KR20200040269A - 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 포함하는 약학 제제 - Google Patents

3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 포함하는 약학 제제 Download PDF

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슈테판 쉴러
마이케 하름스
홀거 쿠바스
마르쿠스 바이간트
미하엘 랑게
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴의 고체 약학 제제, 이것의 제조 방법, 및 이것의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 포함하는 약학 제제
본 발명은 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴의 고체 약학 제제, 이것의 제조 방법 및 이것의 의학적 용도에 관한 것이다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀진 이미다조[4,5-c]퀴놀린의 한 일원으로서 WO 2012/028233 A1에 실시예 36으로 개시되어 있다. 이것은 DNA 이중가닥 손상 복구 및 체크포인트 통제를 위한 중요한 신호전달 키나아제인 모세혈관 확장성 운동실조 변이 (ATM) 키나아제의 매우 강력하고 (IC50 < 1 nM) 선택적인 억제제이다. 이에 의해 소분자 억제제는 DNA 손상제, 예컨대 방사선요법 및 DSB 유도 세포독성제, 예컨대 Topotecan® (Novartis)의 효과를 상승작용적으로 강화시킨다. 따라서, 이것은 특히 항암제 및/또는 이온화되는 방사선에 대한 암세포의 민감화를 위해 사용될 수 있다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 물 및 생체관련 매질 중에 매우 낮은 용해도를 갖는다. 상세하게, 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 공복 모의 장액(FaSSIF)에서는 0.25 μg/mL의 용해도 및 식후 모의 장액 (FeSSIF)에서는 1 μg/mL의 용해도를 갖는다. 그와 같은 낮은 용해도에도 불구하고, 100 mg 초과의 다소 높은 용량이 치료에 이것을 사용하는데 필요하다. > 100 mg의 추정된 효능있는 인간 용량의 경우에, 화합물은 적어도 100,000의 용량/용해도 비를 가지며 DCS IIb (Butler and Dressman, 2010)로 분류되어 치료에 필요한 생체이용률을 제공하는 약학 제제가 성취되기 어려울 수 있다. 또한, 수득되는 투여형(dosage form)의 크기는 경구 투여에 적합할 필요가 있다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 강하게 재결정화하는 경향이 있으며 또한 분해되면서 용융된다. 따라서, 안정되지 않은 순수한 비정질 화합물의 제조는 어렵다. 또한, 이 화합물의 비정질 상태는 매우 높은 재결정화 경향 때문에 상당히 안정하지 않다.
따라서, 본 발명의 과제는 충분한 생체이용률을 제공할 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴의 약학 투여형 및 이것의 적합한 제조 방법을 제공하는 것이었다.
치료에 사용하기에 필요한 양으로 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴의 생체이용률을 제공하는 적합한 약학 제제, 예컨대 경구 용액, 자가-미세유화 약물 전달 시스템 SMEDDS(self-micro-emulsifying drug delivery system)를 제공하기 위한 다양한 시도는 실패하였다. 예를 들어, API를 치료에 충분한 양으로 제공하도록 환자에게 투여될 수 있는 경구 용액은 독성학의 관점으로부터 허용되지 않는 고 농도의 도데실황산나트륨(SDS)을 첨가하지 않고는 얻어질 수 없었다. 더욱이, SMEDDS 또는 에멀젼은 시험된 오일 중 화합물의 낮은 용해도로 인해 제조될 수 없다.
발명의 개요
본 발명은 폴리머 매트릭스 중의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 고체 분산물을 포함하는 복합체에 관한 것이다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 아래에 예시되어 있다:
Figure pct00001
임의 형태의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 이하에서 또한 "화합물"로 지칭된다.
본 발명은 추가로 상기 복합체를 포함하는 약학 제제, 상기 복합체 제조 방법 및 상기 약학 제제의 제조 방법 뿐만 아니라, 단독으로 또는 방사선요법 및/또는 화학요법과 조합으로 암 치료에서의 상기 복합체 및 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "복합체"는 활성 약학 성분 (API) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 3차원의 고체 약학 제제를 의미한다. 이 "복합체"는, 예를 들어 정제와 같은 다른 약학 제제로 가공될 수 있지만, 또한 조금도 변형되지 않고 직접 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "폴리머 매트릭스"는 하나 또는 하나 초과의 폴리머로 형성되는 3차원 고체를 나타낸다. 본 발명의 복합체에서, 폴리머 매트릭스는 화합물을 매몰시키는데(embed) 사용된다. 예를 들어, 하나 이상의 추가 API 또는 다른 부형제와 같은 추가 화합물이 그와 같은 폴리머 매트릭스 중에 혼입, 예컨대 용해 또는 분산될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 폴리머 매트릭스 중의 상기 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 고체 분산물을 포함하는 복합체를 제공한다. 몇몇 구현예에서, 상기 복합체는 상기 고체 분산물 뿐만 아니라, 예를 들어, 충전제 (예를 들어, 다당류, 이당류, 폴리알콜), 붕해제 (예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈, 변형된 다당류), 비-이온성 및 이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴록사머, 라우릴황산나트륨), 가소제 (예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 시트르산 에스테르 및 프탈산 에스테르) 및 무기 흡수제 (예를 들어, 실리카)로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "고체 분산물"은 본 발명에 따른 폴리머 매트릭스인 분산 매질 중에 분산되거나 분포되는 약물 물질을 지칭한다. 약물 물질과 폴리머 물리적 상태의 가능한 조합을 기반으로, 약물 물질은 결정질 또는 비정질일 수 있고, 폴리머 매트릭스는 또한 결정질 및 비정질일 수 있어서, 다음의 4개의 가능한 조합이 얻어진다: 결정질 약물 물질 - 결정질 폴리머 (고체 현탁물); 비정질 약물 물질 - 비정질 폴리머; 결정질 약물 - 비정질 폴리머; 및 비정질 약물 - 결정질 폴리머.
본 명세서에서의 바람직한 구현예는 폴리머 매트릭스 내 비정질 약물 물질에 관한 것이다. 비정질 약물 물질은 비정질 폴리머 매트릭스 중에 비정질 (미세)입자 형태로 분산될 수 있고, 이것은 이후에 비정질 현탁물로 지칭되거나, 폴리머 또는 폴리머 매트릭스 중에 분자적으로 분산되어 고용체(solid solution)를 형성할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화합물 및 상기 폴리머 둘 모두는 비정질 상태로 존재한다.
본 명세서에 사용된 용어 "고용체"는 약물 물질의 적은 부분이 용액으로부터 비롯되었을 수 있거나 용해되지 않은 채로 남아있을 수 있되, 단, 약물 물질의 (부피에 의한) 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90% 및 가장 바람직하게는 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99%가 분자적으로 분산된 상태에 있어야 하는 그러한 구현예를 여전히 포함해야 한다. 그와 같은 고용체에서, 약물 물질의 개별 물리적 특성은 더 이상 인지가능하지 않다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은, 명확하게 표시되거나 표시되지 않든지 간에, 예를 들어, 정수, 분수 및 백분율을 포함한 수치 값을 지칭한다. 용어 "약"은 당해 분야에서의 숙련가가 (예를 들어, 동일한 기능 또는 결과를 갖는) 인용된 값과 동등한 것으로 간주할 수치 값의 범위 (예를 들어, 인용된 값의 ±1-3%)를 일반적으로 지칭한다. 몇몇의 예에서, 용어 "약"은 가장 가까운 유효 숫자로 반올림되는 수치 값을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 복합체는 폴리머 매트릭스 중의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 고체 분산물로 이루어진다. 물론, 이것은 이후 고체 분산물로 간단히 지칭될 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 고체 분산물은 고용체이다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 분산물이 고용체인 복합체에 관한 것이다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 임의의 적합한 염 형태로 존재할 수 있지만, 이것은 가장 바람직하게는 염 형태로보다는 유리(free) 형태로 존재한다.
약학적으로 허용가능한 염은, 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 WO 2012/028233 A1의 개시내용에 언급된 것들을 포함한다. 그와 같은 염은 예를 들어, 옥살레이트 또는 말레이트 염을 포함한다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 양 또는 중량 또는 중량 백분율에 대한 임의 언급은, 본 명세서에서 다르게 특정되지 않는 한, 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴의 비정질 유리 형태를 지칭하도록 취해져야 한다.
고체 분산물을 형성하기 위해, 폴리머 매트릭스를 형성하는 폴리머 또는 폴리머들은 일반적으로, 특히 용융 과립화 또는 용융 압출 공정으로 또는 용매 중에 용해되고 분무되는 경우에는 특히 분무 건조 공정으로 약물 물질을 매몰시킬 수 있는 폴리머이다. 대안적으로, 고체 분산물은 또한 공침 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는 분자 수준에서 약물 물질을 매몰시키고 이것의 용해를 향상시킬 수 있는 임의의 폴리머가 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 따라서 친수성 폴리머가 바람직하다. 이온성 기, 예컨대 카복실 기를 함유하며 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 미만에서는 불용성이고 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 초과에서는 가용성인 폴리머, 또는 양쪽성 폴리머가 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 이온성 기, 예컨대 카복실 기를 함유하며 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 미만에서는 불용성이고 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 초과에서는 가용성인 폴리머를 포함하거나 이러한 폴리머로 이루어지는 폴리머 매트릭스, 또는 양쪽성 폴리머를 포함하거나 이 폴리머로 이루어지는 폴리머 매트릭스에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "양쪽성 폴리머"는 폴리머 물질이 별개의 친수성 부분 및 소수성 부분을 가짐을 의미한다. "친수성"은 전형적으로 물 및 다른 극성 분자와 분자내적으로 상호작용하는 부분을 의미한다. "소수성"은 전형적으로 수성 매질보다는 오일, 지방 또는 다른 비-극성 분자와 우선적으로 상호작용하는 부분을 의미한다.
pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 미만에서는 불용성이고 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 초과에서는 가용성이며 복합체의 폴리머 매트릭스를 형성시키기에 적합한 폴리머의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) (Eudragit® L100-55) 및 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) (Eudragit® L 및 Eudragit® S)이고, 이 중에서 HPMCP, HPMCAS, CAP, PVAP, CAT 및 HPMCAT가 바람직하다. 바람직한 양쪽성 폴리머의 예는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 (PVAc-PVCap-PEG), (Soluplus®)이다. 비이온성인 친수성 폴리머의 예는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트-코폴리머 (PVP-VA) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 따라서, 본 발명은 또한 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 (PVAc-PVCap- PEG)인 복합체에 관한 것이다.
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 폴리머 매트릭스가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하거나 이것으로 이루어지는 복합체에 관한 것이다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트는 또한 Cellacefate NF 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 명명되며, USP/NF, EP, JP와 같은 다양한 약전에 명시되어 있고, 예를 들어, Eastman Chemical Company로부터 입수될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산물에서 폴리머 매트릭스는 상기 매트릭스를 형성하는 하나 초과의 폴리머를 포함할 수 있다. 그러나 바람직한 구현예에서, 폴리머 매트릭스는 단 하나의 폴리머를 포함한다. 또한, 폴리머 매트릭스는 하나 초과의 추가적인 약학 부형제, 예컨대 가소제, 가용화제, pH 조절제, 산화방지제 및 오스모겐 (osmogen)을 포함할 수 있다.
당해 분야에 공지된 예시적인 가소제는 폴리알킬렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 시트르산 일수화물, 트리아세틴, 디옥틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자 오일 및 이들의 유도체, 예를 들어, PEG-40 수소화된 피마자 오일을 포함한다.
예시적인 가용화제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 (예를 들어, Kolliphor® P188, P338, P407), 폴리소르베이트 (예를 들어, Tween®), 도데실황산나트륨 (SDS)을 포함한다. 예시적인 pH 조절제는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 락테이트, 카보네이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘 및 리신을 포함한다.
예시적인 산화방지제는 아스코르브산 및 이것의 염 및 유도체, 부틸화 하이드록시톨루엔, 비타민 E, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 티오황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메티오닌 및 리포산을 포함한다.
예시적인 오스모겐은 pH 조절제로 언급된 것과 같은 염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 아연의 추가 염, 및 클로라이드, 브로마이드, 및 당류 (예를 들어, 글루코스, 수크로스, 프럭토스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 자일리톨, 이노시톨) 및 우레아를 포함한다.
몇몇의 예시적인 구현예에서, 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 폴리머 매트릭스를 형성하기 위해 폴리머와의 혼합물로 이미 제공된다. 그러나, 본 명세서에 사용된 "폴리머"는 폴리머와 첨가제의 블렌드로 이해되지 않아야 하며, 이것은 폴리머 그 자체를 지칭해야 한다.
바람직한 구현예에서, 고체 분산물, 더욱 바람직하게는 고용체는 임의의 추가 첨가제 없이 하나의 폴리머에 의해 형성되는 폴리머 매트릭스 중 오직 약물 물질만으로 이루어진다 (2-성분계).
본 발명에 따른 고체 분산물은 예를 들어, 용융 공정, 예를 들어, 고온 용융 압출 또는 용융 과립화에 의해, 또는 용매 기반 공정, 예를 들어, 분무 건조, 공침, 동결건조 또는 용매 주조에 의해 얻어질 수 있다. 분산물 및 복합체의 가장 유익한 특성을 제공하는 것으로 확인되었으므로, 공침, 분무 건조, 동결건조 및 용매 증발과 같은 용매 기반 접근방식이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 분무 건조이다.
본 발명에 따른 복합체의 적합한 구현예에서, 특히 고체 분산물 자체에서, 폴리머 매트릭스 내 화합물의 농도는 상기 복합체의 총 중량을 기준으로 4 내지 50% (w/w), 바람직하게는 10 내지 30% (w/w), 더욱 바람직하게는 15 내지 25% (w/w)의 범위 내, 및 가장 바람직하게는 약 20% (w/w) 이다. 따라서, 본 발명은 또한 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴이 상기 복합체의 총 중량을 기준으로 4 내지 50% (w/w), 바람직하게는 10 내지 30% (w/w), 더욱 바람직하게는 15 내지 25% (w/w)의 범위 내, 및 가장 바람직하게는 약 20% (w/w)에서 폴리머 매트릭스 중에 존재하는 복합체에 관한 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 고체 분산물은 약 20% (w/w)의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴 및 약 80% (w/w)의 폴리머 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가 첨가제 없이 단 하나의 폴리머로 구성된다.
제조 방법에 따라, 이 방법에 의해 제조된 복합체는 환자에 의해 직접적으로 사용되기에 적합하지 않을 수 있고, 캡슐 또는 정제와 같은 약학 제제 내로의 전달을 가능케 하는 추가의 다운스트림 프로세싱을 필요로 한다. 예를 들어, 용융 압출은 더욱 작은 단위로 절단되거나 분쇄될 필요가 있는 가닥을 생성시키고, 분무 건조는 정제의 제조 또는 캡슐 내로의 채움 전에 추가의 과립화 또는 압밀 단계를 필요로 하는 너무 미세하게 작은 입자를 생성시킬 수 있다.
분무 건조에 의해 생산하는 경우 얻어진 복합체의 입자 크기는 통상 1 μm 내지 300 μm, 바람직하게는 20 μm 내지 200 μm 및 더욱 바람직하게는 30 내지 100 μm의 d50 값에 의해 특징지어지는 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 한 구현예는 또한 1 μm 내지 300 μm, 바람직하게는 20 μm 내지 200 μm 및 더욱 바람직하게는 30 내지 100 μm의 범위 내 d50 값에 의해 특징지어지는 평균 입자 크기를 갖는 복합체에 관한 것이다.
입자 크기가 너무 작으면 이것은 과립화 또는 롤러 압밀과 같은 적합한 기술을 사용하여 증가될 수 있다. 그와 같은 기술은 1000 μm 이하, 바람직하게는 500 μm 이하, 더욱 바람직하게는 400 μm 이하, 300 μm 이하, 예를 들어, 200 μm 내지 300 μm의 d50 값에 의해 특징지어지는 입자 크기를 가질 수 있는 과립을 제조하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한 그와 같은 과립이 1000 μm 이하, 바람직하게는 500 μm 이하, 더욱 바람직하게는 400 μm 이하, 300 μm 이하, 예를 들어, 200 μm 내지 300 μm의 d50 값에 의해 특징지어지는 입자 크기를 갖는, 복합체를 포함하는 과립에 관한 것이다.
일반적으로, 더욱 작은 입자 크기는 더욱 큰 표면적과 관련되는데 이것은 용해의 측면에서는 유익할 수 있지만, 전형적으로는 원래 입자의 기계적 감소를 필요로 하며, 이것은 열 발생과 종종 관련되고 따라서 입자의 다른 물리적 파라미터, 예컨대 밀도, 및 또한 매트릭스 내 약물 물질의 분산, 화합물의 결정성 및 심지어는 불순물 수준에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 여기서 언급된 d50 값은 Malvern Mastersizer 2000 상에서의 레이저 회절에 의해 측정된다 (건식 방법; 미세 부피 트레이; 샘플 량 200 mg; 분산 공기압 0.1 bar; 공급율 50%; 측정 시간 4s; 차폐율 1-5%; 66개의 분산 강철 볼 2mm의 사용; MIE 이론을 사용하여 평가된 측정). 여기서 언급된 d50 값은, 분포가 절반이 이 직경 초과이고 절반이 이 직경 미만으로 분할되는 마이크로미터로 된 크기이다. d50은 부피 분포에 대한 중간 값이며 종종 Dv50 (또는 Dv0.5)으로 지정된다.
본 명세서에 사용된 용어 "분무 건조"는 원칙적으로 용매 추출 공정을 지칭한다. 얻어지는 생성물의 구성성분을 액체 중에 용해/분산시킨 다음, 예를 들어, 연동 펌프를 사용하여 분무 건조기의 분무기로 공급한다. 액체의 분무화를 위해 사용될 수 있는 적합한 분무기는 노즐 또는 회전식 디스크를 포함한다. 노즐을 사용하는 경우에 분무화는 압축된 기체 또는 가압된 액체의 작용으로 인해 일어나는 한편, 회전식 디스크를 사용하는 경우에는 분무화가 디스크의 신속한 회전으로 인해 일어난다. 둘 모두의 경우에, 분무화는 액체가 건조 챔버 내로의 작은 액적(droplet)으로 분해되게 하는데, 여기서 용매는 에어로졸 액적으로부터 추출되고 예를 들어, 배기관을 통해 용매 트랩으로 배출된다.
본 명세서에 사용된 용어 "공침"은 일반적으로 공동의 용액으로부터 둘 이상의 고체 성분 (예를 들어, 폴리머 담체 및 API)을 함께 침전시키는 공정을 지칭한다. 적합한 용매는 충분한 양의 폴리머 및 API를 용해시킬 수 있고, 수성 용매와 유기 용매의 혼합물, 유기 용매 또는 하나 초과의 유기 용매의 혼합물이다. 수성 용매는 물 및 완충 용액을 포함한다. 화합물의 낮은 수 용해도로 인해, 수성 용매와 유기 용매의 혼합물 중에 존재하는 수성 용매는 바람직하게는 약 0 내지 약 20 부피%의 범위 내 양으로 다소 적다. 사용될 수 있는 적합한 유기 용매는 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알콜을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 다른 유기 용매는 퍼플루오로카본, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 (N,N), N-메틸-2-피롤리돈 및 다른 것들을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
공침을 위한 바람직한 용매는 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 아세트아미드 (N,N), N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물이다. 디메틸 설폭사이드가 더욱 바람직하다. 성분의 침전은 용액의 반용매 내로의 희석, 온도 변화, pH 변화, 용매 제거 등에 의해 동시에 또는 그에 근접하게 이루어질 수 있다. 적합한 반용매는 API 및 폴리머 둘 모두에 대하여 매우 낮은 용해도를 보여야 한다. 가능한 반용매는 수용액, 유기 용매 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 반용매는 예를 들어, 시트르산, 아세트산, 인산, 염산을 함유하는 수용액과 같은 산성 수용액이다. 시트르산이 더욱 바람직하다. 사용된 용매는 공정 조건 하에서 반용매와 혼화성일 필요가 있다. 언급된 모든 바람직한 용매 및 반용매는 모든 비에서 충분히 혼화성이다. 공침은 API가 매몰되고 당해 분야에서의 숙련가에게 잘 공지되어 있는 폴리머 매트릭스로 이루어지는 입자가 형성되게 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "동결건조"는 물질을 동결시킨 다음 주변 압력을 감소시켜서 물질 내 동결된 용매가 고체 상에서 기체 상으로 직접 승화될 수 있게 하는 것을 포함하는 용매 제거 공정인 동결 건조 공정을 지칭한다. 탈수, 즉 물을 제거하기 위해 주로 사용되었지만, 동결건조는 또한 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 수성 용매와 하나 이상의 유기 용매의 혼합물이 본 발명의 복합체를 제조하는데 사용될 수 있으므로, 이것들을 제거하는데 사용될 수 있다. 폴리머 및 API의 용액의 동결건조는, 형성된 폴리머 매트릭스 중에 API가 매몰되는 매트릭스가 형성되게 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매 증발"은 주변 압력을 감소시키고/시키거나 온도를 증가시켜서 물질 내 용매가 액체 상에서 기체 상으로 직접 증발되게 할 수 있는 용매 제거 공정인 용매 증발 공정을 지칭한다. 용매 증발은 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 수성 용매와 하나 이상의 유기 용매의 혼합물이 본 발명의 복합체를 제조하는데 사용될 수 있으므로, 이것들을 제거하는데 사용될 수 있다. 폴리머 및 API의 용액의 용매 증발은, 형성된 폴리머 매트릭스 중에 API가 매몰되는 매트릭스가 형성되게 한다.
원칙적으로, 분무 건조 또는 용매 증발을 위한 용매는 수성 용매와 유기 용매의 혼합물, 유기 용매 또는 하나 초과의 유기 용매의 혼합물일 수 있다. 수성 용매는 물 및 완충 용액을 포함한다. 화합물의 낮은 수 용해도 때문에, 수성 용매와 유기 용매의 혼합물 중에 존재하는 수성 용매는 바람직하게는 약 0 내지 약 20 부피%의 범위 내 양으로 다소 적다. 사용될 수 있는 적합한 유기 용매는 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알콜을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 다른 유기 용매는 퍼플루오로카본, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 및 다른 것들을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 분무 건조 또는 용매 증발을 위한 바람직한 용매는 유기 용매 또는 적어도 2개의 유기 용매의 혼합물, 특히 2개 용매의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 분무 건조를 위한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 80/20 또는 90/10의 중량 비의 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 2개 유기 용매의 혼합물인 분무 건조 또는 용매 증발을 위한 용매에서, 유기 용매 각각은 1 내지 약 99 중량% 범위 내 양으로 존재할 수 있는데, 이는 제1 유기 용매가 특정 양으로 존재하면 제2 유기 용매가 100% (w/w)에 대하여 빠져 있는 양으로 존재함을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 복합체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 약학 제제는 경구 투여를 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 경구 투여를 위한 약학 제제인 약학 제제에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는 여전히, 약학 제제는 속방형(immediate release) 제제이다. 따라서, 본 발명은 추가로, 속방형 제제인 약학 제제에 관한 것이다.
예시적인 구현예에서, 약학 제제, 바람직하게는 정제는 30분 이하, 예컨대 20분 이하, 바람직하게는 15분 이하 및 더욱 바람직하게는 10분 이하의 붕해 시간에 의해 특징지어진다. 위에서 언급된 붕해 시간은, USP-NF <701> ((USP39-NF34 Page 537; Pharmacopeial Forum: Volume No. 34(1) Page 155) 붕해: 장치는 바스켓-랙(basket-rack) 조립체, 1000-mL의 침지 유체용의 단형(low-form) 비커, 가열을 위한 온도조절 장치, 및 침지 유체 내에서 바스켓을 올리고 내리기 위한 장치로 이루어짐) 에 따른 붕해 장치에서 37℃에서 0.01N HCl 중 측정된다. 상기 바스켓-랙 조립체는 이것의 축을 따라 수직으로 움직이며 6개의 개방 말단의 투명한 관으로 이루어지고; 상기 관은 2개의 판에 의해 수직 위치로 유지된다. 직조된 스테인레스 스틸 와이어 클로쓰(wire cloth)가 하부 판의 표면 밑에 부착되어 있다. 개별 논문에 명시된 경우에 각각의 관에는 원통형 디스크가 제공되어 있다. 상기 디스크는 적합한 투명한 플라스틱 물질로 구성된다. 바스켓의 6개 관의 각각에 1개의 투여 유닛을 위치시키고 디스크를 부가한다. 침지 유체로서 37 ± 2°에서 유지된 특정된 매질을 사용하여 상기 장치를 작동시킨다. 시간 제한의 마지막에 또는 사전설정된 간격에서, 유체로부터 바스켓을 들어올리고 정제가 완전히 붕해되었는지를 관찰한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학 제제는 복합체 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐이다. 상기 캡슐 자체는 임의의 약학적으로 허용가능한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐일 수 있지만, 바람직하게는 용이하게 용해될 수 있어야 한다.
예시적인 구현예에서, 약학 제제는 충전제의 총 중량을 기준으로 40 내지 100% (w/w), 예를 들어, 적어도 50% (w/w), 더욱 바람직하게는 적어도 70, 80, 90, 95 또는 99% (w/w)의 본 발명에 따른 복합체; 및 0 내지 60% (w/w), 즉, 충전제의 나머지 (100% (w/w)에 대한 차이 량)의, 충전제, 윤활제, 활택제 및 무기 알칼리성 금속 염으로부터 바람직하게 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어지는 충전제를 함유하는 캡슐이다. 다시 말해, 캡슐은 여기서 제시된 대로 중량 백분율의 계산에서는 계수되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예는 캡슐에 함유된 모든 물질의 총 중량을 기준으로 40 내지 100 % (w/w)의 복합체; 및 바람직하게는 충전제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 0 내지 60% (w/w)의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 캡슐인 약학 제제에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "충전제"는 그와 같은 약학 제제를 형성시키는데 필요한 물질의 양을 제공함으로써 약학 제제의 부피를 증가시키는 작용제이다. 충전제는 또한 정제 및 캡슐 충전제의 제조에서 원하는 유동 특성 및 압축 특성을 생성시키는 작용을 한다. 본 발명에 사용가능한 충전제는 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 둘시톨, 자일리톨 또는 리비톨, 바람직하게는 소르비톨 또는 만니톨, 특히 바람직하게는 만니톨, 당, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 만노스, 락토스, 사카로스 또는 말토스, 바람직하게는 락토스, 사카로스 또는 말토스, 특히 바람직하게는 락토스, 전분, 예컨대 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 또는 전호화(pregelatinized) 전분, 바람직하게는 옥수수 전분 또는 전호화 전분, 특히 바람직하게는 옥수수 전분, 셀룰로오스, 예컨대 분말화된 셀룰로오스 또는 미세결정질 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 약학 제제는 충전제로서 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "붕해제"는 젖으면 팽창되고 용해되어 정제 또는 과립의 붕해를 야기하여 분해되고 활성 약제 성분을 방출하는 화합물을 지칭한다. 붕해제는 또한 화합물이 용매, 예컨대 물과 접촉되는 것을 보장하는 기능을 한다. 붕해제는 정제 또는 과립 등을 붕해시켜서 액체 용해 매질과의 접촉 시에 고체 투여형의 용해를 향상시키는 작용을 한다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐 N-피롤리돈), 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 염 및 유도체, 예컨대 가교결합된 유도체, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨 (카복시메틸셀룰로오스 나트륨의 가교결합된 폴리머), 나트륨 카복시메틸 글리콜레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 카라기난, 한천 및 펙틴을 포함한다. 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 나트륨이 특히 바람직하다. 붕해제는 본 발명에 따른 약학 제제 중에 0 내지 20% (w/w), 바람직하게는 4 내지 15% (w/w), 특히 바람직하게는 5 내지 10% (w/w), 가장 바람직하게는 약 6% (w/w)의 비율로 존재한다.
본 명세서에 사용된 용어 "윤활제"는 캡슐 충전 또는 정제 압축 기계에서 성분이 서로 달라붙는 것을 방지하기 위해 사용된 불활성 성분을 지칭한다. 윤활제는 타정 조작 동안 몰드 내 타정 물질과 램(ram)의 슬라이딩 마찰을 감소시키며 램에 달라붙는 것을 방지한다. 적합한 윤활제는 지방산의 알칼리 토금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 지방산, 예컨대 스테아르산, 고급 지방 알콜, 예컨대 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜, 지방, 예컨대 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 스테아린 또는 글리세릴 디베헤네이트, C16-C18 알킬 치환된 이탄산의 알칼리 토금속 염, 예컨대 스테아릴푸마르산나트륨, 수소화된 식물성 오일, 예컨대 수소화된 피마자 오일 또는 수소화된 목화씨 오일, 또는 광물, 예컨대 탤크이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 스테아릴푸마르산나트륨이며, 스테아르산마그네슘이 특히 바람직하다. 윤활제는 본 발명에 따른 약학 제제 중에 0 내지 5% (w/w), 바람직하게는 0 내지 3% (w/w), 특히 바람직하게는 0.25 내지 2% (w/w), 가장 바람직하게는 약 0.5% (w/w)의 비율로 존재한다.
본 명세서에 사용된 용어 "활택제"는 미립자, 예컨대 분말 또는 과립의 유동 특성을 향상시키는 유동 보조제로서 사용된 불활성 성분을 지칭한다. 본 발명에 사용하기 위한 활택제의 비제한적인 예는 콜로이드성 이산화규소 (Aerosil 200, Cab-O-Sil), 탤크, 탄산마그네슘, 및 이들의 조합물을 포함한다. 활택제는 본 발명에 따른 약학 제제 중에 0 내지 7.5% (w/w), 바람직하게는 0 내지 2% (w/w), 특히 바람직하게는 0.5 내지 2% (w/w), 가장 바람직하게는 약 1% (w/w)의 비율로 존재한다.
무기 알칼리 금속 염, 즉 알칼리 금속의 이온과 무기 산 음이온으로 구성된 염은 비교적 최근에 용해를 향상시키기에 유용한 것으로 밝혀졌으며, 염화나트륨, 황산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 염화칼륨, 탄산칼륨, 및 중탄산칼륨을 포함한다. 염화나트륨이 특히 바람직하다.
예를 통해 알 수 있듯이, 캡슐 제형은 예를 들어, 100, 99.5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 또는 50% (w/w), 또는 이러한 값들의 임의 조합에 의해 포함된 임의 범위의 복합체 및 고체 분산물을 포함할 수 있다. 충전제의 나머지 (100% (w/w)에 대한 차이 량)는 위에서 설명되었듯이 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된다.
예시적인 구현예에서, 약품은 정제의 총 중량을 기준으로
50 내지 100% (w/w)의 본 발명에 따른 복합체;
0 내지 20% (w/w)의 붕해제;
0 내지 50% (w/w)의 충전제;
0 내지 5% (w/w)의 윤활제;
0 내지 5% (w/w)의 활택제;
0 내지 20% (w/w)의 무기 알칼리 금속 염; 및
총 0 내지 20% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 충전제를 함유하는 캡슐이다.
충전제는 상기 예시적인 구현예에서, 예를 들어, 5 내지 50% (w/w)의 범위에서, 또는 7.5 내지 50% (w/w)의 범위에서, 또는 예를 들어 10 내지 40% (w/w)의 범위에서 존재할 수 있다.
무기 알칼리 금속 염은 바람직하게는 상기 예시적인 구현예에서 존재하며, 예를 들어 2.5 내지 20% (w/w), 또는 5 내지 17.5% (w/w), 또는 적어도 7.5% (w/w), 예를 들어 약 10 또는 15% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
더욱 바람직한 구현예에서, 약학 제제는 정제 및 과립으로부터 선택되며, 따라서 전형적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 충전제, 붕해제, 윤활제, 무기 알칼리 금속 염 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 따라서, 본 발명은 또한 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함하는 정제인 약학 제제에 관한 것이다.
예시적인 구현예에서, 약품은 정제의 총 중량을 기준으로
i) 25 내지 100% (w/w)의 복합체;
ii) 0 내지 45% (w/w)의 충전제;
iii) 0 내지 20% (w/w)의 붕해제;
iv) 0 내지 5% (w/w)의 윤활제;
v) 0 내지 7.5 % (w/w)의 활택제; 및
vi) 총 0 내지 20% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 정제이다.
상기 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 보존제, 산화방지제, 감미료, 풍미제, 염료, 계면활성제, 및 위킹제(wicking agent)로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
다수의 부형제는 약제 투여형의 다른 성분에 따라 하나 초과의 기능을 나타낼 수 있다. 명확히 하기 위해, 특히 중량 백분율을 계산함에 있어서, 본 발명에 따른 약학 제제에 사용된 각각의 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 단지 하나의 기능성과 관련되어, 즉 붕해제 또는 윤활제로서 간주된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 약학 제제는 정제의 총 중량을 기준으로
i) 60 내지 80% (w/w)의 복합체;
ii) 10 내지 30% (w/w)의 충전제;
iii) 4 내지 15% (w/w)의 붕해제;
iv) 0 내지 3% (w/w)의 윤활제;
v) 0 내지 5% (w/w)의 활택제; 및
vi) 총 0 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 정제이다.
추가의 예시적인 구현예에서, 약학 제제는 정제의 총 중량을 기준으로
i) 65 내지 75% (w/w)의 복합체;
ii) 15 내지 25% (w/w)의 충전제;
iii) 5 내지 10% (w/w)의 붕해제;
iv) 0.25 내지 2% (w/w)의 윤활제;
v) 0.5 내지 2% (w/w)의 활택제; 및
vi) 총 0 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는 정제이다.
바람직하게는, 그러한 구현예에서, 충전제는 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕해제는 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 및 이들의 염 및 유도체, 특히 크로스카멜로스 나트륨으로부터 선택되고, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아릴푸마르산나트륨로부터 선택되고/되거나, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및 이것의 유도체로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, 충전제는 락토스 및 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제 전체는 0 내지 10% (w/w), 0 내지 7.5% (w/w), 0 내지 5% (w/w), 0 내지 2.5% (w/w) 또는 0 내지 1% (w/w), 예를 들어, 0% (w/w)이다.
물론, 맛 및/또는 외관을 향상시키고/시키거나 정제를 수분과 같은 외부 영향으로부터 보호하기 위해 정제는 코팅될 수 있다. 임의의 코팅은 위에서 열거된 대로 정제를 구성하는 약학적 활성 성분 및 약물 물질의 총 100% (w/w)에 대해서는 계수되지 않아야 한다. 필름 코팅을 위해서는, 거대분자 물질, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 제인(zein)을 포함한 변형된 셀룰로오스가 사용될 수 있다. 코팅의 두께는 바람직하게는 100 μm 미만이다.
본 발명은 또한 분무 건조, 공침 또는 동결건조, 바람직하게는 공침 및 분무 건조, 가장 바람직하게는 분무 건조를 포함하는 복합체의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 복합체의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 분무 건조, 공침 또는 동결건조, 바람직하게는 공침 및 분무 건조, 더욱 바람직하게는 분무 건조를 포함한다.
예시적인 구현예에서, 상기 방법은
(a) 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴 및 형성시킬 폴리머 매트릭스의 폴리머, 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 용매에 용해시키고,
(b) 단계 (a)에 의해 제조된 용액을 분무 건조시켜서 복합체를 형성시키고,
(c) 바람직하게는 감압 하에 복합체를 임의로 건조시키는 것을 포함한다.
물론, 용해는 API 및 폴리머를 용매에 용해시키는 것을 포함할 수 있는데, 이러한 용해는 첫 번째로 API를 용해시켜서 API의 용액을 형성시키고, 두 번째로 폴리머를 API의 용액에 첨가하고 용해시키거나 그 반대로, 즉 첫 번째로 폴리머를 용매에 용해시킨 다음 API를 첨가함으로써 연속적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, API 및 폴리머의 용액은 별도로 제조된 다음, 둘 모두의 용액이 한 용액으로 합쳐진다.
입자의 제조를 위해 사용될 수 있는 적합한 분무 건조 기술은 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [K. Masters in "Spray-drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984]에 기재되어 있다. 바람직한 구현예에서, 액체의 분무화는 노즐을 사용하여 수행된다. 적합한 분무 건조기의 예는 Buchi로부터의 실험실 규모의 분무 건조기, 예컨대 Mini Spray Dryer 290, 또는 MOBILE MINOR™, 또는 GEA Niro로부터의 Pharma Spray Dryer PharmaSD®를 포함한다.
분무 건조 조건은 생성물 특성, 용매 함량, 입자 크기, 형태, 및 API 및 폴리머의 분해 정도에 큰 영향을 미친다. 화합물 및 폴리머의 고온으로의 노출이 분해를 초래할 수 있기 때문에 온도가 가장 중요한 공정 파라미터이다. 분무-건조기에 대해서는, 2개의 온도가 조절되어야 한다: 입구 온도 및 출구 온도. 전자는 독립적인 공정 파라미터이고 이것은 조작자에 의해 설정될 수 있으며, 후자는 예를 들어, 액체 공급 속도, (사용되는 경우) 분무화 기체 체적 유량, 건조 기체 체적 유량, 및 선택된 입구 온도에 따라 좌우된다. 공정 파라미터는 당해 분야에서의 숙련가의 공통의 일반적인 지식에 기반한 일상적인 실험에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 적절한 구현예에 따르면, 분무 건조 공정의 파라미터는 출구 온도가 약 25℃ 내지 약 50℃의 범위 내, 바람직하게는 약 25℃ 내지 40℃의 범위 내로 낮아지게 하는, 그리고 더욱 바람직하게는 출구 온도가 약 30℃이게 하는 방식으로 선택된다.
선택적인 건조 단계에 대하여 사용될 수 있는 적합한 건조 기술은 예를 들어, 드럼, 벨트 및 트레이 건조와 같은 당해 분야에 공지된 일반적인 기술을 포함한다. 그와 같은 기술은 공기 또는 질소 분위기 하에 정압 또는 감압에서, 예를 들어, 진공 하에 수행될 수 있다. 감압 하에서의 건조가 바람직하다.
제조된 복합체는 약학 제제, 예컨대 정제 또는 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 복합체를 포함하는 정제인 약학 제제를 제조하는 예시적인 방법은
(a) 상술된 방법을 수행하여 복합체를 형성시키고;
(b) 임의로는 상기 복합체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 바람직하게는 롤러 압밀에 의해 과립화시키고;
(c) 복합체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고;
(d) 단계 (b)에 의해 제조된 혼합물 또는 단계 (c)에 의해 제조된 과립을 타정하고;
(e) 임의로는 단계 (d)에 의해 제조된 정제를 필름 코팅시키는 것을 포함한다.
상기 복합체와 부형제를 혼합하고 혼합물을 과립화시키는 것은 동일한 단계의 일부일 수, 즉 동시에 일어날 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "롤러 압밀"은, 미세 분말이 2개의 역 회전하는 롤 사이에 놓여져 고체 압밀체(compact) 또는 리본으로 압축되는 공정을 지칭한다. 롤러 압밀은 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 롤러 압밀기를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 롤러 압밀기는 예를 들어, 미국 Fitzpatrick Company의 Fitzpatrick® Chilsonator IR220 롤러 압밀기를 포함한다. 공정 파라미터, 특히 롤 포스(roll force)는 당해 분야에서의 숙련가의 공통의 일반적인 지식에 기반한 일상적인 실험에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 적합한 롤 포스는 예를 들어, 2 내지 16 kN/cm의 범위 내, 더욱 바람직하게는 4 내지 12 kN/cm의 범위 내 그리고 가장 바람직하게는 4 내지 8 kN/cm의 범위 내일 수 있다.
타정 및 정제로의 압축은 일반적으로 사용된 동심상 압축기 또는 회전식 압축기를 사용하여 수행될 수 있다.
복합체를 포함하는 캡슐인 약학 제제를 제조하는 예시적인 방법은
(a) 상기 방법을 수행하여 복합체를 형성시키고;
(b) 임의로는 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 바람직하게는 롤러 압밀에 의해 임의로 과립화시키고;
(c) 단계 (b)에 의해 제조된 혼합물 또는 과립, 또는 단계 (a)에 의해 제조된 복합체를 캡슐 내에로 채우는 것을 포함한다.
도입부에서 위에서 설명된 대로, 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴은 암 치료에 적용되는 ATM 키나아제 억제제로서 귀중한 특성을 나타내는 것으로 발견되었다. 이것은 현재 임상 시험에서 연구되고 있다.
따라서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상술된 복합체 및 약학 제제를 제공한다.
임의로는 암의 치료는 방사선요법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 임의로는 방사선요법과 함께 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약학 제제에 관한 것이다. 적합한 방사선요법 치료는 WO 2012/028233 A1에 기재되어 있이며 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
임의로는, 대안적으로 또는 방사선요법에 추가하여, 암의 치료는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 치료가 화학요법을 추가로 포함하는, 청구항 23항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 약학 제제에 관한 것이다.
3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴과 조합으로 화학요법에 사용될 수 있는 적합한 약학적 활성 성분은 하나의 예를 들자면, 시스플래티넘 및 에토포사이드 또는 이들의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 임의로는 방사선요법 또는 화학요법 또는 둘 모두와 조합으로 본 발명에 따른 약학 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 에토포사이드 및 플라틴으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합으로, 본 발명에 따른 복합체 또는 약학 제제 중의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결장암, 폐암, 두경부암, 췌장암, 및 이들의 조직학적 아형으로부터 선택된 암을 치료하는 방법을 제공한다.
하기에서, 본 발명은 이의 예시적인 구현예를 참고로 하여 설명될 것이며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
도 1에는 실시예 1에 기재된 바와 같은 고체 분산물의 다양한 구현예에 대한 용해 곡선이 도시되어 있다. 흑색 구체: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 중 10% 화합물; 백색 구체: CAP 중 20% 화합물; 흑색 삼각형: Eudragit® L100 중 10% 화합물; 백색 삼각형: Eudragit® L100 중 20% 화합물; 흑색 사각형: HPMCAS-M 중 20% 화합물; 백색 사각형: HPMCAS-L 중 20% 화합물; 흑색 다이아몬드: 결정질 화합물.
도 2에는 실시예 4에 기재된 바와 같은 고체 분산물의 다양한 구현예에 대한 용해 곡선이 도시되어 있다. 백색 구체: CAP 중 20% 화합물; 흑색 삼각형: HPMCAS-M 중 20% 화합물; 백색 삼각형: HPMCAS-H 중 20% 화합물; 흑색 사각형: HPMCP HP50 중 20% 화합물; 흑색 다이아몬드: 결정질 화합물.
도 3에는 실시예 5에 기재된 바와 같은 pH 6.5의 FaSSIF 에서의 CAP 중 16% (w/w)의 화합물을 함유하는 공침물의 용해 곡선이 도시되어 있다.
도 4에는 실시예 6에 기재된 바와 같은 PVAc-PVCap-PEG (백색 기호) 또는 HPMCAS-L (흑색 기호) 중 10% 화합물을 함유하는 고온 용융 압출물의 용해 곡선이 도시되어 있다.
발명의 상세한 설명
실시예 1:
10 또는 20% (w/w) 화합물 및 90 또는 80% (w/w) 폴리머 매트릭스를 포함하는 고체 분산물을 맞춤형의 실험실 규모 분무 건조기를 사용하여 분무 건조에 의해 제조한다. 사용된 폴리머는 다음과 같다: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), Eudragit® L100, HPMCAS-L 및 HPMCAS-M. 10 또는 20 g의 고형물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 80/20 (w/w)의 혼합물에 2.5 또는 5.0% (w/w)의 고형물 함량으로 용해시키고 다음의 조건을 사용하여 분무 건조시킨다:
분무화: 150 psi 분무 압력을 갖는 가압된 노즐; 건조 기체 유량: 500 g/min; 액체 공급 속도: 40 g/min; 입구 온도: 105℃; 출구 온도: 40℃; 2차 건조: 2 내지 4일 동안의 진공 건조 (vacuum desiccation).
용해 시험은 다음의 시험 조건을 사용하여 상기 샘플 모두에 대하여 수행한다: 분무 건조된 분말을 37℃에서 0.01 M HCl 중 mL 당 200 μg 화합물로 분산시킨다 (시점 -30분). 분산시키고 30분 후에, 인산염 완충 식염수 (PBS) 중 모의 장액 (SIF; 상세사항에 대해서는 문헌 [Galia et al., Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. Pharm. Research, Vol.15 No.5. 1998]을 참고) 분말의 농축 용액을, PBS pH 6.5에서 0.5% (w/w) SIF 분말 중 mL 당 100 μg 화합물의 생성 농도 및 pH로, 샘플에 첨가한다 (시점 0분).
해당 시점에서, 샘플을 원심분리하고 상청액의 분취액을 HPLC를 사용하여 분석한다. 샘플의 나머지를 재분산시킨다. 샘플링 시점: -25분, -15분, -5분. 0분에 완충액 교환. 4분, 10분, 20분, 40분, 90분 및 1200분에 추가 샘플링.
얻어지는 용해 곡선이 도 1에 예시되어 있다. HPMCAS 중의 고체 분산물은 위 매질에서 최고의 과포화를 보이지만, 장 완충액으로의 전이 시에 신속하게 침전된다. 상이한 등급의 HPMCAS 사이에서는 차이가 관찰되지 않는다. Eudragit® L 중의 고체 분산물은 약물 부하와 무관하게 과포화를 보이지 않는다. CAP 중 고체 분산물은 결정질 화합물보다 위 매질에서 덜 유리된 약물을 보이지만, 장 매질로의 전이 시에는 상당한 과포화를 보인다. 과포화는 약물 부하와는 무관하며 20시간 후에 안정하게 남아 있었다.
CAP 중 고체 분산물의 X선 회절 분석은 결정질 물질의 증거를 보이지 않는다.
실시예 2:
실시예 1에서와 동일한 장치를 사용하여 바람직한 CAP 기반 고체 분산물에 대해 추가 실험을 수행한다. 어느 하나의 15, 18, 20, 25 또는 30% (w/w) 화합물 및 어느 하나의 85, 82, 80, 75, 70% (w/w) CAP를 포함하는 고체 분산물을 분무 건조에 의해 제조한다. 고형물을 염화메틸렌/메탄올 90/10 (w/w)의 혼합물에 용해시키고 실시예 1에 기재된 조건을 사용하여 분무 건조시킨다.
생성 분산물은 <5% 상대 습도에서 146 내지 149℃의 유리 전이 온도, 및 75% 상대 습도에서 80 내지 84℃의 유리 전이 온도를 갖는다. CAP 중 고체 분산물의 X선 회절 분석은 약물 부하와 무관하게 결정질 물질의 증거를 보이지 않는다. 성취된 과포화는 모든 약물 부하에 대하여 비슷하며 실시예 1에서 보여진 CAP 고체 분산물 원형과 유사하다.
실시예 3:
추가 공정 최적화를 파일럿 규모의 상업적인 분무 건조기 (GEA Niro PSD-1)를 사용하여 수행한다. 20% (w/w) 화합물 및 80% (w/w) CAP를 포함하는 고체 분산물의 2개의 개별 배치(batch)를 분무 건조에 의해 제조한다. 3000 g의 고형물을 염화메틸렌/메탄올 90/10 (w/w)의 혼합물에 3.9% (w/w)의 고형물 함량으로 용해시키고, 다음의 조건을 사용하여 분무 건조시킨다:
분무화: 450 psi 분무 압력을 갖는 가압된 노즐; 건조 기체 유량: 1850 g/min; 액체 공급 속도: 210 g/min; 입구 온도: 95℃; 출구 온도: 35℃; 2차 건조: 18시간 동안 40℃/15% 상대 습도에서의 트레이 건조, 또는 13시간 동안 40℃/15% 상대 습도에서의 트레이 건조, 이후 2시간 동안 40℃/30% 상대 습도에서의 트레이 건조.
분무 건조 수율 (2차 건조 전)은 99 내지 101%이다. 15% 상대 습도에서만 건조된 배치는 100 ppm의 염화메틸렌, 및 <100 ppm의 메탄올의 잔류 함량을 갖는다 (정량 한계 (LOQ)). 15 및 30% 상대 습도에서 건조된 배치의 경우 염화메틸렌 및 메탄올 둘 모두가 <100 ppm이다 (LOQ). 둘 모두의 배치는 실시예 1 및 2에서 확인된 대로 비슷한 과포화를 보인다. 유리 전이 온도는 둘 모두의 배치에 대하여 <5% 상대 습도에서 145℃이다. CAP 중 고체 분산물의 X선 회절 분석은 결정질 물질의 증거를 보이지 않는다. 물 함량은 Karl Fischer 적정에 의해 2.5 내지 2.8%로 측정된다. 부피 가중된 입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 7/23/49 μm (d10/d50/d90)로 측정된다.
실시예 4:
20% (w/w) 화합물 및 80% (w/w) 폴리머 매트릭스를 포함하는 고체 분산물을 맞춤형의 실험실 규모 건조기를 사용하여 분무 건조에 의해 제조한다. 사용된 폴리머는 다음과 같다: CAP, HPMCAS-H, HPMCAS-M 및 HPMCP HP50. 8-13 g 고형물을 염화메틸렌/메탄올 90/10 (w/w)의 혼합물에 3% (w/w)의 고형물 함량으로 용해시키고, 다음의 조건을 사용하여 분무 건조시킨다:
분무화: 140 psi 분무 압력을 갖는 가압된 노즐; 건조 기체 유량: 450 g/min; 액체 공급 속도: 35 g/min; 입구 온도: 81 내지 91℃; 출구 온도: 35℃; 2차 건조: 15시간 동안 40℃에서 대류 트레이 건조.
분무 건조 수율은 93 내지 98%이다. 생성 분산물은 <5% 상대 습도에서 113 내지 114℃의 유리 전이 온도, 및 75% 상대 습도에서 58 내지 62℃의 유리 전이 온도를 갖는다.
용해 실험은 실시예 1에 따라 수행한다. 생성 용해 곡선이 도 2에 예시되어 있다. HPMCP 중의 고체 분산물은 위 매질에서 최고의 과포화를 보인 다음, 장 완충액으로의 전이 시에 신속하게 침전된다. HPMCAS-M 중의 고체 분산물은 실시예 1로부터의 유사 제형보다 위 매질에서 더욱 높은 과포화를 보이지만, 장 완충액으로의 전이 시에 마찬가지로 침전된다. HPMCAS-H 중의 고체 분산물은 놀랍게도 M 및 L 등급보다 위 매질에서 더욱 낮은 과포화를 보이며, 장 완충액으로 전이되고 45분 후까지 과포화를 유지한다.
실시예 5: CAP와의 공침
16% (w/w) 화합물 및 84% (w/w) 폴리머 매트릭스 (CAP)를 포함하는 고체 분산물을 공침에 의해 제조한다. DMSO 중의 16 mg/ml 화합물 및 64 mg/ml 폴리머 (폴리머에 대한 20% (w/w)의 화합물과 유사함)의 투명 용액을 교반 하에 70℃에서 제조한다. 상기 용액은 차후 주위 온도로 냉각되고 투명하게 남아 있다. 1.3 ml의 투명한 DMSO 용액을 비커에서 격렬하게 교반시키면서, 와동되는 15 ml의 시트르산 pH 4.0에 붓는다. 생성 현탁물을 여과하고 얻어진 케이크를 20 ml 염산 용액 pH 2.0으로 세척한다. 세척된 케이크를 진공 여과로 사전 건조시키고 차후 질소 퍼지 하에 50℃에서 건조시킨다. 매트릭스 중 20% (w/w) 화합물의 이론적 농도와 16% (w/w)의 최종 농도 사이의 차이는 침전 뿐만 아니라 세척 단계 동안의 화합물의 손실로부터 비롯된다.
용해 시험 조건: 공침물을 FaSSIF-V1 용액 pH 6.5에 6.7 mg/ml로 분산시킨다. FaSSIF 분말은 37℃에서 생체관련 매질 (Na-타우로콜레이트 3.0 mM, 레시틴 0.75 mM, NaCl 105.9 mM, NaH2PO4 28.4 mM, NaOH 8.7 mM, pH 6.5)로부터 얻는다. 해당 시점에, 현탁물의 분취액을 여과하고 여과액을 HPLC를 사용하여 분석한다. 샘플링 시점은 다음과 같다: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분.
생성 용해 곡선이 도 4에 예시되어 있다. 대략 0.25 μg/ml의 FaSSIF 중의 화합물의 용해도와 비교하여, 공침물은 대략 3 μg/ml로 약간 감소하여 재결정되면서 5 μg/ml의 양호한 과포화를 보인다.
실시예 6: PVAc-PVCap-PEG 및 HPMCAS-L를 사용한 고온 용융 압출
10% (w/w) 화합물 및 90% (w/w) 폴리머 매트릭스를 포함하는 고체 분산물을 고온 용융 압출에 의해 제조한다. 사용된 폴리머는 다음과 같다: HPMCAS-L 및 PVAc-PVCap-PEG. 10% (w/w) 화합물 및 90% (w/w) 폴리머 매트릭스를 함유하는 대략 10 g의 물리적 혼합물을 10분 동안 Turbula T2F와 블렌드시킨다. 얻어진 블렌드를 차후 100 rpm에서 원뿔 모양의, 함께 회전하는 이축(twin screws)을 지닌 Haake Minilab을 사용하여 압출시킨다. PVAc-PVCap-PEG에 대해서는 170℃의 압출 온도를 사용하고, HPMCAS-L에 대해서는 180℃의 압출 온도를 사용한다. 가닥을 분쇄시키기 위해, 2개의 10 mm 산화지르코늄 분쇄용 볼을 지닌 Pulverisette 23을 50 Hz의 진동에서 사용한다.
용해 시험을, 하기 시험 조건을 사용하여 상기 샘플 모두에 대하여 수행한다: 분쇄된 가닥을 37℃에서 생체관련 매질 (Na-타우로콜레이트 3.0 mM, 레시틴 0.75 mM, NaCl 105.9 mM, NaH2PO4 28.4 mM, NaOH 8.7 mM, pH 6.5)로부터 1.3 ml FaSSIF-V1 pH 6.5 중 mL 당 200 μg 화합물로 분산시킨다. 해당 시점에서, 샘플을 원심분리하고 상청액의 분취액을 HPLC를 사용하여 분석한다. 샘플의 나머지는 재분산시킨다. 샘플링 시점은 다음과 같다: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분.
수득되는 용해 곡선이 도 4에 예시되어 있다. 둘 모두의 고체 분산물은 HPMCAS-L (5분에서 대략 15 μg/ml)과 비교하여 PVAc-PVCap-PEG (5분에서 대략 50 μg/ml)에 대해서 훨씬 더 두드러지는 강한 과포화를 보인다. PVAc-PVCap-PEG는 상당히 강한 재결정을 보이지만, 120분 후의 FaSSIF 중에서의 잔류 용해도가 대략 15 μg/ml로 상당히 높다. HPMCAS-L은 PVAc-PVCap-PEG보다 더욱 잘 과포화를 안정화시키며 120분 후에 대략 4 μg/ml에서 종결된다.
분말 X선 회절 및 편광 현미경 분석이, 사용한 조건 하에 순수하게 비정질인 고체 분산물이 얻어지지 않음을 입증함에 따라, 강한 과포화는 상당히 놀라운 것이다.
실시예 7: PVP-VA64를 사용한 용매 기반 스크리닝
20% (w/w) 화합물 및 80% (w/w) 폴리머 매트릭스를 함유하는 500 ㎍의 필름을 96 웰 플레이트에서 염화메틸렌/메탄올 90/10 (V/V)의 혼합물의 용매 증발에 의해 제조한다.
이 필름을 96 웰 플레이트에서 직접 FaSSIF에 비-싱크(non-sink) 용해시켰다. 37℃에서 생체관련 매질 (Na-타우로콜레이트 3.0 mM, 레시틴 0.75 mM, NaCl 105.9 mM, NaH2PO4 28.4 mM, NaOH 8.7 mM, pH 6.5)로부터 200 ㎕의 FaSSIF-V1 pH 6.5를 사용하여 용해를 수행하였다. 60분 및 120분 후에, 100 ㎕의 샘플을 취하고 PALL로부터의 Acroprep Advance 96 Filter Plate를 통해 원심분리에 의해 여과한다. 여과액을 HPLC를 사용하여 분석하였다.
60분 후 7.5 ㎍/ml의 농도 및 120분 후 4 ㎍/ml의 농도로, 60분 후 2 ㎍/ml 및 120분 후 1 ㎍/ml로 동일한 방식으로 제조되는 폴리머가 없는 순수한 화합물과 비교하여 양호한 과포화가 얻어질 수 있었다.
실시예 8: PVP를 사용한 용융 기반 스크리닝
20% (w/w) 화합물 및 80% (w/w) 폴리머 매트릭스를 함유하는 500 ㎍의 필름을 DSC 도가니(crucible)에서 직접 염화메틸렌/메탄올 90/10 (V/V)의 혼합물의 용매 증발에 의해 제조한다. 상응하는 필름을 실온에서 최대 155℃까지 20 K/min로 DSC1에서 추가로 템퍼링(tempering)하였다. 이 온도를 10분 동안 유지하고 차후 25℃로 냉각하였다.
이 필름을 DSC 도가니에서 직접 FaSSIF 중에 비-싱크 용해시켰다. 37℃에서 생체관련 매질 (Na-타우로콜레이트 3.0 mM, 레시틴 0.75 mM, NaCl 105.9 mM, NaH2PO4 28.4 mM, NaOH 8.7 mM, pH 6.5)로부터 110 ㎕의 FaSSIF-V1 pH 6.5를 사용하여 용해를 수행하였다. 60분 및 120분 후에, 55 ㎕의 샘플을 취하고 PALL로부터의 Acroprep Advance 96 Filter Plate를 통해 원심분리에 의해 여과한다. 여과액을 HPLC를 사용하여 분석하였다.
60분 후 7 ㎍/ml의 농도 및 120분 후 4 ㎍/ml의 농도로, 60분 후 및 120분 후 2 ㎍/ml로 동일한 방식으로 제조되는 폴리머가 없는 순수한 화합물과 비교하여 양호한 과포화가 얻어질 수 있었다.
실시예 9: 예시적인 정제 제형 (w/o 코팅)
정제를 표시된 백분율의 정제 중량에서 다음의 성분을 포함하는 조성을 사용하여 생산한다. 블렌드를 0.5의 고형물 분율로 사전 압밀하고, 분쇄하고, 800 μm 스크린을 통해 체 분리한다. 생성 과립을 압축하여 1.5 내지 3.5 MPa의 인장 강도를 갖는 정제를 얻는다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 1에 기재된 용해 시험에서, 모든 정제 제형은 고체 분산물의 화합물 용해도 훨씬 아래의 화합물 용해도를 달성한다. 그러나 놀랍게도 이러한 정제가 분쇄되고 경구 투여에 적합한 비히클 중에 현탁되어 위관영양법에 의해 랫트에게 제공되는 경우, 화합물의 생성 혈장 농도는 고체 분산물로 제조된 유사한 현탁물을 투여한 후에 얻어지는 농도와 비슷하다.
실시예 10: 예시적인 캡슐 제형
HPMC 캡슐에, 충전제의 표시된 중량 백분율에서 다음의 성분을 포함하는 충전제를 제공한다. 제형의 붕해는 6분 미만이다.
Figure pct00007
실시예 11: 예시적인 캡슐 제형
HPMC 캡슐에, 충전제의 표시된 중량 백분율에서 다음의 성분을 포함하는 충전제를 제공한다. 충전제를 충전 전에 압밀시켜서 0.4 내지 0.5 g/cm³의 벌크 밀도를 얻는다.
Figure pct00008
실시예 12: 예시적인 정제의 파일럿 규모 압축
80% CAP 중 화합물의 고체 분산물을 포함하는 정제를 정제 당 10, 50 및 100 mg 화합물의 농도(strength)에서 파일럿 규모 장치에서 제조한다. 표시된 양의 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 절반을 사용하여 실시예 6 정제 # 7에 설명된 고체 분산물과 부형제의 약 4.2 kg 블렌드를 50 L 빈(bin) 블렌더에서 블렌딩시킨다. 블렌드를 6 kN의 롤 포스, 2 rpm 롤 속도, 2 mm 갭, 및 0.8 mm의 스크린 크기를 사용하여 파일럿 규모의 장치에서 롤러 압밀에 의해 과립화시킨다. 과립을 이산화규소와 스테아르산마그네슘의 나머지와 블렌딩시키고 파일럿 규모의 회전식 압축기에서 압축시킨다. 10, 50 또는 100 mg 화합물을 포함하는 정제를 2 또는 3 MPa의 인장 강도로 압축시키기 위한 적합한 압축력을 선택한다. 예를 들어, 원형의 10 mg 정제, 타원형의 50 mg 정제, 및 타원형의 100 mg 정제를 2 MPa의 인장 강도로 생산하는데 3 kN, 10.2 kN, 및 15.0 kN의 압축력이 사용된다. 모든 정제는 허용가능한 외관을 지니며 매우 빠르게 붕해되고 (모두 1분 미만), 파쇄 후 허용가능한 질량 손실 (0.1% 미만), 및 10 mg 정제에 대해서는 2% 미만의, 그리고 50 및 100 mg 정제에 대해서는 1% 미만의, 중량의 허용가능한 상대 표준 편차를 갖는다.
실시예 13: 예시적인 정제 코팅
10, 50, 또는 100 mg의 화합물을 포함하는 정제를 Vector LDCS 팬 코팅기(pan coater)에서 코팅시킨다. 코팅 용액은 탈이온수 중의 20% (w/w) Opadry II 85F로 이루어진다. 용액을 1.3 L 팬에서 약 1 kg의 정제 코어의 층(bed) 위에 분무하고 22 rpm에서 회전시킨다. 40-41 CFM의 건조 기체 흐름을 사용하여 건조시키면서 9 내지 11 g/min의 분무 속도 및 15-16분의 분무 시간, 74℃의 입구 온도 및 43-44℃의 출구 온도로, 2.4-3.2%의 코팅 중량이 초래된다. 코팅된 정제는 2.3-2.6%의 잔류 수를 함유하는데, 이것은 코팅 전보다 적은 것이다. 코팅 후 제형의 물리적 또는 화학적 분해는 관찰되지 않는다. 코팅된 정제는 코팅되지 않은 정제 코어보다 약간 더 천천히 붕해되지만, 붕해는 여전히 매우 빠르다 (10 mg에 대해서는 1분 미만, 50 및 100 mg에 대해서는 2분 미만).
1.7 MPa의 인장 강도를 갖는 정제 코어는 일반적으로 코팅, 대량 취급, 포장 등에 대하여 충분한 것으로 간주된다 (Pitt, K. G. and M. G. Heasley (2013). "Determination of the tensile strength of elongated tablets." Powder Technology 238: 169-175). 놀랍게도, 실시예 10에서 설명된 바와 같이 2 MPa로 압축된 정제는 코팅 후 표면 결함을 보인다. 3 MPa의 인장 강도로 압축시키는 것이 임의의 결함을 방지하기에 충분하다.

Claims (24)

  1. 폴리머 매트릭스 중의 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 고체 분산물을 포함하거나 이로 이루어지는 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 고체 분산물이 고용체(solid solution)인 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리머 매트릭스가, 이온성 기 예컨대 카복실 기를 함유하며 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 미만에서는 불용성이고 약 pH 5 내지 약 pH 6.2의 범위 내 특정 pH 값 초과에서는 가용성인 폴리머를 포함하거나 이로 이루어지거나, 폴리머 매트릭스가 양쪽성 폴리머 또는 친수성 폴리머를 포함하거나 이로 이루어지는 복합체.
  4. 제3항에 있어서, 폴리머가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) 및/또는 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머 (PVAc-PVCap-PEG), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 (PVP-VA) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)인 복합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머 매트릭스가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및/또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하거나 이로 이루어지는 복합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴이 폴리머 매트릭스 중에 복합체의 총 중량을 기준으로 4 내지 50% (w/w), 바람직하게는 10 내지 30% (w/w), 더욱 바람직하게는 15 내지 25% (w/w)의 범위 내, 가장 바람직하게는 약 20% (w/w)에서 존재하는 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1 μm 내지 300 μm, 바람직하게는 20 μm 내지 200 μm, 더욱 바람직하게는 30 내지 100 μm의 범위 내 d50 값에 의해 특징지어지는 평균 입자 크기를 갖는 복합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 과립으로서, 과립이 1000 μm 이하, 바람직하게는 500 μm 이하, 더욱 바람직하게는 400 μm 이하, 예를 들어 200 μm 내지 300 μm의 d50 값에 의해 특징지어지는 입자 크기를 갖는 과립.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체 또는 제8항에 따른 과립을 포함하는 약학 제제.
  10. 제9항에 있어서, 경구 투여용인 약학 제제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 속방형 제제인 약학 제제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐인 약학 제제.
  13. 제12항에 있어서, 캡슐에 함유된 모든 물질의 총 중량을 기준으로 40 내지 100% (w/w)의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 복합체; 및 0 내지 60% (w/w)의, 바람직하게는 충전제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 캡슐인 약학 제제.
  14. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함하는 정제인 약학 제제.
  15. 제14항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로
    i) 25 내지 100% (w/w)의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
    ii) 0 내지 45% (w/w)의 충전제;
    iii) 0 내지 20% (w/w)의 붕해제;
    iv) 0 내지 5% (w/w)의 윤활제;
    v) 0 내지 7.5% (w/w)의 활택제; 및
    vi) 총 0 내지 20% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 정제인 약학 제제.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로
    i) 60 내지 80% (w/w)의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
    ii) 10 내지 30% (w/w)의 충전제;
    iii) 4 내지 15% (w/w)의 붕해제;
    iv) 0 내지 3% (w/w)의 윤활제;
    v) 0 내지 5% (w/w)의 활택제; 및
    vi) 총 0 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 정제인 약학 제제.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로
    i) 65 내지 75% (w/w)의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
    ii) 15 내지 25% (w/w)의 충전제;
    iii) 5 내지 10% (w/w)의 붕해제;
    iv) 0.25 내지 2% (w/w)의 윤활제;
    v) 0.5 내지 2% (w/w)의 활택제; 및
    vi) 총 0 내지 10% (w/w)의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 정제인 약학 제제.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 락토스 및/또는 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕해제가 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 특히 크로스카멜로스 나트륨으로부터 선택되고, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되고/되거나, 활택제가 콜로이드성 이산화규소 및 이의 유도체로부터 선택되는 약학 제제.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법으로서, 분무 건조, 공침 또는 동결건조, 바람직하게는 공침 및 분무 건조, 더욱 바람직하게는 분무 건조를 포함하는 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법으로서,
    (a) 용매에 3-플루오로-4-[7-메톡시-3-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-벤조니트릴 및 형성시킬 폴리머 매트릭스의 폴리머, 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 용해시키고,
    (b) 단계 (b)에 의해 제조된 용액을 분무 건조시켜서 복합체를 형성시키고,
    (c) 바람직하게는 감압 하에 임의로 복합체를 건조시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 정제인 약학 제제의 제조 방법으로서,
    (a) 제19항 또는 제20항에 따른 방법을 수행하여 복합체를 형성시키고;
    (b) 임의로는 복합체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 바람직하게는 롤러 압밀에 의해 과립화시키고;
    (c) 복합체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고;
    (d) 단계 (b)에 의해 제조된 혼합물 또는 단계 (c)에 의해 제조된 과립을 타정하고;
    (e) 임의로는 단계 (d)에 의해 제조된 정제를 필름 코팅시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 캡슐인 약학 제제의 제조 방법으로서,
    (a) 제19항 또는 제20항에 따른 방법을 수행하여 복합체를 형성시키고;
    (b) 임의로는 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 임의로는 얻어진 혼합물을 바람직하게는 롤러 압밀에 의해 과립화시키고;
    (c) 단계 (b)에 의해 제조된 혼합물 또는 과립, 또는 단계 (a)에 의해 제조된 복합체를 캡슐 내에 채우는 것을 포함하는 제조 방법.
  23. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로는 방사선요법과 함께 암 치료에 사용하기 위한 약학 제제.
  24. 제23항에 있어서, 치료가 화학요법을 추가로 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 약학 제제.
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