TWI434833B - 用於合成吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）的改良方法 - Google Patents

Description

用於合成吡非尼酮(PIRFENIDONE)的改良方法 【相關申請案之交叉參考】

本申請案主張2009年6月3日申請之美國臨時申請案第61/183,588號之權利，該案以全文引用的方式併入本文中。

本揭示案大體上係關於合成吡非尼酮之方法。更明確地說，本揭示案係關於使用具有小於約0.15重量%二溴苯之溴苯且使用氧化亞銅(I)作為催化劑替代鹵化亞銅(I)或鹵化銅(II)來製備吡非尼酮之方法。

吡非尼酮為具有185.23道爾頓(dalton)之分子量的非肽合成分子。其化學元素可表示為C₁₂ H₁₁ NO且其結構為已知。已設計出吡非尼酮之合成。已製造出吡非尼酮且作為廣譜抗纖維化藥物正進行臨床評估。吡非尼酮經由以下方式具有抗纖維化性質：降低TNF-α表現、降低PDGF表現且降低膠原蛋白表現。若干吡非尼酮研究中新藥申請(IND)目前已在美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)存檔。針對肺纖維化、腎小球硬化及肝硬化之II期人類研究已開始或完成。已存在的其他II期研究係使用吡非尼酮治療良性前列腺肥大、肥厚性瘢痕(瘢痕瘤)及類風濕性關節炎。

已知吡非尼酮之一重要用途為向罹患纖維化病狀(諸如哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome；HPS)相關性肺纖維化及特發性肺纖維化(IPF))之患者提供治療益處。吡非尼酮顯示預防或消除損傷組織(包括肺、皮膚、關節、腎、前列腺及肝)相關性纖維化中所見的過量瘢痕組織。已公開及未公開之基礎及臨床研究表明吡非尼酮可安全地延緩或抑制纖維化病變之進行性增大、消除先已存在的纖維化病變及預防組織損傷後新纖維化病變之形成。

應理解，吡非尼酮藉以發揮其治療效果之一機制為調節細胞激素作用。吡非尼酮為致纖維化細胞激素及TNF-α之有效抑制劑。已充分證明吡非尼酮抑制諸如TGF-β1、bFGF、PDGF及EGF之多種致纖維化細胞激素之過度生物合成或釋放。Zhang S等人,Australian New Eng. J. OphthaL, 26:S74-S76(1998)。實驗報導亦顯示吡非尼酮阻斷巨噬細胞及其他細胞合成及釋放過量TNF-α。Cain等人,Int. J. Immunopharm .,20:685-695(1998)。

已在臨床試驗中對吡非尼酮用於治療IPF進行研究。因此，需要提供具有足夠純度作為活性醫藥成份(API)之吡非尼酮且包含有效及經濟製程之合成流程。先前批次之吡非尼酮顯示具有微量的乙酸乙酯(例如約2 ppm)及丁醇殘餘溶劑。

本文中揭示製備吡非尼酮之方法。更明確地說，本文中揭示合成吡非尼酮之方法，其包含在足以形成吡非尼酮之條件下將溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亞銅及有機溶劑混合，其中溴苯包含小於約0.15重量%二溴苯。可在提高的溫度，例如至少約100℃下進行混合。有機溶劑可包含二甲基甲醯胺。

在一些具體實例中，該方法進一步包含用鹽水溶液洗滌吡非尼酮。鹽水溶液可包含約10 wt%至約15 wt%氯化鈉。在多個具體實例中，該方法進一步包含用萃取溶劑萃取吡非尼酮。萃取溶劑可包含甲苯。

在多個具體實例中，該方法進一步包含將鹼與溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亞銅及有機溶劑混合。鹼可為無機鹼。在特定具體實例中，無機鹼包含碳酸鹽，且更明確地說，碳酸鉀。

在一些具體實例中，該方法進一步包含使吡非尼酮自包含庚烷及甲苯之溶劑混合物中結晶，從而形成純化之吡非尼酮。該方法亦可進一步包含藉由以下步驟使純化之吡非尼酮再結晶：在提高的溫度下在酸性水溶液中溶解純化之吡非尼酮之至少一部分；向吡非尼酮溶液中添加鹼性溶液直至pH值為至少約11；及冷卻鹼性吡非尼酮溶液至低於約20℃之溫度，從而形成再結晶之吡非尼酮。在一些情況下，提高的溫度為至少約40℃。在多種情況下，酸性水溶液包含鹽酸。在一些情況下，鹼性溶液包含氫氧化鈉。在多種情況下，鹼性吡非尼酮溶液冷卻至低於約10℃之溫度。在一些情況下，在乙酸乙酯及丁醇不存在下進行吡非尼酮之純化。在特定情況下，藉由本文中揭示之方法製備之吡非尼酮具有至少98%(以重量或莫耳比計)之純度且基本上不含或不含乙酸乙酯及丁醇，其中「基本上不含」描述一種產物在合成過程中不特意添加乙酸乙酯及丁醇，如本文中所描述。基本上不含乙酸乙酯及/或丁醇之吡非尼酮組成物可允許微量乙酸乙酯及/或丁醇(其為殘留雜質)存在，例如，存在於合成過程(諸如本文中所描述之合成過程)所用的試劑或起始物質中。所製備之吡非尼酮之純度可為至少99%(以重量或莫耳比計)且更佳為至少99.9%(以重量或莫耳比計)。

在另一態樣中，本文中揭示具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)之二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質，且較佳小於約0.05%(以重量或莫耳比計)之二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質的吡非尼酮。

在又一態樣中，本文中揭示具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)之雜質的吡非尼酮，當藉由液相層析分析時，與吡非尼酮之滯留時間相比，該雜質洗提的相對滯留時間為約1.95。吡非尼酮較佳具有小於約0.05%(以重量或莫耳比計)、相對滯留時間為1.95之雜質。

在又一態樣中，本文中揭示具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)之雜質的吡非尼酮，當藉由液相層析分析時，與吡非尼酮之滯留時間相比，該雜質洗提的相對滯留時間為約1.24。吡非尼酮較佳具有小於約0.05%(以重量或莫耳比計)、相對滯留時間為1.24之雜質。

在另一態樣中，描述包含如本文中揭示之吡非尼酮及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

本文中揭示用於製備吡非尼酮之改良方法。該方法包含使用氧化亞銅催化劑使5-甲基-2-吡啶酮與溴苯在有機溶劑中偶合。不希望受任何特定理論限制，咸信溴苯之純度為重要的，因為溴苯中之大量二溴苯雜質可產生二聚物型副產物，其可使所得吡非尼酮之純化複雜化。此等二聚物型副產物不能存在於旨在作為活性醫藥成份(API)市售之產品中且其難以自預定吡非尼酮產物中移除。因此，所揭示方法中使用之溴苯中的二溴苯含量較佳小於約0.15%(以重量或莫耳比計)且更佳小於約0.1%(以重量或莫耳比計)或小於0.05%(以重量或莫耳比計)。吡非尼酮之合成展示於以下流程1中。

如本揭示案全文所用，化合物之雜質及純度以百分比(%)報導。除非特定情況下另外指示，否則此百分比可根據樣品或組成物之重量(例如wt%)或根據莫耳比加以評估。可使用諸如高壓/高效液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)或毛細管電泳(CE)之此等層析技術量測莫耳比(例如莫耳百分比)。莫耳比為指定化合物與存在之所有化合物之分子比。

溴苯較佳為純單溴苯。溴苯較佳不含1,4-二溴苯。溴苯較佳不含所有二溴苯(亦即，1,2-二溴苯、1,3-二溴苯及1,4-二溴苯)。溴苯較佳不含三溴苯(亦即，1,2,3-三溴苯、1,2,4-三溴苯及1,3,5-三溴苯)。溴苯較佳不含四溴苯(亦即，1,2,3,4-四溴苯、1,2,3,5-四氯苯及1,2,4,5-四溴苯)。溴苯較佳不含五溴苯及六溴苯。

偶合反應之有機溶劑可為任何相容的有機溶劑，諸如非質子性極性溶劑。非限制性實例包括四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、二甲基亞碸、環丁碸及其混合物。在特定較佳具體實例中，有機溶劑包含二甲基甲醯胺。可視反應進行的溫度而定來選擇適當溶劑。溶劑較佳具有高於或約為反應溫度的沸點。

可在提高的溫度下進行反應。提高的溫度為任何高於室溫(約25℃)之溫度且可為例如至少約50℃、至少約70℃、至少約75℃、至少約80℃、至少約85℃、至少約90℃、至少約95℃、至少約100℃、至少約105℃、至少約110℃、至少約115℃、至少約120℃、至少約125℃、至少約130℃或至少約135℃。

可在鹼存在下進行反應。在一些情況下，鹼可為無機鹼。無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物。在一具體實例中，鹼包含碳酸鉀。

在由偶合反應形成吡非尼酮後，可視情況用鹽水溶液洗滌吡非尼酮。此洗滌步驟可移除在偶合反應期間使用或形成之鹽。鹽水溶液可為氯化鈉溶液，例如飽和鹽水溶液。高濃度氯化鈉溶液提供水層中吡非尼酮之低產量損失，但低濃度氯化鈉溶液提供與二甲基甲醯胺之較佳相容性。因此，最佳氯化鈉溶液濃度為高足以最小化水層中吡非尼酮之損失，但低足以允許水層中存在最大量二甲基甲醯胺。因此，在一些具體實例中，以溶液重量計，氯化鈉溶液在約10 wt%至約20 wt%氯化鈉範圍內。

另外或可替代地，可用有機溶劑萃取吡非尼酮以移除雜質，諸如來自偶合反應之殘餘有機溶劑(例如二甲基甲醯胺)。萃取有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷及其混合物。

在特定具體實例中，用甲苯萃取吡非尼酮。用甲苯萃取可允許殘餘二甲基甲醯胺存留於水層中。

可使吡非尼酮沉澱以形成更純形式之吡非尼酮。可在最少量的甲苯及庚烷中溶解粗吡非尼酮且加熱至例如約50℃至約100℃。緩慢冷卻溶液至約-5℃至約5℃以允許吡非尼酮沉澱。所得固體吡非尼酮沉澱物可經由過濾收集且乾燥。

另外或可替代地，可使吡非尼酮結晶以形成更純之吡非尼酮。結晶時，可在諸如至少約35℃、至少約40℃或約40℃至約50℃之高溫下在酸性溶液中溶解或部分溶解吡非尼酮。酸性溶液可包含任何相容的無機或有機酸。酸性溶液較佳包含無機酸。所涵蓋之無機酸之非限制性實例包括硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸及其混合物。在特定具體實例中，酸性溶液包含鹽酸。

所得酸性吡非尼酮溶液接著可藉由添加鹼性溶液加以處理直至吡非尼酮溶液之pH值為至少約11。鹼性溶液可包含任何相容的無機或有機鹼。鹼性溶液較佳為無機鹼。所涵蓋之無機鹼之非限制性實例包括氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物。在特定具體實例中，鹼性溶液包含氫氧化鈉。

接著可緩慢冷卻鹼性吡非尼酮溶液至低於約10℃，或約0℃至約9℃。所得結晶吡非尼酮接著可經由過濾收集且乾燥。

對於臨床試驗中用作API之吡非尼酮，重要的是使微量溶劑的含量最小化，例如管制需要時。因此，在一態樣中，吡非尼酮基本上不含或不含乙酸乙酯或丁醇，例如在任何步驟中均不使用乙酸乙酯及/或丁醇而製備的吡非尼酮。在一些情況下，吡非尼酮具有小於約30 ppm之甲苯、庚烷或其兩者，且較佳具有小於約20 ppm之甲苯、庚烷或其兩者。所製備之吡非尼酮之純度為至少98%(以重量或莫耳比計)，且純度較佳可為至少99重量%(以重量或莫耳比計)，或至少99.5重量%(以重量或莫耳比計)，或至少99.6重量%(以重量或莫耳比計)，至少99.7重量%(以重量或莫耳比計)，至少99.8重量%(以重量或莫耳比計)，或至少99.9重量%(以重量或莫耳比計)。

另外或可替代地，本文中揭示之吡非尼酮，例如使用本文中揭示之方法製備的吡非尼酮，可具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)，小於約0.05%(以重量或莫耳比計)，小於約0.04%(以重量或莫耳比計)，小於約0.03%(以重量或莫耳比計)，小於約0.02%(以重量或莫耳比計)，或小於約0.01%(以重量或莫耳比計)之二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質。該二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質之實例包括以下一或多者：

另外或可替代地，吡非尼酮可具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)，小於約0.05%(以重量或莫耳比計)，小於約0.04%(以重量或莫耳比計)，小於約0.03%(以重量或莫耳比計)，小於約0.02%(以重量或莫耳比計)，或小於約0.01%(以重量或莫耳比計)之雜質，當藉由液相層析分析時，與吡非尼酮之滯留時間相比，該雜質具有約1.95之相對滯留時間(RRT)。另外或可替代地，吡非尼酮可具有小於約0.1%(以重量或莫耳比計)，小於約0.05%(以重量或莫耳比計)，小於約0.04%(以重量或莫耳比計)，小於約0.03%(以重量或莫耳比計)，小於約0.02%(以重量或莫耳比計)，或小於約0.01%(以重量或莫耳比計)之雜質，當藉由液相層析分析時，與吡非尼酮之滯留時間相比，該雜質具有約1.24之相對滯留時間(RRT)。

液相層析(LC)分析吡非尼酮之例示性方法為使用Hewlett-Packard 11000液相層析儀，其配備有在220 nm及310 nm下操作之UV偵測器及ZORBAX SB-Aq C-18,5.0 μm,250 mm×4.6 mm管柱。移動相為移動相A(MPA)(含有200 μL磷酸之1000 mL水)及移動相B(MPB)(乙腈)，其在35℃之柱溫下以1.0 mL/min之流動速率抽吸通過管柱。MPA與MPB之混合物具有如下25分鐘操作過程之梯度特徵：

醫藥組成物

儘管本文中所描述之吡非尼酮可單獨投予，但較佳調配吡非尼酮為醫藥組成物。詳言之，醫藥組成物可適用於治療或預防發炎病狀，例如，與p38活性或細胞激素活性或其任何組合相關之病狀。醫藥組成物為可試管內或活體內或以兩者結合之方式投予個體以治療或改善病狀之任何組成物。在較佳具體實例中，醫藥組成物可活體內投予。個體可包括一或多個細胞或組織，或生物。個體較佳為哺乳動物。哺乳動物包括任何哺乳動物，諸如作為非限制性實例之牛、豬、綿羊、山羊、馬、駱駝、水牛、貓、犬、大鼠、小鼠及人類。極佳個體哺乳動物為人類。

在具體實例中，視特定投藥方式及劑型而定，醫藥組成物可用諸如載劑、溶劑、穩定劑、佐劑、稀釋劑等醫藥學上可接受之賦形劑調配。視調配物及投藥途徑而定，醫藥組成物通常應調配而達成生理相容之pH值且可在約pH 3至約pH 11，較佳約pH 3至約pH 7範圍內。在替代性具體實例中，pH較佳調節為約pH 5.0至約pH 8範圍內。更特定言之，醫藥組成物可包含治療或預防有效量之至少一種本文中所描述之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組成物可視情況包括有效治療或預防細菌性感染之第二活性成份(例如防腐劑，諸如抗菌劑或抗微生物劑)。

調配物，例如非經腸或口服調配物，最典型地為固體、液體溶液、乳液或懸浮液，而經肺投予之可吸入調配物通常為液體或粉末，其中粉末調配物通常較佳。較佳醫藥組成物亦可調配為冷凍乾燥固體，其在投藥之前用生理相容溶劑復原。替代性醫藥組成物可調配為糖漿、乳膏劑、軟膏劑、錠劑及類似劑型。

術語「醫藥學上可接受之賦形劑」指代用於投予藥劑(諸如本文中所描述之化合物)的賦形劑。該術語指可投予而無異常毒性的任何醫藥賦形劑。

醫藥學上可接受之賦形劑部分地依據所投予之特定組成物以及用於投予組成物之特定方法確定。因此，醫藥組成物存在廣泛多樣之適當調配物(參看例如Remington's Pharmaceutical Sciences)。

適當賦形劑可為載劑分子，包括代謝緩慢的巨大分子，諸如蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚胺基酸、胺基酸共聚物及失活病毒粒子。其他例示性賦形劑包括抗氧化劑(例如抗壞血酸)、螯合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精、羥基烷基纖維素及/或羥基烷基甲基纖維素)、硬脂酸、液體(例如油、水、鹽水、甘油及/或乙醇)濕潤劑或乳化劑、pH緩衝物質及類似物。醫藥學上可接受之賦形劑之定義亦包括脂質體。

本文中所描述之醫藥組成物可調配成任何適用於預定投藥方法之形式。例如當意欲口服時，可製備例如錠劑、糖衣錠、口含劑、水性或油性懸液劑、非水溶液、可分散散劑或粒劑(包括微米尺寸化粒子或奈米粒子)、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據此項技術中已知的任何用於製備醫藥組成物之方法製備意欲口服使用之組成物，且該等組成物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，從而提供適口製劑。

尤其適於與錠劑結合使用之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；崩解劑，諸如交聯聚維酮(povidone)、玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如聚維酮、澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。

錠劑可為無包衣錠劑或由已知技術(包括微膠囊化)包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收且從而提供更長時間的持續作用。舉例而言，時間延遲物質(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可單獨或與蠟一起用作包衣或基質。

口服使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式存在，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式存在，其中活性成份與非水性介質或油性介質(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

在另一具體實例中，醫藥組成物可調配為懸浮液，其包含具體實例之化合物與適於製造懸浮液之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合。

在又一具體實例中，醫藥組成物可調配為可分散散劑及粒劑，其適於藉由添加適當賦形劑來製備懸浮液。

適於與懸浮液結合使用之賦形劑包括懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、阿拉伯膠)；分散劑或濕潤劑(例如天然存在之磷脂(例如卵磷酯)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯))；及增稠劑(例如卡波姆(carbomer)、蜂蠟、硬石蠟或十六醇)。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如乙酸、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸正丙酯)；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。

醫藥組成物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油；礦物油，諸如液體石蠟；或此等油之混合物。適當乳化劑包括天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆磷脂，衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，諸如單油酸脫水山梨糖醇酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。可以甜味劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖調配糖漿及酏劑。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。

此外，醫藥組成物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性乳液或油性懸浮液。一般技術者可使用彼等適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑(包括上述彼等物)調配此乳液或懸浮液。無菌可注射製劑亦可為含於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如含於1,2-丙二醇中之溶液。

無菌可注射製劑亦可製備為冷凍乾燥粉末。可使用之可接受之媒劑及溶劑包含水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為達成此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，亦可使用脂肪酸(例如油酸)製備可注射劑。

為獲得醫藥組成物之穩定水溶性劑型，可在有機或無機酸之水溶液(諸如0.3 M丁二酸(更佳為檸檬酸)溶液)中溶解本文中所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。若不能獲得可溶性鹽形式，則可在適當共溶劑或共溶劑之組合中溶解化合物。適當共溶劑之實例包括醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及類似物，其濃度範圍為總體積之約0至約60%。在一具體實例中，在DMSO中溶解活性化合物且用水稀釋。

醫藥組成物亦可呈活性成份之鹽形式於適當水性媒劑(諸如水或等張鹽水或右旋糖溶液)中之溶液形式。亦涵蓋藉由化學或生化部分之取代或添加(例如藉由酯化作用、糖基化作用、聚乙二醇化作用(PEGylation)等)而經修飾的化合物，從而使其更適於傳遞(例如增加溶解度、生物活性、適口性，降低不良反應等)。

在較佳具體實例中，本文中所描述之吡非尼酮可針對口服使用而調配於適於低溶解度化合物之以脂質為基礎之調配物中。以脂質為基礎之調配物通常可增強該等化合物之口服生物可用性。

因此，較佳醫藥組成物包含治療或預防有效量之本文中所描述之吡非尼酮，以及選自由中鏈脂肪酸及其丙二醇酯(例如食用脂肪酸(諸如辛酸脂肪酸及癸酸脂肪酸)之丙二醇酯)組成之群的至少一種醫藥學上可接受之賦形劑及醫藥學上可接受之界面活性劑，諸如聚氧乙烯40氫化蓖麻油。

在替代性較佳具體實例中，可添加環糊精作為水溶性增強劑。較佳環糊精包括α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精之羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基及麥芽三糖基衍生物。尤其較佳的環糊精溶解性增強劑為羥丙基-o-環糊精(BPBC)，其可添加至任一上述組成物中以進一步改良具體實例之化合物之水溶性特徵。在一具體實例中，組成物包含約0.1%至約20%羥丙基-o-環糊精，更佳約1%至約15%羥丙基-o-環糊精，且甚至更佳約2.5%至約10%羥丙基-o-環糊精。溶解性增強劑之用量將視組成物中本發明化合物之含量而定。

醫藥組成物含有當以適當給藥方案使用時足以達成所欲治療效果之活性成份總量。更明確地說，在一些具體實例中，醫藥組成物含有治療有效量之活性成份。可與載劑物質合併從而產生單一劑型之吡非尼酮總量將視所治療主體及特定投藥方式而變。較佳為根據預期給藥方案調配組成物，以便向接受組成物之患者投予0.01至100毫克/公斤體重/天之劑量的吡非尼酮。可以分次日劑量(例如每天兩次、每天三次、每天四次)提供總日劑量且以多個含有亞治療劑量之劑型投予(例如每個劑型267 mg，以每天三次每次三個劑型投予，總共投予九個劑型，例如2403毫克/天吡非尼酮)。

實例

溴苯與5-甲基-2-吡啶酮之偶合

向惰性反應器中饋入5-甲基-2-吡啶酮(1.0當量)、碳酸鉀(1.2當量)、氧化亞銅(I)(0.05當量)、溴苯(1.8當量，純度為至少98%，較佳至少99%，或至少99.8%)及二甲基甲醯胺(2.0體積當量)。加熱此混合物至125℃保持約18小時。收集樣品且分析反應完成情況。若反應完成情況不令人滿意，則將反應物在125℃下再保持2小時。接著冷卻反應混合物至25℃以形成漿料。

所得漿料在納茲(Nutsche)過濾器中過濾以移除鹽。用甲苯沖洗濾餅兩次。在容器(A)中收集母液及製程液體。向產物溶液中饋入氯化鈉溶液(15%)。使用32%氫氧化鈉溶液調節pH至大於或等於11.5。接著攪拌混合物。攪拌停止後，使混合物沉降至少30分鐘從而允許兩相分離。分離有機層且用甲苯萃取水層。向有機層中添加甲苯萃取物。接著用15%氯化鈉溶液洗滌合併之有機物且攪拌至少15分鐘。停止攪拌且讓各層沉降至少30分鐘。分離有機層與水層，且接著藉由使有機層在20-25℃下經2小時流經Zeta Carbon過濾器來進行碳處理。經碳處理之溶液接著在真空下濃縮以移除所有水及大部分甲苯。

接著向濃縮溶液中添加庚烷且加熱至約80℃。溶液經至少7小時緩慢冷卻至約0℃。使用納茲過濾器/乾燥器、藉由過濾收集自溶液沉澱出之吡非尼酮且乾燥。用甲苯與庚烷之混合物洗滌(在0℃下)吡非尼酮餅兩次，接著在約42℃之溫度下真空乾燥。形成粗吡非尼酮，產率為約85%。

吡非尼酮之結晶

向惰性反應器中饋入吡非尼酮、32%鹽酸溶液及去離子水。加熱混合物至約45℃，接著將32%氫氧化鈉溶液滴定入混合物中直至pH值為至少11。在滴定期間保持混合物之溫度為約45℃。pH達到至少11後，接著使混合物經至少2小時緩慢冷卻至5℃。吡非尼酮自此冷卻溶液中結晶且在納茲過濾器/乾燥器中分離。(在5℃下)用去離子水洗滌吡非尼酮餅兩次。接著在過濾器/乾燥器中、在約45℃之溫度下真空乾燥吡非尼酮。亦經由環式磨來研磨吡非尼酮以使粒度降低至小於150 μm。

接著分析所得吡非尼酮且所觀測到之殘餘溶劑僅為約10至13 ppm之甲苯及庚烷。吡非尼酮中未偵測到乙酸乙酯或丁醇。純化之吡非尼酮中雙共軛物之含量為0.03%或小於0.03%。純化之吡非尼酮中之所有雜質小於約0.05%。

前述說明僅為清楚理解而提供且不應理解為其具有不必要限制，一般技術者可顯見本發明範疇內之修改。

在通篇本說明書中，除非另有描述，否則當描述方法包括步驟、組份或物質時，應瞭解該等組成物亦可基本上由所述步驟、組份或物質之任何組合組成或由所述步驟、組份或物質之任何組合組成。

本文中揭示之方法及其個別步驟可手控地及/或藉助於電子設備實施。儘管已參考特定具體實例描述方法，但一般技術者將易於瞭解可使用其他方式進行與該等方法相關之動作。舉例而言，除非另有描述，否則可在不偏離該方法之範疇或精神情況下改變多個步驟之次序。此外，一些個別步驟可組合、省略或進一步細分為其他步驟。

本文中引用之所有專利案、公開案及參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。在本揭示案與併入之專利案、公開案及參考文獻之間存在衝突情況下，應以本揭示案為準。

Claims (29)

1. 一種合成吡非尼酮(pirfenidone)之方法，其包含在足以形成吡非尼酮的條件下將溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亞銅及有機溶劑混合，其中以重量或莫耳比計，該溴苯包含小於約0.15%之二溴苯，其中該吡非尼酮具有以重量或莫耳比計之至少99%之純度且不具有以重量或莫耳比計之大於0.05%之雜質。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含用鹽水溶液洗滌該吡非尼酮。
3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中以該溶液之總重量計，該鹽水溶液包含約10wt%至約15wt%範圍內之氯化鈉。
4. 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含用萃取有機溶劑萃取該吡非尼酮。
5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該萃取有機溶劑包含甲苯。
6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在提高溫度下進行該混合。
7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該溫度為至少約100℃。
8. 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含將鹼與該溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亞銅及有機溶劑混合。
9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該鹼為無機鹼。
10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該無機鹼包含 碳酸鹽。
11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該碳酸鹽包含碳酸鉀。
12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑包含二甲基甲醯胺。
13. 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含使該吡非尼酮自包含庚烷及甲苯之溶劑混合物中結晶，從而形成純化之吡非尼酮。
14. 如申請專利範圍第13項之方法，進一步包含藉由以下步驟使該純化之吡非尼酮再結晶，在提高溫度下在酸性水溶液中溶解該純化之吡非尼酮之至少一部分以形成吡非尼酮溶液；向該吡非尼酮溶液添加鹼性溶液直至pH值為至少約11；及冷卻該鹼性吡非尼酮溶液至低於約20℃之溫度以形成再結晶之吡非尼酮。
15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該提高溫度為至少約40℃。
16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該酸性水溶液包含鹽酸。
17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該鹼性溶液包含氫氧化鈉。
18. 如申請專利範圍第14項之方法，包含冷卻該鹼性吡非尼酮溶液至低於約10℃之溫度。
19. 如申請專利範圍第13項之方法，包含在乙酸乙酯及 丁醇不存在下進行該純化。
20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中以重量或莫耳比計，該溴苯包含小於約0.1%之二溴苯。
21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中以重量或莫耳比計，該溴苯包含小於約0.05%之二溴苯。
22. 一種方法，其包含：(a)在足以形成吡非尼酮的條件下將溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亞銅及有機溶劑混合，其中以重量或莫耳比計，該溴苯包含小於約0.15%之二溴苯，且其中該吡非尼酮具有以重量或莫耳比計之至少99%之純度且不具有以重量或莫耳比計之大於0.05%之雜質；以及(b)藉由結合該吡非尼酮與醫藥上可接受之賦形劑將該吡非尼酮調配至醫藥組成物中。
23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該醫藥組成物為固體、液體溶液、乳液、懸浮液、散劑、糖漿、酏劑、乳膏劑、軟膏劑、錠劑、膠囊、糖衣錠、口含劑或粒劑的形式。
24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該醫藥組成物適用於口服。
25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該醫藥組成物為粒劑、膠囊或錠劑的形式。
26. 如申請專利範圍第1項之方法，其中以重量或莫耳比計，該吡非尼酮具有至少99.9%之純度。
27. 如申請專利範圍第1項之方法，其中以重量或莫耳比計，該吡非尼酮具有小於約0.1%之二(5-甲基-2-吡啶酮) 苯雜質。
28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中以重量或莫耳比計，該吡非尼酮具有小於約0.05%之二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質。
29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中以重量或莫耳比計，該吡非尼酮具有小於約0.01%之二(5-甲基-2-吡啶酮)苯雜質。