JP2021172612A - オキシトシンおよびプロトンポンプ阻害剤の組み合わせを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、オキシトシンを経口的に投与することができる薬剤および投与方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、薬剤であって、該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、該薬剤、を提供する。本発明の薬剤は、摂食を抑制することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、オキシトシンおよびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、薬剤に関する。具体的には、本発明は、オキシトシ含有の固形薬学的組成物およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、摂食抑制のための薬剤、並びに摂食抑制のための方法に関する。また、本発明はまた、オキシトシン含有の固形薬学的組成物およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、肥満等の処置のための薬剤、並びに肥満等の処置のための方法に関する。

オキシトシンは、現在、分娩促進薬の注射薬として使用されている。しかし、近年、オキシトシンは、摂食抑制作用を有することが知られ、よって、肥満またはメタボリック症候群などの疾患の改善作用を有することが知られる（非特許文献１〜３）。また、オキシトシンは、自閉症、統合失調症、うつ病などの精神疾患の改善作用を有することも知られる（非特許文献２）。

現在、オキシトシンの一般的な投与方法は、注射または経鼻的に投与が行われている。これは、オキシトシンを内服する場合には、胃酸によって消化され、オキシトシンが体内に取り込まれないからである。しかしながら、注射や経鼻投与は、患者にとって抵抗や不快感も大きい。

そこで、オキシトシンを、経口的に服用することができる投与方法が望まれている。

Maejima Y等著, AGING, December 2011, Vol, 3, No. 12 Maejima Y等著, Neuroendocrinology DOI: 10.1159/000371636 Maejima Y等著, Scientific Reports, DOI: 10.1038/s41598-017-09318-7

本発明は、オキシトシン含有の薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、薬剤であって、該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、薬剤、を提供することを目的とする。

本発明者等は、胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害剤を予め投与後、一定時間後に、オキシトシンを薬学的組成物（例えば、カプセル剤）として投与させることによって、オキシトシンが胃酸によって消化されずに、血中に移行し、オキシトシンの薬学的な効力を発揮することができることを見出した。
従って、本発明は、かかる投与様式を用いて、オキシトシンの末梢作用、および／または中枢作用を介して、被験者における摂食を抑制することができ、また、被験者における過食症などを処置することができることを見出した。

すなわち、本発明は、以下の態様を含むが、これらに限定されるものではない。
（組み合わせ剤）
［１］ オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、薬剤であって、
該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、該剤。
［２］ 該固形薬学的組成物が、カプセル剤である、項［１］に記載の薬剤。
［３］ 該プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびエソメプラゾールからなる群から選ばれる、項［１］または［２］のいずれかに記載の薬剤。
［４］ 該プロトンポンプ阻害剤を投与の２時間〜３時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、項［１］〜［３］のいずれか１つに記載の薬剤。
［５］ 該プロトンポンプ阻害剤が、空腹時の被験者に投与される、項［１］〜［４］のいずれか１つに記載の薬剤。
［６］ 経口投与用の薬剤である、項［１］〜［５］のいずれか１つに記載の薬剤。
［７］ 被験者における摂食抑制のための、項［１］〜［６］のいずれか１つに記載の薬剤。
［８］ 被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための、項［１］〜［６］のいずれか１つに記載の薬剤。
［９］ 該被験者が哺乳動物である、項［１］〜［８］のいずれか１つに記載の薬剤。
［１０］ 該被験者がヒトである、項［１］〜［８］のいずれか１つに記載の薬剤。

（薬剤の製造のための使用）
［１１］ 被験者における摂食抑制のための薬剤の製造のための、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤の使用。
［１２］ 被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための薬剤の製造のための、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤の使用。

（キット）
［１３］ オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤、並びに添付文書を含む、キットであって、
該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、キット。

本発明は、さらに以下の態様を含む。
（処置方法）
［１４］ オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を投与することを含む、被験者における摂食抑制のための方法であって、
該プロトンポンプ阻害剤を投与する、
該投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与する、
ことを含む、該方法。
［１５］ オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を投与することを含む、被験者における過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための方法であって、
該プロトンポンプ阻害剤を投与する、
該投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与する、
ことを含む、該方法。

（処置のための使用）
［１６］ 被験者における摂食抑制に使用する、オキシトシン含有の固形薬学的組成物およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む薬剤。
［１７］ 被験者における過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するのに使用する、オキシトシン含有の固形薬学的組成物およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む薬剤。

本発明の、オキシトシン含有の薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む薬剤を経口投与することにより、胃中でのオキシトシンの分解を抑制することで、オキシトシンの摂食抑制効果を有意に発揮することができ、被験者における摂食抑制が可能となる。また、その結果、オキシトシン含有の薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む薬剤を用いることにより、被験者における食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患の処置（治療および／または予防）が可能となる。

図１は、２時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを水溶液経口投与の形態で投与し、その投与の２時間後に、オキシトシン含有のカプセル剤を投与した場合の、オキシトシン含有のカプセル剤の投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、本発明の試験結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン（Oxt）含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。 図２は、図１に示す実験において、オキシトシン含有のカプセル剤を投与後２０分または３０分経過後の血中オキシトシン濃度を調べた結果を示す、本発明の試験結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。 図３は、２時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを水溶液経口投与の形態で投与し、その投与の３時間後に、オキシトシン含有のカプセル剤を投与した場合の、オキシトシン含有のカプセル剤の投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、本発明の試験結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。 図４は、４時間以上絶食させたマウスに、予めオメプラゾールを投与せずに、オキシトシンを水溶液経口投与の形態で投与した場合の、オキシトシンの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、比較試験の結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、オキシトシン水溶液のvehicleである生理食塩水を投与した場合である。 図５は、４時間以上絶食させたマウスに、予めオメプラゾールを投与せずに、オキシトシン含有のカプセル剤に投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、比較試験の結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。 図６は、２時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを水溶液経口投与の形態で投与し、その投与の２時間後に、オキシトシンをカプセルに入れずに水溶液の形態で経口投与の形態で投与した場合の、オキシトシンの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、比較試験の結果を示す図面である。対照群は、オメプラゾールを水溶液経口投与の形態で投与し、その投与の２時間後にオキシトシン水溶液の代わりに、そのvehicleである生理食塩水を投与した場合である。 図７は、４時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを経口投与の形態で、およびオキシトシン含有のカプセル剤を、同時に投与した場合の、それらの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を示す、比較試験の結果を示す図面である。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセルを投与した場合である。

（定義）
本明細書で使用する用語「オキシトシン」とは、視床下部の室傍核と視索上核の神経分泌細胞で合成され、下垂体広葉から分泌される、９個のアミノ酸からなるペプチドホルモン（ＣＡＳ登録番号：５０−５６−６）である。

本明細書で使用する用語「オキシトシン含有の固形薬学的組成物」とは、治療学的な有効量のオキシトシンを有効成分として含有する固形の形態の薬学的な組成物（本明細書中、「本発明の固形薬学的組成物」と呼称することがある）を意味する。当該固形薬学的組成物の形態の例としては、薬学上許容され得る形態であれば特に限定されるものではないが、経口投与用に用いられる剤形が好ましい。具体的には、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤）、錠剤、コーティング錠、トローチ剤、バッカル剤などを含み得る。固形薬学的組成物の好ましい形態としては、カプセル剤を挙げられ、固形薬学的組成物の特に好ましい形態としては、硬カプセル剤を挙げられる。

本明細書中で使用する、用語「治療学的に有効な量」とは、投与されるとき、疾患、疾病、もしくは状態の症状の１つ以上の進行を防ぐのに十分な量、または該当該症状の１つ以上を有意な程度にまで軽減するのに十分な量の化合物（それぞれの有効成分）を含むと意図する。

オキシトシンの治療学的な有効量は、投与される被験者の種類、性別、年齢、体重、または処置する疾患もしくは該疾患の重篤度によって変わり得る。本発明におけるオキシトシンの治療学的な有効量としては、一般的には、体重７０ｋｇの成人の場合、１日用量として、１日当たり、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、または５ｍｇ〜５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、一定期間かかる投与用量で処置を行い、結果により投与用量を増減することができる。また、被験者に投与されるための、本明細書中に記載されているオキシトシンの用量は、大きく変更可能であり、医師等の判断に従い得る。さらに、当該１日用量の範囲内であれば、１日に数回に分けて投与してもよく、例えば、１日当たり２回または３回に分けて投与し得る。

本明細書で使用する用語「カプセル剤」とは、医薬品を液状、懸濁状、のり状、粉末状、または顆粒状などの形でカプセルに充填するか、またはカプセル基剤で被包成型して製したものをいう。当該カプセル剤としては、硬カプセル剤および軟カプセル剤を含み得るが、硬カプセル剤であることが好ましい。
当該カプセル剤は、崩壊試験法または溶出試験法に適合するものであり、また、重量偏差試験法または含量均一性試験に適合するものである。
硬カプセル剤とは、ゼラチン製で、一端を閉じた交互に重ね合わせることができる一対の円錐形であり、カプセルの大きさに応じて０００号より５号までの種類に分けることができる。硬カプセル剤の調製は、カプセルに、医薬品または医薬品に適当な賦形剤、保存剤、着色剤等の添加剤を均等に混和したもの、または適当な方法で粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを、そのまま、または軽く成型して充填する。硬カプセル剤の調製法としては、手工式、半自動式、および自動式を挙げられる。

本明細書で使用する用語「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃の胃壁細胞のプロトンポンプに作用することによって、胃酸の分泌を抑制することが可能な剤である。プロトンポンプ阻害剤としては、限定するものではないが、例えばオメプラゾール（ＣＡＳ登録番号：７３５９０−５８−６）、ランソプラゾール（ＣＡＳ登録番号：１０３５７７−４５−３）、ラベプラゾール（ＣＡＳ登録番号：１１７９７６−８９−３）、およびエソメプラゾール（ＣＡＳ登録番号：２１７０８７−０９−７）などが挙げられ、これらは、それらの水和物、溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩を含み得る。好ましいプロトンポンプ阻害剤の例としては、オメプラゾールを挙げられる。

当該プロトンポンプ阻害剤の投与のための剤形としては、薬学上許容され得る形態であれば、特に限定されるものではない。好ましくは、経口投与用に用いられる形態であり、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、コーティング錠、シロップ剤、または液剤を挙げられる。

プロトンポンプ阻害剤の治療学的な有効量は、投与される被験者の種類、性別、年齢、体重、または処置する疾患もしくは該疾患の重篤度によって変わり得るが、胃酸の分泌の十分に抑制することが可能な量であればよい。例えば、本発明におけるプロトンポンプ阻害剤の治療学的な有効量としては、１回用量として、１回投与当たり体重７０ｋｇの成人の場合、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、または１００ｍｇ〜３００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、一定期間かかる投与用量で処置を行い、結果により投与用量を増減することができる。また、被験者に投与されるための、本明細書中に記載されているプロトンポンプ阻害剤の用量は、大きく変更可能であり、医師等の判断に従い得る。

本明細書中で使用する、用語「被験者」とは、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。一実施態様によれば、「被験者」は、本明細書中に記載されている疾患等の処置を必要とするヒトである。

本明細書中で使用する、用語「処置」とは、治療または予防を含むと意図する。

本明細書中で使用する、用語「治療」または「治療する」とは、障害、疾患、もしくは好ましくない健康状態、または当該障害、疾患、もしくは好ましくない健康状態に関連する１つ以上の症状を軽減するか、もしくは排除するか、または当該障害、疾患、もしくは好ましくない健康状態自体の１つもしくはそれ以上の原因を部分的に解消するかまたは根絶することを含むと意図する。

本明細書中で使用する、用語「予防」または「予防する」とは、疾患、疾病もしくは状態の発症および／またはそれに付随する病状の発生を遅延させるかおよび／または防ぐ方法、および／または対象を疾患、疾病、もしくは状態にさせないこと、または、疾患、疾病、もしくは状態になる、対象のリスクを軽減させることを含むと意図する。

本発明において、オキシトシン含有の固体薬学的組成物と、プロトンポンプ阻害剤とは、被験者に対して、一定の時間間隔をおいて投与される。具体的には、該プロトンポンプ阻害剤を投与後に、約１時間〜約５時間、好ましくは約１．５時間〜約５時間、より好ましくは約２時間〜約４時間、特に好ましくは約２時間〜約３時間の時間間隔をおいて、被験者に投与される。
また、被験者は空腹の状態であることが好ましい。例えば、被験者は摂食後に約４時間〜約５時間以上を空けた状態である。

本明細書中で使用する、「約」または「およそ」とは、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味しており、当該誤差は、当該値がどのように測定されたか、または決定されたかに部分的に依存する。ある実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が１、２、３または４の範囲内であることを意味する。例えば、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％以内を意味する。

オキシトシン含有の固形薬学的組成物、および該固形薬学的組成物の投与剤形、並びにプロトンポンプ阻害剤の投与剤形は、各有効成分以外に、製剤化のための添加物を含み、そして、添加剤としては製剤上一般的に使用される薬学的に許容される賦形剤を挙げられる。該賦形剤の例としては、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、流動促進剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを挙げられ、これら賦形剤は２つ以上の混合物を含み得る。

本明細書中で使用する、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクル（例えば、固形もしくは液体の充填剤、希釈剤、溶媒または封入材料）を意味すると意図する。１実施形態によれば、それぞれの賦形剤は、（１）薬学的製剤の他の成分と適合性であり、（２）過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトなどの動物の組織または器官と接触させる使用に好ましく、（３）合理的な利益／リスク比に見合っているという意味において、「薬学的に許容可能な」である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａを参照）。

本明細書中で使用する、用語「結合剤」の例としては、微結晶性セルロース（例えば、ケイ化されている微結晶性セルロース）、および修飾されているセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「希釈剤」の例としては、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、ケイ化されているセルロース、テキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、グリセリンパルミトステアレート、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マリトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、シメチコン、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、タルク、トレハロース、キシリトール、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせの混合物を挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「崩壊剤」の例としては、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセロロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ケイ酸マグネシウム／アルミニウム、メチルセルロース、ポピドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、またはそれらの２つ以上の組み合わせの混合物を挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「滑沢剤」の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはフマル酸ナトリウムステアリルを挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「保存剤」の例としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル（例えば、パラオキシ安息香酸プロピル）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムを挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「流動促進剤」の例としては、酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、セルロース、モノステアリン酸グリセリル、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、デンプン、ステアリン酸、タルク、またはそれらの２つ以上の組み合わせの混合物を挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「着色剤」の例としては、水溶性食用色素などを挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「矯味剤」の例としては、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール等を挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する、用語「矯臭剤」の例としては、芳香性精油類等が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態によれば、活性成分を含むカプセル剤は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍのパドルの速度または１００ｒｐｍのパスケットの速度、水に５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、または６０分において、界面活性剤ありまたはなしの、水、希釈ＨＣｌ水溶液、またはｐＨ１〜ｐＨ８（例えば、ｐＨ３）の水性緩衝溶液において、１００％の有効成分が放出される溶解プロファイルを有する。

一実施形態によれば、本明細書中に記載するカプセル剤は、例えば５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、または１５０〜３００ｍｇの充填重量を有する。

一実施形態によれば、本明細書中に記載するカプセル剤は、例えば１００〜５５０ｍｇ、１５０〜４５０ｍｇ、または２００〜３５０ｍｇの重量または総充填重量を有する。

本明細書中に記載する薬学的製剤は、単位用量の形態または複数回用量の形態において提供され得る。本明細書に使用されるとき、単位用量の形態は、当該技術の公知の通り個別包装されている。ヒトおよび動物の対象に好適な物理的に分離した単位を意味する。単位用量のそれぞれは、薬学的に許容し得る担体または賦形剤との関連において所望の処置的な効果をもたらすために十分な、規定量の（１つまたは複数の）活性成分を含んでいる。単位用量の形態の例としては、個別包装されているカプセル剤が挙げられる。複数回用量の形態は、分離した単位用量の形態において投与されるために、単一の容器に包装されている複数の単位用量の同一形態である。複数回用量の形態の例としては、カプセル剤のバイアルまたは瓶が挙げられる。一実施形態によれば、本明細書に記載する薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。

本明細書中に記載されている薬学組成物は経口投与され得て、経口投与される場合、当該薬学組成物は水とともに投与される。

（実施態様）
以下に、本発明の具体的な実施態様を挙げるが、これらに限定されるものではない。

本発明の１実施態様によれば、本発明の薬剤は、経口用の薬剤であって、
オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含み、該プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびエソメプラゾールからなる群から選ばれ、
該オメプラゾールを被験者に投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、該経口用の薬剤、を提供する。

本発明の１実施態様によれば、本発明の薬剤は、経口用の薬剤であって、
オキシトシン含有のカプセル剤、及びプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含み、該プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびエソメプラゾールからなる群から選ばれ、
該オメプラゾールを空腹時の被験者に投与の２時間〜３時間後に、該オキシトシン含有のカプセル剤を投与することを含む、該経口用の薬剤、を提供する。

本発明の１実施態様によれば、本発明の薬剤は、被験者における摂食抑制のための薬剤、を提供する。

本発明の１実施態様によれば、本発明の薬剤は、被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための薬剤、を提供する。

本発明の１実施態様によれば、プロトンポンプ阻害剤を被験者に投与の１時間〜４時間後に、オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、被験者における摂食抑制のための方法、を提供する。

本発明の１実施態様によれば、プロトンポンプ阻害剤を被験者に投与の１時間〜４時間後に、オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置（つまり、治療または予防）するための方法、を提供する。

以下、本発明を、製剤例および試験例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。

製剤例
本発明の製剤例を下記に記載するが、これらに限定されるものではない。

オキシトシン含有の製剤としては、経口投与に用いられる剤形であれば限定されるものではないが、好ましい剤形の例としては、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤）を挙げられる。カプセル剤の具体的な例を下記に例示的に示す。

（製剤例１）
カプセル剤
以下にカプセル剤の典型例を挙げるが、これらに限定されるものではない。例えば、硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造することができる。
１カプセル中、

上記成分を混合し、４６０ｍｇ量の硬カプセル剤に充填する。

プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）含有の製剤としては、経口投与に用いられる剤形であれば限定されるものではないが、好ましい剤形の例としては、液剤を挙げられる。液剤の具体的な例を下記に例示的に示す。

（製剤例２）
プロトンポンプ阻害剤は、例えば液剤を挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば、液剤は、プロトンポンプ阻害剤としてオメプラゾールを用いて、以下の他成分を用いて製造することができる。

上記成分を混合し、液剤を調製する。

試験例
次に、本発明の試験例を記載する。
摂食抑制試験
オキシトシン含有固形薬学的組成物およびプロトンポンプ阻害剤を組み合わせてマウスに投与することにより、摂食抑制の効果を調べた。
本試験例においては通常、注射または経鼻投与によって効果を発揮するとされるオキシトシンの効果を、経口投与によって有効とし得るか否かについて検討を行った。
ここで、オキシトシンはペプチドから構成されていることから経口投与した場合には胃の中で消化分解されてしまい効果は発揮されない。そこで、本実験ではプロトンポンプ阻害剤を事前に投与し胃の消化作用を軽減させた上でカプセル内に封入した粉末状形態のオキシトシンを投与することで胃における消化作用を最小限にとどめ、血中にオキシトシンを移行させてその薬理効果を発揮させることを目的として、下記の実験を行った。

（試験例１）
実験当日朝９時から食事をとらせず絶食したマウスに対して、午前１１：００時にプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール水溶液（２０ ｍｇ/ｋｇ）を経口投与し、２時間後の午後１：００時（１３：００時）に、カプセルに充填したオキシトシン（０．２〜０．３ｍｇ）をマウスに対して経口投与を行った。そして、オキシトシン含有のカプセル剤の投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びにオキシトシン（Oxt）含有のカプセル剤の投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。測定方法は、オキシトシン（Oxt）含有のカプセル剤の投与後、１時間おきに６時間にわたって摂食量を測定した。対照群は、オキシトシン（Oxt）含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を経口投与した場合である。
試験結果を、図１に示す。図１に示す通り、オキシトシン経口投与群は対照群に比べて３時間後から６時間後にわたって摂食量の抑制が確認され、一方で、２４時間後にはその効果が認められなかった。

（試験例２）
試験例１と同様のプロトコールにおいて、オキシトシン含有のカプセル剤の投与後の２０分後と３０分後にマウスの血中オキシトシン濃度の測定を行った。採取した血液を市販のELISAアッセイキットを用いて測定した。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。
試験結果を、図２に示す。図２に示す通り、オキシトシン経口投与群は対照群に比べて投与後２０分後、３０分後のそれぞれ血中オキシトシン濃度が有意に上昇していることを確認し、このことから、投与したオキシトシンが消化されることなく有意に血中に取り込まれていることを確認した。

（試験例３）
次に、オメプラゾールとオキシトシンカプセルの投与における時間差の効果を比較検討するために、上記試験例１と同様の手順において、実験当日午前１０：００時に、オメプラゾール水溶液（２０ ｍｇ/ｋｇ）を経口投与し、午後１：００時（１３：００時）に、カプセルに充填したオキシトシン（０．２〜０．３ｍｇ）をマウスに対して経口投与を行うことで、２剤の投与の時間差を３時間に変えて検討を行った。オキシトシン含有のカプセル剤の投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。
試験結果を図３に示す。図３に示す通り、オキシトシン含有カプセル剤の投与群において、投与後２時間後から６時間後にわたって摂食量の抑制が確認され、またその効果は２４時間後も確認できた。

（試験例４）
また、試験例１と同様のプロトコールにおいて、実験当日朝９：００時よりマウスの絶食を開始し、オメプラゾールの投与を行わず、かつオキシトシンをカプセルに入れず、水溶液の形態で午後１：００時（１３：００時）に経口投与（０．２５ｍｇ／１５０μＬ）でマウスに与えた。
本実験では、４時間以上絶食させたマウスに、予めオメプラゾールを投与せずに、オキシトシンを水溶液経口投与の形態で投与した場合の、オキシトシンの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、オキシトシン水溶液のビヒクルである生理食塩水を投与した場合である。
試験結果を図４に示す。図４に示す通り、オキシトシン含有のカプセル剤を投与した場合は、対照群の場合と比較して、有意な差異を観察されなかった。

（試験例５）
また、試験例１と同様のプロトコールにおいて、実験当日朝９：００時よりマウスの絶食を開始し、オメプラゾールの投与を行わず、かつ午後１：００時（１３：００時）にオキシトシン含有のカプセル剤の経口投与（０．２５ｍｇ／１５０μＬ）を行った。
本実験では、４時間以上絶食させたマウスに、予めオメプラゾールを投与せずに、オキシトシン含有のカプセル剤に投与した場合の、オキシトシンの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセル剤を投与した場合である。
その試験結果を図５に示す。図５に示す通り、オキシトシン含有のカプセル剤のみの投与の場合には、対照群の場合と比較して、摂食量に全く差異は観察されなかった。このことから、オキシトシン含有カプセル剤の単独投与の場合には、摂食抑制効果は見られないことは明らかとなった。

（試験例６）
また、試験例１と同様のプロトコールにおいて、実験当日朝９時から絶食後、午前１１：００時にプロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール）の投与を行い、午後１：００時（１３：００時）にオキシトシンを水溶液（０．２５ｍｇ／１５０μＬ）形態にて投与した。
本実験では、２時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを投与し、その投与の２時間後に、オキシトシンをカプセルに入れずに水溶液の形態で経口投与の形態で投与した場合の、オキシトシンの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。対照群は、オメプラゾールを水溶液経口投与の形態で投与し、その投与の２時間後にオキシトシン水溶液の代わりに、そのビヒクルである生理食塩水を投与した場合である。
その試験結果を図６に示す。図６に示す通り、オキシトシンの水溶液経口投与の形態で与えた場合には、対照群の場合と比較して、摂食量に全く差異は観察されなかった。このことから、オキシトシンをカプセル剤の形態で投与することが、オキシトシンの効果の発現に重要であることが明らかとなった。

（試験例７）
また、試験例６と同様のプロトコールにおいて、オキシトシン含有のカプセル剤と、オメプラゾールとを同時に投与（午後１：００時（１３：００時））した点以外は同様の条件で試験を行った。
つまり、本実験では、４時間以上絶食させたマウスに、オメプラゾールを経口投与の形態で、およびオキシトシン含有のカプセル剤を、同時に投与した場合の、それらの投与後の１時間〜６時間までの食物摂取量の経時変化、並びに投与開始（１３時）から２４時間以内の食物摂取量の総計を調べた。対照群は、オキシトシン含有のカプセル剤の代わりに、空のカプセルを投与した場合である。
その結果を図７に示す。図７に示す通り、オキシトシン含有のカプセル剤とオメプラゾールとを同時に投与した場合は、対照群の場合と比較して、摂食量に全く差異は観察されなかった。このことから、これら２剤を、時間差で投与することがオキシトシンの効果を発揮する上で重要であることが示された。

本発明によれば、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を、一定時間間隔をあけて併用投与することにより、摂食を抑制することができる。また、本発明によれば、上記併用投与することにより、過食症、肥満などを処置することができる。

Claims (13)

1. オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤を組み合わせて含む、薬剤であって、
   該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、該薬剤。
2. 該固形薬学的組成物が、カプセル剤である、請求項１に記載の薬剤。
3. 該プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびエソメプラゾールからなる群から選ばれる、請求項１または２のいずれかに記載の薬剤。
4. 該プロトンポンプ阻害剤を投与の２時間〜３時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の薬剤。
5. 該プロトンポンプ阻害剤が、空腹時の被験者に投与される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の薬剤。
6. 経口投与用の薬剤である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の薬剤。
7. 被験者における摂食抑制のための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の薬剤。
8. 被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の薬剤。
9. 該被験者が哺乳動物である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の薬剤。
10. 該被験者がヒトである、請求項１〜８のいずれか１つに記載の薬剤。
11. 被験者における摂食抑制のための薬剤の製造のための、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤の使用。
12. 被験者における、過食症、肥満、メタボリック症候群、自閉症、不安症、不安発作、統合失調症、うつ病、またはアルツハイマー疾患を処置するための薬剤の製造のための、オキシトシン含有の固形薬学的組成物、およびプロトンポンプ阻害剤の使用。
13. オキシトシン含有の固形薬学的組成物、及びプロトンポンプ阻害剤の組み合わせ、並びに添付文書を含む、キットであって、
    該プロトンポンプ阻害剤を投与の１時間〜４時間後に、該オキシトシン含有の固形薬学的組成物を投与することを含む、キット。

Images