作(定義為使個體急需上廁所之BM)之變化：自篩選之基線週期至隨機治療階段之最後一週。 開放標記延伸 (OLE) 階段
評估帕妥索汀之安全性及耐受性。終點包括TEAE之發生率，包括嚴重TEAE及引起停藥之TEAE；自EOR至EOT在安全性參數中之變化：臨床實驗室測試、體檢發現、生命體徵及12導聯ECG。
評定40、80及120 mg帕妥索汀之PK。終點包括在EOT時各劑量下之穩態谷值含量。
評估帕妥索汀對腫瘤進展之影響。終點包括在服用帕妥索汀時使用6個月間隔成像評定在EOT時NET進展之發生率。
評估帕妥索汀之影響之持久性。終點包括：a)在OLE階段之最後一週期間按劑量計的臨床反應者之比例：i)僅在符合腹瀉進入標準之個體中，每日平均排便少於四次；且與基線相比，平均每日排便次數減少＞20%。ii)僅在符合潮紅進入標準之個體中：與基線相比，平均每日潮紅發作次數減少＞30%。iii)在符合腹瀉及潮紅進入標準兩者之個體中，每日平均排便少於四次；且與基線相比，平均每日排便次數減少＞20%；且相對於基線，平均每日潮紅發作次數之任何減少。b)在每日BM頻率方面，自基線之前最後一週之平均值至參與OLE階段之最後一週之平均值的變化。c)在每日潮紅發作頻率方面，自基線之前最後一週之平均值至參與OLE階段之最後一週之平均值的變化。d)在類癌症候群之生物化學標記方面，自基線至EOT的變化。e)自基線至EOT之變化：EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-GI.NET21得分、EQ-5D-5L、FACT-CSI。
評估帕妥索汀治療對使用短效奧曲肽注射劑之方案定義之搶救的影響。終點包括用短效奧曲肽治療的天數之變化：在基線之前最後一週中服用短效奧曲肽之天數比例相較於在EOT之前1週的變化；在基線之前的最後一週期間奧曲肽之平均日劑量相較於在EOT之前1週的變化。
評估帕妥索汀治療對失禁之影響。終點包括平均每日大便失禁發作(定義為意外排便，包括固體糞便、液體糞便或黏液)天數之變化：自基線之前的最後一週至EOT之前的最後一週。
評估帕妥索汀治療對腹痛嚴重程度之影響。終點包括在最後一24小時內最嚴重腹痛之變化(使用0至10 NRS)：自基線之前最後一週之平均值至OLE之最後一週之平均值；自基線之前最後一週期間之最高得分至OLE之最後一週之最高得分。
評估帕妥索汀治療對排便急迫之影響。終點包括平均每日緊急發作(定義為使個體急需上廁所之BM)之變化：自基線之前最後一週至EOT之前最後一週。 個體數目
將在研究中募集大約30名個體(15名個體/組)。在篩選時服用質子泵抑制劑(PPI)之個體可貢獻至多6名參與研究之個體。 納入標準
願意且能夠在任何研究相關程序之前提供書面知情同意書。願意且能夠遵守如方案中所指定之研究程序，包括在第1天問診之前的2週時段內至少70%遵守電子症狀日記。
在篩選時，男性或女性個體≥18歲。
記錄的類癌症候群需要醫學治療，包括至少一個生物標記升高的歷史實例。符合條件的個體屬於以下類別中之一者： ● 未經SRL治療且具有活躍症狀(在2週之時段內在至少2天中平均≥4次BM/天或＞2次潮紅發作/天)  ● 當前用蘭瑞肽、奧曲肽LAR或短效奧曲肽(皮下或經口)治療的當前症狀控制(在2週時段內，平均＜4次BM/天，其中在任何單日≤5次BM，及平均≤2次潮紅發作/天)且願意清除其藥物的個體。個體在清除之後必須顯示症狀性惡化。
局部晚期或轉移性組織病理學上確認之良好分化NET之可評估記錄。根據世界衛生組織神經內分泌贅瘤分類，腫瘤必須為1級或2級(Ki-67≤20%，或若Ki-67指數不可用，則每10個高倍視野的有絲分裂計數≤20個有絲分裂) (Rindi G, Inzani F. Neuroendocrine neoplasm update: toward universal nomenclature. Endocr Relat Cancer. 2020;27(6):R211-R218)。3級腫瘤不符合條件。
WHO 2017 有絲分裂 / 10 個高倍視野 (HPF) Ki-67 指數
良好分化之神經內分泌贅瘤(NEN)      
1級神經內分泌腫瘤(NET) ＜ 2 ＜ 3
2級神經內分泌腫瘤(NET) 2-20 3-20
3級神經內分泌腫瘤(NET) ＞ 20 ＞ 20
研究者認為沒有腫瘤進展，在開始研究藥物給藥之前最後6個月內藉由標準監控記錄。
利用PET或生長抑制素受體閃爍攝影術之陽性SSTR腫瘤狀態之歷史記錄。
對於不清除SRL之未曾經過治療之個體，在篩選期間，血漿5-HIAA≥2× ULN。
參與異性性交之女性必須無生育能力，或絕經後至少閉經1年，或必須同意自篩選開始至最後一次研究問診使用高效避孕方法。除此等避孕方法以外，男性伴侶應自篩選開始至最後一次研究問診使用避孕套。
若個體為男性，則個體應同意在性活躍或保持禁欲時使用避孕套。 排除標準
病歷及藥物治療：腹瀉歸因於除類癌症候群以外之任何病狀(包括但不限於脂肪吸收障礙、膽酸吸收障礙、短腸症候群、胰臟外分泌功能不全、感染、VIPoma、佐林格-埃里森症候群(Zollinger-Ellison syndrome))。例外情況為先前進行膽囊切除術或小腸切除術之個體，其限制條件為在清除之前腹瀉得到控制，或未經SRL治療。與顯著體積收縮、脫水或低血壓相關之不受控/嚴重腹瀉。研究者認為需要第二線治療(例如，特羅司他(telotristat))來控制類癌症候群症狀。在篩選之前＜4週內用腫瘤定向療法治療或在篩選之前＜12週內進行肝栓塞、放射療法、肽受體放射性核種療法(PRRT)及/或腫瘤減積手術。卡諾夫斯基(Karnofsky)效能狀態＜60%。在篩選之前8週內進行重大手術。除符合條件的NET、被認為臨床治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌以外的任何惡性病。自篩選預期壽命＜12個月。在進入研究前用胰島素治療少於6週或在篩選前6週內每日總胰島素劑量變化＞15%的糖尿病。若HbA1c不可評估(例如，歸因於血紅素病)，則定義為血紅素A1c (HbA1c) ≥8.5% (亦即，≥69.5 mmol/mol)或基於果糖胺估計HbA1c的不良控制糖尿病。當前在篩選之前2週內使用細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強力誘導劑的藥物，因為其可減少帕妥索汀之全身暴露。不能投與短效奧曲肽(乙酸奧曲肽注射劑)。已知對測試材料或相關化合物中之任一者過敏或超敏。如研究者所判斷，將干擾此研究之任何其他病狀。
篩選測試及評估：基於SARS-CoV-2 PCR測試及臨床症狀確認或疑似的活性COVID-19。在篩選期間基於3個ECG之平均值之中央讀數使用弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula) (QTcF)＞480毫秒(或在完全束支阻滯之存在下，QTcF ＞500)或PR間隔＞240毫秒校正的QT間隔，各ECG在無顯著刺激(雜訊、電視等)之情況下在個體安靜地以仰臥位置靜置至少10分鐘之後在時間上間隔大約1分鐘。
其他標準：臨床上顯著併發症，包括但不限於心血管疾病、經估計腎小球濾過率＜60 mL/min/1.73 m 2、肝硬化、基線AST及/或ALT ＞2× ULN及/或總膽紅素＞1.5× ULN。將准許患有先前診斷為不伴有其他肝膽病症且與總膽紅素＜3.5 mg/dL (＜51.3 µmol/L)相關之吉伯特氏症候群的個體。 個體報導之評定
所有個體報導之評定的計劃時間點提供於SOA中。當在相同問診時完成此等評定時，次序將如下：(1)電子症狀日記，(2)患者對嚴重程度之整體印象(PGI -S)，(3)患者對變化之整體印象(PGI-C)，(4)EuroQol 5維5級(EQ-5D-5L)，(5) EORTC QLQ-C30生活品質問卷，(6) EORTC QLQ-GI.NET21生活品質問卷，(7)癌症療法之功能評定-類癌症候群症狀指數(FACT-CSI) (Shaunfield S, Webster K A, Kaiser K等人(2021) Development of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Carcinoid Syndrome Symptom Index. Neuroendocrinology 111:850-862)，及(8)治療偏好問卷。
電子症狀日記：將要求個體在初始篩選之後開始每日在家完成電子症狀日記(一份短暫症狀日記)，且在整個篩選期間(第1週至第12週(在整個隨機治療階段期間及OLE階段開始))繼續，接著繼續OLE階段之其餘部分。其應在第18週、第24週、第36週、第48週及第58週問診之前的2週內每日完成(或僅在第17-18週、第23-24週、第35-36週、第47-48週及第57-58週期間完成)。此電子症狀日記將用於評定個體之理解及順應性且量測排便(BM)及潮紅頻率、大便急迫及失禁之發作、腹痛嚴重程度及糞便硬度之基線症狀頻率。糞便硬度之基線症狀將根據布里斯托爾分類法評估，且腹痛將根據NRS評估。
將指示個體在約相同時間、在上文指定之週期期間的每個晚上完成日記。現場工作人員將審查個體是否遵守如電子日記手冊中所概述的自我報導之電子日記完成情況。
將要求個體在每日電子症狀日記中記錄所有突發性症狀治療之使用。
對變化及嚴重程度之整體印象：PGI-S使用4點口頭評級量表(無症狀、輕度症狀、中度症狀及嚴重症狀)評定個體對整體疾病嚴重程度之感知。PGI-C使用7點口頭評級量表(好得多、稍微好一點、好一點、沒有變化、差一點、稍差及極差)評定個體對疾病嚴重程度之變化之感知。
EQ-5D-5L：由歐洲生活品質(EuroQoL)開發之EQ-5D-5L (5個嚴重級別EQ-5D)為藉由個體完成之標準化儀器，以用作適用於廣泛範圍之健康狀況之健康結果之量度。其包含5個健康維度：行動性、自理能力、進行日常活動之能力、疼痛及不適以及焦慮及抑鬱。基於由EuroQoL組進行之定性及定量研究，在各域下存在5個選項(等級)：『沒有問題』、『輕微問題』、『中等問題』、『嚴重問題』和『無法/極端問題』。通過使用值集，可將對所有5個維度之反應轉換為單一彙總指數效用(範圍：0至1)。較高指數值表示較佳健康狀態。
EORTC QLQ-C30生活品質問卷：EORTC QLQ-C30生活品質問卷將用於患有癌症之評定個體的健康相關生活品質。問卷需要28個問題來評定健康相關生活品質，各問題可以1至4等級回答。較低得分指示生活品質較佳。存在2個額外問題，1個用於對個體『過去一週的整體健康』進行評級，1個用於對個體『過去一週的整體生活品質』進行評級。此2個問題中之各者可以1至7等級回答。較高得分指示生活品質較佳。
EORTC QLQ-GI.NET21生活品質問卷：EORTC QLQ-GI.NET21生活品質問卷將用於跟蹤患有神經內分泌類癌之個體的症狀。將有大約21個問題分為『在過去一週期間』和『在過去4週期間』之類別，其將用於跟蹤個體之症狀。問題中之各者可以1至4等級回答。較低得分指示生活品質較佳。
FACT-CSI：FACT-CSI為可作為單一、多維症狀指數進行評分之24項儀器，由以下域組成：疾病相關生理症狀、疾病相關情感症狀、治療副作用及功能健康。個體在範圍介於0 (一點也不)至4 (極多)之5點李克特量表(5-point Likert scale)上選擇對各陳述之反應。較低總得分指示生活品質較佳(Shaunfield S, Webster K A, Kaiser K等人(2021) Development of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Carcinoid Syndrome Symptom Index. Neuroendocrinology 111:850-862)。
治療偏好問題：治療偏好問題為關於個體之較佳治療形式之單個問題，亦即先前使用之注射劑或經口研究藥物(或無偏好)。
本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖 1示出在投與化合物A-HCl之HMG膠囊調配物或SDD錠劑調配物之人類中的所觀測劑量比例。
圖 2示出在具有或不具有五肽胃泌素預治療之狗中化合物A-HCl之HMG膠囊調配物及SDD錠劑調配物之效能。
圖 3示出在Acrobat Edge臨床試驗之主要分析群體中觀測到的激素含量。
圖 4示出在Acrobat Edge及Evolve臨床試驗中觀測到的劑量反應之證據。
圖 5示出治療作用所需之所估計谷值血漿帕妥索汀(paltusotine)濃度及針對SDD錠劑調配物預測的劑量比例效果之預測。
圖 6示出相較於不採用PPI之肢端肥大症患者之經預測谷值血漿帕妥索汀濃度及服用40 mg HMG膠囊調配物(給藥後2小時禁食)的肢端肥大症患者之谷值血漿帕妥索汀濃度，服用60 mg SDD錠劑(給藥後1小時禁食)的採用PPI之肢端肥大症患者之經預測谷值血漿帕妥索汀濃度

Claims (67)

  1. 一種治療人類之類癌症候群(carcinoid syndrome)的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與等效於約40毫克/天至約160毫克/天化合物A-單鹽酸鹽的日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量包含的量等效於約40毫克/天、約50毫克/天、約60毫克/天、約70毫克/天、約80毫克/天、約90毫克/天、約100毫克/天、約110毫克/天或約120毫克/天化合物A-單鹽酸鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中治療係以等效於約40毫克/天或80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中治療該人類之類癌症候群包含管理類癌症候群之症狀。
  5. 如請求項4之方法，其中類癌症候群之症狀包含腹瀉之嚴重程度、潮紅發作之頻率及強度，或其組合。
  6. 如請求項5之方法，其中腹瀉之嚴重程度包含每天排便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法(Bristol Stool Scale)所量測之水樣糞便之次數，或兩者。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中治療該人類之類癌症候群包含降低類癌症候群突發性症狀之頻率。
  8. 如請求項7之方法，其中該等突發性症狀包含≥4次排便(BM)/天持續2個連續日或潮紅頻率≥3次潮紅發作/天持續至少1天。
  9. 一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與包含3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物； 其中該患有類癌症候群之人類未曾經過治療；或 其中該患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療，且終止用該生長抑制素類似物治療，且歷經足夠的時段以允許該生長抑制素類似物自該人類清除；且 其中治療係以等效於至少約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
  10. 如請求項9之方法，其中該患有類癌症候群之人類未經生長抑制素類似物療法治療且具有活躍症狀。
  11. 如請求項10之方法，其中活躍症狀包含在2週之時段內在至少2天中平均≥4次排便(BM)/天或＞2次潮紅發作。
  12. 如請求項9之方法，其中先前用生長抑制素類似物治療的該人類之該類癌症候群用該生長抑制素類似物進行症狀控制。
  13. 如請求項12之方法，其中症狀控制包含在2週時段內平均＜4次排便(BM)/天，其中在任何單日≤5次BM，及平均≤2次潮紅發作/天。
  14. 如請求項12或請求項13之方法，其中該生長抑制素類似物為奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)或帕瑞肽(pasireotide)。
  15. 如請求項9至14中任一項之方法，其中治療係以等效於約40毫克/天或80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
  16. 如請求項15之方法，其中若觀測到突發性症狀，則該日劑量增加等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量。
  17. 如請求項16之方法，其中該等突發性症狀包含≥4次排便(BM)/天持續2個連續日或潮紅頻率≥3次潮紅發作/天持續至少1天。
  18. 一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與等效於約40毫克/天至約80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽的日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其中治療類癌症候群包含管理該類癌症候群之症狀。
  19. 如請求項18之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含降低以下之頻率：每日排便、腹瀉發作、大便失禁發作、皮膚潮紅或其組合。
  20. 如請求項18或請求項19之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含治療該人類之腹瀉、潮紅發作或兩者。
  21. 如請求項19或請求項20之方法，其中該腹瀉為嚴重腹瀉。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含將排便(BM)之次數減少至小於4次BM/天持續2個連續日，將潮紅頻率降低至小於3次潮紅發作/天持續至少1天，或兩者。
  23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量等效於約40 mg或約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。
  24. 如請求項23之方法，其中若該腹瀉、該潮紅發作或兩者之嚴重程度在用該日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。
  25. 如請求項23之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。
  26. 如請求項23之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且繼續以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之每日量治療。
  27. 一種治療患有類癌症候群之人類之嚴重腹瀉、潮紅發作或兩者的方法，其包含向該有需要之人類經口投與初始日劑量的3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項27之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該初始日劑量等效於約40 mg或約80 mg化合物A-單鹽酸鹽。
  29. 如請求項27或請求項28之方法，其中若該嚴重腹瀉、潮紅發作或兩者之嚴重程度在用該初始日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該初始日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。
  30. 如請求項27或請求項28之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該初始日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。
  31. 如請求項27或請求項28之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且繼續以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之每日量治療。
  32. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該嚴重腹瀉之嚴重程度係藉由每天排便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法所量測之水樣糞便之次數或兩者來量測。
  33. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該潮紅發作之嚴重程度係藉由量測尿液5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)含量、血漿血清素含量或兩者來評定。
  34. 一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其中患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療；且 其中治療係以等效於約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
  35. 一種治療患有類癌症候群之人類之類癌症候群的方法，其包含向該患有類癌症候群之人類經口投與日劑量之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其中患有類癌症候群之人類先前用生長抑制素類似物治療；且 其中治療係以等效於約80毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之日劑量開始。
  36. 如請求項34或請求項35之方法，其中該患有類癌症候群之人類對用生長抑制素類似物治療作出反應且耐受用生長抑制素類似物治療。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中類癌症候群症狀先前受奧曲肽或蘭瑞肽療法控制。
  38. 如請求項34至37中任一項之方法，其中該患有類癌症候群之人類難以用生長抑制素類似物治療，其中該生長抑制素類似物為奧曲肽、蘭瑞肽或帕瑞肽。
  39. 如請求項34至38中任一項之方法，其中治療類癌症候群包含管理該類癌症候群之症狀。
  40. 如請求項39之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含降低以下之頻率：每日排便、腹瀉發作、大便失禁發作、皮膚潮紅或其組合。
  41. 如請求項39或請求項40之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含治療該人類之腹瀉、潮紅發作或兩者。
  42. 如請求項41之方法，其中該腹瀉為嚴重腹瀉。
  43. 如請求項42之方法，其中腹瀉之嚴重程度包含每天大便之次數、如藉由布里斯托糞便分類法所量測之水樣糞便之次數，或兩者。
  44. 如請求項39至43中任一項之方法，其中管理該類癌症候群之症狀包含將排便(BM)之次數減少至小於4次BM/天持續2個連續日，將潮紅頻率降低至小於3次潮紅發作/天持續至少1天，或兩者。
  45. 如請求項34至44中任一項之方法，其中若該腹瀉、潮紅發作或兩者之嚴重程度在用該日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療期間沒有減小嚴重程度，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天之遞增日劑量。
  46. 如請求項34至44中任一項之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量。
  47. 如請求項34至44中任一項之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約40毫克/天之遞增日劑量，且繼續以等效於約80 mg或約120 mg化合物A-單鹽酸鹽的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之每日量治療。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中在用化合物A治療之前該人類中之血清5-羥基-吲哚乙酸(5-HIAA)濃度大於約＞280 µmol/L。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中若該人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，則中斷用化合物A或其醫藥學上可接受之鹽治療。
  50. 如請求項1至48中任一項之方法，其中若該人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，則降低化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量。
  51. 如請求項1至48中任一項之方法，其中若該人類不耐受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，則化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量降低等效於約40 mg化合物A-單鹽酸鹽之量。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中： 化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑之形式投與，其包含3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽之噴霧乾燥固體勻散物； 一或多種額外醫藥學上可接受之成分；及 視情況選用之一或多種薄膜包衣劑。
  53. 如請求項52之方法，其中該噴霧乾燥固體勻散物包含： (a)3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽；及 (b)醫藥學上可接受之聚合物； 其中3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽勻散於由該醫藥學上可接受之聚合物形成的聚合物基質中。
  54. 如請求項52或請求項53之方法，其中該一或多種醫藥學上可接受之成分係選自由以下組成之群：一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑、一或多種助滑劑。
  55. 如請求項52至54中任一項之方法，其中該一或多種醫藥學上可接受之成分包含微晶纖維素、甘露糖醇、預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、氯化鈉、1:1氯化鈉:氯化鉀、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
  56. 如請求項52至55中任一項之方法，其中各錠劑包含約2重量%至約20重量%之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽。
  57. 如請求項52至56中任一項之方法，其中各錠劑包含約10 mg、約20 mg、約40 mg、約60 mg或約80 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽。
  58. 如請求項52至56中任一項之方法，其中各錠劑包含約10 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽。
  59. 如請求項52至56中任一項之方法，其中各錠劑包含約20 mg之3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽。
  60. 如請求項52至59中任一項之方法，其中：該一或多個錠劑係在用餐之前至少30分鐘投與。
  61. 如請求項52至59中任一項之方法，其中：該一或多個錠劑係在用餐之前至少60分鐘投與。
  62. 如請求項52至61中任一項之方法，其中：該一或多個錠劑係在用餐之前至少30分鐘在空腹時與一杯水一起投與。
  63. 如請求項52至62中任一項之方法，其中：3-[4-(4-胺基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羥基-苯甲腈單鹽酸鹽之生物可用性實質上不受質子泵抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或制酸劑之共同投與影響。
  64. 如請求項1至63中任一項之方法，其中：化合物A或其醫藥學上可接受之鹽不與改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物一起共同投與。
  65. 如請求項1至64中任一項之方法，其中：若化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物一起共同投與，則增加所投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量。
  66. 如請求項82之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之該日劑量增加等效於約10毫克/天、約20毫克/天、約30毫克/天或約40毫克/天化合物A-單鹽酸鹽之量。
  67. 如請求項64至66中任一項之方法，其中該改變上部胃腸(GI)道之pH的藥物包含質子泵抑制劑、組織胺H2-受體拮抗劑或制酸劑。
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