KR20120016277A - 피르페니돈을 합성하기 위한 개선된 방법 - Google Patents

피르페니돈을 합성하기 위한 개선된 방법 Download PDF

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Abstract

약 0.15중량%미만으로 디브로모벤젠을 가지는 브로모벤젠으로부터 피르페니돈을 합성하기 위한 과정이 개시된다. 또한 에틸 아세테이트 또는 n-부탄올을 이용하지 않고 피르페니돈을 합성하는 과정, 및 제어된 수준의 에틸 아세테이트, n-부탄올, 디(5-메틸-2-피리디논)벤젠을 가지는 피르페니돈, 및 명시된 체류 시간을 가지는 다른 불순물이 개시된다. 또한 개시된 피르페니돈을 포함하는 제형화된 투여 형태가 개시된다.

Description

피르페니돈을 합성하기 위한 개선된 방법{IMPROVED METHOD FOR SYNTHESIZING PIRFENIDONE}
본 개시는 일반적으로 피르페니돈을 합성하기 위한 방법에 대한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 개시는 약 0.15중량% 미만의 디브로모벤젠을 가지는 브로모벤젠 시약을 사용하고, 촉매로서 할로겐화 구리(I) 또는 (II) 대신에 산화구리(I)를 사용하여 피르페니돈을 제조하는 과정에 대한 것이다.
관련 출원의 참조
2009년 6월 3일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/183,588호의 이익이 본 출원을 통해 청구되며, 해당 개시의 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
피르페니돈은 185.23 달톤의 분자량을 가진 비-펩티드 합성 분자이다. 이의 화학 원소는 C12H11NO로 표현되고, 이의 구조는 공지이다. 피르페니돈의 합성이 수행된 바 있다. 피르페니돈이 제조되고 광범위 항-섬유 약제로서 임상적으로 평가된다. 피르페니돈은 다음을 통해 항-섬유 특성을 가진다: 저하된 TNF-α 발현, 저하된 PDGF 발현, 및 저하된 콜라겐 발현. 여러가지 피르페니돈 임상시험 진행승인(Investigational New Drug Applications, INDs)이 현재 미국 식품의약국(FDA)에 신청되어 있다. 폐섬유증, 신사구체 경화증, 및 간경변증에 대한 제2상(Phase II) 인체 실험이 개시되었거나 완료되었다. 양성 전립선 비대증, 비후성 반흔(켈로이드), 및 류마티스 관절염을 치료하기 위해 피르페니돈을 사용한 다른 제2상 연구가 존재했다.
피르페니돈의 한 가지 중요한 용도는 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak Syndrome, HPS)과 같은 폐섬유증 및 특발성 폐섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)과 연관된 섬유증 용태로 고통받는 환자에게 치료 이익을 제공하는 것으로 공지이다. 피르페니돈은 폐, 피부, 관절, 신장, 전립선, 및 간의 손상 조직을 비롯한 손상된 조직과 연관된 과도한 섬유증에서 발견되는 반흔 조직을 예방하거나 제거하는 약리학적 성능을 보여준다. 공개된 및 미공개된 기초적 및 임상적 연구들은 피르페니돈이 섬유화 병변의 점진적 확장을 안전하게 늦추거나 억제할 수 있음, 기존 섬유화 병변을 제거할 수 있음, 및 조직 손상에 따르는 새로운 섬유화 병변의 생성을 막을 수 있음을 제안한다.
피르페니돈이 사이토카인 활성을 조절하여 이의 치료 효과를 발휘하는 한 가지 메커니즘이 주지된다. 피르페니돈은 섬유발생 사이토카인 및 TNF-α의 강력한 억제제이다. 피르페니돈이 과도한 생합성 또는 TGF-β1, bFGF, PDGF, 및 EGF와 같은 다양한 섬유발생 사이토카인의 방출을 억제함이 잘 기록되어 있다. Zhang S et al., Australian New Eng. J. Ophthal.,26:S74-S76(1998).실험 보고 또한 피르페니돈이 대식 세포 및 다른 세포로부터 과도한 양의 TNF-α의 합성 및 방출을 차단하는 것을 보여준다. Cain et al., Int.J.Immunopharm.,20:685-695(1998).
피르페니돈은 IPF를 치료에 사용하기 위한 임상적 실험에서 연구되었다. 그러므로, 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)으로서 충분한 순도를 가지는 피르페니돈을 제공하고, 효과적이고 경제적인 과정을 포함하는 합성 도식에 대한 수요가 존재한다. 이전의 회분의 피르페니돈은 잔여 용매 미량(예를 들면, 약 2 ppm)의 에틸 아세테이트 및 부탄올을 가지는 것으로 나타났다.
피르페니돈을 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
더욱 구체적으로는, 피르페니돈을 형성하기에 충분한 조건하에 브로모벤젠, 5-메틸-2-피리돈, 산화제일구리, 및 유기 용매를 섞는 것을 포함하는 피르페니돈의 합성 방법이 본 명세서에 개시되며, 여기서 브로모벤젠은 약 0.15중량% 미만으로 디브로모벤젠을 포함한다. 혼합은 고온하에, 예를 들면 적어도 약 100℃에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 방법은 식염수로 피르페니돈을 세척하는 것을 더욱 포함한다. 식염수 용액은 10 wt% 내지 약 15 wt%의 염화나트륨을 포함할 수 있다. 여러 다양한 구체예에서, 방법은 파르페니돈을 추출 용매로 추출하는 것을 더욱 포함한다. 추출 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다.
여러 다양한 구체예에서, 방법은 염기를 브로모벤젠, 5-메틸-2-피리돈, 산화제일구리, 및 유기 용매와 혼합하는 것을 더욱 포함한다. 염기는 무기 염기일 수 있다. 특정한 구체예에서, 무기 염기는 탄산염, 및 더욱 구체적으로는 탄산 칼륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은 헵탄 및 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 피르페니돈을 결정화하여 정제된 피르페니돈을 형성하는 것을 더욱 포함한다. 방법은 또한 정제된 피르페니돈의 적어도 일부를 고온에서 산성 수용액에 용해시켜 피르페니돈 용액을 형성하고; pH가 적어도 약 11이 될 때까지 염기성 용액을 피르페니돈 용액에 첨가하고; 그리고 염기성 피르페니돈 용액을 약 20℃아래의 온도로 냉각시켜 재결정된 피르페니돈을 형성하여 정제된 피르페디논을 재결정화하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고온은 적어도 약 40℃이다. 여러 다양한 경우에, 산성 수용액은 염산을 포함한다. 일부 경우에, 염기성 용액은 수산화 나트륨을 포함한다. 여러 다양한 경우에, 염기성 피르페니돈 용액을 약 10℃ 아래의 온도로 냉각된다. 일부 경우에, 피르페니돈의 정제는 에틸 아세테이트 및 부탄올의 부재에서 수행된다. 특정한 경우에, 본 명세서에 개시된 방법으로 제조된 피르페니돈은 중량으로 또는 몰비로 적어도 98%의 순도를 가지며 본질적으로 에틸 아세테이트 및 부탄올이 없으며, 여기서 본질적으로 없음은 에틸 아세테이트 및 부탄올 중 어느 것도 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 과정 동안 의도적으로 첨가되지 않은 생성물을 기술한다. 에틸 아세테이트 및/또는 부탄올이 본질적으로 없는 피르페니돈 조성물은 동반된(carry-over) 불순물, 즉 본 명세서에 기재된 것과 같은 합성 과정에서 사용되는 시약 또는 출발 물질에 존재하는 불순물인 미량의 에틸 아세테이트 및/또는 부탄올을 허용할 수 있다. 제조된 피르페니돈은 중량으로 또는 몰비로 적어도 99%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 99.9%의 순도를 가질 수 있다.
또 다른 양태에서, 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만의 디(5-메틸-2-피리디논)벤젠 불순물, 및 더욱 바람직하게는 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만의 디(5-메틸-2-피리돈)벤젠 불순물을 가지는 피르페니돈이 본 명세서에 개시된다.
그리고 또 다른 양태에서, 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.95의 상대 체류시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만으로 가지는 피르페니돈이 본 명세서에 개시된다. 바람직하게는, 피르페니돈은 1.95의 상대 체류 시간을 갖는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만으로 가진다.
그리고 또 다른 양태에서, 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.24의 상대 체류시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만으로 가지는 피르페니돈이 본 명세서에 개시된다. 바람직하게는, 피르페니돈은 1.24의 상대 체류 시간을 갖는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만으로 가진다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 피르페니돈을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제가 기재된다.
본 명세서에 개시된 방법으로 제조된 피르페니돈은 중량으로 또는 몰비로 적어도 98%의 순도를 가진다.
피르페니돈 제조를 위한 개선된 공정이 본 명세서에 개시되었다.
이 공정은 산화제일구리 촉매를 이용하여 유기 용매에서 5-메틸-2-피리돈 및 브로모벤젠을 결합시키는 것을 포함한다. 어떤 특정한 이론에도 제한됨을 의도하지 않고, 브로모벤젠의 순도는 매우 중요하다고 여겨지는데, 이는 브로모벤젠의 디브로모벤젠 불순물의 양이 수득된 피르페니돈의 정제를 복잡하게 할 수 있는 이량체-유형 부산물을 야기할 수 있기 때문이다. 이들 이량체-유형 부산물은 원료의약품(API) 판매 목적의 생성물에는 존재할 수 없으며, 이 목적의 피르페니돈 제품에서 제거하기 힘들다. 따라서, 개시된 과정에서 사용되는 브로모벤젠은 바람직하게는 중량으로 또는 몰비로 약 0.15% 미만, 더욱 바람직하게는 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만 또는 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만의 양으로 디브로모벤젠을 가진다. 피르페니돈의 합성이 하기의 도식 1에 나타난다.
도식 1
Figure pct00001
본 개시 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 화합물의 불순물 및 순도는 백분율(%)로 보고된다. 특정한 경우에 대해 다르게 지시되지 않는 한, 이 백분율은 샘플 또는 조성물의 중량에 기반하여 평가될 수 있거나(예를 들면, wt%), 또는 몰비에 기반할 수 있다. 몰비(예를 들면, 몰 백분율)은 이들 크로마토그래피 기술, 가령 고압/고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 또는 모세관 전기영동(capillary electrophoresis, CE)을 이용하여 측정될 수 있다. 몰비는 존재하는 총 화합물에 대한 명시된 화합물의 분자비이다.
브로모벤젠은 바람직하게는 순수한 단일 브로모벤젠이다. 브로모벤젠은 바람직하게는 1,4-디브로모벤젠을 가지지 않는다. 브로모벤젠은 바람직하게는 모든 디브로모벤젠(즉, 1,2-디브로모벤젠, 1,3-디브로모벤젠, 및 1,4-디브로모벤젠)을 가지지 않는다. 브로모벤젠은 바람직하게는 트리브로모벤젠(즉, 1,2,3-트리브로모벤젠, 1,2,4-트리브로모벤젠, 및 1,3,5-트리브로모벤젠)을 가지지 않는다. 브로모벤젠은 바람직하게는 테트라브로모벤젠(즉, 1,2,3,4-테트라브로모벤젠, 1,2,3,5-테트라클로로벤젠, 및 1,2,4,5-테트라브로모벤젠)을 가지지 않는다. 브로모벤젠은 바람직하게는 펜타브로모벤젠 및 헥사브로모벤젠을 가지지 않는다.
결합 반응의 유기 용매는 임의의 혼화성(compatible) 유기 용매, 가령 비양성자성 극성 용매일 수 있다. 비제한적 예로 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 및 이의 혼합물이 포함된다. 바람직한 특정 구체예에서, 유기 용매는 디메틸포름아미드를 포함한다. 적절한 용매의 선택은 반응이 진행되는 온도에 의존할 수 있다. 반응 온도 부근 또는 그 이상의 비등점을 갖는 용매가 선호된다.
반응은 고온에서 수행될 수 있다. 고온은 실온(약 25℃)보다 높은 임의 온도이며, 실시예에 대해 적어도 약 50℃, 적어도 약 70℃, 적어도 약 75℃, 적어도 약 80℃, 적어도 약 85℃, 적어도 약 90℃, 적어도 약 95℃, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 적어도 약 130℃, 또는 적어도 약 135℃일 수 있다.
반응은 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 염기는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기는 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산 칼륨, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 염기는 탄산 칼륨을 포함한다.
결합 반응에서 피르페니돈의 형성에 따라, 피르페니돈은 선택적으로 식염수로 세척될 수 있다. 상기 세척 단계는 결합 반응 동안 사용되거나 형성된 염을 제거할 수 있다. 식염수는 염화나트륨 용액, 가령 포화 브라인(brine) 용액일 수 있다. 고농도 염화나트륨 용액은 수성층에서 피르페니돈의 낮은 수율 손실을 제공하지만, 저농도 염화나트륨 용액은 디메틸포름아미드와의 더 나은 혼화성을 제공한다. 따라서, 최적의 염화나트륨 용액 농도는 수성층에서 피르페니돈의 손실을 최소화하기에 충분히 높지만, 수성층에서 디메틸포름아미드의 양을 최대로 할 수 있도록 충분히 낮다. 따라서, 일부 구체예에서, 염화나트륨 용액은 용액의 중량에 기반해서 약 10wt% 내지 약 20wt%의 범위의 염화나트륨이다.
피르페니돈은 추가적으로 또는 대안적으로 결합 반응으로부터 유래한 잔여 유기 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드)와 같은 불순물을 제거하기 위해 유기 용매로 추출될 수 있다. 추출 유기 용매의 예로 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 및 이의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 피르페니돈은 톨루엔으로 추출된다. 톨루엔을 이용한 추출은 잔여 디메틸포름아미드를 수성층에 남아있게 할 수 있다.
피르페니돈은 침전되어 더욱 정제된 형태의 피르페니돈을 형성할 수 있다. 미정제 피르페니돈은 최소량의 톨루엔 및 헵탄에 용해되고 예를 들면, 약 50℃ 내지 약 100℃로 가열될 수 있다. 용액은 약 -5℃ 내지 약 5℃로 천천히 냉각되어 피르페니돈이 침전되게 한다. 수득된 고체 피르페니돈 침전물은 여과를 통해 수집되어 건조될 수 있다.
피르페니돈은 추가적으로 또는 대안적으로 결정화되어 더욱 정제된 피르페니돈을 형성할 수 있다. 결정화를 위해, 피르페니돈은 고온, 가령 적어도 약 35℃, 적어도 약 40℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃에서 산성 용액에 용해되거나 또는 부분적으로 용해될 수 있다. 산성 용액은 임의의 혼화성 무기 또는 유기산을 포함할 수 있다. 산성 용액은 바람직하게는 무기산을 포함한다. 예상되는 무기산의 비제한적 예로 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 및 이의 혼합물이 포함된다. 특정한 구체예에서, 산성 용액은 염산을 포함한다.
수득된 산성 피르페니돈 용액은 이후 피르페니돈 용액의 pH가 적어도 약 11이 될 때까지 염기성 용액의 첨가로 처리될 수 있다. 염기성 용액은 임의의 혼화성 무기 또는 유기 염기를 포함할 수 있다. 염기성 용액은 바람직하게는 무기 염기이다. 예상되는 무기염기의 비제한적 예로 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산 칼륨, 및 이의 혼합물이 포함된다. 특정한 구체예에서, 염기성 용액은 수산화 나트륨을 포함한다.
염기성 피르페니돈 용액은 이후 약 10℃미만, 또는 약 0℃ 내지 약 9℃으로 천천히 냉각될 수 있다. 수득된 결정화 피르페니돈은 이후 여과를 통해 수집되고 건조될 수 있다.
임상 실험에 사용되는, API로서의 피르페니돈에 대해서, 미량 용매 수준이 예를 들면 약물 규정(regulatory requirement)에 대해 최소화되는 것이 중요하다. 따라서, 한 양태에서, 피르페니돈은 예를 들면 임의의 단계에서 에틸 아세테이트 및/또는 부탄올의 사용 없이 제조되는 것으로부터, 에틸 아세테이트 또는 부탄올이 없거나 또는 본질적으로 없다. 일부 경우에, 피르페니돈은 약 30 ppm 미만으로 톨루엔, 헵탄, 또는 둘 모두를 가지며, 더욱 바람직하게는 약 20 ppm 미만으로 톨루엔, 헵탄, 또는 둘 모두를 가진다. 제조된 피르페니돈은 중량으로 또는 몰비로 적어도 98%의 순도를 가지며, 바람직하게는 중량으로 또는 몰비로 적어도 99% 또는 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.5% 또는 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.6%, 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.7%, 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.8%, 또는 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.9%의 순도를 가질 수 있다.
본 명세서의 개시에 따른 피르페니돈, 예를 들면 본 명세서에 개시된 방법을 이용하여 제조된 피르페니돈은 추가적으로 또는 대안적으로 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.04% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.03% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.02% 미만, 또는 중량으로 또는 몰비로 약 0.01% 미만으로 디(5-메틸-2-피리디논)벤젠 불순물을 가질 수 있다. 이러한 디(5-메틸-2-피리디논)벤젠 불순물의 예로 다음 중의 하나가 포함된다.
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피르페니돈은 추가적으로 또는 대안적으로 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.04% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.03% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.02% 미만, 또는 중량으로 또는 몰비로 약 0.01% 미만으로, 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.95의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 가질 수 있다. 피르페니돈은 추가적으로 또는 대안적으로 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.04% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.03% 미만, 중량으로 또는 몰비로 약 0.02% 미만, 또는 중량으로 또는 몰비로 약 0.01% 미만으로, 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.24의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 가질 수 있다.
피르페니돈의 액체 크로마토그래피(LC) 분석을 위한 예시적 방법은 220 nm 및 310 nm에서 작동하는 UV 탐지기, 및 ZORBAX SB-Aq C-18, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm 컬럼을 구비한 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 11000 액체 크로마토그래프를 이용한다. 이동상은 1.0 mL/min의 유량 및 35℃의 컬럼 온도에서 컬럼을 통해 펌프되는 이동상 A(Mobile Phase A, MPA) (1000 mL 물에 섞인 200 μL 인산) 및 이동상 B(Mobile Phase B, MPB) (아세토니트릴)이다. MPA 및 MPB의 혼합물은 25 분에 걸쳐 다음과 같은 구배 프로파일이다:
시간 (분) % MPA % MPB
0 80 20
20 10 90
21 80 20
25 80 20
약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 피르페니돈은 단독으로 투여될 수 있지만, 피르페니돈을 약제학적 조성물로 제형화하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 약제학적 조성물은 염증성 용태, 예를 들면, p38 활성 또는 사이토카인 활성 또는 이의 임의의 조합과 연관된 용태를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 약제학적 조성물은 용태를 치료 또는 개선시키기 위해 대상에게 시험관내(in vitro) 또는 체내(in vivo) 또는 둘 모두로 투여될 수 있는 임의의 조성물이다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 체내로 투여될 수 있다. 대상은 하나 이상의 세포 또는 조직, 또는 기관을 포함할 수 있다. 바람직한 대상은 포유류이다. 포유류는 임의의 포유류, 가령 축우, 돼지, 양, 염소, 말, 낙타, 들소, 고양이, 개, 쥐, 마우스, 및 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 매우 바람직한 대상 포유류는 인간이다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 투여 및 복용 형태의 특정한 양식에 따라 담체, 용매, 안정화제, 어쥬번트, 희석제, 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 제형 및 투여의 경로에 따라 일반적으로 생리학적으로 혼화적인 pH를 달성하도록 제형화되어야 하며, 약 3의 pH 내지 약 11의 pH, 바람직하게는 약 pH 3 내지 약 pH 7의 범위일 수 있다. 대안적인 구체예에서, pH 를 약 pH 5.0 내지 약 pH 8 범위로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 치료적 또는 예방적인 유효량으로 본 명세서에 기재된 것과 같은 화합물을 적어도 하나 포함할 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 세균 감염의 치료 및 예방에 유용한 제2 활성 성분(예를 들면, 항생제 또는 항미생물제와 같은 보존제)을 포함할 수 있다.
예를 들어, 비경구 또는 경구 투여를 위한 제형은 가장 전형적으로는 고체, 액체 용액, 유액 또는 현탁액인 반면, 폐에 투여하기 위한 흡입식 제형은 일반적으로 액체 또는 분말이고, 분말 제형이 일반적으로 선호된다. 바람직한 약제학적 조성물은 또한 투여 전에 생리학적으로 혼화성인 용매로 재구성되는 동결건조 고체로 제형화될 수 있다. 대안적인 약제학적 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 명세서에 기재된 화합물과 같은, 약제의 투여를 위한 부형제를 가리킨다. 이 용어는 지나친 독성 없이 투여될 수 있는 임의의 제약학적 부형제를 가리킨다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는 부분적으로 투여되는 특정 조성물, 그리고 조성물의 투여에 사용되는 특정한 방법에 의해 결정된다. 따라서, 적절한 약제학적 조성물의 광범위한 제형이 존재한다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences를 참고).
적절한 부형제는 크고, 천천히 대사되는 고분자, 가령 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체, 및 불활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적 부형제는 항산화제(예를 들면, 아스코르빈산), 금속이온 봉쇄제(예를 들면, EDTA), 탄수화물(예를 들면, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 및/또는 하이드록시알킬메틸셀룰로오스), 스테아르산, 액체류(예를 들면, 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및/또는 에탄올) 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질, 등을 포함한다. 리포좀이 또한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 정의 내에 포함된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 의도하는 투여 방법에 적절한 임의 형태로 제형화될 수 있다. 경구용으로 의도되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키, 캔디, 수성 또는 유성 현탁액, 비수용액, 분산성 분말 또는 과립(미분화(micronized) 입자 또는 나노 입자 포함), 유액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대한 당분야에 공지인 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향료, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다.
정제와 관련한 용도에 특히 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들면, 셀룰로오스, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 가교형(cross-linked) 포비돈, 옥수수전분, 또는 알긴산과 같은 분해제; 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 활택제를 포함한다.
정제는 소화관에서 분해 및 흡착을 지연시키기 위해 미세캡슐형성(microencapsulation)을 비롯한 공지 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고 이를 통해 더 긴 기간 동안 지속적인 활성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트과 같은 시간 지연 물질은 단독으로 또는 왁스와 함께 코팅으로서 또는 매트릭스로서 활용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 가령 셀룰로오스, 락토오스, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 비수성 또는 오일 매질, 가령 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 나타날 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 제조에 적절한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 구체예의 화합물을 포함하는 현탁액으로 제형화될 수 있다.
그리고 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 적절한 부형제의 첨가에 의해 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립으로 제형화될 수 있다.
현탁액 용도를 위한 적절한 부형제는 현탁제(예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스검, 아카시아검); 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 자연 발생의 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 산화에틸렌과 긴사슬 지방족 알코올의 축합물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 산화에틸렌과 지방산 및 무수헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트)); 및 증점제(예를 들면, 카보머, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올)를 포함한다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예를 들면, 아세트산, 메틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트); 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 착향료; 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수중유적형(oil-in water) 유액의 형태일 수 있다. 오일상은 올리브 오일 또는 피넛 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아검 및 트래거캔스검과 같은 자연-발생적 검; 대두 레시틴, 지방산에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연 발생적 포스파티드; 솔비탄 모노올레이트와 같은 무수 헥시톨; 및 이들 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합물 가령, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트를 포함한다. 유액은 또한 감미제 및 착향료를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이들 제형은 또한 보호제, 보존제, 착향료 또는 착색제를 포함할 수 있다.
추가적으로, 약제학적 조성물은 무균성 주사 수성 유액 또는 유성 유액과 같은 무균성 주사 제제의 형태일 수 있다. 상기 유액 또는 현탁액은 상기 언급된 것들을 비롯한 이들 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업자에 의해 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에 섞인 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 가령 1,2-프로판-디올에 섞인 용액일 수 있다.
무균성 주사 제제는 또한 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 활용될 수 있는 것은 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로 활용될 수 있다. 이 목적을 위해 임의의 완화성 지방유는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 활용될 수 있다. 또한, 지방산(예를 들면, 올레산)이 주사제의 제조에 동일하게 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 안정한 수용성 투약 형태를 얻기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 석신산, 또는 더욱 바람직하게는, 시트르산의 0.3 M용액과 같은 유기산 또는 무기산의 수용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 가능하지 않다면, 화합물은 적절한 공-용매 또는 공-용매의 조합에 용해될 수 있다. 적절한 공-용매의 예로 총 부피의 약 0 내지 약 60% 범위의 농도로, 알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등이 포함된다. 한 구체예에서, 활성 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다.
약제학적 조성물은 또한 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클에 섞인 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다. 또한 이들을 전달하기에 더욱 적절하게 변형(예를 들면, 용해도 증가, 생체활성, 기호성, 반작용 감소 등)시키는 화학 또는 생화학 모이어티의 치환 또는 첨가, 예를 들면 에스테르화, 당화, 페길화(PEGylation) 등에 의해 변형된 화합물이 예상된다.
바람직한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 피르페니돈은 경구 투여를 위해 저용해도 화합물에 적절한 지질-기반 제형으로 제형화될 수 있다. 지질-기반 제형은 일반적으로 이들 화합물의 경구적인 생물학적 이용가능성을 증진시킬 수 있다.
이와 같이, 바람직한 약제학적 조성물은 중간 사슬 지방산 및 이의 프로필렌글리콜 에스테르(예를 들면, 카프릴릭 및 카프릭 지방산과 같은 식용 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르) 및 폴리옥실 40 수소첨가 피마자 오일과 같은 약제학적으로 허용가능한 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 본 명세서에 기재된 피르페니돈을 치료적 또는 예방적 유효량으로 포함한다.
대안적인 바람직한 구체예에서, 사이클로덱스트린은 수성 용해도 증진제로서 첨가될 수 있다. 바람직한 사이클로덱스트린은 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 사이클로덱스트린 용해도 증진제는 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린(BPBC)이며, 이것은 구체예의 화합물의 수성 용해도 특성을 더욱 개선하기 위해 임의의 상기-기재된 조성물에 첨가될 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 20%의 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 15%의 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린, 및 훨씬 더 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 10%의 하이드록시프로필-o-사이클로덱스트린을 포함한다. 활용되는 용해도 증진제의 양은 조성물에 섞인 발명의 화합물의 양에 의존할 것이다.
약제학적 조성물은 적절한 투여 용법으로 사용되는 경우 의도된 치료 효과를 성취하기에 충분한 활성 성분의 총량을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량을 포함한다. 담체 물질과 조합되어 단일 투약 형태를 생성할 수 있는 피르페니돈의 총량은 치료되는 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물은 예상된 투여 용법의 관점에서 제형화되고 따라서 피르페니돈의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 용량이 조성물을 수용하는 환자에 투여된다. 총 일일 용량은 분할된 일일 용량으로 제공될 수 있고(예를 들면 하루 두 번, 하루 세 번, 하루 네 번), 치료용량 이하의 양을 포함하는 다중 복용 형태(예를 들면 2403 mg/day의 피르페니돈을 총 9번의 복용 형태로 예를 들면, 복용 형태당 267 mg으로, 세 번의 복용 형태를 하루 세 번 투여)로 투여될 수 있다.
실시예
브로모벤젠과 5- 메틸 -2- 피리돈의 결합
5-메틸-2-피리돈(1.0 당량), 탄산 칼륨(1.2 당량), 산화구리(I)(0.05 당량), 브로모벤젠(적어도 98%, 바람직하게는 적어도 99%, 또는 적어도 99.8%의 순도로, 1.8 당량), 및 디메틸포름아미드(2.0 볼륨 당량)을 불활성 반응기에 투입했다. 이 혼합물을 약 18시간 동안 125℃로 가열했다. 샘플을 수집하여 반응 완결에 대해 분석했다. 반응이 완전히 완결되지 않았으면, 반응물을 추가로 2시간 동안 125℃로 유지했다. 반응 혼합물을 이후 25℃로 냉각시켜 슬러리를 형성했다.
염을 제거하기 위해 수득된 슬러리를 누체(Nutsche) 필터로 여과했다. 필터 케이크를 톨루엔으로 두 번 세척했다. 모액 및 과정액을 용기(A)에 수집했다. 염화나트륨 용액(15%)을 생성 용액에 투입했다. 32% 수산화 나트륨 용액을 이용하여 pH를 11.5 이상으로 조정했다. 이후 혼합물을 교반시켰다. 교반을 중단시킨 후, 혼합물을 적어도 30분간 가라앉혀 두 개의 상으로 분리시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 톨루엔으로 추출했다. 톨루엔 추출을 유기층에 가했다. 조합된 유기물을 이후 15% 염화나트륨 용액으로 세척하고 적어도 15 분간 교반시켰다. 교반을 중단하고 적어도 30분간 층을 가라앉혔다. 유기층을 수성층에서 분리하고, 이후 20-25℃에서 2시간 동안 제타 카본 필터(Zeta Carbon filters)를 통과시켜 활성탄 처리하였다. 활성탄 처리된 용액을 이후 진공하에 농축시켜 모든 물과 대부분의 톨루엔을 제거했다.
이후 헵탄을 농축 용액에 첨가하고, 용액을 약 80℃로 가열했다. 용액을 약 적어도 7 시간에 걸쳐 천천히 0℃로 냉각시켰다. 누체 필터/건조기를 이용하여 용액에서 침전되어 나온 피르페니돈을 여과하여 수집하고 건조시켰다. 피르페니돈 케이크를 톨루엔 및 헵탄의 혼합물로 두 번 세척하고 (0℃에서), 이후 약 42℃의 온도에서 진공 건조시켰다. 미정제 피르페니돈이 약 85% 수율로 형성되었다.
피르페니돈의 결정화
피르페니돈, 32% 염산염 용액, 및 탈이온수를 불활성 반응기에 투입했다. 혼합물을 약 45℃로 가열하고, 이후 32% 수산화 나트륨 용액을 혼합물에 넣어 pH가 적어도 11이 될 때까지 적정했다. 혼합물의 온도는 적정 동안 약 45℃로 유지되었다. pH가 적어도 11에 도달하면, 혼합물을 적어도 2 시간 동안 천천히 5℃로 냉각시켰다. 피르페니돈이 냉각된 용액으로부터 결정화되고 누체 필터/건조기에서 분리되었다. 피르페니돈 케이크를 탈이온수로 두 번 세척했다(5℃에서). 이후 필터/건조기에서 피르페니돈을 약 45℃의 온도에서 진공 건조시켰다. 또한 입자 크기를 150 μm미만으로 줄이기 위해 피르페니돈을 루프 밀(loop mill)을 통해 분쇄했다.
수득된 피르페니돈을 이후 분석했고 관찰된 유일한 잔여 용매는 약 10 내지 13 ppm의 톨루엔 및 헵탄이었다. 에틸 아세테이트 또는 부탄올은 피르페니돈에서 전혀 발견되지 않았다. 정제된 피르페니돈에서 비스-결합체(bis-conjugate)의 양은 0.03% 이하였다. 정제된 피르페니돈의 모든 불순물은 약 0.05%미만이었다.
전술된 설명은 오로지 이해의 명확성을 위해 제공되며, 발명의 범위 내의 변형은 당업자에게 명백할 수 있기 때문에 이로부터 불필요한 제한은 없다는 것이 이해되어야 한다.
방법이 단계, 성분, 또는 물질을 포함하여 기재된 명세서 전반에 걸쳐, 다르게 기재되지 않는 한 조성물이 열거된 단계들, 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 구성되거나 또는 이를 필수적으로 포함하여 구성될 수 있음이 예상된다.
본 명세서에 개시된 방법의 실시, 및 이의 개별적인 단계는 수동으로 및/또는 전자 기기의 도움을 받아 수행될 수 있다. 비록 과정들이 특정 구체예와 관련하여 기재되었지만, 당업자는 사용될 수 있는 방법과 연관된 작업을 수행하는 다른 방법들을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, 다르게 기재되지 않는 한 다양한 단계들의 순서는 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고 변화될 수 있다. 또한, 일부 개별적인 단계들은 조합되고, 생략되고, 또는 추가적인 단계들로 더욱 세분화될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 출판물 및 참고 문헌은 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함된다. 본 개시와 포함된 특허, 출판물 및 참고 문헌 간에 충돌이 있을 경우, 본 개시가 우선한다.

Claims (29)

  1. 피르페니돈을 형성하기에 충분한 조건 하에 브로모벤젠, 5-메틸-2-피리돈, 산화제일구리, 및 유기 용매를 혼합하되,
    여기서 브로모벤젠은 중량으로 또는 몰비로 약 0.15%미만의 디브로모벤젠을 포함하는 것을 특징으로 하는 피르페니돈의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 식염수로 피르페니돈을 세척하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 식염수는 용액의 총 중량을 기준으로 약 10 wt% 내지 약 15 wt%의 범위로 염화나트륨을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 파르페니돈을 추출 유기 용매로 추출하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 추출 유기 용매는 톨루엔을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합은 고온하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 온도는 적어도 약 100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 브로모벤젠, 5-메틸-2-피리돈, 산화제일구리, 및 유기 용매와 혼합하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염기는 무기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 무기 염기는 탄산염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 탄산염은 탄산 칼륨을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 디메틸포름아미드를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 헵탄 및 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 피르페니돈을 결정화하여 정제 피르페니돈을 형성하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    정제 피르페니돈의 적어도 일부를 고온에서 산성 수용액에 용해시켜 피르페니돈 용액을 형성하고;
    pH가 적어도 약 11이 될 때까지 염기성 용액을 피르페니돈 용액에 첨가하고; 그리고
    염기성 피르페니돈 용액을 약 20℃아래의 온도로 냉각시켜 재결정된 피르페니돈을 형성하는 것을 통해 정제 피르페니돈을 재결정화하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법 .
  15. 제14항에 있어서, 고온은 적어도 약 40℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 산성 수용액은 염산을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 용액은 수산화 나트륨을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 피르페니돈 용액을 약 10℃ 아래의 온도로 냉각시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 아세테이트 및 부탄올의 부재에서 정제를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 중량으로 또는 몰비로 적어도 98%의 순도를 가지며 본질적으로 에틸 아세테이트 및 부탄올이 없는, 제19항의 방법으로 제조된 피르페니돈.
  21. 제20항에 있어서, 중량으로 또는 몰비로 적어도 99%의 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
  22. 제21항에 있어서, 중량으로 또는 몰비로 적어도 99.9%의 순도를 가지는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
  23. 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만의 디(5-메틸-2-피리디논)벤젠 불순물을 가지는 피르페니돈.
  24. 제23항에 있어서, 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만의 디(5-메틸-2-피리돈)벤젠 불순물을 가지는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
  25. 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.95의 상대 체류시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만으로 가지는 피르페니돈.
  26. 제25항에 있어서, 약 1.95의 상대 체류 시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만으로 가지는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
  27. 액체크로마토그래피로 분석할 경우 피르페니돈의 체류시간에 비해 약 1.24의 상대 체류시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.1% 미만으로 가지는 피르페니돈.
  28. 제27항에 있어서, 약 1.24의 상대 체류 시간으로 용리되는 불순물을 중량으로 또는 몰비로 약 0.05% 미만으로 가지는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항의 피르페니돈 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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