JP2023522362A - 安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明による製剤はピルフェニドンを有効性分として含むので、特発性肺線維症の予防または治療に有用な製剤である。具体的に、本発明による経口投与用製剤に有効成分(主成分)として含まれるピルフェニドンは小分子から構成された薬物であり、その化学的名称は5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドンである。これは分子量185.23ダルトンを有する非ペプチドの合成分子である。その化学式はC12H11NOであり、その構造は下記化学式1の通りである。
a)有効成分であるピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階;
b)前記段階a)で製造された混合物に結合剤を付加し顆粒を得る段階;
c)前記段階b)で製造された顆粒と滑沢剤を混合し打錠してコアを製造する段階;
d)前記段階c)で製造されたコアを水溶性または不溶性高分子を含む1次コーティング基剤を使用して1次コーティング錠を製造する段階;
e)前記段階d)で製造された1次コーティング錠に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング基剤でコーティングして本発明による製剤を製造する段階。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP50、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるオイドラギットL100-55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHP55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ(Acryleze)白色の約20(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約20(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライ黄色の約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧してコアに10mgをコーティングして、目的としたピルフェニドン一般コーティング錠を得た。
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を酸性条件の溶出液(pH1.2、900mL)で溶出試験を実施した。溶出試験はERWEKA DISSOLUTION TESTERで行い、分析はAgilent 1260 series HPLCを用いて各時間ごとに検液を採取して分析した。
移動相:pH3.0水溶液1)/メタノール/アセトニトリル=650/130/220(v/v/v)
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長220nm)
流速:1.0mL/分
カラム:内直径約4.6mm、長さ約150mmのステンレス鋼管に5μmのオクタデシルシリルシリカゲルを充電したカラム
カラム温度:40℃付近の一定温度
標準液製造:ピルフェニドン標準品11mgを精密に秤量して50mL容量フラスコに入れて溶出液35mLを加えて5分間超音波抽出し冷ました後、溶出液で標線を合わせた液を標準液とする。
1)pH3.0水溶液:トリエチルアミン0.9mLを水650mLに溶かした後、リン酸でpH3.0になるように調節した液
ピルフェニドン(C12H11NO2:185.2)の表示量に対する溶出率(%)
AT:検液から得られたピルフェニドンのピーク面積
AS:標準液から得られたピルフェニドンのピーク面積
WS:標準品採取量(mg)
C:この薬の1錠当り主成分表示量
P:ピルフェニドンの標準品純度(%)
18:検液および標準液の希釈倍数
その試験結果を図1および表10に示した。
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を塩基性条件の溶出液(pH6.8、900mL)で溶出試験を実施した。溶出試験はERWEKA DISSOLUTION TESTERで行い、分析はAgilent 1260 series HPLCを用いて各時間ごとに検液を採取して試験例1の分析条件および計算式を使用して分析した。その試験結果を図2および表11に示した。
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠をビーグル犬を用いて薬物動態学的分析試験を実施した。群構成は雄ビーグル犬10匹を群当り5匹ずつそれぞれ実施例1群と比較例1群に編成して経口投与後7日以上wash-outし、交差試験で行った。ステンレス材質の犬飼育箱当り1匹個体数で飼育し、1日1回300gの飼料および逆浸透圧処理した地下水を自動給水装置を通じて給水した。投与前16時間絶食を実施し、飲水は自由に摂取するようにした。薬物投与時、投与者は片手でビーグル犬の口を軽くあけた後、他の片手で錠剤を舌根部まで入れた。この時、円滑な投与のために約10mL程度の飲水を投与した。群構成は下記表12に示した。
移動相:10mM ammonium formate(0.1% formic acid):Methanol=4:6(v/v)
検出器:4000 Qtrap MRM mode
流速:0.25mL/分
カラム:内直径約2.1mm、長さ約50mmのステンレス鋼管に3μmのオクタデシルシリルシリカゲルを充電したカラム
薬物動態学的分析試験で血しょう最高濃度(Cmax)、血しょう最高濃度時間(Tmax)および薬物時間曲線下面積(AUC)を測定し、臨床的症状として嘔吐有無を観察した。AUC、CmaxおよびTmaxは図3と表13に示し、投与後個体の嘔吐有無および嘔吐した個体数については表14に示した。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約20(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約20(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約5(w/w)%濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を15kNの力で圧搾してピルフェニドン200mgを含有するコアを得た。(コア重量285mg/錠)パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して6mgをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるオイドラギットL100-55、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約10(w/w)%濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。
本発明の実施例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を苛酷条件(60±2℃)1ヶ月および加速条件(40±2℃、75±5%RH)6ヶ月間保管後、検体を採取して下記条件によって分析した。
-移動相A:トリエチルアミン0.9mLを水650mLに溶かした後、リン酸でpH3.0になるように調節する。
-移動相B:メタノールとアセトニトリルを130:220の体積比で混合する。
-希釈液:移動相Aと移動相Bを650:350比率で混合する。
-標準液:類縁物質A標準品5mgおよび類縁物質B標準品5mgを秤量して50mL容量フラスコに入れ希釈液を加えて溶かした後、標線を合わせて類縁物質標準原液とする。検液1.0mLを取って100mL容量フラスコに入れ、希釈液を入れて標線を合わせる。この液5.0mLおよび類縁物質標準原液1.0mLを取って100mL容量フラスコに入れ希釈液を入れて正確に100mLにして標準液とする(類縁物質A、B:1.0μg/mL、ピルフェニドン:0.5μg/mL)。
検出器:紫外部吸光光度計
類縁物質A、B(測定波長:310nm、Reference:380nm)
未知類縁物質(測定波長:220nm、Reference:380nm)
カラム:内直径約4.6mm、長さ約250mmのステンレス鋼管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリルシリカゲルを充電する。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:移動相AおよびBを持って以下の表18のように段階的または濃度傾け的に制御する。
類縁物質AおよびBの量(%)=
AT:検液310nm波長で得られた類縁物質AおよびBのピーク面積
AS:標準液310nm波長で得られた類縁物質AおよびBのピーク面積
WS:標準品採取量(mg)
WT:検体採取量(mg)
MW:この薬1錠の平均質量(mg)
C:この薬1錠当り主成分表示量(200mg)
0.02:標準液と検液の希釈倍数
P:各類縁物質標準品の純度(%)
個別未知類縁物質の量(%)=
AT:検液220nm波長で得られた個別未知類縁物質のピーク面積注1)
AS:標準液220nm波長で得られたピルフェニドンのピーク面積
CS:標準液中のピルフェニドンの濃度(mg/mL)
CT:検液中のピルフェニドンの濃度(mg/mL)
総類縁物質(%)
=類縁物質Aの量(%)+類縁物質Bの量(%)+個別未知類縁物質の量(%)の和(%)
注1)220nm波長で類縁物質A、Bピークは除外する。
Claims (16)
- 有効成分としてピルフェニドンを含み、投与時の最高血中濃度到達時間(Tmax)が投与後1.2時間以後である、安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を含むコア;および前記コア外部に位置する2種以上の互いに異なるコーティングを含み、前記2種以上の互いに異なるコーティングは水溶性または不溶性高分子を含むコーティングおよび腸溶性高分子を含むコーティングからなるものである、請求項1に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記最高血中濃度到達時間は投与後2~4時間である、請求項1に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 投与後1時間内の累積血中濃度が最高血中濃度に対比して0~5%である、請求項1に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記ピルフェニドンを全体製剤重量に対して10~99重量%を含む、請求項1に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記ピルフェニドンを200~600mg含む、請求項1に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記水溶性または不溶性高分子を含むコーティングと腸溶性高分子を含むコーティングの重量比は1:60~1:1である、請求項2に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記水溶性または不溶性高分子は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルアルコールヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールからなる群より選択される1種以上である、請求項2に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記腸溶性高分子は、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、およびポリビニルアセテートフタレートからなる群より選択される1種以上の腸溶性高分子を含む、請求項2に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記腸溶性高分子はメタクリル酸共重合体を含む、請求項9に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- 前記腸溶性高分子を含むコーティングは、ジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケートおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される1種以上の可塑剤をさらに含む、請求項2に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。
- a)有効成分であるピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階;
b)前記段階a)で製造された混合物に結合剤を付加し顆粒を得る段階;
c)前記段階b)で製造された顆粒と滑沢剤を混合し打錠してコアを製造する段階;
d)前記段階c)で製造されたコアを水溶性または不溶性高分子を含む1次コーティング基剤を使用して1次コーティング錠を製造する段階;
e)前記段階d)で製造された1次コーティング錠に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング基剤でコーティングする段階を含む、
請求項1~11のうちのいずれか一項による安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。 - 前記1次コーティング基剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルアルコールヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールからなる群より選択される1種以上の水溶性または不溶性高分子を含む、請求項12に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。
- 前記腸溶コーティング基剤は、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、およびポリビニルアセテートフタレートからなる群より選択される1種以上の腸溶性高分子を含む、請求項12に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。
- 前記腸溶コーティング基剤はメタクリル酸共重合体を含む、請求項14に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。
- 前記腸溶コーティング基剤は、ジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケートおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される1種以上の可塑剤;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクからなる群より選択される1種以上の滑沢剤;および酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群より選択される1種以上の遮光剤を含む、請求項12に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。
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