ES2925801T3 - Preparación farmacéutica que comprende 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo - Google Patents

Preparación farmacéutica que comprende 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo Download PDF

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Holger Kubas
Markus Weigandt
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Abstract

La presente invención se relaciona con una preparación farmacéutica sólida de 3-Fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro -imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, un método para fabricarlo y usos médicos del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica que comprende 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, así como a un método de obtención del mismo, así como a los usos médicos del mismo.
El 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo se da a conocer como ejemplo 36 en el documento WO 2012/028233 A1, como un miembro de una familia de imidazo[4,5-c]quinolinas, que se ha encontrado que tienen propiedades farmacológicas valiosas. Es un inhibidor altamente potente (CI50 < 1 nM) y selectivo de la cinasa de la ataxia telangiectasia mutada (ATM), una cinasa de señalización crucial para el punto de control y la reparación de rotura de doble cadena del ADN. El inhibidor de molécula pequeña potencia de ese modo de manera sinérgica el efecto de agentes que dañan el ADN, tales como la radioterapia y los agentes citotóxicos que inducen DSB, tales como Topotecan® (Novartis). Por tanto, puede usarse, en particular, para la sensibilización de células cancerosas frente a agentes anticancerosos y/o radiación ionizante.
El 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo tiene una solubilidad muy baja en agua y medios biorrelevantes. En detalle, el 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo tiene una solubilidad en fluido intestinal simulado en estado de ayunas (FaSSIF) de 0,25 |ig/ml y en fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF) de 1 |ig/ml. Pese a una solubilidad tan baja, se necesitan dosis bastante altas de más de 100 mg para su uso en la terapia. Con una dosis humana eficaz estimada de > 100 mg, el compuesto tiene una razón de dosis/solubilidad de al menos 100.000 y puede clasificarse como DCS 11 b (Butler y Dressman, 2010) de modo que es difícil de lograr una preparación farmacéutica que proporcione la biodisponibilidad que es necesaria para su efecto terapéutico. Adicionalmente, el tamaño de la forma de dosificación resultante debe ser adecuado para administración oral.
El 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo tiende fuertemente a recristalizarse y también se funde bajo degradación. Por tanto, la preparación de un compuesto amorfo puro no estabilizado es difícil. Adicionalmente, el estado amorfo para este compuesto es bastante inestable debido a la tendencia a recristalización muy alta.
Por tanto, era un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo que proporcionara suficiente biodisponibilidad y un procedimiento adecuado para su fabricación.
En diversos intentos de proporcionar una preparación farmacéutica adecuada que proporcionara una biodisponibilidad del 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo en una cantidad necesaria para su uso en terapia tal como disoluciones orales, el sistema de administración de fármacos automicroemulsionante, SMEDDS, fracasó. Por ejemplo, no pudo obtenerse una disolución oral que pudiera administrarse al paciente para proporcionar el API en una cantidad suficiente para terapia sin la adición de una alta concentración de dodecilsulfato de sodio (SDS) lo que no es aceptable desde el punto de vista toxicológico. Además, el SMEDDS o las emulsiones no pueden prepararse debido a la baja solubilidad del compuesto en los aceites sometidos a prueba.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un material compuesto que comprende o que consiste en una dispersión sólida de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica, en el que la matriz polimérica comprende o consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato-ftalato de celulosa.
El 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo se ilustra a continuación:
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El 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, en cualquier forma, también se denomina a continuación en el presente documento “Compuesto”.
La presente invención se refiere además a una preparación farmacéutica que comprende dicho material compuesto, a métodos de preparar el material compuesto y a métodos de preparar la preparación farmacéutica, así como al uso del material compuesto y respectivamente de la preparación farmacéutica en el tratamiento del cáncer, o bien sola o bien en combinación con radioterapia y/o quimioterapia.
El término “material compuesto” tal como se usa en el presente documento significa una preparación farmacéutica sólida tridimensional que comprende un principio farmacéutico activo (API) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Este “material compuesto” puede procesarse para dar otras preparaciones farmacéuticas tales como, por ejemplo comprimidos, pero también puede administrarse al paciente directamente sin ninguna modificación.
El término “matriz polimérica”, tal como se usa en el presente documento, describe un sólido tridimensional que está formado por uno o más de un polímero. En el material compuesto de la presente invención, la matriz polimérica se usa para incorporar el compuesto. Pueden incorporarse compuestos tales como, por ejemplo, uno o más API u otros excipientes, tal como disolverse o dispersarse, en una matriz polimérica de este tipo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un material compuesto que comprende una dispersión sólida del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica. En algunas realizaciones, el material compuesto puede comprender la dispersión sólida así como uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo seleccionados de una carga (por ejemplo polisacárido, disacárido, polialcoholes), disgregante (por ejemplo, polivinilpolipirrolidona, polisacáridos modificados), tensioactivos no iónicos e iónicos (por ejemplo poloxámero, laurilsulfato de sodio), plastificantes (por ejemplo, polialquilenglicol, triacetina, ésteres de citrato y ésteres de ftalato) y absorbentes inorgánicos (por ejemplo, sílice).
El término “dispersión sólida”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un principio activo, que se dispersa o distribuye en un medio de dispersión, que es una matriz polimérica según la presente invención. Basándose en las posibles combinaciones de los estados físicos del principio activo y el polímero, el principio activo puede ser o bien cristalino o bien amorfo y la matriz polimérica también puede ser cristalina y amorfa, dando como resultado cuatro posibles combinaciones: principio activo cristalino - polímero cristalino (suspensión sólida); principio activo amorfo - polímero amorfo; fármaco cristalino - polímero amorfo; y fármaco amorfo - polímero cristalino.
Las realizaciones preferidas en el presente documento se refieren al principio activo amorfo en matriz polimérica. El principio activo amorfo puede dispersarse en forma de (micro)partículas amorfas en una matriz polimérica amorfa, que luego se denomina suspensión amorfa, o puede dispersarse molecularmente en un polímero o matriz polimérica para formar una disolución sólida. Según una realización preferida de la presente invención, tanto el compuesto como el polímero están presentes en estado amorfo.
El término “disolución sólida”, tal como se usa en el presente documento, todavía englobará aquellas realizaciones en las que una pequeña parte del principio activo puede haber salido de la disolución o permanecer sin disolver, siempre que al menos aproximadamente el 80 %, más preferiblemente al menos aproximadamente el 90 % y lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 99 % del principio activo (en volumen) esté en el estado molecularmente disperso. En una disolución sólida de este tipo, las propiedades físicas individuales del principio activo ya no son reconocibles.
El término “aproximadamente” tal como se usa en el presente documento se refiere a un valor numérico incluyendo, por ejemplo, números enteros, fracciones y porcentajes, indicados explícitamente o no. El término “aproximadamente” se refiere en general a un intervalo de valores numéricos (por ejemplo, /- 1-3 % del valor citado) que un experto habitual en la técnica consideraría equivalente al valor citado (por ejemplo, que tiene la misma función o resultado). En algunos casos, el término “aproximadamente” puede incluir valores numéricos que se redondean a la cifra significativa más próxima.
En una realización preferida, el material compuesto según la presente invención consiste en la dispersión sólida de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la matriz polimérica, en el que la matriz polimérica comprende o consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato-ftalato de celulosa. Naturalmente, puede denominarse entonces simplemente la dispersión sólida.
Lo más preferiblemente, la dispersión sólida es una disolución sólida. Por consiguiente, la presente invención también se refiere al material compuesto, en el que la dispersión sólida es una disolución sólida.
Aunque el 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo puede estar presente en cualquier forma de sal adecuada, lo más preferiblemente está presente en su forma libre, en lugar de una forma de sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las mencionadas en la divulgación del documento WO 2012/028233 A1.
Tales sales incluyen, por ejemplo, sales de oxalato o maleato.
Cualquier referencia a cantidades o pesos o porcentajes en peso de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se entenderán como la forma libre anhidra de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, a menos que se especifique de otro modo en el presente documento.
Con el fin de formar una dispersión sólida, el polímero o los polímeros que forman la matriz polimérica generalmente son polímeros que pueden incorporar el principio activo, especialmente en un procedimiento de granulación en estado fundido o extrusión en estado fundido o cuando se disuelve en un disolvente y atomiza, especialmente en un procedimiento de secado por pulverización. Alternativamente, la dispersión sólida también puede prepararse mediante un procedimiento de coprecipitación.
La presente invención se refiere a un material compuesto, en el que el polímero es acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o acetato-ftalato de celulosa (CAP). Aunque no se reivindica, el material compuesto puede comprender además poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP).
Se prefiere especialmente el acetato-ftalato de celulosa. Por consiguiente, una realización especialmente preferida de la invención se refiere al material compuesto, en el que la matriz polimérica comprende o consiste en acetato-ftalato de celulosa. El acetato-ftalato de celulosa también se denomina celacefato NF o acetato-ftalato de celulosa, se especifica en diversas farmacopeas tales como USP/NF, EP, JP, y puede obtenerse, por ejemplo de Eastman Chemical Company.
La matriz polimérica en la dispersión sólida según la presente invención puede comprender más de un polímero que forma la matriz. En realizaciones preferidas, sin embargo, la matriz polimérica comprende solo un polímero. Además, la matriz polimérica puede comprender uno más excipientes farmacéuticos adicionales, tales como plastificantes, solubilizantes, modificadores del pH, antioxidantes y osmógenos.
Los plastificantes a modo de ejemplo conocidos en la técnica incluyen polialquilenglicol, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, ácido cítrico monohidratado, triacetina, ftalato de dioctilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, aceite de ricino y derivados del mismo, por ejemplo aceite de ricino hidrogenado con PEG-40.
Los solubilizantes a modo de ejemplo incluyen por ejemplo copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo Kolliphor® P188, P338, P407), polisorbato (por ejemplo Tween®), dodecilsulfato de sodio (SdS). Los modificadores de pH a modo de ejemplo incluyen fosfatos, citratos, acetatos, maleatos, tartratos, succinatos, lactatos, carbonatos, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, glicina, glicilglicina, histidina y lisina.
Los antioxidantes a modo de ejemplo incluyen ácido ascórbico y sus sales y derivados, hidroxitolueno butilado, vitamina E, succinato de tocoferil-polietilenglicol, hidroxianisol butilado, tiosulfato de sodio, metabisulfito de sodio y ácido lipoico.
Los osmógenos a modo de ejemplo incluyen sales tales como las mencionadas en los modificadores de pH y sales adicionales de sodio, potasio, magnesio, calcio o cinc y cloruro, bromuro, así como azúcares (por ejemplo glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, xilitol, inositol) y urea.
En algunas realizaciones a modo de ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales ya se proporcionan en mezcla con el polímero para formar la matriz polimérica. Sin embargo, “polímero” tal como se usa en el presente documento no debe entenderse como una combinación de un polímero con aditivos, se referirá a un polímero como tal.
En realizaciones preferidas, la dispersión sólida, más preferiblemente la disolución sólida, consiste solo en el principio activo en la matriz polimérica, que está formada por un polímero sin ningún aditivo adicional (sistema de 2 componentes).
La dispersión sólida según la presente invención puede obtenerse, por ejemplo, mediante procedimientos de fusión, por ejemplo, granulación en estado fundido o extrusión en estado fundido en caliente, o mediante procedimientos basados en disolvente, por ejemplo secado por pulverización, coprecipitación liofilización o colada con disolvente. Se prefieren los enfoques basados en disolvente como la coprecipitación, el secado por pulverización, la liofilización y la evaporación de disolvente ya que se ha encontrado que proporcionan las propiedades más beneficiosas de la dispersión, respectivamente del material compuesto. Se prefiere particularmente el secado por pulverización.
En realizaciones adecuadas del material compuesto según la invención, especialmente en la propia dispersión sólida, la concentración del compuesto en la matriz polimérica está en intervalo de desde el 4 hasta el 50 por ciento (p/p), preferiblemente desde el 10 hasta el 30 por ciento (p/p), más preferiblemente desde el 15 hasta el 25 por ciento (p/p) y de la manera más preferible a aproximadamente el 20 por ciento (p/p) basado en el peso total del material compuesto.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere al material compuesto, en el que está presente 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo en la matriz polimérica en un intervalo de desde el 4 hasta el 50 por ciento (p/p), preferiblemente desde el 10 hasta el 30 por ciento (p/p), más preferiblemente desde el 15 hasta el 25 por ciento (p/p) y de la manera más preferible a aproximadamente el 20 por ciento
(p/p) basado en el peso total del material compuesto.
En una realización especialmente preferida, la dispersión sólida consiste en aproximadamente el 20 % (p/p) de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo y aproximadamente el 80 % (p/p) de matriz polimérica, preferiblemente compuesta por un solo polímero sin ningún aditivo adicional.
Dependiendo del procedimiento de su producción, el material compuesto preparado por el mismo puede no ser adecuado para usarse directamente por el paciente y necesita un procesamiento posterior adicional para permitir la transferencia a una preparación farmacéutica tal como una cápsula o un comprimido. Por ejemplo, la extrusión en estado fundido da como resultado hebras, que es necesario cortar o moler para dar lugar a unidades pequeñas, y el secado por pulverización puede dar como resultado partículas finas demasiado pequeñas que necesitan etapas adicionales de granulación o compactación antes de la preparación de comprimidos o la carga en cápsulas.
Si se produce mediante secado por pulverización, el tamaño de partícula del material compuesto obtenido habitualmente está en un intervalo que se caracteriza por un valor de d50 de desde 1 |im hasta 300 |im, preferiblemente desde 20 |im hasta 200 |im y más preferiblemente desde 30 hasta 100 |im. Por consiguiente, una realización de la invención también se refiere al material compuesto, en el que el material compuesto tiene un tamaño medio de partícula que se caracteriza por un valor de d50 en el intervalo de desde 1 |im hasta 300 |im, preferiblemente desde 20 |im hasta 2 preferiblemente desde 30 hasta 100 |im.
Si el tamaño de partícula es demasiado pequeño, puede aumentarse usando técnicas adecuadas tales como granulación o compactación con rodillo. Tales técnicas se usan para preparar granulados que pueden tener un tamaño de partícula caracterizado por un valor de d50 de 1000 |im o menos, preferiblemente 500 |im o menos, más preferiblemente 400 |im o menos, 300 |im o menos, por ejemplo entre 200 |im y 300 |im. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un granulado que comprende el material compuesto, en el que tal granulado tiene un tamaño de partícula que se caracteriza por un valor de d50 de 1000 |im o menos, preferiblemente 500 |im o menos, más preferiblemente 400 |im o menos, 300 |im o menos, por ejemplo entre 200 |im y 300 |im.
Generalmente, un tamaño de partícula más pequeño se asocia con un área superficial más alta, lo que puede ser beneficioso en lo que se refiere a la disolución, pero normalmente requiere una disminución mecánica de las partículas originales, lo que a menudo se asocia con la generación de calor y por tanto puede tener un impacto negativo sobre otros parámetros físicos de las partículas, tales como la densidad, pero también sobre la dispersión del principio activo dentro de la matriz, la cristalinidad del compuesto e incluso los niveles de impurezas. Los valores de d50 a los que se hace referencia en el presente documento se miden mediante difracción láser en un dispositivo Mastersizer 2000 de Malvern (método en seco; bandeja de microvolumen; cantidad de muestra de 200 mg; presión de aire dispersiva de 0,1 bar; tasa de alimentación del 50 %; tiempo de medición de 4 s; oscurecimiento del 1-5 %; uso de 66 bolas de acero dispersivo a
2 mm; mediciones evaluadas con la teoría MIE). El valor de d50 al que se hace referencia en el presente documento es el tamaño en micrómetros que divide la distribución con la mitad por encima y la mitad por debajo de este diámetro. El valor d50 es la mediana para una distribución de volumen y a menudo también se designa como Dv50 (o Dv0,5).
El término “secado por pulverización” tal como se usa en el presente documento se refiere, en principio, a un procedimiento de extracción con disolvente. Los constituyentes del producto que va a obtenerse se disuelven/dispersan en un líquido y luego se alimentan, por ejemplo mediante el uso de una bomba peristáltica, a un atomizador de un secador por pulverización. Un atomizador adecuado, que puede usarse para la atomización del líquido, incluye boquillas y discos rotativos. Con las boquillas, la atomización se produce debido a la acción del gas comprimido o el líquido a presión, mientras que en el caso de usar discos rotativos, la atomización se produce debido a la rápida rotación del disco. En ambos casos, la atomización conduce a la perturbación del líquido para dar pequeñas gotitas en la cámara de secado, en
la que el disolvente se extrae de las gotitas de aerosol y se descarga, por ejemplo a través de un tubo de escape a una trampa de disolvente.
El término “coprecipitación” tal como se usa en el presente documento se refiere en general a un procedimiento de precipitación de dos o más componentes sólidos (por ejemplo, un portador polimérico y un API) entre sí a partir de una disolución común. Los disolventes adecuados pueden disolver cantidades suficientes de polímero y API y son mezclas de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico, un disolvente orgánico o una mezcla de más de un disolvente orgánico. Los disolventes acuosos incluyen agua y disoluciones tamponadas. Debido a la baja solubilidad en agua del compuesto, la cantidad de disolvente acuoso presente en una mezcla de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico es bastante baja, preferiblemente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0 y aproximadamente el 20 % en volumen. Los disolventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol y butanoles. Otros disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, perfluorocarbonos, acetona, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, metil terc-butil éter, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida (N,N), N-metil-2-pirrolidona y otros. Los disolventes preferibles para coprecipitación son dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida (N,N), N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos. El dimetilsulfóxido es más preferible. La precipitación de los componentes puede ser simultánea o se promueve en estrecha proximidad diluyendo la disolución en un antidisolvente, con cambio de temperatura, cambio de pH, retirada de disolvente, o similares. Los antidisolventes adecuados tienen que demostrar una solubilidad muy baja tanto para el API así como para el polímero. Posibles antidisolventes son disoluciones acuosas, disolventes orgánicos y mezclas de los mismos. Los antidisolventes preferibles son disoluciones acuosas ácidas, tales como, por ejemplo, disoluciones acuosas que contienen ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido clorhídrico. El ácido cítrico es más preferible. Es necesario que el disolvente usado sea miscible con el antidisolvente en las condiciones del procedimiento. Todos los disolventes y antidisolventes preferidos mencionados son completamente miscibles en todas las razones. La coprecipitación conduce a la formación de partículas que consisten en una matriz polimérica en la que se incorpora el API y se conoce bien por los expertos en la técnica.
El término “liofilización” tal como se usa en el presente documento se refiere a un procedimiento de secado por congelación, que es un procedimiento de retirada de disolvente que incluye congelar el material y luego reducir la presión circundante para permitir que el disolvente congelado en el material sublime directamente de la fase sólida a la fase gaseosa. Aunque se usa principalmente para la deshidratación, es decir para retirar el agua, también puede usarse para retirar un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla con un disolvente acuoso con uno o más disolventes orgánicos ya que pueden usarse para la preparación del material compuesto de la presente invención. La liofilización de una disolución de un polímero y un API conduce a la formación de una matriz, en la que el API se incorpora en una matriz polimérica formada.
El término “evaporación de disolvente” tal como se usa en el presente documento se refiere a un procedimiento de evaporación de disolvente, que es un procedimiento de retirada de disolvente debido a la reducción de la presión circundante y/o el aumento de la temperatura para permitir que el disolvente en el material se evapore directamente de la fase líquida a la fase gaseosa. Puede usarse para retirar un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla con un disolvente acuoso con uno o más disolventes orgánicos, ya que pueden usarse para la preparación del material compuesto de la presente invención. La evaporación de disolvente de una disolución de un polímero y un API conduce a la formación de una matriz, en la que el API se incorpora en una matriz polimérica formada.
En principio, el disolvente para el secado por pulverización o la evaporación de disolvente puede ser una mezcla de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico, un disolvente orgánico o una mezcla de más de un disolvente orgánico. Los disolventes acuosos incluyen agua y disoluciones tamponadas. Debido a la baja solubilidad en agua del compuesto, la cantidad de disolvente acuoso presente en una mezcla de un disolvente acuoso y un disolvente orgánico es bastante baja, preferiblemente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0 y aproximadamente el 20 % en volumen. Los disolventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol y butanoles. Otros disolventes orgánicos incluyen pero no se limitan a perfluorocarbonos, acetona, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, metil terc-butil éter, acetonitrilo, dimetilformamida y otros. Un disolvente preferido para secado por pulverización o evaporación de disolvente es un disolvente orgánico o una mezcla de al menos dos disolventes orgánicos, especialmente una mezcla de dos disolventes. Más preferiblemente, el disolvente para secado por pulverización es diclorometano, cloroformo, metanol o una mezcla de los mismos, especialmente una mezcla de diclorometano y metanol, preferiblemente en una razón en peso de 80/20 o 90/10. En un disolvente para secado por pulverización o evaporación de disolvente que es una mezcla de dos disolventes orgánicos, cada uno de los disolventes orgánicos puede estar presente en una cantidad que oscila entre el 1 y aproximadamente el 99 % en peso, lo que significa que si el primer disolvente orgánico está presente en una cantidad determinada, el segundo disolvente orgánico está presente en la cantidad que falta hasta el 100 % (p/p).
La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende el material compuesto según la invención. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una preparación farmacéutica que comprende el material compuesto.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es para administración oral. Por tanto, la presente invención también se refiere a una preparación farmacéutica, que es una preparación farmacéutica para administración oral.
Más preferiblemente todavía, la preparación farmacéutica es una preparación de liberación inmediata. Por tanto, la presente invención se refiere además a una preparación farmacéutica, que es una preparación de liberación inmediata.
En realizaciones a modo de ejemplo, la preparación farmacéutica, preferiblemente un comprimido, se caracteriza por un tiempo de disgregación de 30 minutos o menos, tal como 20 minutos o menos, preferiblemente 15 minutos o menos, y más preferiblemente 10 minutos o menos. El tiempo de disgregación al que se ha hecho referencia anteriormente se mide en HCl 0,01 N a 37 °C en un aparato de disgregación según la norma USP-NF <701> (USP39-NF34, página 537; Pharmacopeial Forum: Volumen n.° 34(1), página 155). Disgregación: El aparato consiste en un conjunto de canastabastidor, un vaso de precipitados de forma baja de 1000 ml para el fluido de inmersión, una disposición termostática para calentamiento, y un dispositivo para subir y bajar la canasta en el fluido de inmersión. El conjunto de canasta-bastidor se desplaza verticalmente a lo largo de su eje y consiste en seis tubos transparentes abiertos en los extremos; los tubos se mantienen en una posición vertical mediante dos placas. Unido a la superficie de abajo de la placa inferior hay una tela de hilo de acero inoxidable. Si se especifica en la monografía individual, cada tubo está dotado de un disco cilindrico. El disco está compuesto por un material de plástico transparente adecuado. Se coloca 1 unidad de dosificación en cada uno de los seis tubos de la canasta y se añade un disco. Se hace funcionar el aparato, usando el medio especificado como fluido de inmersión, se mantiene a 37 2°. Al final del límite de tiempo o a intervalos preestablecidos, se levanta la canasta del fluido y se observa si los comprimidos se han disgregado completamente.
En una realización preferida, la preparación farmacéutica según la presente invención es una cápsula que comprende el material compuesto y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La propia cápsula puede ser cualquier cápsula farmacéuticamente aceptable, tal como una cápsula de gelatina dura, pero preferiblemente debe poderse disolver fácilmente.
En una realización a modo de ejemplo, la preparación farmacéutica es una cápsula, que contiene una carga que consiste en del 40 al 100 % (p/p), por ejemplo al menos el 50 % (p/p), más preferiblemente al menos el 70, el 80, el 90, el 95 o el 99 % (p/p) del material compuesto según la presente invención; y del 0 al 60 % (p/p), es decir el resto (diferencia hasta el 100 % (p/p)) de la carga, en al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de una carga, un lubricante, un deslizante y una sal inorgánica de metal alcalino, basado en el peso total de la carga. Dicho de otro modo, la cápsula no cuenta en el cálculo de los porcentajes en peso facilitados en el presente documento.
Una realización preferida de la invención se refiere a preparación farmacéutica, que es una cápsula, que contiene del 40 al 100 % (p/p) del material compuesto; y del 0 al 60 % (p/p) de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de una carga, un disgregante y un lubricante, basado en el peso total de todo el material contenido en la cápsula.
El término “carga” tal como se usa en el presente documento es un agente que aumenta el volumen de la preparación farmacéutica al proporcionar la cantidad de material que se necesita para formar tal preparación farmacéutica. Una carga también sirve para crear las propiedades de flujo y las características de compresión deseadas en la preparación de cargas de comprimidos y cápsulas. Las cargas que pueden usarse en la presente invención pueden ser un alcohol de azúcar tal como sorbitol o manitol, dulcitol, xilitol o ribitol, preferiblemente sorbitol o manitol, de manera particularmente preferible manitol, un azúcar tal como glucosa, fructosa, manosa, lactosa, sacarosa o maltosa, preferiblemente lactosa, sacarosa o maltosa, de manera particularmente preferible lactosa, un almidón tal como almidón de patata, almidón de arroz, almidón de maíz o almidón pregelatinizado, preferiblemente almidón de maíz o almidón pregelatinizado, de manera particularmente preferible almidón de maíz, una celulosa tal como celulosa en polvo o celulosa microcristalina, preferiblemente celulosa microcristalina, o una mezcla de los mismos. En una realización particularmente preferida de la invención, la preparación farmacéutica comprende lactosa y/o celulosa microcristalina como carga.
El término “disgregante” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que se expande y se disuelve cuando está húmedo, para provocar la disgregación de comprimidos o granulados para romper y liberar el agente farmacéuticamente activo. El disgregante también funciona para garantizar que los compuestos están en contacto con el disolvente, tal como agua. Los disgregantes sirven para disgregar comprimidos o gránulos etc. y de ese modo potenciar la disolución de la forma de dosificación sólida en contacto con el medio de disolución líquido. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona (polivinil-N-pirrolidona reticulada), carboximetilcelulosa y sales y derivados de la misma, tal como derivados reticulados, por ejemplo croscarmelosa de sodio (polímero reticulado de carboximetilcelulosa de sodio,) carboximetilglicolato de sodio, glicolato sódico de almidón, carragenano, agar y pectina. Se prefieren particularmente la crospovidona y la croscarmelosa de sodio. Los disgregantes están presentes en la preparación farmacéutica según la invención en una proporción del 0 al 20 % (p/p), preferiblemente del 4 al 15 % (p/p), de manera particularmente preferible del 5 al 10 % (p/p), lo más preferiblemente alrededor del 6 % (p/p).
El término “lubricante” tal como se usa en el presente documento se refiere a un principio inactivo usado para impedir que los componentes se peguen entre sí en las máquinas de llenado de cápsulas o de compresión de comprimidos. Un lubricante reduce la fricción de deslizamiento del material de formación de comprimidos y el émbolo en el molde durante la operación de formación de comprimidos y para impedir que se peguen a los émbolos. Los lubricantes adecuados son sales de metales alcalinotérreos de ácidos grasos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, ácidos grasos, tales como ácido esteárico, alcoholes grasos superiores, tales como alcohol cetílico o alcohol estearílico, grasas tales como dipalmitoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, estearina o dibehenato de glicerilo, sales de metales alcalinotérreos de ácidos dicarbónicos sustituidos con alquilo C16-C18 tales como estearilfumarato de sodio, aceites vegetales hidratados tales como aceite de ricino hidratado o aceite de semilla de algodón hidratado, o minerales tales como talco. Los lubricantes preferidos son estearato de magnesio, ácido esteárico o estearilfumarato de sodio como lubricante, siendo particularmente preferido el estearato de magnesio. Los lubricantes están presentes en la preparación farmacéutica según la invención en una proporción del 0 al 5 % (p/p), preferiblemente del 0 al 3 % (p/p), de manera particularmente preferible del 0,25 al 2 % (p/p), lo más preferiblemente alrededor del 0,5 % (p/p).
El término “deslizante” tal como se usa en el presente documento se refiere a un principio inactivo usado como fluidizante que mejora las características de flujo de materiales particulados tales como polvos o gránulos. En la presente invención, las características de flujo del material compuesto o la mezclas que contienen el material compuesto durante el procesamiento adicional tal como la encapsulación o la formación de comprimidos. Los ejemplos no limitativos de los deslizantes para su uso en la presente invención incluyen dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200, Cab-O-Sil), talco, carbonato de magnesio, y combinaciones de los mismos. Los deslizantes están presentes en la preparación farmacéutica según la invención en una proporción del 0 al 7,5 % (p/p), preferiblemente del 0 al 2 % (p/p), de manera particularmente preferible del 0,5 al 2 % (p/p), lo más preferiblemente alrededor del 1 % (p/p).
Se ha encontrado recientemente que las sales inorgánicas de metales alcalinos, es decir sales compuestas por iones de metales alcalinos y aniones de ácidos inorgánicos, son útiles para potenciar la disolución e incluyen cloruro de sodio, sulfato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, cloruro de potasio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. Se prefiere particularmente el cloruro de potasio.
Tal como se mostrará a modo de ejemplos, las formulaciones en cápsula pueden comprender, por ejemplo, el 100, el 99,5, el 99, el 90, el 80, el 75, el 70, el 60 o el 50 % (p/p) del material compuesto y respectivamente la dispersión sólida, o cualquier intervalo incluido mediante cualquier combinación de esos valores. El resto de la carga (diferencia hasta el 100 % (p/p)) está compuesta por al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se expuso anteriormente.
En una realización a modo de ejemplo, la preparación farmacéutica es una cápsula que contiene una carga que comprende:
del 50 al 100 % (p/p) del material compuesto según la invención;
del 0 al 20 % (p/p) de disgregante;
del 0 al 50 % (p/p) de una carga;
del 0 al 5 % (p/p) de un lubricante;
del 0 al 5 % (p/p) de un deslizante
del 0 al 20 % (p/p) de una sal inorgánica de metal alcalino; y
un total del 0 al 20 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, basado en el peso total del comprimido.
La carga puede estar presente en la realización a modo de ejemplo anterior, por ejemplo, en un intervalo del 5 al 50 % (p/p), o en un intervalo del 7,5 al 50 % (p/p), o en un intervalo del 10 al 40 % (p/p), por ejemplo.
La sal inorgánica de metal alcalino está presente preferiblemente en la realización a modo de ejemplo anterior, y puede estar comprendida en una cantidad del 2,5 al 20 % (p/p), o del 5 al 17,5 % (p/p), por ejemplo, o al menos el 7,5 % (p/p), por ejemplo alrededor del 10 o el 15 % (p/p).
En una realización más preferida, la preparación farmacéutica se selecciona de un comprimido y un granulado, y por tanto normalmente comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona preferiblemente de una carga, un disgregante, un lubricante, una sal inorgánica de metal alcalino o una combinación de los mismos. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una preparación farmacéutica, que es un comprimido que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de una carga, un disgregante, un deslizante y un lubricante.
En una realización a modo de ejemplo, la preparación farmacéutica es un comprimido que comprende:
i) del 25 al 100 % (p/p) del material compuesto;
ii) del 0 al 45 % (p/p) de una carga;
iii) del 0 al 20 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0 al 5 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0 al 7,5 % (p/p) de deslizante; y
vi) un total del 0 al 20 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir uno o más seleccionados de conservantes, antioxidantes, edulcorantes, saborizantes, colorantes, tensioactivos y agentes de absorción capilar.
Muchos excipientes pueden ejercer más de una función, dependiendo de los otros componentes de la forma de dosificación farmacéutica. Por motivos de claridad, en particular al calcular los porcentajes en peso, cada excipiente farmacéuticamente aceptable usado en una preparación farmacéutica según la presente invención se asocia preferiblemente con una sola funcionalidad, es decir se considera o bien un disgregante o bien un lubricante.
En otra realización a modo de ejemplo, la preparación farmacéutica es un comprimido que comprende:
i) del 60 al 80 % (p/p) del material compuesto;
ii) del 10 al 30 % (p/p) de una carga;
iii) del 4 al 15 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0 al 3 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0 al 5 % (p/p) de un deslizante; y
vi) un total del 0 al 10 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
En una realización a modo de ejemplo adicional, la preparación farmacéutica es un comprimido que comprende:
i) del 65 al 75 % (p/p) del material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;
ii) del 15 al 25 % (p/p) de una carga;
iii) del 5 al 10 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0,25 al 2 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0,5 al 2 % (p/p) de un deslizante; y
vi) un total del 0 al 10 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
Preferiblemente, en esas realizaciones, la carga es lactosa y/o celulosa microcristalina, el disgregante se selecciona de crospovidona, carboximetilcelulosa y sales y derivados de la misma, especialmente croscarmelosa de sodio, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio y estearilfumarato de sodio y/o el deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal y derivados del mismo. En una realización especialmente preferida, la carga es lactosa y celulosa microcristalina, el disgregante es croscarmelosa de sodio, el lubricante es estearato de magnesio y el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
Preferiblemente, el total de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales es del 0 al 10 % (p/p), del 0 al 7,5 % (p/p), del 0 al 5 % (p/p), del 0 al 2,5 % (p/p) o del 0 al 1 % (p/p), por ejemplo el 0 % (p/p).
Naturalmente, el comprimido puede recubrirse para mejorar el sabor y/o el aspecto y/o para proteger el comprimido de influencias externas tales como la humedad. Nada del recubrimiento contará para el total del 100 % (p/p) de principios farmacéuticamente activos y el principio activo que componen los comprimidos, tal como se enumeró anteriormente. Para el recubrimiento con película pueden usarse sustancias macromoleculares, tales como celulosas modificadas, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), poli(alcohol vinílico) (PVA), polimetacrilatos, polietilenglicoles y zeína, por ejemplo. El grosor del recubrimiento es preferiblemente menor de 100 |im.
La presente invención también proporciona un método para preparar el material compuesto, que comprende secado por pulverización, coprecipitación o liofilización, preferiblemente coprecipitación y secado por pulverización, lo más preferiblemente secado por pulverización. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un método para preparar el material compuesto, comprendiendo el método secado por pulverización, coprecipitación o liofilización, preferiblemente coprecipitación y secado por pulverización, más preferiblemente secado por pulverización.
En una realización a modo de ejemplo, el método comprende:
(a) disolver 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo y el polímero de la matriz polimérica que va a formarse, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un disolvente,
(b) secar por pulverización la disolución preparada mediante la etapa (a) para formar el material compuesto
(c) y opcionalmente secar el material compuesto, preferiblemente a presión reducida.
Naturalmente, disolver puede comprender disolver el API y el polímero en el disolvente, lo que puede realizarse de manera sucesiva disolviendo primero el API para formar una disolución del API y en segundo lugar añadiendo y disolviendo el polímero en la disolución de API o viceversa, es decir disolviendo primero el polímero en el disolvente y luego añadiendo el polímero. Alternativamente, las disoluciones del API y el polímero pueden prepararse por separado y luego ambas disoluciones se unifican en una disolución.
Las técnicas de secado por pulverización adecuadas que pueden usarse para la preparación de las partículas se conocen bien y se describen, por ejemplo, por K. Masters en “Spray-drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York, 1984. En una realización preferida, la atomización del líquido se realiza mediante el uso de una boquilla. Los ejemplos de secadores por pulverización adecuados incluyen secadores por pulverizador a escala de laboratorio de Buchi, tal como el dispositivo Mini Spray Dryer 290, o un dispositivo MOBILE MINOR™, o un dispositivo Pharma Spray Dryer PharmaSD® de g Ea Niro.
Las condiciones de secado por pulverización tienen un gran impacto en las propiedades del producto, el contenido de disolvente, el tamaño de partícula, la morfología y el grado de degradación del API y el polímero. La temperatura es el parámetro del procedimiento más importante, ya que la exposición del compuesto y el polímero a alta temperatura puede producir degradación. Para el secador por pulverización, tienen que controlarse dos temperaturas: la temperatura de entrada y la temperatura de salida. La primera es un parámetro de procedimiento independiente y puede establecerse por el operario, la segunda depende por ejemplo de la tasa de alimentación de líquido, el caudal volumétrico del gas de atomización (si se usa), el caudal volumétrico del gas de secado y la temperatura de entrada elegida. Los parámetros de procedimiento pueden lograrse fácilmente mediante experimentación de rutina basándose en el conocimiento general común del experto en la técnica.
Según una realización apropiada de la invención, los parámetros del procedimiento de secado por pulverización se eligen de modo que se logre una temperatura de salida que se encuentre en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 25 °C y 40 °C, y, más preferiblemente, que la temperatura de salida se encuentre a aproximadamente 30 °C.
Las técnicas de secado adecuadas que pueden usarse para la etapa de secado opcional incluyen técnicas habituales conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo secado en tambor, cinta y bandeja. Tales técnicas pueden realizarse en atmósfera de aire o nitrógeno a presión normal o reducida, por ejemplo a vacío. Se prefiere el secado a presión reducida.
El material compuesto preparado puede usarse para la preparación de preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos o cápsulas. Un método a modo de ejemplo para preparar una preparación farmacéutica, que es un comprimido, que comprende un material compuesto, comprende
(a) realizar el método tal como se describió anteriormente para formar el material compuesto;
(b) opcionalmente granular la mezcla del material compuesto y el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente mediante compactación con rodillo;
(c) mezclar el material compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(d) formar comprimidos con la mezcla preparada mediante la etapa (b) o el granulado preparado mediante la etapa (c); y
(e) opcionalmente recubrir con película los comprimidos preparados mediante la etapa (d).
Ha de entenderse que mezclar el material compuesto y los excipientes y granular la mezcla puede ser parte de la misma etapa, es decir puede producirse simultáneamente.
El término “compactación con rodillo” se refiere a un procedimiento en el que se fuerzan polvos finos entre dos rodillos que rotan en sentido contrario y se prensan para dar un material compacto sólido o una cinta. La compactación con rodillo puede llevarse a cabo con cualquier compactador de rodillo adecuado conocido por el experto. Los compactadores de rodillo adecuados incluyen, por ejemplo, un compactador de rodillo Fitzpatrick® Chilsonator IR220 de Fitzpatrick Company, USA. Los parámetros del procedimiento, especialmente la fuerza de laminación, pueden lograrse fácilmente mediante experimentación de rutina basada en el conocimiento general común del experto en la técnica. La fuerza de laminación adecuada puede estar, por ejemplo, en el intervalo de desde 2 hasta 16 kN/cm, más preferiblemente en el intervalo de desde 4 hasta 12 kN/cm y lo más preferiblemente en el intervalo de desde 4 hasta 8 kN/cm.
La formación de comprimidos comprimiendo respectivamente para dar lugar a comprimidos puede realizarse con prensas excéntricas o prensas rotativas usadas comúnmente.
Un método a modo de ejemplo para preparar una preparación farmacéutica, que es una cápsula, que comprende un material compuesto, comprende
(a) realizar el método para formar el material compuesto;
(b) opcionalmente mezclar el material compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente granular la mezcla obtenida, preferiblemente mediante compactación con rodillo;
(c) cargar la mezcla o el granulado preparado mediante la etapa (b) o el material compuesto preparado mediante la etapa (a) en cápsulas.
Tal como se expuso anteriormente en la sección de introducción, se ha encontrado que el 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo muestra propiedades valiosas como inhibidor de la cinasa ATM que encuentra aplicación en el tratamiento del cáncer. Actualmente se está investigando en ensayos clínicos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el material compuesto y respectivamente la preparación farmacéutica tal como se describió anteriormente, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Opcionalmente el tratamiento del cáncer comprende además radioterapia.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a la preparación farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncer opcionalmente junto con radioterapia. Tratamientos de radioterapia adecuados se describen en el documento WO 2012/028233 A1.
Opcionalmente, como alternativa o además de la radioterapia, el tratamiento del cáncer puede comprender quimioterapia. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a la preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el tratamiento comprende además quimioterapia.
Los principios farmacéuticamente activos adecuados que pueden usarse en quimioterapia en combinación con 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo incluyen cisplatino y etopósido o una combinación de los mismos, por nombrar solo un ejemplo.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una preparación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una preparación farmacéutica según la presente invención, opcionalmente en combinación con radioterapia o quimioterapia o ambas. En una realización a modo de ejemplo, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un cáncer seleccionado de colon, pulmón, cabeza y cuello, pancreático, y subtipos histológicos de los mismos, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un material compuesto o preparación farmacéutica según la presente invención, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de etopósido y platino.
A continuación se describirá la presente invención con referencia a realizaciones a modo de ejemplo de la misma, que no se considerarán limitativas de la invención.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra curvas de disolución para diversas realizaciones de dispersiones sólidas tal como se describe en el ejemplo 1. Esferas rellenas: 10 % de compuesto en acetato-ftalato de celulosa (CAP); esferas en blanco: 20 % de compuesto en CAP; triángulos rellenos: 10 % de compuesto en Eudragit® L100; triángulos en blanco: 20 % de compuesto en Eudragit® L100; cuadrados rellenos: 20 % de compuesto en HPMCAS-M; cuadrados en blanco: 20 % de compuesto en HPMCAS-L; rombos rellenos: compuesto cristalino;
La figura 2 muestra curvas de disolución para diversas realizaciones de dispersiones sólidas tal como se describe en el ejemplo 4. Esferas en blanco: 20 % de compuesto en CAP; triángulos rellenos: 20 % de compuesto en HPMCAS-M; triángulos en blanco: 20 % de compuesto en HPMCAS-H; cuadrados rellenos: 20 % de compuesto en HPMCP HP50; rombos rellenos: compuesto cristalino.
La figura 3 muestra una curva de disolución de un coprecipitado que contiene un 16 % (p/p) de compuesto en CAP en FaSSIF a pH 6,5 tal como se describe en el ejemplo 5.
La figura 4 muestra curvas de disolución de productos extruidos de fusión en caliente que contienen un 10 % de compuesto en PVAc-PVCap-PEG (símbolos en blanco) o HPMCAS-L (símbolos rellenos) tal como se describe en el ejemplo 6.
Descripción detallada de la invención
EJEMPLO 1:
Se preparan dispersiones sólidas que comprenden o bien el 10 o bien el 20 % (p/p) de compuesto y o bien el 90 o bien el 80 % (p/p) de matriz polimérica mediante secado por pulverización usando un secador por pulverización a escala de laboratorio construido a medida. Los polímeros usados son: acetato-ftalato de celulosa (CAP), Eudragit® L100, HPMCAS-L y HPMCAS-M. Se disuelven 10 o 20 g de sólidos en una mezcla de cloruro de metileno/metanol 80/20 (p/p) hasta un contenido en sólidos del 2,5 o el 5,0 % (p/p) y se seca por pulverización usando las siguientes condiciones: Atomización: boquilla presurizada con presión de atomización de 150 psi; Caudal del gas de secado: 500 g/min; Velocidad de alimentación de líquido: 40 g/min; temperatura de entrada: 105 °C; temperatura de salida: 40 °C; secado secundario: desecación a vacío durante 2-4 días.
Se realizan pruebas de disolución para todas las muestras anteriores, usando las siguientes condiciones de prueba: Se dispersan polvos de secado por pulverización a 200 |ig de compuesto por ml en HCl 0,01 M a 37 °C (punto de tiempo -30 min). Treinta minutos después de la dispersión se añade una disolución concentrada de polvo de fluido intestinal simulado (SIF; para detalles, véase Galia et al., Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In vivo Performance of Class I and II Drugs. Pharm. Research, Vol. 15 n.° 5. 1998)) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) a las muestras a una concentración y un pH resultantes de 100 |ig de compuesto por ml en polvo de SIF al 0,5 % (p/p) en PBS pH 6,5 (punto de tiempo 0 min).
En los puntos de tiempo correspondientes, se centrifugan las muestras y se analiza una alícuota del sobrenadante usando HPLC. Se redispersa el resto de las muestras. Puntos de tiempo de muestreo: -25, -15, -5 minutos. Cambio de tampón a los 0 minutos. Muestreo adicional a los 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos.
En la figura 1 se ilustran las curvas de disolución resultantes. Las dispersiones sólidas en HPMCAS muestran la sobresaturación más alta en el medio gástrico, pero precipitan rápidamente tras la transición al tampón intestinal. No se observa ninguna diferencia entre los diferentes grados de HPMCAS. Las dispersiones sólidas en Eudragit® L no muestran sobresaturación, independientemente de la carga de fármaco. Las dispersiones sólidas en CAP muestran menos fármaco libre en el medio gástrico que el compuesto cristalino, pero una sobresaturación considerable en la transición al medio intestinal. La sobresaturación es independiente de la carga de fármaco y permaneció estable tras 20 horas.
El análisis de difractometría de rayos X de las dispersiones sólidas en CAP no muestra evidencia de material cristalino.
EJEMPLO 2:
Se llevan a cabo experimentos adicionales en las dispersiones sólidas a base de CAP preferidas usando los mismos equipos que en el ejemplo 1. Se preparan dispersiones sólidas que comprenden el 15, el 18, el 20, el 25 o el 30 % (p/p) de compuesto y el 85, el 82, el 80, el 75, el 70 % (p/p) de CAP mediante secado por pulverización. Se disuelven los sólidos en una mezcla de cloruro de metileno/metanol 90/10 (p/p) y se secan por pulverización usando las condiciones descritas en el ejemplo 1.
Las dispersiones resultantes tienen temperaturas de transición vítrea de entre 146-149 °C a una humedad relativa < el 5 %, y de entre 80-84 °C a una humedad relativa del 75 %. El análisis de difractometría de rayos X de las dispersiones sólidas en CAP no muestra evidencia de material cristalino independientemente de la carga de fármaco. La sobresaturación lograda es comparable para todas las cargas de fármaco y similar a los prototipos de dispersión sólida de CAP mostrados en el ejemplo 1.
EJEMPLO 3:
Se realiza una optimización adicional del procedimiento usando un secador por pulverización comercial a escala piloto (GEA Niro PSD-1). Se preparan dos lotes individuales de dispersiones sólidas que comprenden el 20 % (p/p) de compuesto y el 80 % (p/p) de CAP mediante secado por pulverización. Se disuelven 3000 g de sólidos en una mezcla de cloruro de metileno/metanol 90/10 (p/p) hasta un contenido en sólidos del 3,9 % (p/p) y se seca por pulverización usando las siguientes condiciones:
Atomización: boquilla presurizada con presión de atomización de 450 psi; caudal del gas de secado: 1850 g/min; velocidad de alimentación de líquido: 210 g/min; temperatura de entrada: 95 °C; temperatura de salida: 35 °C; secado secundario: secado en bandeja a 40 °C/humedad relativa del 15 % durante 18 horas, o secado en bandeja a 40 °C/humedad relativa del 15 % durante 13 horas seguido por 2 horas a 40 °C/humedad relativa del 30 %.
El rendimiento del secado por pulverización (antes del secado secundario) es de entre el 99-101 %. El lote secado solo a una humedad relativa del 15 % tiene un contenido residual de cloruro de metileno de 100 ppm, y < 100 ppm de metanol (límite de cuantificación (LOQ)). El lote secado a una humedad relativa del 15 y 30 % tiene tanto cloruro de metileno como metanol <100 ppm (LOQ). Ambos lotes muestran sobresaturación comparable tal como se observa en los ejemplos 1 y 2. La temperatura de transición vítrea es de 145 °C a una humedad relativa < el 5 % para ambos lotes. El análisis de difractometría de rayos X de las dispersiones sólidas en CAP no muestra evidencia de material cristalino. El contenido de agua se determina entre el 2,5 y el 2,8 % mediante valoración de Karl Fischer. La distribución de tamaño de partícula ponderada en volumen se determina mediante difracción láser como 7 / 23 / 49 |im (d10 / d50 / d90).
EJEMPLO 4:
Se preparan dispersiones sólidas que comprenden el 20 % (p/p) de compuesto y el 80 % (p/p) de matriz polimérica mediante secado por pulverización usando un secador por pulverización a escala de laboratorio construido a medida. Los polímeros usados son: CAP, HPMCAS-H, HPMCAS-M y HPMCP HP50. Se disuelven entre 8-13 g de sólidos en una mezcla de cloruro de metileno/metanol 90/10 (p/p) hasta un contenido en sólidos del 3 % (p/p) y se seca por pulverización usando las siguientes condiciones:
Atomización: boquilla presurizada con presión de atomización de 140 psi; caudal del gas de secado: 450 g/min; velocidad de alimentación de líquido: 35 g/min; temperatura de entrada: entre 81-91 °C; temperatura de salida: 35 °C; secado secundario: secador de bandeja por convección a 40 °C durante 15 horas.
El rendimiento del secado por pulverización es de entre el 93-98 %. Las dispersiones resultantes tienen temperaturas de transición vítrea de entre 113-114 °C a una humedad relativa < el 5 %, y de entre 58-62 °C a una humedad relativa del 75 %.
Se llevan a cabo experimentos de disolución según el ejemplo 1. En la figura 2 se ilustran las curvas de disolución resultantes. La dispersión sólida en HPMCP muestra la sobresaturación más alta en el medio gástrico, seguido por una rápida precipitación tras la transición al tampón intestinal. Las dispersiones sólidas en HPMCAS-M muestran una mayor sobresaturación en el medio gástrico que una formulación similar del ejemplo 1, pero precipitan igualmente tras la transición al tampón intestinal. Las dispersiones sólidas en HPMCAS-H muestran sorprendentemente una menor sobresaturación en el medio gástrico que los grados M y L, y mantienen la sobresaturación hasta 45 minutos después de la transición al tampón intestinal.
EJEMPLO 5: Coprecipitación con CAP:
Se prepara una dispersión sólida que comprende el 16 % (p/p) de compuesto y el 84 % (p/p) de matriz polimérica (CAP) mediante coprecipitación. Se prepara una disolución transparente de 16 mg/ml de compuesto y 64 mg/ml de polímero (que se asemeja al 20 % (p/p) de compuesto con respecto a polímero) en DMSO a 70 °C con agitación. Posteriormente se enfría la disolución hasta temperatura ambiente y se mantiene transparente. Se vierten 1,3 ml de disolución transparente de DMSO en el vórtex de 15 ml de ácido cítrico a pH 4,0 con agitación vigorosa en un vaso de precipitados. Se filtra la suspensión resultante y se lava la torta obtenida con 20 ml de disolución de ácido clorhídrico a pH 2,0. La torta lavada se seca previamente mediante filtración a vacío y se seca posteriormente a 50 °C con purga de nitrógeno. La diferencia entre la concentración teórica del 20 % (p/p) de compuesto con respecto a la concentración final del 16 % (p/p) en la matriz resulta de la pérdida de compuesto durante la precipitación así como de las etapas de lavado.
Condiciones de la prueba de disolución: se dispersa el coprecipitado a 6,7 mg/ml en una disolución de FaSSIF-V1 a pH 6,5. Se obtiene un polvo de FaSSIF a partir de medios biorrelevantes (taurocolato de Na 3,0 mM, lecitina 0,75 mM, NaCl 105,9 mM, NaH2PO428,4 mM, NaOH 8,7 mM, pH 6,5) a 37 °C. En los puntos de tiempo correspondientes, se filtran alícuotas de la suspensión y se analiza el filtrado usando HPLC. Los puntos de tiempo de muestreo son: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos.
En la figura 4 se ilustra la curva de disolución resultante. En comparación con la solubilidad del compuesto en FaSSIF de aproximadamente 0,25 |ig/ml, el coprecipitado muestra una buena sobresaturación de 5 |ig/ml con una ligera recristalización hasta aproximadamente 3 |ig/ml.
EJEMPLO 6: Extrusión en estado fundido en caliente con PVAc-PVCap-PEG y HPMCAS-L:
Se preparan dispersiones sólidas que comprenden el 10 % (p/p) de compuesto y el 90 % (p/p) de matriz polimérica mediante extrusión en estado fundido en caliente. Los polímeros usados son: HPMCAS-L y PVAc-PVCap-PEG. Se combinan aproximadamente 10 g de una mezcla física que contiene el 10 % (p/p) de compuesto y el 90 % (p/p) de matriz polimérica con un dispositivo Turbula T2F durante 10 min. Posteriormente se extruye la combinación obtenida usando un dispositivo Haake Minilab con dos husillos cónicos corrotatorios a 100 rpm. Para PVAc-PVCap-PEG se usa una temperatura de extrusión de 170 °C y para HPMCAS-L de 180 °C. Para la molienda de las hebras se usa un dispositivo Pulverisette 23 con dos bolas de molienda de óxido de circonio de 10 mm con una oscilación de 50 Hz.
Se realizan pruebas de disolución para todas las muestras anteriores, usando las siguientes condiciones de prueba: se dispersan las hebras molidas hasta 200 |ig de compuesto por ml en 1,3 ml de FaSSIF-V1, pH 6,5, a partir de medios biorrelevantes (taurocolato de Na 3,0 mM, lecitina 0,75 mM, NaCl 105,9 mM, NaH2PO428,4 mM, NaOH 8,7 mM, pH 6,5) a 37 °C. En los puntos de tiempo correspondientes, se centrifugan las muestras y se analiza una alícuota del sobrenadante usando HPLC. Se redispersa el resto de las muestras. Los puntos de tiempo de muestreo son: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos.
En la figura 4 se ilustran las curvas de disolución resultantes. Ambas dispersiones sólidas muestran una fuerte sobresaturación, que es incluso más pronunciada para PVAc-PVCap-PEG (aproximadamente 50 |ig/ml en 5 min) en comparación con HPMCAS-L (aproximadamente 15 |ig/ml en 5 min). PVAc-PVCap-PEG muestra una recristalización bastante fuerte, pero la solubilidad residual en FaSSIF después de 120 min con aproximadamente 15 |ig/ml es bastante alta. HPMCAS-L estabiliza la sobresaturación mejor que PVAc-PVCap-PEG y termina en aproximadamente 4 |ig/ml después de 120 min.
La fuerte sobresaturación es bastante sorprendente ya que la difracción de rayos X de polvo y el análisis de microscopía de luz polarizada demuestran que en las condiciones usadas no se obtienen dispersiones sólidas puramente amorfas.
EJEMPLO 7: Examen basado en disolvente con PVP-VA64
Se preparan 500 |ig de películas que contienen el 20 % (p/p) de compuesto y el 80 % (p/p) de matriz polimérica mediante evaporación de disolvente de una mezcla de cloruro de metileno/metanol 90/10 (V/V) en una placa de 96 pocillos.
Estas películas se sometieron a una disolución en condiciones no sink en FaSSIF directamente en la placa de 96 pocillos. La disolución tuvo lugar con 200 |il de FaSSIF-V1, pH 6,5, a partir de medios biorrelevantes (taurocolato de Na 3,0 mM, lecitina 0,75 mM, NaCl 105,9 mM, NaH2PO428,4 mM, NaOH 8,7 mM, pH 6,5) a 37 °C. Después de 60 y 120 min, se tomaron 100 |il de muestras y se filtraron mediante centrifugación a través de una placa de filtro Acroprep Advance 96 de PALL. El filtrado se analizó usando HPLC.
Con concentraciones de 7,5 |ig/ml después de 60 min y de 4 |ig/ml después de 120 min podrían lograrse buenas supersaturaciones en comparación con el compuesto puro sin polímero preparado de la misma manera con 2 |ig/ml después de 60 y 1 |ig/ml después de 120 min.
EJEMPLO 8: Examen basado en fusión con PVP
Se preparan 550 |ig de película que contiene el 20 % (p/p) de compuesto y el 80 % (p/p) de matriz polimérica mediante evaporación de disolvente de una mezcla de cloruro de metileno/metanol 90/10 (v/v) directamente en un crisol DSC. Las películas correspondientes se templaron adicionalmente en un DSC1 con 20 K/min desde temperatura ambiente hasta 155 °C. Esta temperatura se mantuvo durante 10 min y posteriormente se enfrió hasta 25 °C con K/min.
Estas películas se sometieron a una disolución en condiciones no sink en FaSSIF directamente en el crisol DSC. La disolución tuvo lugar con 110 |il de FaSSIF-V1, pH 6,5, a partir de medios biorrelevantes (taurocolato de Na 3,0 mM, lecitina 0,75 mM, NaCl 105,9 mM, NaH2PO428,4 mM, NaOH 8,7 mM, pH 6,5) a 37 °C. Después de 60 y 120 min, se tomaron 55 |il de muestras y se filtraron por centrifugación a través de una placa de filtro Acroprep Advance 96 de PALL. El filtrado se analizó usando HPLC.
Con concentraciones de 7 |ig/ml después de 60 min y de 4 |ig/ml después de 120 min pudieron lograrse buenas supersaturaciones en comparación con el compuesto puro sin polímero preparado de la misma manera con 2 |ig/ml después de 60 así como después de 120 min.
EJEMPLO 9: Formulaciones de comprimido a modo de ejemplo (sin recubrimiento)
Se producen comprimidos con una composición que comprende los siguientes componentes en el porcentaje en peso indicado del peso del comprimido. Las combinaciones se compactan previamente para dar una fracción sólida de 0,5, se muelen y se tamizan a través de un tamiz de 800 |im. Los gránulos resultantes se comprimen para lograr comprimidos con una resistencia a la tracción de desde 1,5 hasta 3,5 MPa.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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En el ensayo de disolución tal como se describe en el ejemplo 1, todas las formulaciones de comprimido logran solubilidades de compuesto muy por debajo de las solubilidades de compuesto de las dispersiones sólidas. Sin embargo, y sorprendentemente, cuando tales comprimidos se trituran y se suspenden en un vehículo adecuado para administración oral y se administran a ratas mediante sonda nasogástrica, la concentración plasmática resultante del compuesto es comparable a la concentración que se obtiene después de la administración de una suspensión similar obtenida de la dispersión sólida.
EJEMPLO 10: Formulaciones de cápsula a modo de ejemplo
Se proporcionan cápsulas de HPMC con una carga que comprende los siguientes componentes en el porcentaje en peso indicado de la carga. La disgregación de las formulaciones es inferior a 6 minutos.
Figure imgf000016_0002
EJEMPLO 11: Formulaciones de cápsula a modo de ejemplo
Se proporcionan cápsulas de HPMC con una carga que comprende los siguientes componentes en el porcentaje en peso indicado de la carga. La carga se compacta antes del llenado para lograr una densidad aparente de entre 0,4 y 0,5 g/cm3.
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EJEMPLO 12: Compresión a escala piloto de comprimidos a modo de ejemplo
Se fabrican comprimidos que comprenden una dispersión sólida del compuesto en el 80 % de CAP en equipos a escala piloto en concentraciones de 10, 50 y 100 mg de compuesto por comprimido. Se combinan aproximadamente 4,2 kg de combinación de la dispersión sólida y excipientes tal como se expone en el ejemplo 6, comprimido n.° 7, usando la mitad de la cantidad indicada de dióxido de silicio y estearato de magnesio, en una mezcladora de tolva de 50 l. La combinación se granula mediante compactación con rodillo en equipos a escala piloto usando una fuerza de laminación de 6 kN, velocidad de rodillo de 2 rpm, espacio de 2 mm y tamaño de tamiz de 0,8 mm. Los gránulos se combinan con el resto del dióxido de silicio y el estearato de magnesio y se comprimen en una prensa rotativa a escala piloto. Se eligen fuerzas de prensado adecuadas para comprimir comprimidos que comprenden 10, 50 o 100 mg de compuesto a una resistencia a la tracción de 2 o 3 MPa. Por ejemplo, se usa una fuerza de prensado de 3 kN, 10,2 kN y 15,0 kN para producir comprimidos redondos de 10 mg, comprimidos ovalados de 50 mg y comprimidos ovalados de 100 mg a una resistencia a la tracción de 2 MPa. Todos los comprimidos tienen un aspecto aceptable, se disgregan muy rápido (todos por debajo de 1 min), tienen pérdida de masa aceptable después de la friabilidad (por debajo del 0,1 %) y desviación estándar relativa aceptable del peso por debajo del 2 % para los comprimidos de 10 mg, y por debajo del 1 % para los comprimidos de 50 y 100 mg.
EJEMPLO 13: Recubrimiento de comprimidos a modo de ejemplo
Se recubren comprimidos que comprenden 10, 50 o 100 mg de compuesto en una recubridora de cubeta Vector LDCS. La disolución de recubrimiento consiste en el 20 % (p/p) de Opadry II 85F en agua desionizada. La disolución se pulveriza sobre un lecho de aproximadamente 1 kg de núcleos de comprimido en una cubeta de 1,3 l, se hace rotar a 22 rpm. Una velocidad de pulverización de entre 9-11 g/min y un tiempo de pulverización de 15-16 min mientras se seca con un flujo de gas de secado de 40-41 CFM, una temperatura de entrada de 74 °C y una temperatura de salida de 43-44 °C dan como resultado un peso de recubrimiento del 2,4-3,2 %. Los comprimidos recubiertos contienen el 2,3-2,6 % de agua residual, que es menor que antes del recubrimiento. No se observa degradación física ni química de la formulación después del recubrimiento. Los comprimidos recubiertos se disgregan de manera ligeramente más lenta que los núcleos de comprimido no recubiertos, pero la disgregación todavía es muy rápida (por debajo de 1 min para 10 mg, por debajo de 2 min para 50 y 100 mg).
Los núcleos de comprimido con una resistencia a la tracción de 1,7 MPa generalmente se consideran suficientes para el recubrimiento, la manipulación a granel, el envasado etc. (Pitt, K. G. y M. G. Heasley (2013). “Determination of the tensile strength of elongated tablets.” Powder Technology 238: 169-175). Sorprendentemente, los comprimidos sometidos a compresión a 2 MPa tal como se expone en el ejemplo 10 muestran defectos de superficie después del recubrimiento. La compresión a una resistencia a la tracción de 3 MPa es suficiente para evitar cualquier defecto.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Material compuesto que comprende o que consiste en una dispersión sólida de 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz polimérica, en el que la matriz polimérica comprende o consiste en acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato-ftalato de celulosa.
2. Material compuesto según la reivindicación 1, en el que la dispersión sólida es una disolución sólida.
3. Material compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que está presente 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo en la matriz polimérica en un intervalo de desde el 4 hasta el 50 por ciento (p/p), preferiblemente desde el 10 hasta el 30 por ciento (p/p), más preferiblemente desde el 15 hasta el 25 por ciento (p/p) y lo más preferiblemente al 20 por ciento (p/p) basado en el peso total del material compuesto.
4. Material compuesto según una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que el material compuesto tiene un tamaño medio de partícula que se caracteriza por un valor de d50 en el intervalo de desde 1 |im hasta 300 |im, preferiblemente desde 20 |im hasta 200 |im y más preferiblemente desde 30 hasta 100 |im.
5. Granulado que comprende el material compuesto según una o más de las reivindicaciones anteriores, en el que el granulado tiene un tamaño de partícula que se caracteriza por un valor de d50 de 1000 |im o menos, preferiblemente 500 |im o menos y más preferiblemente 400 |im o menos, por ejemplo entre 200 |im y 300 |im.
6. Preparación farmacéutica que comprende el material compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 o granulado según la reivindicación 5.
7. Preparación farmacéutica según la reivindicación 6, que es una preparación farmacéutica para administración oral.
8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, que es una preparación de liberación inmediata.
9. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que es una cápsula que comprende el material compuesto y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Preparación farmacéutica según la reivindicación 9, que es una cápsula, que contiene del 40 a 100 % (p/p) del material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y del 0 al 60 % (p/p) de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado preferiblemente de una carga, un disgregante y un lubricante, basado en el peso total de todo el material contenido en la cápsula.
11. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que es un comprimido que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de una carga, un disgregante, un deslizante y un lubricante.
12. Preparación farmacéutica según la reivindicación 11, que es un comprimido que comprende:
i) del 25 al 100 % (p/p) del material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
ii) del 0 al 45 % (p/p) de una carga;
iii) del 0 al 20 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0 al 5 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0 al 7,5 % (p/p) de deslizante; y
vi) un total del 0 al 20 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
13. Preparación farmacéutica según la reivindicación 11 o 12, que es un comprimido que comprende:
i) del 60 al 80 % (p/p) del material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
ii) del 10 al 30 % (p/p) de una carga;
iii) del 4 al 15 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0 al 3 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0 al 5 % (p/p) de un deslizante; y
vi) un total del 0 al 10 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
14. Preparación farmacéutica según la reivindicación 11, 12 o 13, que es un comprimido que comprende:
i) del 65 al 75 % (p/p) del material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
ii) del 15 al 25 % (p/p) de una carga;
iii) del 5 al 10 % (p/p) de disgregante;
iv) del 0,25 al 2 % (p/p) de un lubricante;
v) del 0,5 al 2 % (p/p) de un deslizante; y
vi) un total del 0 al 10 % (p/p) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,
basado en el peso total del comprimido.
15. Preparación farmacéutica según la reivindicación 11, 12, 13 o 14, en la que la carga es lactosa y/o celulosa microcristalina, el disgregante se selecciona de crospovidona, carboximetilcelulosa y sales y derivados de la misma, especialmente croscarmelosa de sodio, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio y estearilfumarato de sodio y/o el deslizante se selecciona de dióxido de silicio coloidal y derivados del mismo.
16. Método para preparar el material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo el método secado por pulverización, coprecipitación o liofilización, preferiblemente coprecipitación y secado por pulverización, más preferiblemente secado por pulverización.
17. Método para preparar el material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo el método: (a) disolver 3-fluoro-4-[7-metoxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrilo y el polímero de la matriz polimérica que va a formarse, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un disolvente,
(b) secar por pulverización la disolución preparada mediante la etapa (a) para formar el material compuesto
(c) y opcionalmente secar el material compuesto, preferiblemente a presión reducida.
18. Método para preparar una preparación farmacéutica, que es un comprimido, que comprende un material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
(a) realizar el método según la reivindicación 16 o 17 para formar el material compuesto;
(b) opcionalmente granular la mezcla del material compuesto y el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente mediante compactación con rodillo;
(c) mezclar el material compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(d) formar comprimidos con la mezcla preparada mediante la etapa (b) o el granulado preparado mediante la etapa (c); y (e) opcionalmente recubrir con película los comprimidos preparados mediante la etapa (d).
19. Método para preparar una preparación farmacéutica, que es una cápsula, que comprende un material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende
(a) realizar el método según la reivindicación 16 o 17 para formar el material compuesto;
(b) opcionalmente mezclar el material compuesto y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente granular la mezcla obtenida, preferiblemente mediante compactación con rodillo;
(c) cargar la mezcla o el granulado preparado mediante la etapa (b) o el material compuesto preparado mediante la etapa (a) en cápsulas.
20. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, para su uso en el tratamiento del cáncer opcionalmente junto con radioterapia.
21. Preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 20, en la que el tratamiento comprende además quimioterapia.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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