JP2007532511A

JP2007532511A - 低用量医薬品

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Publication number: JP2007532511A
Application number: JP2007506736A
Authority: JP
Inventors: フォークナー，パトリック; パン，レナン; プロボット，ジェラルド
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2007-11-15
Also published as: WO2005097076A2; US20070202179A1; WO2005097076A3; EP1734930A2

Abstract

本発明は、医薬活性成分の製剤の製剤化方法と、それにより製造される固形製剤と、に関する。ただし、該製剤は、極低用量、より特定的には超低用量の医薬活性成分を含有する。

Description

本発明は、医薬活性成分の製剤の製剤化方法と、それにより製造される固形製剤と、に関する。ただし、該製剤は、極低用量、より特定的には超低用量の医薬活性成分を含有する。とくに、本発明は、極低用量の医薬活性成分2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸(化合物1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を含む、方法および組成物を提供する。化合物1を含む組成物は、PPARにより媒介される疾患または病状の予防または治療にとくに有用である。

治療を必要とする者に投与すべく高活性医薬活性成分を製剤化する場合、適正投与量が保障されかつ均一性が確保されるように医薬賦形剤全体にわたり医薬活性成分を確実に一様分布させることが課題であることが製薬分野で認識されている。これは、極低用量薬剤(たとえば100μg未満)を製剤化する際にとくに問題となる。そのような過程における技術的問題は、比較的多量の賦形剤粒子間に医薬活性物質を確実に一様分布させることである。

錠剤を製造する最も簡単な方法は、単純にすべての成分を乾燥粉末としてブレンディングしてそれらを錠剤化(「直接圧縮」)することである。低用量薬剤の場合、これがうまくいくことはほとんどなく；錠剤化時に粉末ブレンドが偏析するという共通した問題を伴う。低用量薬剤の場合にうまくいくこの方法の変法は、「倍散」として知られ、「秩序化混合(ordered mixing)」または「相互作用混合」と呼ばれることもある。最初に薬剤の極微細粒子を賦形剤の小部分と混合し；次に、生成物を賦形剤のわずかに多い部分と混合し、所望の混合物が得られるまでこれを繰り返す。この方法は、微細な薬剤粒子をより大きい賦形剤に静電的に付着させて偏析を防止することに基づく。この方法は、いくつかの薬剤ではうまくいくが、うまくいくかは、薬剤と賦形剤の両方の表面特性に依存し、しかもこの方法は、非常に労力がかかる。

低用量薬剤を製剤化するのに好適な代替法は、「湿式顆粒化」として知られる。薬剤を水または他の溶媒に溶解させてポビドンなどの結合剤を含む固体賦形剤とブレンディングすることにより顆粒化混合物の全重量に対して5〜20重量%の溶液を含有する湿潤塊を形成し、次に、それを独立した工程で乾燥させる。結合剤は、賦形剤の粒子を凝集一体化させ、そして塊が乾燥すると、これらの集塊(「顆粒」)は、薬剤を含有した状態または薬剤でコーティングされた状態になる。WO 96/09056には、低用量医薬投与単位を製剤化すべく湿式顆粒化プロセスを使用する方法が記載されている。0.005〜1.0重量%の量で薬剤を含有する製剤が製剤化される。しかしながら、製剤の含量均一性については、言及されていない。EP 0955048 A1には、0.005〜1.0重量%の微粉化活性医薬成分よりなる活性物質を含有する医薬投与単位の調製プロセスが記載されている。0.005重量%超の薬剤含量で所望の含量均一性(<3%のRSD (相対標準偏差))が達成された。

低用量(1μg〜10mg)錠剤の含量均一性を達成するために、流動床顆粒化が使用されてきた(Thiel et al., J. Pharm. Pharmacol. 1986, 38, 335-343)。このプロセスでは、微粉化薬剤を他の賦形剤と粉末としてブレンディングし、次に、流動床グラニュレーター中に仕込み、そして結合剤の溶液を表面に噴霧することにより粉末を凝集させ；併行して乾燥を行う。0.001〜2%の活性医薬成分を含有する顆粒化物から圧縮された錠剤は、<5%の含量CV(変動係数)を有していた。それはUSPの規格を満たしたが、含量均一性は、<3%のRSDという所望の許容限度の範囲外にある。

低用量薬剤を製剤化する他のプロセスは、担体顆粒化として知られる(Michoel et al., Pharmaceutical Technology June 1988, 66-84)。これは、含水ラクトースのような比較的大きい賦形剤粒子上にポビドンのような結合剤の水溶液を噴霧してからその上に小さい乾燥薬剤物質粒子を噴霧するようにして薬剤粒子で賦形剤をコーティングし結合剤により表面に付着させることにより、機能する。使用される溶液の量は、全顆粒化混合物に対して溶液が3.3〜3.5重量%であった。この方法は、4〜5重量%の薬剤を含有する製剤に適用された。この方法はまた、乾燥を必要とし；薬剤粒子サイズが非常に小さい必要があるため、多くの場合、追加のミリング工程が必要になり、しかも極微細薬剤粉末は、良好に流動することがほとんどない可能性がある。

Dahl et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1990, 16 (12),1881-1891には、噴霧用液状薬剤担体を用いる固形カプセル製剤の調製法が記載されている。モデル薬剤を不揮発性溶媒(プロピレンカーボネート)に溶解させ、全固形分に対して薬剤が約0.01重量%の担持量になるように圧縮可能な糖の表面に噴霧し、35μgの最終単位用量を与える。不揮発性溶媒は、ブレンド中に残存する。それは、全製剤の約5重量%になるように添加されるが；溶媒対固体の比を減少させたところ、崩壊能および溶解能が低減された。得られたいくらか粘着性の粉末は、自動カプセル化機でいくつかの問題点を示したので、おそらく錠剤化の際には重大な問題を呈するであろう。

Yalkowski (US4,489,026)は、揮発性不活性溶媒(好ましくは80℃よりも低い沸点を有する有機溶媒)中の薬剤の希薄溶液をオープンコーティングパン中の賦形剤粉末上にきわめて徐々に噴霧することを含むプロセスを記載している。ただし、噴霧プロセス中、連続空気流により生成物を乾燥させる。このプロセスは、10μg以下の単位用量の薬剤に適用された。噴霧速度が1〜10ml/分に制限されるので、この方法は、非常に小さいバッチサイズにのみ適している(挙げられた実施例では、1000錠の錠剤が調製された)。使用された溶液対担体の重量比は、15%であった。また、その場合、揮発性有機液体の使用は、かなり危険であるとみなされるので、溶媒回収プロセスおよび防爆装置が必要になる。

Katdare (US4,898,736)は、50〜1000μgの単位用量に適したこのプロセスの簡略形を記載している。すなわち、エタノール、メタノール、アセトン、またはテトラヒドロフランのような容易に蒸発する溶媒に溶解された薬剤を、単純に、2.26%または6.75%の比で賦形剤とブレンディングし、次に、乾燥させ、その後、滑沢化および錠剤化を行う。このプロセスは、原理的には商業規模の製造に適しているが、依然として揮発性有機溶媒の使用に伴う問題を有している。

WO 97/04750には、全混合物に対して溶液が1〜3重量%の量になるように薬剤の水溶液に担体粒子を混合導入することを含む低用量薬剤の製剤化法が記載されている。好ましくは、混合工程は、高剪断ミキサーを用いて行われる。混合時、担体粒子は、薬剤物質の薄いフィルムでコーティングされる。このプロセスは、結合剤および崩壊剤の使用を含まない。5〜125μgを含有する投与単位が製剤化された。しかしながら、含量均一性データは、開示されなかった。

本発明の目的は、医薬活性成分の低用量製剤(100μg未満)のさらなる調製方法、より特定的には超低用量製剤(1μg未満の用量)のさらなる調製方法を提供することである。とくに、有機溶媒の使用を回避した方法を提供することもまた、好ましい。

本発明は、低用量の医薬活性物質を含む製剤の調製方法を提供する。該方法は、担体粒子と、医薬活性物質をその結合剤と共に含む溶液と、を混合することを含む。得られた混合物は、錠剤化および場合によりフィルムコーティングにより、好適な単位用量製剤(unit dose presentation)として製剤化可能である。

さらなる態様では、本発明は、1〜100マイクログラムの2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体をその担体と共に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、上記の方法により調製可能である。

低い有効用量を有し、かつ選択された溶媒、好ましくは水性溶媒(水または水性緩衝液)への十分な溶解度を有する、医薬活性成分(薬剤物質)はいずれも、本発明に係る方法により製剤化可能である。溶液中の薬剤の濃度は、所要の薬剤の単位用量に依存する。溶液の最適量は、担体粒子の吸収特性、薬剤の安定性、および混合装置の特性に依存するであろう。高すぎる湿分レベルは、乾燥サイクル時間を延長させて製造コストを増大させるおそれがあるので望ましくなく、低すぎる湿分レベルは、顆粒化物の均一性に影響を及ぼす可能性がある。薬剤・結合剤含有溶液：担体の好ましい比(w/w)は、5〜50:100、より好ましくは15〜35:100、さらにより好ましくは20〜30:100である。

本発明に係る方法は、低用量の医薬活性成分、特定的には100μg未満、より特定的には20μg未満、最も特定的には1μg未満の薬剤を含有する製剤の調製にとくに適している。

代替実施形態では、薬剤物質が固形製剤の0.0001%w/w以下でありうる製剤を本発明に係る方法により調製することが可能である。

特定的には、本発明に係る方法は、薬剤含量の含量均一性が<7.5%、好ましくは<6%、より好ましくは3%未満のRSDである製剤の調製にとくに有用である。特定的には、製剤は固形製剤である。

混合工程は、好ましくは、高剪断ミキサー(高剪断グラニュレーターと呼ばれることもある)を用いて行われる。混合時、担体粒子は、薬剤/結合剤溶液の薄いフィルムで一様にコーティングされるであろう。水の一部は、混合時に自然に乾燥除去される。必要であれば、さらなる乾燥段階を実施可能である。

好適な結合剤としては、好適な結合剤の任意の組合せを含めて、デンプン、ゼラチン、天然の糖(たとえば、グルコースまたはベータ-ラクトース)、コーン甘味料、天然および合成のガム(たとえば、アカシア、トラガカント、またはナトリウムアルギネート)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルアルコール(PVA)などが挙げられる。

担体は、好適な医薬賦形剤または当技術分野で周知の賦形剤を包含しうる。担体(複数種可)は、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。

したがって、たとえば、担体は、担体の任意の組合せを含めて、任意の好適な可溶性の製薬上許容される賦形剤(たとえば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール)または不溶性の製薬上許容される賦形剤(たとえば、微結晶性セルロースもしくはリン酸二カルシウム)などでありうる。

担体は、所要により担体と薬剤/結合剤溶液との混合前または混合後に組み込みうるさらなる医薬添加剤、たとえば、限定されるものではないが、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、着色剤、および風味剤を包含しうる。

流動促進剤および滑沢剤としては、たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコールが挙げられる。崩壊剤または可溶化剤は、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムでありうる。

崩壊剤としては、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン、クロスカルメロース、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬剤の化学的安定性を改良するさらなる賦形剤、たとえば、酸性またはアルカリ性の賦形剤を組み込むことも可能である。

次に、得られた混合物を好適な完成製剤として製剤化することが可能である。好ましい態様では、錠剤が製造されるが、同様に、カプセル剤、懸濁剤、ロゼンジ剤のような他の製剤を当技術分野の方法により調製することも可能であり、これについては、当業者には自明なことであろうが、以下でより詳細に述べる。

本発明はさらに、薬剤を含む本発明に係る方法に従って製剤化された医薬組成物と、活性治療物質としての該組成物の使用と、を提供する。

本発明はさらに、薬剤を含む本発明に係る方法に従って取得可能な医薬組成物と、活性治療物質としての該組成物の使用と、を提供する。

医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量製剤として提供しうる。好ましい単位用量製剤は、一日用量もしくは一日サブ用量またはその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。それらは、活性成分をその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の形態で含有しうる。

医薬製剤は、経口(頬腔内もしくは舌下を包含する)経路、経直腸経路、経鼻経路、局所(頬腔内、舌下、もしくは経皮を包含する)経路、経膣経路、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する)経路などの任意の適切な経路による投与に適合化させることが可能である。そのような製剤は、製薬技術分野で公知の任意の方法により調製可能である。

経口投与に適合化される医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；水性液体中もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤；可食性のフォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤のような個別単位として提供可能である。

カプセル剤は、先に記載したように混合物を調製して成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤(たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコール)を粉末混合物に添加することが可能である。カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善すべく、崩壊剤または可溶化剤(たとえば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム)を添加することも可能である。

さらに、所望または所要の場合、好適な滑沢剤、崩壊剤、および着色剤をはじめとする他の成分を先に述べた混合物に組み込むことも可能である。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤の形態にプレスすることにより、製剤化可能である。シェラックのシーリングコート、糖材料または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを提供することも可能である。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することが可能である。

溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、およびエリキシル剤のような経口流体剤は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与単位製剤として調製可能である。

適切であれば、経口投与に供される投与単位製剤をマイクロカプセル化することが可能である。放出の延長または持続のために、たとえば、微粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込むことにより、製剤を調製することも可能である。

経皮投与に適合化される医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態に保持されるように意図された個別の貼付剤として提供可能である。たとえば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説されているように、イオントフォレーシスによりパッチから活性成分を送達することが可能である。

局所投与に適合化される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。

眼または他の外部組織(たとえば、口および皮膚)の治療に供する場合、製剤は、好ましくは局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと併用可能である。他の選択肢として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤として製剤化可能である。

眼への局所投与に適合化される医薬製剤としては、点眼剤が挙げられる。

口内への局所投与に適合化される医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤、および洗口剤が挙げられる。

経直腸投与に適合化される医薬製剤は、坐剤としてまたは浣腸剤として提供可能である。

担体が固体である経鼻投与に適合化される医薬製剤としては、たとえば20〜500ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗末剤が挙げられる。これは、鼻呼吸する方法で、すなわち、鼻のすぐ近くに保持された粉末剤の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより、投与される。経鼻スプレー剤としてまたは点鼻剤として投与に供される、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水性または油性の溶液剤が挙げられる。

吸入による投与に適合化される医薬製剤としては、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾルネブライザーまたはインサフレーターを利用することにより生成させうる微粒子のダスト剤またはミスト剤が挙げられる。

経膣投与に適合化される医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提供しうる。

非経口投与に適合化される医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液と製剤が等張になるようにする溶質を含有しうる水性および非水性の無菌注射溶液剤;ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量またはマルチ用量の容器(たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル)に入れて提供可能であり、そして使用直前に無菌液体担体(たとえば注射用水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することが可能である。即時注射用の溶液剤および懸濁剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。

当然のことながら、先に特記した成分のほかに、製剤には、該当する製剤タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の作用剤が含まれうる。たとえば、経口投与に適した製剤には、風味剤が含まれうる。

本明細書中で使用する場合、「生理学的機能性誘導体」という用語は、哺乳動物に投与したときに本発明に係る化合物またはその活性代謝物を(直接的もしくは間接的に)提供しうる任意の製薬上許容される誘導体、たとえば、エステルまたはアミドを意味する。そのような誘導体は、過度の実験を行わなくとも、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practice(生理学的機能性誘導体が教示される程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする)の教示を参照すれば、当業者には明らかである。

本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。本発明の目的に合ったそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しないであろう。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。

本発明はまた、低用量および超低用量の製剤における医薬活性化合物の塩の使用を包含する。典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明に係る化合物の無毒の塩を意味する。製薬上許容される酸付加塩は、医薬活性化合物と、好適な無機酸または有機酸(たとえば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸(glutamaic)、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(たとえば2-ナフタレンスルホン酸)、またはヘキサン酸)とを、場合により有機溶媒のような好適な溶媒中で、反応させて塩を与え、これを通常は結晶化や濾過などにより単離することによって、生成可能である。医薬活性化合物の製薬上許容される酸付加塩は、たとえば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(たとえば2-ナフタレンスルホン酸塩)、またはヘキサン酸塩を含みうるか、またはそれらでありうる。

製薬上許容される塩基付加塩は、医薬活性化合物と、好適な無機塩基または有機塩基(たとえば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシン、またはヒスチジン)とを、場合により有機溶媒のような好適な溶媒中で、反応させて塩基付加塩を与え、これを通常は結晶化や濾過などにより単離することによって、生成可能である。

他の好適な製薬上許容される塩としては、製薬上許容される金属塩、たとえば、製薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩)；特定的には、医薬活性化合物中に存在しうる1つ以上のカルボン酸部分の製薬上許容される金属塩が挙げられる。

シュウ酸塩などのような他の製薬上許容されない塩は、たとえば、本発明に係る化合物の単離に使用することが可能であり、本発明の範囲内に包含される。

本発明は、その範囲内に医薬活性化合物のすべての可能な化学量論形および非化学量論形の塩を包含する。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。

本発明に係る方法は、2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を製剤化するのにとくに適している。

WO 01/40207には、ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性レセプターアルファ(PPARアルファ)において活性を有するとして開示された特定の化合物が開示されている。特定的には、WO 01/40207には、式(1)により表されうる化合物2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸(これ以降では化合物1と記す)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体が開示されている。

式(1)で示される化合物は、とくに好ましいPPARアルファアゴニストであり、WO 01/40207にはヒトPPARアルファ媒介疾患に有用であると記載されている。WO 01/40207で意図された投与療法では、1日あたり0.02〜5000mgである。この化合物は、異脂肪血症、症候群X、およびアテローム性動脈硬化症に関して研究されており、驚くべきことに、この化合物は、極低用量療法、特定的には1日あたり0.02mg未満で有効であることが判明している。したがって、本発明はさらに、1〜100μg未満の化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、製薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、20μg未満、より好ましくは1〜18μg、最も好ましくは1〜10μgを含む。

担体(複数種可)、希釈剤(複数種可)、または賦形剤(複数種可)は、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。

したがって、本発明は、ヒトPPARアルファにより媒介される疾患または病状の治療方法を提供する。該方法は、1〜100μgの一日用量の式(1)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を対象に投与することを含む。好ましくは、一日用量は、20μg未満、より好ましくは1〜18μg、最も好ましくは1〜10μgである。

さらに、hPPARにより媒介される疾患または病状を治療するための医薬の製造における1〜100μgの一日用量の式(1)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の使用が提供される。好ましくは、一日用量は、20μg未満、より好ましくは1〜18μg、最も好ましくは1〜10μgである。

ヒト(h)PPARにより媒介される疾患または病状としては、異脂肪血症(関連する糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症を包含する)、症候群X(本出願で定義する場合、これは代謝性症候群を包含する)、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を包含する)、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗症、高脂血症、炎症、上皮過増殖疾患(湿疹および乾癬を包含する)、さらには肺および消化管ならびに障害(たとえば、肥満症、拒食過食症、および神経性食欲不振症)を抱えている対象における食欲および食物摂取の調節に関連する病状、癌、アルツハイマー病または他の認知障害が挙げられる。

好ましいヒトPPAR媒介疾患または病状は、アテローム性動脈硬化症、症候群X、および異脂肪血症である。

式(1)で示される化合物は、たとえば、WO 01/40207に記載の方法により調製可能である。

WO 02/096893には、特定の多形体の同定と共に、式(1)で示される化合物の特定の合成経路が記載されている。これらの好ましい形は、2形および6形として特定される。したがって、好ましくは、式(1)で示される化合物は、2形、6形、およびそれらの混合物を包含する。

化合物(1)の医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量製剤として提供可能である。そのような一日用量を達成するのに好適な単位用量としては、1日1回投与される10μg、1日2回投与される5μgが挙げられる。好ましい単位用量製剤は、先に本明細書中に列挙した一日用量もしくは一日サブ用量またはそれらの適切な部分用量の活性成分を含有するものである。

化合物(1)の医薬製剤は、経口(頬腔内もしくは舌下を包含する)経路、経直腸経路、経鼻経路、局所(頬腔内、舌下、もしくは経皮を包含する)経路、経膣経路、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する)経路などの任意の適切な経路による投与に適合化させることが可能である。そのような製剤は、先に述べたように、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体(複数種可)または賦形剤(複数種可)と一体化させることにより、調製可能である。特定の態様では、好ましくは、化合物(1)の低用量製剤を本発明に係る方法により調製する。好ましくは、結合剤はポビドンである。

したがって、本発明は、1〜100μgの化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を含む、本発明に係る方法に従って製剤化された医薬組成物と、特定的にはhPPARにより媒介される疾患または障害の治療における、活性治療物質としての該組成物の使用と、を提供する。好ましくは、組成物は、20μg未満、より好ましくは1〜18μg、最も好ましくは1〜10μgの化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を含む。

以下の実施例により本発明についてさらに説明するが、それらに限定されるものと解釈してはならない。

実施例1：噴霧コーティングによる10μgの化合物(1)を含有する錠剤の製剤化
化合物1薬剤物質およびポビドンをエタノールに溶解させて噴霧溶液を作製した。溶液は、0.06%の化合物1および15%のポビドンを含有していた。次に、Wursterコーターを用いて溶液をラクトースDT上に噴霧コーティングして顆粒化物を作製した。約200gの溶液を1kgのラクトースDT上にコーティングした。0.012%の化合物1を含有する得られた顆粒化物をAvicel PH102とブレンディングし、マグネシウムステアレートを用いてブレンドを滑沢化した。滑沢化ブレンドを120mgの目標錠剤重量および60kNの硬度の6mm丸形錠剤に圧縮した。

実施例2：流動床コーティングによる10μgの化合物(1)を含有する錠剤の製剤化
流動床コーティングプロセスを用いて化合物1の10μg錠剤を作製した。このプロセス例の処方を表2に示す。

ポビドン(PVP)を水に溶解させ、1.0N NaOHを用いてPVP溶液を7〜10のpHに調整した。次に、化合物1をPVP溶液で溶解させた。得られた溶液は、0.06%の化合物1および15%のポビドンを含有していた。

Wursterコーターを用いて化合物1の溶液をPharmatose DCL15上に噴霧コーティングして化合物1の顆粒化物を作製した。約200gの化合物1溶液を1kgのPharmatose DCL15上にコーティングした。0.012%の化合物1を含有する化合物1顆粒化物をAvicel PH102とブレンディングし、マグネシウムステアレートを用いてブレンドを滑沢化した。滑沢化化合物1ブレンドを1/4インチ丸形錠剤に圧縮した。錠剤重量は120mgであり、目標硬度は6〜7kPである。

化合物1の10μg錠剤を含量均一性に関して試験した。試験結果を表3に示す。

表3のデータから分かるように、流動床コーティングプロセスを用いることにより、好ましい含量均一性(<3%のRSD)が達成された。

実施例3：高剪断顆粒化プロセスによる2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸(化合物(1))の10μg錠剤の製剤化
第一リン酸ナトリウムおよびポビドンを水に溶解させ、1.0N NaOHを用いて溶液を7〜10のpHに調整した。化合物(1)を緩衝溶液に溶解させた。溶液は、0.06%の化合物(1)、15%のポビドン、および100mMのリン酸ナトリウムを含有していた。顆粒化のために溶液を高剪断グラニュレーター中のラクトース/Avicelに添加した。所要により、顆粒化物が適切な終点になるように精製水を添加した。顆粒化物1kgあたり約200gの溶液を使用した。湿潤顆粒を篩にかけ、そして流動床乾燥機を用いて約1%のLODまで乾燥させた。次に、乾燥顆粒を30メッシュスクリーンに通してミリングした。0.012%の化合物(1)を含有する顆粒化物をPharmatose DCL15およびAvicel PH102とブレンディングし、マグネシウムステアレートを用いてブレンドを滑沢化した。滑沢化ブレンドを120mgの錠剤重量および6〜7kPの目標硬度の1/4インチ丸形錠剤に圧縮した。処方を表4に示す：

錠剤を含量均一性に関して試験した。結果を表5に示す。

表5のデータから分かるように、高剪断顆粒化プロセスを用いることにより、好ましい含量均一性(<3%のRSD)が達成された。

実施例4：高剪断顆粒化プロセスによる1μg/0.1μgの化合物1を含有する錠剤の製剤化
処方を以下の表6に示す：

製造プロセスは、4工程に分割可能であり、次のように記述される。

化合物1顆粒化溶液の調製
1) 1kgのバッチサイズの顆粒化物に対して、200gの化合物1溶液を調製した。化合物1顆粒化溶液は、pH6.5の50mMクエン酸ナトリウム緩衝剤および15%のポビドンを含有していた。薬剤濃度は、用量に依存した：0.1μg用量では0.0006%、1μg用量錠剤では0.006%。手順を以下に記載する。

2) 1.0N水酸化ナトリウムの溶液を調製した。1kgの化合物1顆粒化溶液に対して少なくとも50mLの1.0N NaOHを調製した。

3) 顆粒化溶液1kgあたり750gの精製水を導入した。アジテーターの作動下で、クエン酸ナトリウムを添加して精製水に溶解させた。

4) ポビドンをクエン酸ナトリウム溶液に溶解させた。

5) 化合物1薬剤物質を上記の溶液に添加し、薬剤が完全に溶解されるまで攪拌下で1.0N NaOH溶液を徐々に添加した。この工程に対する1.0N NaOHの推奨量は、顆粒化溶液1kgあたり15〜20gであった。溶液を光から保護した。

6) クエン酸を上記の溶液に添加し、1.0N NaOH溶液でpHを6.5に調整した。精製水を用いて溶液が目標重量になるようにした。

高剪断顆粒化
1) ラクトースおよび微結晶性セルロースを高剪断グラニュレーター中に仕込み、均一になるまでブレンディングした。

2) 化合物1顆粒化溶液をグラニュレーター中に徐々に注ぎ、均一になるまで混合した。

3) 追加の精製水を所望の終点まで添加した。顆粒化物のバッチサイズ1kgあたり約50gの追加の水が推奨された。

4) 湿潤顆粒を篩にかけた。

5) 篩にかけた湿潤顆粒を流動床乾燥機により<2%のLODになるまで乾燥させた。入口温度を約60〜70℃に設定した。

6) 乾燥顆粒を20〜30メッシュスクリーンに通してミリングした。

ブレンディングおよび錠剤化
1) 微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを好適なスクリーン(20メッシュ)に通して篩い分けし、ブレンダー中に仕込んだ。

2) 化合物1顆粒化物をブレンダー中に添加し、均一になるまでブレンディングした。

3) マグネシウムステアレートを好適なスクリーン(40メッシュ)に通して篩い分けし、ブレンダー中に仕込んでブレンディングした。

4) ロータリータブレットプレスを用いて120mgの目標重量および6〜7kPの目標硬度でブレンドを圧縮した。

フィルムコーティング
1) 精製水中の12% Opadry White OY-S-9603の懸濁液を調製した。化合物1の錠剤1kgあたり約400gの懸濁液を調製した。

2) コーティングパンを用いて約3%の重量増加になるように化合物1の錠剤コアにコーティングを施した。

本発明に係る方法により化合物(1)の1μgおよび0.1μg錠剤のバッチを作製した。化合物1の1μg錠剤のバッチは、Opadry White OY-S-9603でコーティングし、一方、化合物1の0.1μg錠剤のバッチは、コーティングしなかった。含量均一性の結果を表7に列挙する。

表7のデータから分かるように、含量均一性は、1μg錠剤の場合だけでなく0.1μg錠剤の場合でさえも優れている(<3%のRSD)。本発明に係る方法は、<1mcg(0.001重量%)の用量の超低用量医薬品だけでなく0.1mcg以下または0.0001重量%以下の用量のナノ用量単位でさえも製剤化するのに好適であったことがこれらのバッチから実証される。この実施例に記載の処方はまた、1μg〜20μgを含有する錠剤を調製するためにも使用された。

Claims

担体粒子と、医薬活性物質をその結合剤と共に含む溶液とを混合することを含む、低用量医薬活性物質を含む製剤の調製方法。
医薬活性物質の用量が100μg未満である、請求項１に記載の方法。
医薬活性物質の用量が20μg未満である、請求項２に記載の方法。
医薬活性物質の用量が1μg未満である、請求項３に記載の方法。
薬剤・結合剤含有溶液：担体の比が5〜50:100である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
薬剤・結合剤含有溶液:担体の比が15〜35:100である、請求項５に記載の方法。
薬剤・結合剤含有溶液:担体の比が20〜30:100である、請求項６に記載の方法。
製剤が<7.5%のRSDの所望の含量均一性を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
製剤が<6%のRSDの所望の含量均一性を有する、請求項８に記載の方法。
製剤が<3%のRSDの所望の含量均一性を有する、請求項９に記載の方法。
製剤が固形剤形である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
混合工程が高剪断ミキサーを用いて行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
混合物が単位用量製剤として製剤化される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法により得られる、薬剤を含む医薬組成物。
医薬活性物質が、化合物(1)(2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸)

またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
1〜100μgの化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および加水分解性エステルを、製薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
20μg未満の化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、製薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
1〜18μgの化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、製薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
1〜10μgの化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、製薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体が、2形、6形、およびそれらの混合物を包含する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
1〜100μgの一日用量の化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を対象に投与することを含む、ヒトPPARにより媒介される疾患または病状の治療方法。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が20μg未満である、請求項２１に記載の方法。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が1〜18μgである、請求項２２に記載の方法。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が1〜10μgである、請求項２３に記載の方法。
化合物(1)が、2形、6形、またはそれらの混合物を包含する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
hPPARにより媒介される疾患または病状を治療するための医薬の製造における、1〜100μgの一日用量の化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の使用。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が20μg未満である、請求項２６に記載の使用。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が1〜18μgである、請求項２７に記載の使用。
化合物(1)、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の一日用量が1〜10μgである、請求項２８に記載の使用。
化合物(1)が、2形、6形、またはそれらの混合物を包含する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の使用。
ヒト(h)PPARにより媒介される疾患または病状が、異脂肪血症(関連する糖尿病性異脂肪血症および混合異脂肪血症を包含する)、症候群X(本出願で定義する場合、これは代謝性症候群を包含する)、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を包含する)、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗症、高脂血症、炎症、上皮過増殖疾患(湿疹および乾癬を包含する)、さらには肺および消化管ならびに障害(たとえば、肥満症、拒食過食症、および神経性食欲不振症)を抱えている対象における食欲および食物摂取の調節に関連する病状、癌、アルツハイマー病または他の認知障害を包含する、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の使用または方法。