BR112020002818A2 - preparação farmacêutica compreendendo 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]benzonitrila - Google Patents

preparação farmacêutica compreendendo 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]benzonitrila Download PDF

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Stefan Schiller
Meike HARMS
Holger KUBAS
Markus Weigandt
Michael Lange
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica sólida de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila, um método para fazer o mesmo, e usos médicos dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO 3-FLUORO- 4-[7-METÓXI-3-METIL-8-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-2-OXO-2,3-DI- HIDRO-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-1-IL]BENZONITRILA".
[001] A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica sólida de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila, bem como um método para fabricá-lo, bem como usos médicos dos mesmos.
[002] 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila é descrito como Exemplo 36 em WO 2012/028233 A1, como um membro de uma família de imidazo[4,5 c]quinolinas, que foi constatado ter propriedades farmacológicas valiosas. É um inibidor altamente potente (IC50 < 1 nM) e seletivo da quinase mutada por Ataxia telangiectasia (ATM), uma quinase sinalizadora crucial para o reparo de quebra de filamento duplo de DNA e controle de ponto de verificação. O inibidor de molécula pequena sinergicamente potencializa o efeito de agentes danosos ao DNA, tal como radioterapia e DSB induzindo agentes citotóxicos, tal como Topotecan® (Novartis). Portanto, pode ser utilizado, em particular, para a sensibilização de células cancerígenas a agentes anticancerígenos e/ou radiação ionizante.
[003] 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila tem uma solubilidade muito baixa em água e meio biorrelevante. Em detalhes, 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila têm uma solubilidade no Fluido Intestinal Simulado em Jejum (FaSSIF) de 0,25 µg/mL e no Fluido Intestinal Simulado FedState (FeSSIF) de 1 µg/mL. Apesar dessa baixa solubilidade, doses altas acima de 100 mg são necessárias para seu uso na terapia. Com uma dose humana eficaz estimada de> 100 mg, o composto tem uma relação dose/solubilidade de pelo menos 100.000 e pode ser classificado como DCS IIb (Butler e Dressman, 2010), de modo que uma preparação farmacêutica forneça a biodisponibilidade necessária para seu terapêutico é difícil de obter. Além disso, o tamanho da forma de dosagem resultante necessita ser adequada para administração oral.
[004] 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila tende fortemente a recristalizar e da mesma forma derrete sob degradação. Desse modo, a preparação de um composto amorfo puro não estabilizado é difícil. Além disso, o estado amorfo para este composto é bastante instável devido à tendência muito alta de recristalização.
[005] Foi, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer uma forma de dosagem farmacêutica de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil- 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-benzonitrila que proporcionaria biodisponibilidade suficiente e um processo adequado para sua fabricação.
[006] Várias tentativas para fornecer uma preparação farmacêutica adequada que fornece uma biodisponibilidade de 3- Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila em uma quantidade necessária para a sua utilização em terapia, como soluções orais, sistema SMEDDS de administração de fármaco auto-microemulsificantes falhou. Por exemplo, uma solução oral que pode ser administrada ao paciente para fornecer a API em uma quantidade suficiente para terapia não foi obtida sem a adição de uma alta concentração de dodecil sulfato de sódio (SDS) que não é aceitável do ponto de vista toxicológico. Além disso, SMEDDS ou emulsões não podem ser preparadas devido à baixa solubilidade do composto nos óleos testados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção é direcionada a um compósito compreendendo uma dispersão sólida de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil- 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-benzonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma matriz polimérica.
[008] 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila é ilustrado abaixo:
[009] 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila, sob qualquer forma, é daqui em diante da mesma forma referido como "Composto".
[0010] A presente invenção refere-se ainda a uma preparação farmacêutica compreendendo o referido compósito, métodos para preparar o compósito e métodos para preparar a preparação farmacêutica, bem como o uso do compósito, respectivamente, preparação farmacêutica no tratamento de câncer, isoladamente ou em combinação com radioterapia e/ou quimioterapia.
[0011] O termo "compósito", quando aqui utilizado, significa uma preparação farmacêutica sólida tridimensional compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo (API) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Este "compósito" pode ser processado para outras preparações farmacêuticas, como, por exemplo, comprimidos, porém pode da mesma forma ser administrado ao paciente diretamente, sem qualquer modificação.
[0012] O termo "matriz polimérica", quando aqui utilizado, descreve um sólido tridimensional que é formado por um ou mais de um polímero. No compósito da presente invenção, a matriz polimérica é usada para incorporar o Composto. Compostos adicionais, tais como, por exemplo, um ou mais APIs adicionais ou outros excipientes, podem ser incorporados, tal como dissolvidos ou dispersos, nessa matriz polimérica.
[0013] Em um aspecto, a presente invenção fornece um compósito compreendendo uma dispersão sólida do Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma matriz polimérica. Em algumas modalidades, o compósito pode compreender a dispersão sólida, bem como um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, selecionados a partir de um materiais de enchimento (por exemplo, polissacarídeo, dissacarídeo, poliálcoois), desintegrante (por exemplo, polivinilpolipirrolidona, polissacarídeos modificados), tensoativos não iônicos e iônicos (por exemplo, poloxâmero, lauril sulfato de sódio), plastificantes (por exemplo, polialquileno glicol, triacetina, ésteres de citrato e ésteres de ftalato) e absorventes inorgânicos (por exemplo, sílica).
[0014] O termo "dispersão sólida", quando aqui utilizado, refere-se a uma substância de fármaco, que é dispersa ou distribuída em um meio de dispersão, que é uma matriz polimérica de acordo com a presente invenção. Com base nas combinações possíveis da substância de fármaco e estados físicos do polímero, a substância de fármaco pode ser cristalina ou amorfa e a matriz polimérica pode da mesma forma ser cristalina e amorfa, resultando em quatro combinações possíveis: substância de fármaco cristalina - polímero cristalino (suspensão sólida); substância de fármaco amorfa - polímero amorfo; fármaco cristalino - polímero amorfo; e polímero cristalino de fármaco amorfo.
[0015] As modalidades preferidas aqui referem-se à substância amorfa de fármaco na matriz polimérica. A substância de fármaco amorfa pode ser dispersa na forma de (micro) partículas amorfas em uma matriz polimérica amorfa, que é em seguida referida como uma suspensão amorfa, ou pode ser dispersa molecularmente em uma matriz de polímero ou polimérica para formar uma solução sólida. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, ambos, o Composto e o polímero estão presentes no estado amorfo.
[0016] O termo "solução sólida", quando aqui utilizado, ainda deve abranger aquelas modalidades em que uma pequena porção da substância de fármaco pode ter saído da solução ou permanecer não dissolvida, visto que pelo menos cerca de 80%, mais preferencialmente pelo menos cerca de 90% e mais de preferência pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99% da substância do fármaco (em volume) deve estar no estado molecularmente disperso. Em uma tal solução sólida, as propriedades físicas individuais da substância de fármaco não são mais reconhecíveis.
[0017] O termo "cerca de", quando aqui utilizado, refere-se a um valor numérico, incluindo, por exemplo, números inteiros, frações e porcentagens, indicados ou não explicitamente. O termo "cerca de" geralmente se refere a uma faixa de valores numéricos (por exemplo, +/- 1-3% do valor recitado) que alguém de experiência na técnica consideraria equivalente ao valor recitado (por exemplo, tendo a mesma função ou resultado). Em alguns casos, o termo "cerca de"
pode incluir valores numéricos arredondados para o valor significativo mais próximo.
[0018] Em uma modalidade preferida, o compósito de acordo com a presente invenção consiste na dispersão sólida de 3-Fluoro-4-[7- metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na matriz polimérica. Obviamente, pode em seguida simplesmente ser chamado de dispersão sólida.
[0019] Mais preferencialmente, a dispersão sólida é uma solução sólida. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida ao compósito, em que a dispersão sólida é uma solução sólida.
[0020] Enquanto 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila pode estar presente em qualquer forma de sal adequada, está mais preferencialmente presente em sua forma livre, em vez de uma forma de sal.
[0021] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles mencionados na descrição do documento WO 2012/028233 A1, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade. Tais sais incluem, por exemplo, sais de oxalato ou maleato.
[0022] Qualquer referência a quantidades, pesos ou porcentagens em peso de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, devem ser empregados para se referir à forma livre anidrosa de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8 -(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila, a menos que de outra maneira especificado aqui.
[0023] Para formar uma dispersão sólida, o polímero ou polímeros que formam a matriz polimérica geralmente são polímeros capazes de incorporar a substância do fármaco, especialmente em um processo de granulação por fusão ou extrusão por fusão ou quando dissolvidos em um solvente e atomizados, especialmente em processo de secagem por pulverização. Alternativamente, a dispersão sólida pode da mesma forma ser preparada por um processo de coprecipitação.
[0024] Qualquer polímero capaz de incorporar a substância de fármaco, mais preferencialmente em nível molecular, e melhorar sua solução pode ser usado no contexto da presente invenção. Os polímeros hidrofílicos são, portanto, preferidos. Especialmente preferidos são os polímeros que contêm um grupo iônico, tal como um grupo carboxila, e que são insolúveis abaixo e solúveis acima de um certo valor de pH na faixa de cerca de pH 5 a cerca de pH 6,2 ou polímeros anfifílicos. Desta maneira, uma modalidade preferida da invenção é direcionada a uma matriz polimérica que compreende ou consiste em um polímero que contém um grupo iônico, como um grupo carboxila, e que são insolúveis abaixo e solúveis acima de um certo valor de pH na faixa de cerca de pH 5 a cerca de pH 6,2 ou a uma matriz polimérica que compreende ou consiste em um polímero anfifílico.
[0025] O termo "polímero anfifílico", quando aqui utilizado, significa que o material polimérico tem porções hidrofílicas e hidrofóbicas distintas. "Hidrofílico" significa tipicamente uma porção que interage intramolecularmente com água e outras moléculas polares. "Hidrofóbico" significa tipicamente uma porção que interage preferencialmente com óleos, gorduras ou outras moléculas não polares em vez de meios aquosos
[0026] Exemplos de polímeros que são insolúveis abaixo e solúveis acima de um certo valor de pH na faixa de pH 5 a pH 6,2 e que são adequados para formar a matriz polimérica do compósito são ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS ), ftalato de acetato de celulose
(CAP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), trimelitato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAT), poli (coetil acrilato de ácido metacrílico) (Eudragit® L100- 55) e poli (cometilmetacrilato de ácido metacrílico) (Eudragit® L e Eudragit® S), em que HPMCP, HPMCAS, CAP, PVAP, CAT e HPMCAT são preferidos. Um exemplo para um polímero anfifílico preferido é um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol (PVAc-PVCap-PEG) (Soluplus®). Exemplos para polímeros hidrofílicos que são não iônicos são copolímeros de vinilpirrolidona- acetato de vinila (PVP-VA) e polivinilpirrolidona (PVP). Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida a um compósito, em que o polímero é ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT ) ou trimelitato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAT) ou um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietileno glicol (PVAc-PVCap-PEG).
[0027] Especialmente preferido é o ftalato de acetato de celulose. Desta maneira, uma modalidade especialmente preferida da invenção é direcionada ao compósito, em que a matriz polimérica compreende ou consiste em ftalato de acetato de celulose. O ftalato de acetato de celulose é da mesma forma denominado como Celacefato NF ou Ftalato de Acetato de Celulose, é especificado em várias farmacopeias, tais como USP/NF, EP, JP, e pode ser obtido, por exemplo, a partir de Eastman Chemical Company.
[0028] A matriz polimérica na dispersão sólida de acordo com a presente invenção pode compreender mais do que um polímero que forma a matriz. Em modalidades preferidas, no entanto, a matriz polimérica compreende apenas um polímero. Além disso, a matriz polimérica pode compreender um ou mais excipientes farmacêuticos adicionais, como plastificantes, solubilizadores, modificadores de pH, antioxidantes e osmógenos.
[0029] Plastificantes exemplares conhecidos na técnica incluem polialquileno glicol, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, citrato de acetiltributila, mono-hidrato de ácido cítrico, triacetina, ftalato de dioctila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, óleo de rícino e derivados dos mesmos, por exemplo óleo de rícino hidrogenado PEG-40.
[0030] Solubilizadores exemplares incluem por exemplo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (por exemplo, Kolliphor® P188, P338, P407), polissorbato (por exemplo, Tween®), dodecilsulfato de sódio (SDS). Modificadores de pH exemplares incluem fosfatos, citratos, acetatos, maleatos, tartaratos, succinatos, lactatos, carbonatos, tris (hidroximetil) aminometano, arginina, glicina, glicilglicina, histidina e lisina.
[0031] Exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico e seus sais e derivados, hidroxitolueno butilado, vitamina E, succinato de tocoferil polietileno glicol, hidroxianisol butilado, tiossulfato de sódio, metabissulfito de sódio, metionina e ácido lipoico.
[0032] Osmogênios exemplares incluem sais, tal como mencionado em modificadores de pH e outros sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco e cloreto, brometo, bem como açúcares (por exemplo, glicose, sacarose, frutose, lactose, manitol, sorbitol, trealose, xilitol, inositol) e ureia.
[0033] Em algumas modalidades exemplares, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais já são fornecidos em mistura com o polímero para formar a matriz polimérica. Entretanto, "polímero", quando aqui utilizado, não deve ser entendido como uma mistura de um polímero com aditivos, deve se referir a um polímero como tal.
[0034] Em modalidades preferidas, a dispersão sólida, mais preferencialmente a solução sólida, consiste apenas na substância do fármaco na matriz polimérica, que é formada por um polímero sem quaisquer outros aditivos (sistema de 2 componentes)
[0035] A dispersão sólida de acordo com a presente invenção é obtida, por exemplo, por processos de fusão, por exemplo extrusão por fusão quente ou granulação por fusão, ou por processos à base de solvente, por exemplo secagem por pulverização, liofilização por coprecipitação ou fusão com solvente. Abordagens baseadas em solventes, como coprecipitação, secagem por pulverização, liofilização e evaporação de solvente são preferidas, pois foi constatado fornecer as propriedades mais benéficas da dispersão, respectivamente compósitos. Particularmente preferida é a secagem por pulverização.
[0036] Em modalidades adequadas do compósito de acordo com a invenção, especialmente na própria dispersão sólida, a concentração do Composto na matriz polimérica está na faixa de 4 a 50 porcento (p/p), preferencialmente de 10 a 30 porcento (p/p), mais preferencialmente de 15 a 25 porcento (p/p) e mais preferencialmente a cerca de 20 porcento (p/p) com base no peso total do compósito. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida ao compósito, em que 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila está presente na matriz polimérica em uma faixa de 4 a 50 porcento % (p/p), preferencialmente de 10 a 30 porcento (p/p), mais preferencialmente de 15 a 25 porcento (p/p) e mais preferencialmente a cerca de 20 porcento (p/p) com base no peso total do compósito.
[0037] Em uma modalidade especialmente preferida, a dispersão sólida consiste em cerca de 20% (p/p) de 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil- 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-benzonitrila e cerca de 80% (p/p) de matriz polimérica,
preferencialmente feita por apenas um polímero sem quaisquer outros aditivos.
[0038] Dependendo do processo de sua produção, o compósito preparado por isso pode não ser adequado para ser usado diretamente pelo paciente e necessita também de processamento a jusante para permitir a transferência para uma preparação farmacêutica, tal como uma cápsula ou um comprimido. Por exemplo, a extrusão por fusão resulta em filamentos, que necessitam ser cortados ou moídos em unidades menores e a secagem por pulverização pode resultar em partículas pequenas muito finas que necessitam de outras etapas de granulação ou compactação antes da preparação dos comprimidos ou do carregamento das cápsulas.
[0039] Se produzido por secagem por pulverização, o tamanho de partícula do compósito obtido está geralmente em uma faixa que é caracterizada por um valor de d50 de 1 µm a 300 µm, preferencialmente de 20 µm a 200 µm e mais preferencialmente de 30 a 100 µm. Desta maneira, uma modalidade da invenção é da mesma forma dirigida ao compósito, em que o compósito tem um tamanho de partícula médio que é caracterizado por um valor de d50 na faixa de 1 µm a 300 µm, preferencialmente de 20 µm a 200 µm e mais preferencialmente de 30 a 100 µm.
[0040] Se o tamanho das partículas for muito pequeno, pode ser aumentado usando técnicas adequadas, como granulação ou compactação de rolos. Essas técnicas são usadas para preparar granulados que podem ter um tamanho de partícula caracterizado por um valor de d50 igual ou inferior a 1000 µm, preferencialmente 500 µm ou menos, mais preferencialmente 400 µm ou menos, 300 µm ou menos, por exemplo entre 200 µm e 300 µm. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida a um granulado compreendendo o compósito, em que esse granulado tem um tamanho de partícula que é caracterizado por um valor d50 de 1000 µm ou menos, preferencialmente 500 µm ou menos, mais preferencialmente 400 µm ou menos, 300 µm ou menos, por exemplo, entre 200 µm e 300 µm.
[0041] Geralmente, um tamanho de partícula menor está associado a uma área de superfície mais alta, o que pode ser benéfico em termos de dissolução, porém normalmente requer uma diminuição mecânica das partículas originais, que geralmente está associada à geração de calor e, portanto, pode ter um impacto negativo em outros parâmetros físicos das partículas, como densidade, porém da mesma forma a dispersão da substância do fármaco na matriz, a cristalinidade do composto e até os níveis de impureza. Os valores de d50 aqui mencionados são medidos por difração a laser em um Malvern Mastersizer 2000 (método seco; bandeja de microvolume; quantidade de amostra de 200 mg; pressão de ar dispersiva de 0,1 bar; taxa de alimentação de 50%; tempo de medição de 4s; obscurecimento de 1- 5%; uso de 66 esferas de aço dispersivas a 2mm; medições avaliadas com a teoria MIE). O valor de d50 referido aqui é o tamanho em micrômetros que divide a distribuição com metade acima e metade abaixo desse diâmetro. O d50 é a mediana para uma distribuição de volume e é frequentemente da mesma forma designada Dv50 (ou Dv0.5).
[0042] O termo "secagem por pulverização", quando aqui utilizado, refere-se, em princípio, a um processo de extração por solvente. Os constituintes do produto a ser obtido são dissolvidos/dispersos em um líquido e em seguida alimentados, por exemplo, usando uma bomba peristáltica, em um atomizador de um secador por pulverização. Um atomizador adequado, que pode ser usado para atomização do líquido, inclui bicos ou discos giratórios. Com bicos, a atomização ocorre devido à ação do gás comprimido ou do líquido pressurizado,
enquanto no caso de uso da atomização dos discos giratórios ocorre devido à rotação rápida do disco. Em ambos os casos, a atomização leva à interrupção do líquido em pequenas gotículas na câmara de secagem, em que o solvente é extraído a partir das gotículas de aerossol e é descarregado, por exemplo, através de um tubo de exaustão para uma armadilha de solvente.
[0043] O termo "coprecipitação", quando aqui utilizado, geralmente se refere a um processo de precipitação de dois ou mais componentes sólidos (por exemplo, um veículo polimérico e um API) juntos a partir de uma solução comum. Solventes adequados são capazes de resolver quantidades suficientes de polímero e API e são misturas de um solvente aquoso e um solvente orgânico, um solvente orgânico ou uma mistura de mais de um solvente orgânico. Solventes aquosos incluem água e soluções tamponadas. Devido à baixa solubilidade em água do Composto, o solvente aquoso presente em uma mistura de um solvente aquoso e um solvente orgânico é bastante baixo, preferencialmente em uma quantidade que varia de cerca de 0 a cerca de 20% em volume. Os solventes orgânicos adequados que podem ser empregados incluem, porém não são limitados a álcoois, tal como, por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol e butanóis. Outros solventes orgânicos incluem, entre outros, perfluorocarbonetos, acetona, diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, éter metil terc- butílico, acetonitrila, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida (N,N),N-metil-2-pirrolidona e outros. Solventes preferidos para coprecipitação são dimetil formamida, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida (N,N),N-metil-2-pirrolidona e misturas dos mesmos. Mais preferível é o dimetilsulfóxido. A precipitação dos componentes pode ser simultânea ou é muito próxima à mesma, diluindo a solução em um antissolvente, mudança de temperatura, mudança de pH, remoção de solvente ou similares. Os antissolventes adequados têm que mostrar uma solubilidade muito baixa, tanto para a API quanto para o polímero. Os possíveis antissolventes são soluções aquosas, solventes orgânicos e suas misturas. Os antissolventes preferidos são soluções aquosas ácidas, tais como, por exemplo, soluções aquosas contendo ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido clorídrico. Mais preferível é o ácido cítrico. O solvente usado necessita ser miscível com o antissolvente nas condições do processo. Todos os solventes e antissolventes preferidos mencionados são totalmente miscíveis em todas as razões. A coprecipitação leva à formação de partículas que consistem em uma matriz polimérica na qual a API está embebida e é bem conhecida por aqueles versados na técnica.
[0044] O termo "liofilização", quando aqui utilizado, refere-se a um processo de liofilização, que é um processo de remoção de solvente que inclui o congelamento do material e, em seguida, a redução da pressão circundante para permitir que o solvente congelado no material sublime diretamente da fase sólida para a fase gasosa. Embora principalmente usado para desidratação, isto é, para remoção de água, ele pode da mesma forma ser usado para a remoção de um solvente orgânico, uma mistura de solventes orgânicos ou uma mistura com um solvente aquoso com um ou mais solventes orgânicos, pois eles podem ser usados para a preparação do compósito da presente invenção. A liofilização de uma solução de um polímero e um API leva à formação de uma matriz, em que o API está incorporado em uma matriz polimérica formada.
[0045] O termo "evaporação de solvente", quando aqui utilizado, refere-se a um processo de evaporação de solvente, que é um processo de remoção de solvente que, devido à redução da pressão circundante e/ou ao aumento da temperatura, permite que o solvente no material evapore diretamente da fase líquida para a fase gasosa. Pode ser utilizado para a remoção de um solvente orgânico, uma mistura de solventes orgânicos ou uma mistura com um solvente aquoso com um ou mais solventes orgânicos, pois podem ser utilizados para a preparação do compósito da presente invenção. A evaporação do solvente de uma solução de um polímero e um API leva à formação de uma matriz, em que o API está incorporado em uma matriz polimérica formada.
[0046] Em princípio, o solvente para secagem por pulverização ou evaporação do solvente pode ser uma mistura de um solvente aquoso e um solvente orgânico, um solvente orgânico ou uma mistura de mais de um solvente orgânico. Solventes aquosos incluem água e soluções tamponadas. Devido à baixa solubilidade em água do Composto, o solvente aquoso presente em uma mistura de um solvente aquoso e um solvente orgânico é bastante baixo, preferencialmente em uma quantidade que varia de cerca de 0 a cerca de 20% em volume. Os solventes orgânicos adequados que podem ser empregados incluem, porém não estão limitados a álcoois, como, por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol e butanóis. Outros solventes orgânicos incluem, entre outros, perfluorocarbonetos, acetona, diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, éter metil terc-butílico, acetonitrila, dimetil formamida e outros. Um solvente preferido para secagem por pulverização ou evaporação de solvente é um solvente orgânico ou uma mistura de pelo menos dois solventes orgânicos, especialmente uma mistura de dois solventes. Mais preferencialmente, o solvente para secagem por pulverização é diclorometano, clorofórmio, metanol ou uma mistura dos mesmos, especialmente uma mistura de diclorometano e metanol, de preferência em uma proporção em peso de 80/20 ou 90/10. Em um solvente para secagem por pulverização ou evaporação de solvente, que é uma mistura de dois solventes orgânicos, cada um dos solventes orgânicos pode estar presente em uma quantidade que varia de 1 a cerca de 99% em peso, o que significa que se o primeiro solvente orgânico estiver presente em uma determinada quantidade o segundo solvente orgânico está presente na quantidade que falta para 100% (p/p).
[0047] A presente invenção da mesma forma fornece uma preparação farmacêutica compreendendo o compósito de acordo com a invenção. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida a uma preparação farmacêutica compreendendo o compósito.
[0048] De preferência, a preparação farmacêutica é para administração oral. Portanto, a presente invenção é da mesma forma dirigida a uma preparação farmacêutica, que é uma preparação farmacêutica para administração oral.
[0049] Mais preferencialmente ainda, a preparação farmacêutica é uma preparação de liberação imediata. Portanto, a presente invenção é ainda direcionada à preparação farmacêutica, que é uma preparação de liberação imediata.
[0050] Em modalidades exemplares, a preparação farmacêutica, preferencialmente um comprimido, é caracterizada por um tempo de desintegração de 30 minutos ou menos, como 20 minutos ou menos, preferencialmente 15 minutos ou menos, e mais preferencialmente 10 minutos ou menos. O tempo de desintegração referido acima é medido em HCl 0,01 N a 37°C em um aparelho de desintegraçã o de acordo com o USP-NF <701> (USP39 – NF34 Página 537; Pharmacopeial Forum: Volume No. 34 (1) Página 155) Desintegration: O aparelho consiste em um conjunto de cestos, um béquer de 1000 ml de baixa forma para o fluido de imersão, uma disposição termostática para aquecimento e um dispositivo para elevar e diminuir o cesto no fluido de imersão. O conjunto de cestos se move verticalmente ao longo de seu eixo e consiste em seis tubos transparentes de extremidade aberta; os tubos são mantidos na posição vertical por duas placas. Ligado à superfície inferior da placa inferior está um tecido de fio de aço inoxidável. Se especificado na monografia individual, cada tubo é fornecido com um disco cilíndrico. O disco é feito de um material plástico transparente adequado. Colocar 1 unidade de dosagem em cada um dos seis tubos da cesta e adicionar um disco. Operar o aparelho, usando o meio especificado como fluido de imersão, mantido em 37 ± 2°. No final do prazo ou em intervalos pré- definidos, levantar o cesto do fluido e observar se os comprimidos se desintegraram completamente.
[0051] Em uma modalidade preferida, a preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma cápsula compreendendo o compósito e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A própria cápsula pode ser qualquer cápsula farmaceuticamente aceitável, tal como uma cápsula de gelatina dura, porém deveria preferencialmente ser facilmente dissolúvel.
[0052] Em uma modalidade exemplar, a preparação farmacêutica é uma cápsula, que contém um materiais de enchimento que consiste em 40 a 100% (p/p), por exemplo, pelo menos 50% (p/p), mais preferencialmente pelo menos 70, 80, 90, 95 ou 99% (p/p) do compósito de acordo com a presente invenção; e 0 a 60% (p/p), ou seja, o restante (diferença de 100% (p/p)) do material de enchimento, de pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência selecionado a partir de um material de enchimento, um lubrificante, um glidante e um sal de metal alcalino inorgânico, com base no peso total do materiais de enchimento. Em outras palavras, a cápsula não conta no cálculo das percentagens em peso como determinada aqui.
[0053] Uma modalidade preferida da invenção é dirigida à preparação farmacêutica, que é uma cápsula que contém 40 a 100% (p/p) do compósito; e 0 a 60% (p/p) de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado a partir de um materiais de enchimento, um desintegrante e um lubrificante, com base no peso total de todo o material contido na cápsula.
[0054] O termo "material de enchimento", quando aqui utilizado, é um agente que aumenta o volume da preparação farmacêutica, fornecendo-se a quantidade de material que é necessário para formar tal preparação farmacêutica. Um material de enchimento da mesma forma serve para criar as propriedades de fluxo e características de compressão desejadas na preparação de comprimidos e materiais de enchimento de cápsulas. Materiais de enchimento utilizáveis na presente invenção podem ser um álcool de açúcar, tal como sorbitol ou manitol, dulcitol, xilitol ou ribitol, preferencialmente sorbitol ou manitol, particularmente preferencialmente manitol, um açúcar como glicose, frutose, manose, lactose, sacarose ou maltose, preferencialmente lactose, sacarose ou maltose, particularmente preferencialmente lactose, um amido tal como amido de batata, amido de arroz, amido de milho ou amido pré-gelatinizado, preferencialmente amido de milho ou amido pré-gelatinizado, particularmente preferencialmente amido de milho, uma celulose tal como celulose em pó ou celulose microcristalina, preferencialmente celulose microcristalina ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, a preparação farmacêutica compreende lactose e/ou celulose microcristalina como material de enchimento.
[0055] O termo "desintegrante", quando aqui utilizado, refere-se a um composto que se expande e dissolve quando úmido, para fazer com que a desintegração de comprimidos ou granulados se separe e libere o agente farmacêutico ativo. O desintegrante da mesma forma funciona para garantir que os compostos estejam em contato com o solvente, tal como a água. Os desintegrantes servem para desintegrar comprimidos ou grânulos, etc. e, desse modo, aumentam a dissolução da forma de dosagem sólida em contato com o meio de dissolução líquido. Desintegrantes adequados incluem crospovidona (polivinil N- pirrolidona reticulada), carboximetilcelulose e sais e derivados dos mesmos, tais como derivados reticulados, por exemplo croscarmelose sódica (polímero reticulado de carboximetilcelulose sódica), carboximetil glicolato de sódio, carboximetil glicolato de sódio, glicolato de amido de sódio, carragenina, ágar e pectina. Crospovidona e croscarmelose sódica são particularmente preferidas. Os desintegrantes estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a 20% (p/p), preferencialmente 4 a 15% (p/p), particularmente preferencialmente 5 a 10% (p/p), mais preferencialmente cerca de 6% (p/p).
[0056] O termo "lubrificante", quando usado aqui, refere-se a um ingrediente inativo usado para evitar a aderência de ingredientes entre si em máquinas de carregamento de cápsulas ou compressão de comprimidos. Um lubrificante reduz o atrito de deslizamento do material de formação de comprimido e o aríete no molde durante a operação de formação de comprimido e para evitar que grudem nos aríetes. Lubrificantes adequados são sais de metais alcalinoterrosos de ácidos graxos, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, ácidos graxos, tais como ácido esteárico, álcoois graxos superiores, tais como álcool cetílico ou álcool estearílico, gorduras tais como dipalmitoestearato de glicerila, distearato de glicerila, estearina ou dibeenato de glicerila, sais de metais alcalinoterrosos de ácidos dicarbônicos C16-C18 alquila substituídos, tais como estearil fumarato de sódio, óleos vegetais hidratados, tais como óleo de rícino hidratado ou óleo de semente de algodão hidratado, ou minerais tais como talco. Os lubrificantes preferidos são estearato de magnésio, ácido esteárico ou estearil fumarato de sódio como lubrificante, particularmente preferido é estearato de magnésio. Os lubrificantes estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a 5% (p/p), preferencialmente 0 a 3% (p/p), particularmente preferencialmente 0,25 a 2% (p/p), mais preferencialmente cerca de 0,5% (p/p).
[0057] O termo "glidante", quando aqui utilizado, refere-se a um ingrediente inativo usado como auxiliar de fluxo que melhora as características de fluxo de particulados, tais como pós ou grânulos. Na presente invenção, características de fluxo do compósito ou das misturas que contêm o compósito durante outro processamento, tal como encapsulamento ou compressão. Exemplos não limitantes de glidantes para uso na presente invenção incluem dióxido de silício coloidal (Aerosil 200, Cab-O-Sil), talco, carbonato de magnésio e combinações dos mesmos. Os agentes glidantes estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a 7,5% (p/p), preferencialmente 0 a 2% (p/p), particularmente preferencialmente 0,5 a 2% (p/p), mais preferencialmente cerca de 1% (p/p).
[0058] Sais de metal alcalino inorgânicos, ou seja, sais feitos por íons de metais alcalinos e ânions de ácido inorgânico, foram relativamente recentemente úteis para melhorar a dissolução e incluem cloreto de sódio, sulfato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, potássio cloreto, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. O cloreto de sódio é particularmente preferido.
[0059] Como será mostrado por meio de exemplos, formulações de cápsulas podem compreender, por exemplo, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 ou 50% (p/p) do compósito, respectivamente, dispersão sólida ou qualquer faixa delimitada por qualquer combinação desses valores. O restante do material de enchimento (diferença de 100%
(p/p)) é composto por pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, como estabelecido acima.
[0060] Em uma modalidade exemplar, o produto farmacêutico é uma cápsula contendo um material de enchimento compreendendo:
[0061] 50 a 100% (p/p) do compósito de acordo com a invenção;
[0062] 0 a 20% (p/p) de desintegrante;
[0063] 0 a 50% (p/p) de um material de enchimento;
[0064] 0 a 5% (p/p) de um lubrificante;
[0065] 0 a 5% (p/p) de um glidante
[0066] 0 a 20% (p/p) de um sal de metal alcalino inorgânico; e
[0067] um total de 0 a 20% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
[0068] Material de enchimento pode estar presente na modalidade exemplar acima, por exemplo, na faixa de 5 a 50% (p/p), ou na faixa de 7,5 a 50% (p/p), ou na faixa de 10 a 40% ( p/p), por exemplo.
[0069] O sal de metal alcalino inorgânico está de preferência presente na modalidade exemplar acima, e pode ser compreendido em uma quantidade de 2,5 a 20% (p/p), ou 5 a 17,5% (p/p), por exemplo, ou pelo menos 7,5% (p/p), por exemplo, cerca de 10 ou 15% (p/p).
[0070] Em uma modalidade mais preferida, a preparação farmacêutica é selecionada a partir de um comprimido e um granulado e, portanto, tipicamente compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. O pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é de preferência selecionado a partir de um material de enchimento, um desintegrante, um lubrificante, um sal de metal alcalino inorgânico ou uma combinação dos mesmos. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida a uma preparação farmacêutica, que é um comprimido que compreende opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de um material de enchimento, um desintegrante, um glidante e um lubrificante.
[0071] Em uma modalidade exemplar, o produto farmacêutico é um comprimido compreendendo:
[0072] i) 25 a 100% (p/p) do compósito;
[0073] ii) 0 a 45% (p/p) de um material de enchimento;
[0074] iii) 0 a 20% (p/p) de desintegrante;
[0075] iv) 0 a 5% (p/p) de um lubrificante;
[0076] v) 0 a 7,5% (p/p) de glidante; e
[0077] vi) um total de 0 a 20% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais,
[0078] com base no peso total do comprimido.
[0079] O um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem incluir um ou mais selecionados dentre conservantes, antioxidantes, adoçantes, flavorizantes, corantes, tensoativos e agentes de absorção.
[0080] Muitos excipientes podem exercer mais de uma função, dependendo dos outros componentes da forma de dosagem farmacêutica. Por uma questão de clareza, em particular no cálculo de porcentagens em peso, cada excipiente farmaceuticamente aceitável usado em uma preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção é preferencialmente associado a apenas uma funcionalidade, isto é, é considerado um desintegrante ou um lubrificante.
[0081] Em outra modalidade exemplar, a preparação farmacêutica é um comprimido que compreende:
[0082] i) 60 a 80% (p/p) do compósito;
[0083] ii) 10 a 30% (p/p) de um material de enchimento;
[0084] iii) 4 a 15% (p/p) de desintegrante;
[0085] iv) 0 a 3% (p/p) de um lubrificante;
[0086] v) 0 a 5% (p/p) de um glidante; e
[0087] vi) um total de 0 a 10% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais,
[0088] com base no peso total do comprimido.
[0089] Em uma modalidade exemplar adicional, a preparação farmacêutica é um comprimido compreendendo:
[0090] i) 65 a 75% (p/p) do compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8;
[0091] ii) 15 a 25% (p/p) de um material de enchimento;
[0092] iii) 5 a 10% (p/p) de desintegrante;
[0093] iv) 0,25 a 2% (p/p) de um lubrificante;
[0094] v) 0,5 a 2% (p/p) de um glidante; e
[0095] vi) um total de 0 a 10% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais,
[0096] com base no peso total do comprimido.
[0097] De preferência, nessas modalidades, o material de enchimento é lactose e/ou celulose microcristalina, o desintegrante é selecionado a partir de crospovidona, carboximetilcelulose e sais e derivados dos mesmos, especialmente croscarmelose sódica, o lubrificante é selecionado a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio e estearil fumarato de sódio e/ou o glidante é selecionado a partir de dióxido de silício coloidal e derivados dos mesmos. Em uma modalidade especialmente preferida, o material de enchimento é lactose e celulose microcristalina, o desintegrante é croscarmelose sódica, o lubrificante é estearato de magnésio e o glidante é dióxido de silício coloidal.
[0098] De preferência, o total de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais é de 0 a 10% (p/p), 0 a 7,5% (p/p), 0 a 5% (p/p), 0 a 2,5% (p/p) ou 0 a 1% (p/p), por exemplo 0% (p/p).
[0099] Obviamente, o comprimido pode ser revestido, para melhorar o paladar e/ou a aparência e/ou proteger o comprimido de influências externas, tal como umidade. Qualquer revestimento não deve contar para o total de 100% (p/p) de ingredientes farmaceuticamente ativos e substância de fármaco que compõem os comprimidos, como listado acima. Para revestimento de película, substâncias macromoleculares, tais como celuloses modificadas, incluindo hidroxipropil metilcelulose (HPMC), álcool polivinílico (PVA), polimetacrilatos, polietileno glicóis e zeína podem ser usados, por exemplo. A espessura do revestimento é de preferência inferior a 100 µm.
[00100] A presente invenção da mesma forma fornece um método para a preparação do compósito, que compreende secagem por pulverização, coprecipitação ou liofilização, preferencialmente secagem por pulverização por coprecipitação, mais preferencialmente secagem por pulverização. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida a um método para preparar o compósito, o método compreendendo secagem por pulverização, coprecipitação ou liofilização, preferencialmente coprecipitação e secagem por pulverização, mais preferencialmente secagem por pulverização.
[00101] Em uma modalidade exemplar, o método compreende:
[00102] (a) dissolver 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5 -c]quinolin-1-il]-benzonitrila e o polímero da matriz polimérica a ser formada e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente,
[00103] (b) secagem por pulverização da solução preparada na etapa (a) para formar o compósito
[00104] (c) e opcionalmente secagem do compósito, preferencialmente sob pressão reduzida.
[00105] Obviamente, dissolução pode compreender dissolver a API e o polímero no solvente, o que pode ser feito sucessivamente dissolvendo a API em primeiro lugar para formar uma solução da API e, em segundo lugar, adicionar e dissolver o polímero à solução da API ou vice-versa, ou seja, primeiro dissolvendo-se o polímero no solvente e depois adicionar o polímero. Alternativamente, as soluções da API e do polímero podem ser preparadas separadamente e, em seguida, ambas as soluções são unificadas para uma solução.
[00106] As técnicas de secagem por pulverização adequadas podem ser usadas para a preparação das partículas são bem conhecidas e descritas, por exemplo, por K. Masters in "Spray-drying Handbook", John Wiley & Sons, Nova York, 1984. Em uma modalidade preferida, atomização do líquido é realizada usando-se um bico. Exemplos de secadores por pulverização adequados incluem secadores por pulverização em escala de laboratório de Buchi, tal como o Mini Spray Dryer 290, ou um MOBILE MINOR™, ou um Pharma Spray Dryer PharmaSD® de GEA Niro.
[00107] As condições de secagem por pulverização têm um grande impacto nas propriedades do produto, no teor do solvente, no tamanho das partículas, na morfologia e na extensão da degradação API e polímero. A temperatura é o parâmetro de processo mais importante, pois a exposição do Composto e do polímero a altas temperaturas pode causar degradação. Para o secador por pulverização, duas temperaturas devem ser controladas: temperatura de entrada e temperatura de saída. O primeiro é um parâmetro de processo independente e pode ser definido pelo operador; o último é dependente, por exemplo da taxa de alimentação de líquido, na taxa de fluxo volumétrica do gás de atomização (se usada), na taxa de vazão volumétrica do gás de secagem e na temperatura de entrada escolhida. Os parâmetros do processo podem ser facilmente alcançados por experimentação de rotina com base no conhecimento geral comum da pessoa versada na técnica.
[00108] De acordo com uma modalidade apropriada da invenção, os parâmetros do processo de secagem por pulverização são escolhidos de maneira que seja atingida uma temperatura de saída que varia na faixa de cerca de 25°C a cerca de 50°C , preferencialmente na faixa de cerca de 25°C e 40°C e, mais preferencialmente, que a temperatura de saída seja de cerca de 30°C.
[00109] As técnicas de secagem adequadas que podem ser utilizadas para a etapa de secagem opcional incluem técnicas comuns conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, secagem em tambor, correia e bandeja. Tais técnicas podem ser realizadas sob atmosfera de ar ou nitrogênio em pressão normal ou reduzida, por exemplo sob vácuo. A secagem sob pressão reduzida é preferida.
[00110] O compósito preparado pode ser utilizado para a preparação de preparações farmacêuticas, como comprimidos ou cápsulas. Um método exemplar para preparar uma preparação farmacêutica, que é um comprimido, compreendendo um compósito, compreende
[00111] (a) conduzir o método como descrito acima para formar o compósito;
[00112] (b) opcionalmente granular a mistura do compósito e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, de preferência por compactação por rolo;
[00113] (c) misturar o compósito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
[00114] (d) formar comprimido da mistura preparada na etapa (b) ou o granulado preparado na etapa (c); e
[00115] (e) opcionalmente, revestimento de película dos comprimidos preparados na etapa (d).
[00116] Deve ser entendido que a mistura do compósito e excipientes e granulação da mistura podem fazer parte da mesma etapa, isto é, ocorrer simultaneamente.
[00117] O termo "compactação de rolos" refere-se a um processo no qual pós finos são forçados entre dois rolos de contrarrotação e pressionados em um compacto sólido ou fita. A compactação de rolos pode ser realizada com qualquer compactador de rolos adequado conhecido pela pessoa versada. Compactadores de rolos adequados incluem, por exemplo, um compactador de rolos Fitzpatrick® Chilsonator IR220 de Fitzpatrick Company, EUA. Os parâmetros do processo, especialmente a força do rolo, podem ser facilmente realizadas por experimentação de rotina, com base no conhecimento geral comum da pessoa versada na técnica. A força do rolo adequada pode estar, por exemplo, na faixa de 2 a 16 kN/cm, mais preferencialmente na faixa de 4 a 12 kN/cm e mais preferencialmente na faixa de 4 a 8 kN/cm.
[00118] Formação de comprimido, respectivamente comprimindo em comprimidos pode ser realizada com prensas excêntricas ou rotativas geralmente utilizadas.
[00119] Um método exemplar para preparar uma preparação farmacêutica, que é uma cápsula, compreendendo um compósito, compreende
[00120] (a) conduzir o método para formar o compósito;
[00121] (b) opcionalmente misturar o compósito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente granular a mistura obtida, preferencialmente por compactação em rolo;
[00122] (c) encher a mistura ou granulado preparado na etapa (b) ou o compósito preparado na etapa (a) em cápsulas.
[00123] Como mencionado acima na seção introdutória, 3-Fluoro-4- [7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila foi constatado exibir propriedades valiosas como um inibidor da ATM quinase que encontra aplicação no tratamento do câncer. Atualmente, está sendo investigado em ensaios clínicos.
[00124] Desta maneira, a presente invenção fornece o compósito respectivamente preparação farmacêutica, como descrito acima, para uso no tratamento de câncer.
[00125] Opcionalmente, o tratamento do câncer também compreende radioterapia. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida à preparação farmacêutica da presente invenção para uso no tratamento de câncer opcionalmente juntamente com a radioterapia. Os tratamentos de radioterapia adequados são descritos em WO 2012/028233 A1 e incorporados por referência aqui.
[00126] Opcionalmente, na alternativa ou em além de radioterapia, o tratamento do câncer pode compreender quimioterapia. Desta maneira, a presente invenção é da mesma forma dirigida à preparação farmacêutica para uso no tratamento de câncer de acordo com a reivindicação 23, em que o tratamento também compreende quimioterapia.
[00127] Ingredientes farmaceuticamente ativos adequados que podem ser utilizados em quimioterapia em combinação com 3-Fluoro- 4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila incluem cisplatina e etoposídeo ou uma combinação dos mesmos, para citar apenas um exemplo.
[00128] Desta maneira, a presente invenção da mesma forma fornece um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade, compreendendo administrar ao paciente uma preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção, opcionalmente em combinação com radioterapia ou quimioterapia ou ambos. Em uma modalidade exemplar, a presente invenção fornece um método de tratamento de um câncer selecionado a partir de cólon, pulmão, cabeça e pescoço, subtipos pancreático e histológico dos mesmos, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao referido paciente 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um compósito ou preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de etoposídeo e uma platina.
[00129] A seguir, a presente invenção será descrita por referência a modalidades exemplares da mesma, que não serão consideradas como limitantes da invenção. Breve Descrição das Figuras
[00130] A Figura 1 mostra curvas de dissolução para várias modalidades de dispersões sólidas, como descrito no EXEMPLO 1. Esferas sólidas: 10% de Composto em ftalato de acetato de celulose (CAP); esferas abertas: 20% de Composto em CAP; triângulos sólidos: 10% de Composto em Eudragit® L100; triângulos abertos: 20% de Composto em Eudragit® L100; quadrados sólidos: 20% de Composto em HPMCAS-M; quadrados abertos: 20% de Composto em HPMCAS- L; diamantes sólidos: Composto cristalino;
[00131] A Figura 2 mostra curvas de dissolução para várias modalidades de dispersões sólidas, como descrito no EXEMPLO 4. Esferas abertas: 20% de Composto em CAP; triângulos sólidos: 20% de Composto em HPMCAS-M; triângulos abertos: 20% de Composto em HPMCAS-H; quadrados sólidos: 20% de composto em HPMCP HP50; diamantes sólidos: Composto cristalino.
[00132] A Figura 3 mostra uma curva de dissolução de um coprecipitado contendo 16% (p/p) de Composto em CAP em FaSSIF a pH 6,5, como descrito no Exemplo 5.
[00133] Figura 4. mostra curvas de dissolução de extrudados de fusão quente contendo 10% de Composto em PVAc-PVCap-PEG (símbolos abertos) ou HPMCAS-L (símbolos fechados) como descrito no Exemplo 6. Descrição Detalhada da Invenção EXEMPLO 1:
[00134] Dispersões sólidas compreendendo Composto de 10 ou 20% (p/p) e matriz polimérica de 90 ou 80% (p/p) são preparadas por secagem por pulverização usando um secador por pulverização em escala de laboratório personalizado. Os polímeros utilizados são: ftalato de acetato de celulose (CAP), Eudragit® L100, HPMCAS-L e HPMCAS-M. 10 ou 20 g de sólidos são dissolvidos em uma mistura de cloreto de metileno/metanol 80/20 (p/p) até um teor de sólido de 2,5 ou 5,0% (p/p) e secos por pulverização usando as seguintes condições:
[00135] Atomização: bico pressurizado com pressão de atomização de 150 psi; taxa de fluxo de gás de secagem: 500 g/min; Taxa de alimentação líquida: 40 g/min; Temperatura de entrada: 105°C; Temperatura de saída: 40°C; Secagem secundária: des secação a vácuo por 2-4 dias.
[00136] Os testes de dissolução são realizados para todas as amostras acima, usando as seguintes condições de teste: Os pós secos por pulverização são dispersos para 200 µg de Composto por mL em HCl a 0,01 M a 37°C (ponto de tempo 30 min). 30 minutos após a dispersão, uma solução concentrada de fluido intestinal simulado (SIF; para detalhes, consulte Galia e outros, Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. Pharm. Research, Vol.15 No.5. 1998)) pó em solução salina tamponada de fosfato (PBS) é adicionado às amostras para uma concentração resultante e pH de 100 µg de Composto por mL em 0,5% (p/p) de pó SIF em PBS pH 6,5 (ponto de tempo 0 min).
[00137] Nos pontos de tempo correspondentes, as amostras são centrifugadas e uma alíquota do sobrenadante é analisada por HPLC. O restante das amostras é redisperso. Pontos de tempo de amostragem: -25, -15, -5 minutos. Troca de tampão em 0 minuto. Outra amostragem em 4, 10, 20, 40, 90 e 1200 minutos.
[00138] As curvas de dissolução resultantes são ilustradas na Figura 1. As dispersões sólidas no HPMCAS mostram a maior supersaturação no meio gástrico, porém precipitam rapidamente após a transição para o tampão intestinal. Nenhuma diferença é observada entre os diferentes graus de HPMCAS. As dispersões sólidas no Eudragit® L não apresentam supersaturação, independente da carga do fármaco. As dispersões sólidas no CAP mostram menos fármaco livre no meio gástrico que o Composto cristalino, porém uma supersaturação considerável após a transição para o meio intestinal. A supersaturação é independente da carga do fármaco e permaneceu estável após 20 horas.
[00139] A análise difractométrica de raios X das dispersões sólidas no CAP não mostram evidência de material cristalino. EXEMPLO 2:
[00140] Outras experiências são realizadas nas dispersões sólidas baseadas em CAP preferidas, utilizando o mesmo equipamento do Exemplo 1. Dispersões sólidas compreendendo 15, 18, 20, 25 ou 30% (p/p) de Composto e 85, 82, 80, 75 , 70% (p/p) de CAP são preparados por secagem por pulverização. Os sólidos são dissolvidos em uma mistura de cloreto de metileno/metanol 90/10 (p/p) e secos por pulverização usando as condições descritas no Exemplo 1.
[00141] As dispersões resultantes têm temperaturas de transição de vidro entre 146-149°C a <5% de umidade relativa e e ntre 80-84°C a 75% de umidade relativa. A análise difractométrica por raios X das dispersões sólidas no CAP não mostra evidência de material cristalino independente da carga de fármaco. A supersaturação obtida é comparável para todas as materiais de enchimento de fármaco e similar aos protótipos de dispersão sólida CAP mostrados no Exemplo 1. EXEMPLO 3:
[00142] Uma outra otimização do processo é realizada usando um secador por pulverização comercial em escala piloto (GEA Niro PSD- 1). Duas bateladas individuais de dispersões sólidas compreendendo 20% (p/p) de Composto e 80% (p/p) de CAP são preparadas por secagem por pulverização. 3000 g de sólidos são dissolvidos em uma mistura de cloreto de metileno/metanol 90/10 (p/p) até um teor de sólido de 3,9% (p/p) e secos por pulverização usando as seguintes condições:
[00143] Atomização: bico pressurizado com pressão de atomização de 450 psi; taxa de fluxo de gás de secagem: 1850 g/min; Taxa de alimentação líquida: 210 g/min; Temperatura de entrada: 95°C; Temperatura de saída: 35°C; Secagem secundária: sec agem da bandeja a 40°C/15% de umidade relativa por 18 horas ou secagem de bandeja a 40°C/15% de umidade relativa por 13 horas , seguido por 2 horas a 40°C/30% de umidade relativa.
[00144] O rendimento de secagem por pulverização (antes da secagem secundária) está entre 99-101%. A batelada seca apenas a 15% de umidade relativa tem um teor residual de cloreto de metileno de 100 ppm e <100 ppm de metanol (limite de quantificação (LOQ)). A batelada seca a 15 e 30% de umidade relativa possui cloreto de metileno e metanol <100 ppm (LOQ). Ambas as bateladas mostram supersaturação comparável, como observado nos Exemplos 1 e 2. A temperatura de transição de vidro é de 145°C a <5% de umidade relativa para ambas as bateladas. A análise difractométrica de raios X das dispersões sólidas em CAP não mostra evidência de material cristalino. O teor de água é determinado entre 2,5 e 2,8% por titulação de Karl Fischer. A distribuição de tamanho de partícula ponderada em volume é determinada por difração a laser como 7/23/49 µm (d10/d50/d90). EXEMPLO 4:
[00145] As dispersões sólidas compreendendo 20% (p/p) de Composto e 80% (p/p) de matriz polimérica são preparadas por secagem por pulverização usando um secador por pulverização em escala de laboratório personalizado. Os polímeros utilizados são: CAP, HPMCAS-H, HPMCAS-M e HPMCP HP50. Entre 8-13 g de sólidos são dissolvidos em uma mistura de cloreto de metileno/metanol 90/10 (p/p) até um teor de sólido de 3% (p/p) e secos por pulverização usando as seguintes condições:
[00146] Atomização: bico pressurizado com pressão de atomização de 140 psi; taxa de fluxo de gás de secagem: 450 g/min; Taxa de alimentação líquida: 35 g/min; Temperatura de entrada: entre 81-91°C; Temperatura de saída: 35°C; Secagem secundária: sec ador de bandeja de convecção a 40°C por 15 horas.
[00147] O rendimento de secagem por pulverização está entre 93- 98%. As dispersões resultantes têm temperaturas de transição de vidro entre 113-114°C a <5% de umidade relativa e e ntre 58-62°C a 75% de umidade relativa.
[00148] As experiências de dissolução são realizadas de acordo com o Exemplo 1. As curvas de dissolução resultantes são ilustradas na Figura 2. A dispersão sólida no HPMCP mostra a maior supersaturação no meio gástrico, seguido por precipitação rápida após a transição para o tampão intestinal. As dispersões sólidas em HPMCAS-M mostram uma supersaturação mais alta no meio gástrico do que uma formulação semelhante do Exemplo 1, porém precipitam igualmente após a transição para o tampão intestinal. As dispersões sólidas em HPMCAS-H mostram surpreendentemente uma supersaturação mais baixa no meio gástrico do que as classes M e L,
e sustentam a supersaturação até 45 minutos após a transição para o tampão intestinal. EXEMPLO 5 Coprecipitação com CAP:
[00149] Uma dispersão sólida compreendendo 16% (p/p) de Composto e 84% (p/p) de matriz polimérica (CAP) é preparada por coprecipitação. Uma solução clara de 16 mg/ml de Composto e 64 mg / ml de polímero (semelhante a 20% (p / p) de composto em polímero) em DMSO é preparada a 70°C sob agitação. A solução é subsequentemente resfriada em temperatura ambiente e permanece clara. 1,3 ml da solução clara de DMSO é derramado no vórtice de 15 ml de ácido cítrico pH 4,0 sob agitação vigorosa em um béquer. A suspensão resultante é filtrada e a massa obtida é lavada com 20 ml de solução de ácido clorídrico pH 2,0. A massa lavada é pré-secada por filtração a vácuo e subsequentemente secada a 50°C sob purga de nitrogênio. A diferença entre a concentração teórica de 20% (p/p) do Composto e a concentração final de 16% (p/p) na matriz resulta na perda de Composto durante a precipitação, bem como nas etapas de lavagem.
[00150] Condições do teste de dissolução: coprecipitado é disperso a 6,7 mg/ml em uma solução FaSSIF-V1 pH 6,5. O pó FaSSIF é obtido a partir de biorrelevante (taurocolato de Na a 3,0 mM,
[00151] Lecitina a 0,75 mM, NaCl a 105,9 mM, NaH2PO4 a 28,4 mM, NaOH a 8,7 mM,
[00152] pH 6,5) a 37°C. Nos pontos de tempo corresp ondentes, alíquotas da suspensão são filtradas e o filtrado analisado usando HPLC. Os pontos de tempo de amostragem são: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos.
[00153] A curva de dissolução resultante é ilustrada na Figura 4. Comparada com a solubilidade do Composto em FaSSIF de aproximadamente 0,25 µg/ml, o coprecipitado mostra uma boa supersaturação de 5 µg/ml com uma ligeira recristalização até aproximadamente 3 µg/ml. EXEMPLO 6 Extrusão por fusão a quente com PVAc-PVCap-PEG e HPMCAS-L:
[00154] As dispersões sólidas compreendendo 10% (p/p) de Composto e 90% (p/p) de matriz polimérica são preparadas por extrusão a quente. Os polímeros utilizados são: HPMCAS-L e PVAc- PVCap-PEG. Aproximadamente 10 g de uma mistura física contendo 10% (p/p) de Composto e 90% (p/p) de matriz polimérica são misturados com um Turbula T2F por 10 min. A mistura obtida é subsequentemente extrudada usando um Haake Minilab com parafusos cônicos, corrotativos, a 100 rpm. Para PVAc-PVCap-PEG, uma temperatura de extrusão de 170°C e para HPMCAS- L de 180°C é utilizada. Para a fresagem dos fios, é utilizado um Pulverisette 23 com duas esferas de moagem de óxido de zircônio de 10 mm em uma oscilação de 50Hz.
[00155] Os testes de dissolução são realizados para todas as amostras acima, usando as seguintes condições de teste: os fios moídos são dispersos para 200 µg de Composto por mL em 1,3 ml de FaSSIF-V1 pH 6,5 a partir de biorrelevante (taurocolato de Na a 3,0 mM,
[00156] Lecitina a 0,75 mM, NaCl a 105,9 mM, NaH2PO4 a 28,4 mM, NaOH a 8,7 mM,
[00157] pH 6,5) a 37°C. Nos períodos de tempo corre spondentes, as amostras são centrifugadas e uma alíquota do sobrenadante é analisada por HPLC. O restante das amostras é redispersado. Os pontos de tempo de amostragem são: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos.
[00158] As curvas de dissolução resultantes são ilustradas na Figura 4. Ambas as dispersões sólidas mostram uma forte supersaturação, que é ainda mais pronunciada para PVAc-PVCap- PEG (aproximadamente 50 µg/ml em 5 min.) comparado com HPMCAS-L (aproximadamente 15 µg/ml aos 5 minutos). O PVAc- PVCap-PEG mostra uma recristalização bastante forte, porém a solubilidade residual no FaSSIF após 120 minutos com aproximadamente 15 µg/ml é bastante alto. O HPMCAS-L estabiliza a supersaturação melhor que o PVAc-PVCap-PEG e termina em aproximadamente 4 µg/ml após 120 min.
[00159] A forte supersaturação é bastante surpreendente, uma vez que a difração de raios X do pó e a análise por microscopia de luz polarizada demonstram que sob as condições utilizadas não são obtidas dispersões sólidas puramente amorfas. EXEMPLO 7: Avaliação com base em solvente com PVP-VA64
[00160] 500 µg de películas contendo 20% (p/p) de Composto e 80% (p/p) de matriz polimérica são preparados por evaporação com solvente de uma mistura de cloreto de metileno/metanol 90/10 (V/V) em uma placa de 96 cavidades.
[00161] Essas películas foram submetidas a uma dissolução sem dissipação no FaSSIF diretamente na placa de 96 cavidades. A dissolução ocorreu com 200µΙ de FaSSIF-V1 pH 6,5 a partir de biorrelevante (taurocolato de Na a 3,0 mM, LecitinaLecitina a 0,75 mM, NaCI a 105,9 mM, NaH2PO4 a 28,4 mM, NaOH a 8,7 mM, pH 6,5) a 37°C. Após 60 e 120 min, 100 µΙ das amostras são coletados e filtrados por centrifugação através de uma placa de filtro Acroprep Advance 96 de PALL. O filtrado foi analisado usando HPLC.
[00162] Com concentrações de 7,5 µg/ml após 60 min e 4 µg/ml após 120 min, boas supersaturações poderiam ser obtidas comparado com o composto puro sem que o polímero seja preparado da mesma maneira com 2 µg/ml após 60 e 1 µg/ml após 120 min. EXEMPLO 8 Avaliação com base em fusão com PVP
[00163] 550 g de película contendo 20% (p/p) de Composto e 80% (p/p) de matriz polimérica são preparados por evaporação com solvente de uma mistura de cloreto de metileno/metanol 90/10 (V/V) diretamente em um cadinho DSC. As películas correspondentes foram também temperadas em um DSC1 com 20K/min da temperatura ambiente até 155°C. Esta temperatura foi mantida du rante 10 min e subsequentemente arrefecida a 25°C com K/min.
[00164] Essas películas foram submetidas a uma dissolução sem dissipação no FaSSIF diretamente no cadinho DSC. A dissolução ocorreu com 110 µΙ de FaSSIF-V1 pH 6,5 a partir de biorrelevante (taurocolato de Na a 3,0 mM, Lecitina a 0,75 mM, NaCI a 105,9 mM, NaH2PO4 a 28,4 mM, NaOH a 8,7 mM, pH 6,5) a 37°C. Após 60 e 120 minutos, 55 µΙ das amostras são coletadas e filtradas por centrifugação através de uma placa de filtro Acroprep Advance 96 de PALL. O filtrado foi analisado usando HPLC.
[00165] Com concentrações de 7 g/ml após 60 min e 4 g/ml após 120 min, foram possíveis boas supersaturações em comparação com o Composto puro sem que o polímero seja preparado da mesma maneira com 2 g/ml após 60 e após 120 min. EXEMPLO 9: Formulações de comprimidos exemplares (sem revestimento)
[00166] Os comprimidos são produzidos com uma composição compreendendo os seguintes ingredientes na percentagem em peso indicada do peso do comprimido. As misturas são pré-compactadas para uma fração sólida de 0,5, moídas e peneiradas através de uma peneira de 800 µm. Os grânulos resultantes são comprimidos para obter comprimidos com uma resistência à tração de 1,5 a 3,5 MPa.
Tempo de Comprimido Composição % (p/p) desintegração No. [s] 1 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 15 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 28,3 Mono-hidrato de lactose 310 14,2 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 2 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 14 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 28,3 Mono-hidrato de lactose 310 14,2 Crospovidona 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 3 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 15 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 25,7 Mono-hidrato de lactose 310 12,8 Croscarmelose sódica 10,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 4 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 62,5 15 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 20,0 Mono-hidrato de lactose 310 10,0 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 5 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 62,5 15 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 22,0 Mono-hidrato de lactose 310 11,0 Croscarmelose sódica 3,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 6 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 62,5 20 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 20,0 Mono-hidrato de lactose 310 10,0 Glicolato de amido de sódio 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0
Tempo de Comprimido Composição % (p/p) desintegração No. [s] Estearato de magnésio 0,5 7 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 71,4 12 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 14,1 Mono-hidrato de lactose 310 7,0 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 8 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 62,5 24 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 22,0 Manitol 11,0 Croscarmelose sódica 3,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 9 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 62,5 17 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 20,0 Mono-hidrato de lactose 310 10,0 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearil fumarato de sódio 0,5 10 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 18 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 14,2 Mono-hidrato de lactose 310 28,3 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 11 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 15 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 14,2 Mono-hidrato de lactose 313 28,3 Croscarmelose sódica 6,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0,5 12 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 50,0 93 Celulose microcristalina (Avicel® PH101) 25,7 Mono-hidrato de lactose 310 12,8 Croscarmelose sódica 6,0
Tempo de Comprimido Composição % (p/p) desintegração No. [s] Lauril sulfato de sódio 4,0 Dióxido de silício coloidal 1,0 Estearato de magnésio 0.5
[00167] No ensaio de dissolução, como descrito no Exemplo 1, todas as formulações de comprimidos obtiveram solubilidades do Composto muito abaixo das solubilidades do Composto das dispersões sólidas. Entretanto, e surpreendentemente, quando esses comprimidos são moídos e suspensos em um veículo adequado para administração oral e administrados a ratos por gavagem, a concentração plasmática resultante do Composto é comparável à concentração que é obtida após a administração de uma suspensão similar feita da dispersão sólida. EXEMPLO 10: Formulações de cápsulas exemplares
[00168] As cápsulas de HPMC são fornecidas com um material de enchimento compreendendo os seguintes ingredientes na porcentagem em peso indicada do material de enchimento. A desintegração das formulações é inferior a 6 minutos. Cápsula No. Ingrediente % (p/p) 1 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 98,75 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 0,25 2 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 83,75 Cloreto de sódio 15 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 0,25 EXEMPLO 11: Formulações de cápsulas exemplares
[00169] As cápsulas de HPMC são fornecidas com um material de enchimento compreendendo os seguintes ingredientes na porcentagem em peso indicada do material de enchimento. O material de enchimento é compactado antes do carregamento para obter uma densidade de volume entre 0,4 e 0,5 g/cm3. Cápsula No. Ingrediente % (p/p) 1 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 83,75 Cloreto de sódio 15 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 0,25 2 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 68,75 Cloreto de sódio 30 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 0,25 3 Dispersão sólida em 80% em peso CAP 43,75 Cloreto de sódio 45 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 0,25 EXEMPLO 12: Compressão de escala piloto de comprimido exemplar
[00170] Os comprimidos que compreendem uma dispersão sólida do Composto em 80% de CAP são fabricados em equipamento de escala piloto com potências de 10, 50 e 100 mg de Composto por comprimido. Cerca de 4,2 kg de mistura da dispersão sólida e excipientes, como mencionado no Exemplo 6, comprimido No.7, usando metade indicada da quantidade de dióxido de silício e estearato de magnésio, são misturados em um misturador de caixa de 50 L. A mistura é granulada por compactação de rolos em equipamentos de escala piloto usando uma força de rolo de 6 kN, velocidade de rotação de 2 rpm, folga de 2 mm e tamanho de peneira de 0,8 mm. Os grânulos são misturados com o restante de dióxido de silício e estearato de magnésio e comprimidos em uma prensa giratória em escala piloto. Forças de prensa adequadas são escolhidas para comprimir comprimidos compreendendo 10, 50 ou 100 mg de Composto até uma resistência à tração de 2 ou 3 MPa. Por exemplo, uma força de prensagem de 3 kN, 10,2 kN e 15,0 kN é usada para produzir comprimidos redondos de 10 mg, comprimidos ovais de 50 mg e comprimidos ovais de 100 mg até uma resistência à tração de 2 MPa. Todos os comprimidos têm aparência aceitável, desintegram-se muito rapidamente (tudo abaixo de 1 min), tem perda de massa aceitável após friabilidade (abaixo de 0,1%) e desvio padrão relativo aceitável do peso abaixo de 2% para comprimidos de 10 mg e abaixo de 1% para comprimidos de 50 e 100 mg. EXEMPLO 13: Revestimento de comprimido exemplar
[00171] Os comprimidos compreendendo 10, 50 ou 100 mg de Composto são revestidos em um revestidor de panela Vector LDCS. A solução de revestimento consiste em 20% (p/p) de Opadry II 85F em água desionizada. A solução é pulverizada em um leito de cerca de 1 kg de núcleos de comprimido em uma panela de 1,3 L, girado a 22 rpm. Uma taxa de pulverização entre 9-1 1 g/min e um tempo de pulverização de 15-16 minutos durante a secagem com um fluxo de gás de secagem de 40-41 CFM, uma temperatura de entrada de 74°C e uma temperatura de saída de 43-44°C resulta em um peso de revestimento de 2,4-3,2%. Os comprimidos revestidos contêm 2,3- 2,6% de água residual, o que é menor do que antes do revestimento. Nenhuma degradação física ou química da formulação é observada após o revestimento. Os comprimidos revestidos se desintegram um pouco mais lentamente que os núcleos não revestidos, porém a desintegração ainda é muito rápida (abaixo de 1 min para 10 mg, abaixo de 2 min para 50 e 100 mg).
[00172] Núcleos de comprimido com resistência à tração de 1,7 MPa são geralmente considerados suficientes para revestimento, manuseio a granel, embalagem etc. (Pitt, KG e MG Heasley (2013). "Determination of the tensile strenght of elongated tablets." Powder Technology 238: 169 -175). Surpreendentemente, comprimidos comprimidos em 2 MPa, como estabelecido no Exemplo 10, mostram defeitos na superfície após o revestimento.
A compressão em uma resistência à tração de 3 MPa é suficiente para evitar defeitos.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Compósito, caracterizado pelo fato de que compreende ou consiste em uma dispersão sólida de 3-Fluoro-4-[7-metóxi-3-metil- 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3 -di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-benzonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma matriz polimérica.
2. Compósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dispersão sólida é uma solução sólida.
3. Compósito, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica compreende ou consiste em um polímero que contém um grupo iônico, tal como um grupo carboxila, e que são insolúveis abaixo e solúveis acima de um certo valor de pH na faixa de cerca de pH 5 a cerca de pH 6,2 ou em que a matriz polimérica compreende ou consiste em um polímero anfifílico ou um polímero hidrofílico.
4. Compósito, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero é ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP) e/ou trimelitato de acetato de celulose (CAT), trimelitato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAT), um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol (PVAc- PVCap-PEG), copolímeros de vinilpirrolidona- acetato de vinila (PVP- VA) e polivinilpirrolidona (PVP).
5. Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica compreende ou consiste em succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose e/ou ftalato de acetato de celulose.
6. Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 3-Fluoro-4-[7- metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila está presente na matriz polimérica em uma faixa de 4 a 50 porcento (p/p), preferencialmente de 10 a 30 porcento (p/p), mais preferencialmente de 15 a 25 porcento (p/p) e mais preferencialmente a cerca de 20 porcento (p/p) com base no peso total do compósito.
7. Compósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o compósito tem um tamanho de partícula médio que é distinguido por um valor de d50 na faixa de 1 µm a 300 µm, preferencialmente de 20 µm a 200 µm e mais preferencialmente de 30 a 100 µm.
8. Granulado compreendendo o compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o granulado tem um tamanho de partícula que é distinguido por um valor de d50 de 1000 µm ou menos, preferencialmente 500 µm ou menos e mais preferencialmente 400 µm ou menos, por exemplo, entre 200 µm e 300 µm.
9. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um granulado como definido na reivindicação 8.
10. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é uma preparação farmacêutica para administração oral.
11. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que é uma preparação de liberação imediata.
12. Preparação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula compreendendo o compósito e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula que contém 40 a 100% (p/p) do compósito como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; e 0 a 60% (p/p) de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, de preferência selecionado a partir de um material de enchimento, um desintegrante e um lubrificante, com base no peso total de todo o material contido na cápsula.
14. Preparação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de um material de enchimento, um desintegrante, um glidante e um lubrificante.
15. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo: i) 25 a 100% (p/p) do compósito como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii) 0 a 45% (p/p) de um material de enchimento; iii) 0 a 20% (p/p) de desintegrante; iv) 0 a 5% (p/p) de um lubrificante; vi) 0 a 7,5% (p/p) de glidante; e vi) um total de 0 a 20% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
16. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15 caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo:
i) 60 a 80% (p/p) do compósito como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii) 10 a 30% (p/p) de um material de enchimento; iii) 4 a 15% (p/p) de desintegrante; iv) 0 a 3% (p/p) de um lubrificante; v) 0 a 5% (p/p) de um glidante; e vi) um total de 0 a 10% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
17. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que é um comprimido compreendendo: i) 65 a 75% (p/p) do compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; ii) 15 a 25% (p/p) de um material de enchimento; iii) 5 a 10% (p/p) de desintegrante; iv) 0,25 a 2% (p/p) de um lubrificante; v) 0,5 a 2% (p/p) de um glidante; e vi) um total de 0 a 10% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
18. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o material de enchimento é lactose e/ou celulose microcristalina, o desintegrante é selecionado a partir de crospovidona, carboximetilcelulose e sais e derivados dos mesmos, especialmente croscarmelose sódica, o lubrificante é selecionado a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio e estearil fumarato de sódio e/ou o glidante é selecionado a partir de dióxido de sílica coloidal e derivados dos mesmos.
19. Método para preparar o compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende secagem por pulverização, coprecipitação ou liofilização, preferencialmente coprecipitação e secagem por pulverização, mais preferencialmente secagem por pulverização.
20. Método para preparar o compósito, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) dissolver 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-benzonitrila e o polímero da matriz polimérica a ser formada e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente, (b) secar por pulverização da solução preparada na etapa (a) para formar o compósito (c) e opcionalmente secar o compósito, de preferência sob pressão reduzida.
21. Método para preparar uma preparação farmacêutica, que é um comprimido, compreendendo um compósito como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende (a) conduzir o método como definido nas reivindicação 19 ou 20, para formar o compósito; (b) opcionalmente granular a mistura do compósito e o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, de preferência por compactação por rolo; (c) misturar o compósito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (d) formar comprimido da mistura preparada na etapa (b) ou do granulado preparado na etapa (c); e (e) opcionalmente, revestimento de película dos comprimidos preparados na etapa (d).
22. Método para preparar uma preparação farmacêutica, que é uma cápsula, compreendendo um compósito como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende (a) conduzir o método, como definido na reivindicação 19 ou 20, para formar o compósito; (b) opcionalmente misturar o compósito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente granular a mistura obtida, preferencialmente por compactação em rolo; (c) encher a mistura ou granulado preparado na etapa (b) ou o compósito preparado na etapa (a) em cápsulas.
23. Preparação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 18, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer, opcionalmente juntamente com a radioterapia.
24. Preparação farmacêutica para uso no tratamento de câncer, como definida na reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o tratamento ainda compreende quimioterapia.
BR112020002818-5A 2017-08-11 2018-08-08 preparação farmacêutica compreendendo 3-fluoro-4-[7-metóxi-3-metil-8-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]benzonitrila BR112020002818A2 (pt)

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