JP6021117B2

JP6021117B2 - エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用

Info

Publication number: JP6021117B2
Application number: JP2013551434A
Authority: JP
Inventors: サーバー，マーク，ウィリアム
Original assignee: ジェノアファーマシューティカルズ，インク．
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-31
Publication date: 2016-11-02
Anticipated expiration: 2032-01-31
Also published as: EP2670242A1; US20220218683A1; JP2018199688A; EP2670242B1; AU2012212269B2; JP6904929B2; US11224592B2; DK2670242T3; JP2014503598A; AU2016213708A1; US20120192861A1; US10092552B2; NZ612962A; JP6738576B2; NZ719737A; JP2021006539A; US20190030012A1; CA2824432C; HUE058753T2; EP4059499A1

Description

（優先権主張）
本出願は、２０１１年１月３１日に出願された「ＡＥＲＯＳＯＬＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥＡＮＤＰＹＲＩＤＯＮＥＡＮＡＬＯＧＣＯＭＰＯＵＮＤＳＡＮＤＵＳＥＳＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／４３８，２０３号、２０１１年７月１５日に出願された「ＡＥＲＯＳＯＬＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥＡＮＤＰＹＲＩＤＯＮＥＡＮＡＬＯＧＣＯＭＰＯＵＮＤＳＡＮＤＵＳＥＳＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／５０８，５４２号、２０１１年１１月１４日に出願された「ＡＥＲＯＳＯＬＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥＡＮＤＰＹＲＩＤＯＮＥＡＮＡＬＯＧＣＯＭＰＯＵＮＤＳＡＮＤＵＳＥＳＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／５５９，６７０号、２０１２年１月６日に出願された「ＡＥＲＯＳＯＬＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥＡＮＤＰＹＲＩＤＯＮＥＡＮＡＬＯＧＣＯＭＰＯＵＮＤＳＡＮＤＵＳＥＳＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／５８４，１１９号の利益を請求し、これらはすべてそのまま引用されることによって本明細書に組み入れられる。

本発明は、その複数の実施形態において、様々な肺疾患、神経疾患、循環器疾患、実質臓器の疾患の病状を処置および／または予防するための、所望の解剖学的部位へのピルフェニドンのようなピリドン組成物の治療目的の吸入送達用の液体、乾燥粉末および定量の製剤に関する。

間質性肺疾患（ＩＬＤおよびそのなかの下位分類の疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤおよびそのなかの下位分類の疾患）、喘息などの多くの望ましくない肺疾患、および、腎臓、心臓ならびに目の線維症の徴候は、外部からの負荷によって始まる。非限定的な例によって、これらのエフェクターは、感染、喫煙、環境暴露、放射線曝露、外科的処置、および、移植拒絶反応を含み得る。しかしながら、遺伝学的性質および老化の作用に関係する他の原因に帰することもある。肺および／または全身のコンパートメントへの吸入送達に適したピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の組成物と、そのような組成物を使用する方法が、本明細書に記載されている。

本発明の特定の実施形態によれば、肺、心臓、腎臓、肝臓、目、および、中枢神経系に関連する疾患を含む様々な線維性および炎症性の疾患の予防または処置のための、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のエアロゾル投与用の製剤を含む、口腔、肺、または、鼻腔内吸入による送達用のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤組成物が提供される。

１つの態様では、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書で記載され、該水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含む。別の態様では、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書に記載され、該水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、約ｐＨ４．０から約ｐＨ約８．０の間でｐＨを維持するための１つ以上の緩衝液、および、１つ以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約４．０乃至約８．０である。幾つかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約６．０乃至約８．０である。幾つかの実施形態では、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書に記載され、該水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態では、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態において、水溶液の浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態では、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態では、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでである。いくつかの実施形態では、１つ以上の共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、および、グリセロールから選ばれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の共溶媒は、エタノールとプロピレングリコールから選ばれる。幾つかの実施形態では、水溶液はエタノールとプロピレングリコールの両方を含んでいる。幾つかの実施形態では、水溶液は、界面活性剤、矯味剤（ｔａｓｔｅｍａｋｉｎｇａｇｅｎｔ）／甘味料、および、塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤／甘味料は、サッカリンまたはその塩である。幾つかの実施形態では、水溶液は、界面活性剤と塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０または臭化セチルピリジニウムである。幾つかの実施形態では、塩は塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムである。幾つかの実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０または臭化セチルピリジニウムであり、塩は塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムである。幾つかの実施形態では、水溶液は、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液から選ばれた１つ以上の緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態では、水溶液はリン酸緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態では、水溶液はクエン酸緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態では、約０．５ｍＬから約６ｍＬまでの本明細書に記載の水溶液がここで提供される。

幾つかの実施形態では、水溶液は、界面活性剤、緩衝液および塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０または臭化セチルピリジニウムであり、緩衝液はクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液であり、および、塩は塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムである。

幾つかの実施形態では、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総濃度は約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコール、および、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのグリセロールであり、および、該水溶液は、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。

幾つかの実施形態では、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、および、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、および、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコールから選択される１つ以上の共溶媒を含み、共溶媒の総量は１％ｖ／ｖから２５％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約８％ｖ／ｖのエタノール、および、約１６％ｖ／ｖのプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、および、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコールから選択される１つ以上の共溶媒から実質的になり、共溶媒の総量は１％ｖ／ｖから２５％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約８％ｖ／ｖのエタノール、および、約１６％ｖ／ｖのプロピレングリコールから実質的になる。幾つかの実施形態では、約０．５ｍＬから約６ｍＬまでの本明細書に記載の水溶液が本明細書で記載される。

幾つかの実施形態では、約０．５ｍＬから約６ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液を含む、液体噴霧器での使用に適した単位用量（ａｕｎｉｔｄｏｓａｇｅ）が記載され、水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでである。幾つかの実施形態では、水溶液は、共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、塩、および、緩衝液から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含み、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、水溶液は、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールから選ばれた１つ以上の共溶媒と、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液の１つまたは両方をさらに含む。幾つかの実施形態では、水溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で水に溶解したピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、および、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、水溶液は本明細書に記載される通りである。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器での使用に適した容器中の本明細書に記載されるようなピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液の単位用量を含むキットが本明細書に記載される。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水滴が本明細書で提供され、水滴は約５．０μｍ未満の直径を有している。幾つかの実施形態では、水滴は、液体噴霧器、および、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液は、本明細書に記載された通りである。幾つかの実施形態では、水溶液は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度と、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、水滴は、噴霧器を用いて、本明細書に記載のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液を噴霧することによって生成される。幾つかの実施形態では、噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態では、噴霧器は高効率の液体噴霧器である。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の複数の水滴を含む水性のエアロゾルが、本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の複数の水滴を含む水性のエアロゾルが本明細書に記載され、複数の水滴は、約５．０μｍ未満の体積平均径（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｍｅａｎｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＤ）、空気動力学的質量中央径（ｍａｓｓｍｅｄｉａｎａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）、および／または、質量中央径（ＭＭＤ）を有している。幾つかの実施形態では、複数の水滴は、液体噴霧器、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態では、水溶液は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度と、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、エアロゾル中の水滴の少なくとも３０％は、約５μｍ未満の直径を有している。幾つかの実施形態では、水性エアロゾルは、噴霧器を用いて、本明細書に記載のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液を噴霧することによって生成される。幾つかの実施形態では、噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態では、噴霧器は高効率の体液噴霧器である。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜（ｐｕｌｓａｔｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅ）式の噴霧器、多くの孔を備えた振動性のメッシュまたはプレートを含む噴霧器、あるいは、振動発生器と水性チャンバーを含む噴霧器である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は、多くの孔を備えた振動性のメッシュまたはプレートを含む噴霧器である。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の少なくとも７％の肺沈着を達成する、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍの水溶液の放出された液滴の粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、（ｉｉｉ）ａ）約１μｍから約５μｍの高効率の液体噴霧器を用いて放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、および／または、ｃ）約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する、（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、および／または、（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を与える。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）の、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または、６つすべてを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水溶液は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または、少なくとも８０％の肺沈着を達成する。幾つかの実施形態では、水溶液は、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍ、約１．２μｍから約２．３μｍ、約１．４μｍから約２．１μｍ、または、約１．５μｍから約２．０μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｉｉｉ）ａ）約５μｍ未満または約１μｍから約５μｍの、高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約５μｍ未満または約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、および／または、ｃ）約５μｍ未満または約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を与える。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｉｖ）少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または、少なくとも約９０％の液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分、少なくとも０．２ｍＬ／分、少なくとも０．３ｍＬ／分、少なくとも０．４ｍＬ／分、少なくとも０．５ｍＬ／分、少なくとも０．６ｍＬ／分、少なくとも０．７ｍＬ／分、少なくとも０．８ｍＬ／分、少なくとも０．９ｍＬ／分、少なくとも１．０ｍＬ／分、または、約１．０ｍＬ／分未満の出力速度を提供する。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または、少なくとも約９５％を、哺乳動物に提供する。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１６％、少なくとも２０％、少なくとも２４％、少なくとも２８％、少なくとも３２％、少なくとも３６％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または、少なくとも９０％の呼吸可能な送達用量（ＲＤＤ）を提供する。

幾つかの実施形態では、哺乳動物の肺疾患の処置のための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を、液体噴霧器を用いて哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物の肺疾患の処置のための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を、液体噴霧器を用いて哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのプロピレングリコール、または、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのグリセロールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、または、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜式の噴霧器、多くの孔を備えた振動性のメッシュまたはプレートを含む噴霧器、あるいは、振動発生器と水性チャンバーを含む噴霧器である。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の少なくとも７％の肺沈着を達成する、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、（ｉｉｉ）ａ）約１μｍから約５μｍの、高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、および／または、ｃ）約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する、（ｉｖ）少なくとも約３０％の、液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、および／または、（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を与える。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態では、肺疾患は肺線維症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態では、肺疾患は特発性肺線維症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で哺乳動物の肺に送達する。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘ（最高血中濃度）および／またはＡＵＣ（濃度曲線下面積）は、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣとほぼ同じであるか、または、それよりも大きく、ならびに／あるいは、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの少なくとも１０％である、あるいは、それよりも高い。幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘよりも高い。幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織ＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織ＡＣＵよりも大きい。幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘの少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも高い。幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿ＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の血漿ＡＵＣの少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも大きい。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を、哺乳動物の肺に、約１ミクロンから約５ミクロンまでの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で約２０分未満で送達する。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器を用いた投与は、初期の用量漸増期間を含まない。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を用いたヒトの処置における胃腸の（ＧＩ）有害事象のリスクを減らす方法が本明細書に記載され、該方法は、液体噴霧器を用いて、ピルフェニドンヒトまたはピリドンアナログ化合物を含む噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含み、ここで、水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのプロピレングリコール、または、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのグリセロールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。

いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、または、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ヒトの肺疾患を治療するために投与される。幾つかの実施形態では、肺疾患は特発性肺線維症である。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で肺に送達する。

幾つかの実施形態では、約０．５ｍＬから約６ｍＬの水溶液は、液体噴霧器によって哺乳動物に投与され、該水溶液は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度を有しており、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、液体噴霧器は多くの孔を備えた振動メッシュまたはプレートを含む噴霧器である。

幾つかの実施形態では、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で肺に送達する。幾つかの実施形態では、水溶液は、約４．０から約８．０のｐＨと、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。

幾つかの実施形態では、ヒトの気道にピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を投与するための吸入システムが本明細書に記載され、該吸入システムは、（ａ）約０．５ｍＬから約６ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液と、（ｂ）高効率の液体噴霧器を含む。幾つかの実施形態では、水溶液は、本明細書に記載の水溶液のいずれかである。幾つかの実施形態では、水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬであり、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％〜約８％のエタノール、および／または、約２％〜約１６％のプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態では、水溶液は本明細書に記載の通りである。

１つの態様において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５倍−２０倍、少なくとも１．５倍−１５倍、少なくとも１．５倍−１０倍、少なくとも１．５倍−５倍、または、少なくとも１．５倍−３倍である、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成する方法が本明細書で記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のＣｍａｘと少なくとも等しいか、または、それよりも高いピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。

１つの態様において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のＡＵＣ_０−２４の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５倍−２０倍、少なくとも１．５倍−１５倍、少なくとも１．５倍−１０倍、少なくとも１．５倍−５倍、または、少なくとも１．５倍−３倍である。ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織ＡＵＣ_０−２４を達成する方法が本明細書で記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のＡＵＣ_０−２４と少なくとも同等であるか、または、それよりも多いピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺組織ＡＵＣ_０−２４を達成する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程とを含む。

１つの態様において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液を用いて達成される肺組織Ｃｍａｘは、噴霧により投与されるピルフェニドンの用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された肺組織のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、または、少なくとも１．５−３倍である。

１つの態様において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織Ｃｍａｘは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された肺組織のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、または、少なくとも１．５−３倍である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織Ｃｍａｘは、投与されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口で投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された肺組織Ｃｍａｘと少なくとも同等であるか、あるいは、それよりも高い。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された血漿ＡＵＣ_０−２４は、投与されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口で投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された血漿ＡＵＣ_０−２４の少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも大きい。

１つの態様において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織ＡＵＣ_０−２４は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された肺組織ＡＵＣ_０−２４の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、または、少なくとも１．５−３倍である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織ＡＵＣ_０−２４は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量で達成された肺組織ＡＵＣ_０−２４の少なくとも１．５倍である。

１つの態様では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの単回経口投与の後に、ヒトで得られた薬物動態プロファイルを改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは肺疾患を治療するためにヒトに投与される。幾つかの実施形態では、肺疾患は、肺線維症である。幾つかの実施形態では、肺疾患は、特発性肺線維症である。幾つかの実施形態では、単一の経口投与量は約８０１ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む。幾つかの実施形態では、薬物動態プロファイルを改善する方法は、吸入によってピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、肺組織の薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、肺組織の薬物動態プロファイルおよび／または血漿の薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、液体噴霧器を用いて水溶液として投与される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルを改善する方法は、吸入投与後の薬物動態パラメータと、経口投与後に得られた同じパラメータとの比較をさらに含む。幾つかの実施形態では、薬物動態プロファイルの改善は、図１に描かれたものとほぼ同じである。幾つかの実施形態では、薬物動態プロファイルの最初の改善は、図１に描かれたものとほぼ同じであるが、肺における半減期は長くなり、肺でのより長い滞留時間を提供する。

幾つかの実施形態では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶液を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書には記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。いくつかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、組成物は矯味剤を含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、組成物は、肺送達に適した粘液溶解剤を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、肺送達に適した第２の抗線維症薬を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を含む。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶液と矯味剤を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、該溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは、塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、組成物は矯味剤を含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した粘液溶解剤を含む。
幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第２の抗線維症薬を含む。幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第２の抗炎症剤を含む。

幾つかの実施形態では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、約０．１ｍＬから約２０ｍＬまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶液を含む、無菌の使い捨ての容器が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、容器は矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、容器は肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、容器は肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態では、容器は肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。

１つの態様では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、肺疾患は、間質性肺疾患である。幾つかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。幾つかの実施形態では、間質性肺疾患は、放射線治療によって誘発された肺線維症である。幾つかの実施形態では、肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎である。幾つかの実施形態では、肺疾患は喘息である。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含んでいる。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さいまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。

１つの態様では、患者の肺に抗線維症薬を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有するピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を、噴霧器に導入する工程を含む。別の態様では、患者の肺に抗炎症剤を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度を、噴霧器に導入する工程を含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、粘液溶解剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。

１つの態様では、送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログを肺血管系に吸収し、送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログに下流の疾患標的を暴露するために、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む、肺外の疾患標的を処置するための方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は矯味剤を有する。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、粘液溶解剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は心臓である。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は腎臓である。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は肝臓である。

ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を肺に送達するためにエアロゾルまたは噴霧器を用いる本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。

１つの態様では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液のエアロゾルの鼻腔内吸入を含む、神経疾患を処置する方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、エアロゾルは矯味剤をさらに備える。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は鼻腔内送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は鼻腔内送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は鼻腔内送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、神経疾患は多発性硬化症である。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。

幾つかの実施形態では、患者の鼻腔に抗脱髄（ｄｅｍｙｌｉｎａｔｉｏｎ）剤を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を噴霧器に導入する工程を含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は鼻腔内の送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、粘液溶解剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態では、方法は鼻腔内の送達に適した第２の薬剤を投与する工程をさらに含む。

ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を噴霧器に導入する工程を含む、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、該方法は、噴霧器へ導入するための約０．５ｍＬから約１０ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を含む無菌の使い捨て容器を開ける工程を含んでいる。

噴霧器を含む本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸で行われる。

１つの態様では、無菌容器中のピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を含む医薬組成物であって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液が約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、医薬組成物と、経口吸入を通して中央気道から下気道に送達するためのピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液をエアロゾル化するのに適した噴霧器とを含む、キットが本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、キットは肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、キットは肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態では、キットは肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。

別の態様では、無菌容器中のピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液を含む医薬組成物であって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液が約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、医薬組成物と、鼻腔内吸入を通して鼻腔に送達するためのピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液をエアロゾル化するのに適した噴霧器とを含む、キットが本明細書で提供される。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態では、浸透イオンは塩化物または臭化物である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、および、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、キットは鼻腔内送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、キットは鼻腔内送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態では、キットは鼻腔内の送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。

１つの態様において、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、間質性肺疾患を有するか有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含み、疾患は、特発性肺線維症および放射線療法によって誘発された線維症を含む間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、および、喘息から選ばれる。幾つかの実施形態では、被験体は間質性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は特発性肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は放射線療法によって誘発された線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は慢性閉塞性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は慢性気管支炎を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は喘息を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ）被験体である。

肺外の疾患を処置するための方法は、肺血管吸収と肺外疾患組織への送達のために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、肺外線維症、炎症性および／または毒性に関連する疾患を有するまたは有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含み、疾病は、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、腎臓毒性、および、心臓毒性から選択される。幾つかの実施形態では、被験体は心臓線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は腎線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は肝線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は腎臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は心臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。

１つの態様において、鼻の血管吸収と中枢神経系への送達のために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの鼻腔内吸入を介して、神経疾患を有するまたは有している疑いのある被験体の鼻腔に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾病は多発性硬化症である。幾つかの実施形態では、被験体は多発性硬化症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。

１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率（ｄｏｓａｇｅｃｏｎｔｅｎｔ）を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログを含有する乾燥粉末を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与含有物（ｄｏｓｅｃｏｎｔｅｎｔ）は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、粉末は、混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、混合剤は、ラクトースからなる群から選択される。

１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログを含有する乾燥粉末を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載される。さらに別の態様では、約１％より大きな投与量含有率を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログを含有する、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの乾燥粉末を含む無菌の使い捨て容器が本明細書に記載される。さらなる態様では、約１％よりも大きなピルフェニドンまたはピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの吸入を含む、肺疾患を処置する方法が記載されている。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、乾燥粉末は、混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、混合剤はラクトースである。幾つかの実施形態では、肺疾患は間質性肺疾患である。幾つかの実施形態では、間質性肺疾患は特発性肺線維症である。幾つかの実施形態では、間質性肺疾患は放射線療法によって誘発された肺線維症である。幾つかの実施形態では、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの実施形態では、肺疾患は慢性気管支炎である。幾つかの実施形態では、肺疾患は喘息である。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸で行われる。

１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の肺に抗線維症薬を投与する方法が本明細書で提供される。別の態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の肺に抗炎症剤を投与する方法が本明細書で提供される。さらに別の態様では、約１％よりも大きなピルフェニドンまたはピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの吸入を含む、肺外の疾患標的を処置するための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は心臓である。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は腎臓である。幾つかの実施形態では、肺外の疾患標的は肝臓である。さらに別の態様では、約１％よりも大きなピルフェニドンまたはピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの鼻腔内吸入を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、神経疾患は多発性硬化症である。さらに別の態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドンまたはピリドンアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の鼻腔に抗脱髄剤を投与する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。いくつかの実施形態において、乾燥粉末は混合剤を含む。幾つかの実施形態では、混合剤はラクトースである。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さなまたはそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の１７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態では、吸入する工程は、約２回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸の間に行われる。幾つかの実施形態では、方法は、乾燥粉末吸入器に導入するためのピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む約０．５ｍｇから約１０ｍｇの乾燥粉末製剤を入れる使い捨ての乾燥粉末容器を開ける工程をさらに含む。

１つの態様では、容器中に乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤を含む医薬組成物であって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与量含有率が約１％よりも大きな、医薬組成物と、経口吸入を介して中央気道から下気道に送達するためのピルフェニドンまたはピリドンアナログの乾燥粉末製剤をエアロゾル化するのに適した乾燥粉末吸入器とを含むキットが本明細書に記載される。別の態様では、容器中に乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤を含む医薬組成物であって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与含有率が約１％よりも大きな、医薬組成物と、鼻腔内吸入を介して鼻腔に送達するためのピルフェニドンまたはピリドンアナログの乾燥粉末製剤をエアロゾル化するのに適した乾燥粉末吸入器とを含むキットが本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与量含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、乾燥粉末は混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、混合剤はラクトースである。

１つの態様では、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、間質性肺疾患を有するか有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含み、疾患は、特発性肺線維症および放射線療法によって誘発された線維症を含む間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、および、喘息から選ばれる。幾つかの実施形態では、被験体は間質性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は特発性肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は放射線療法によって誘発された肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は慢性閉塞性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は慢性気管支炎を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は喘息を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。

１つの態様において、肺血管吸収と肺外疾患組織への送達のために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、肺外線維症、炎症性および／または毒性に関連する疾患を有するまたは有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む、肺外の疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾病は、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、腎臓毒性、および、心臓毒性から選択される。

幾つかの実施形態では、被験体は心臓線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は腎線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は肝線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は腎臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は心臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。

１つの態様では、鼻の血管吸収と中枢神経系への送達のために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含むエアロゾルの鼻腔内吸入を介して、神経疾患を有するまたは有している疑いのある被験体の鼻腔に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾病は多発性硬化症である。幾つかの実施形態では、被験体は多発性硬化症を有していることが確認される。幾つかの実施形態では、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。

１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後、肝機能の１つ以上のバイオマーカーの経口投与後のグレード２以上の異常によって示された肝機能異常を回避し、前記方法は、１日当たり３００ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では「グレード２の肝機能異常（Ｇｒａｄｅ２ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」とは、正常な上限（ＵＬＮ）の２．５倍よりも大きく５倍以下の、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、または、γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇を含む。グレード２の肝機能異常は、ＵＬＮの１．５倍よりも大きく３倍以下のビリルビン値の上昇も含んでいる。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、経口吸入または鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、肝機能の前記１つ以上のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、および、アルカリホスファターゼからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、方法は、肝機能の１つ以上のバイオマーカーを測定する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。

１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後に観察される光線過敏性反応の発生を回避し、該方法は、１日当たり３６０ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、経口吸入または鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、光線過敏性反応の有害事象の発生率は、約１２％未満である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。

１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後の光毒性の発生を回避し、該方法は、１日当たり３６０ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、経口吸入または鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、光線過敏性反応の有害事象の発生率は約１２％未満である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。

１つの態様において、経口吸入または鼻腔内吸入によって肺にピルフェニドンまたはピリドンアナログを直接送達することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後の胃腸の有害事象の発生を回避する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口投与後に観察される胃腸の有害事象は、限定されないが、胃腸障害、吐き気、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、および、嘔吐のいずれか１つ以上を含む。幾つかの実施形態では、１日当たり３６０ｍｇ未満のピルフェニドンまたはピリドンアナログが、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、１日当たり１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満、６００ｍｇ未満、または、３００ｍｇ未満のピルフェニドンまたはピリドンアナログが、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、１日当たり３００ｍｇ未満のピルフェニドンまたはピリドンアナログが、投与毎に、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、吸入によって、一日に一度、一日に二度、一日に三度、または、一日に四度、送達される。

幾つかの実施形態では、約３６０ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログは、投与ごとに、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、または、約２００ｍｇ〜約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログが、投与ごとに、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、吸入によって、一日に一度、一日に二度、一日に三度、または、一日に四度、送達される。

１つの態様において、治療上有効な量の吸入された薬剤を含む医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、薬剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログであり、薬剤は、空気動力学的質量平均径が５ミクロン未満または体積平均径が１０ミクロン未満の粒子であり、組成物は、吸入後に、成人の肺組織の１グラム当たり１ｍｃｇを超えるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を１回分、肺に送達する。

１つの態様では、二価カチオンを含むピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶液を含む、肺にエアロゾル送達するための医薬組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、二価カチオンは、カルシウム、鉄、マグネシウム、および、ベリリウムからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、二価カチオンに対するピルフェニドンまたはピリドンアナログの比率は、約０．０１の単位増加で（ｉｎｕｎｉｔｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）、１：約０．１〜１０のモル濃度範囲内にある。例えば、１：約１０、１：約９、１：約８、１：約７、１：約６、１：約５、１：約４、１：約３、１：約２、１：約１．５、１：約１、１：約０．７５、１：約０．５、１：約０．２５、１：約０．１である。幾つかの実施形態では、医薬品有効成分は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログであり、濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬの組成物の単位増加で、０．１ｍｇ／ｍＬと５０ｍｇ／ｍＬの間である。例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、および、約６０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態では、医薬品有効成分はピルフェニドンまたはピリドンアナログの塩ではない。幾つかの実施形態では、組成物は安定した水溶性製剤である。幾つかの実施形態では、浸透圧は、約１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの単位増加で、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの組成物よりも大きい。例えば、５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約８５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約９００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約９５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約１５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約３５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または、約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きい。幾つかの実施形態では、ｐＨは、約０．１のｐＨ単位増加で、約３．０よりも大きい。例えば、約３ｐＨ、約３．５ｐＨ、約４ｐＨ、約４．５ｐＨ、約５ｐＨ、約５．５ｐＨ、約６ｐＨ、約６．５ｐＨ、約７ｐＨ、約７．５ｐＨ、約８ｐＨ、約８．５ｐＨ、約９ｐＨ、約９．５ｐＨ、約１０ｐＨ、約１０．５ｐＨおよび約１１ｐＨである。幾つかの実施形態では、ｐＨは、クエン酸、クエン酸塩、リンゴ酸、リンゴ酸塩、ピリジン、ギ酸、ギ酸塩、ピペラジン、コハク酸、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸、ｂｉｓ−ｔｒｉｓ、ピロリン酸、リン酸、リン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＭＥＳ、カコジル酸、炭酸、炭酸塩、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）からなる群から選ばれた有機緩衝液を含めることによって平衡を保たれる。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液は、浸透イオン濃度を含んでいる。幾つかの実施形態では、浸透イオンは、臭素、塩化物およびリチウムからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、浸透イオン濃度は、約０．１ｍＭの増分で、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでである。例えば、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、および、約３００ｍＭである。幾つかの実施形態において、組成物は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、多価カチオンおよびクエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態では、矯味剤の濃度は、約０．０１ｍＭの増分で、０．０１ｍＭから約５０ｍＭまでである。例えば、約０．０１ｍＭ、約０．０５ｍＭ、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．３ｍＭ、約０．４ｍＭ、約０．５ｍＭ、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、約０．９ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、および、約５０ｍＭである。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、一次パッケージ（ｐｒｉｍａｒｙｐａｃｋａｇｅ）へと詰められる。幾つかの実施形態では、一次パッケージ材料は、ガラスまたはプラスチックからなる群から得られ、プラスチック材料は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリプロピレン（ＨＤＰＰ）、または、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）からなる群から選ばれてもよい。幾つかの実施形態では、一次パッケージは、バイアル、シリンジ、または、アンプルからなる。幾つかの実施形態では、組成物は光から保護される。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、低酸素の条件下で製剤されるか、あるいは、低酸素条件をもたらすことになる。幾つかの実施形態では、酸素は、医薬品の有効成分の追加前に、製剤希釈剤を注入することによって減らされる。注入ガスは、二酸化炭素、アルゴンまたは窒素からなる群から選ばれてもよい。幾つかの実施形態では、酸素は、医薬品の有効成分の追加後に、製剤希釈剤を注入することによって減らされる。注入ガスは、二酸化炭素、アルゴンまたは窒素からなる群から選ばれてもよい。

幾つかの実施形態では、酸素曝露は、製剤容器の上部にできた空間の周囲のガスを、不活性ガスに取り替えることによって減らされる。不活性ガスはアルゴンまたは窒素からなる群から選ばれてもよい。

幾つかの実施形態では、酸素曝露は、一次パッケージ容器の周上部にできた空間の周囲のガスを、不活性ガスに取り替えることによって減らされる。不活性ガスはアルゴンまたは窒素からなる群から選ばれてもよい。

幾つかの実施形態では、酸素曝露は、ガス不透過性の二次パッケージ容器に一次パッケージを挿入することによって、減らされる。

幾つかの実施形態では、酸素曝露は二次パッケージの上部にできた空間の周囲のガスを不活性ガスに取り替えることによって減らされる。不活性ガスはアルゴンまたは窒素からなる群から選ばれてもよい。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の哺乳動物の肺に送達するためのエアロゾルは、１％単位増分で１０〜１００％の間の細粒小片を含む。例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または、約１００％である。幾つかの実施形態では、細粒の投与量は、０．１ｍｇの増分で、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの間である。例えば、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、または、約３６０ｍｇである。

幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。

本発明のこれらの態様と他の態様は、以下の詳細な記載を参照すると明白になるであろう。本明細書で引用された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および、非特許文献は、すべて、あたかも各々が個々に組み込まれるかのように、そのまま引用することによって本明細書に組み込まれる。本発明のさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願および出版物の概念を使用すべく、必要に応じて、本発明の態様を修正することができる。

ヒト被験体へのピルフェニドンのモデル化された噴霧化したエアロゾル投与とピルフェニドンの経口投与を示している。

間質性肺疾患（ＩＬＤ、および、その中の下位分類の疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、および、その中の下位分類の疾患）、喘息などの多くの望ましくない肺疾患、ならびに、肺、腎臓、心臓および目の線維症の兆候は、外部からの負荷によって始まる。非限定的な例によって、これらのエフェクターは、感染、喫煙、環境暴露、放射線被曝、外科的処置および移植拒絶反応を含んでもよい。しかしながら、遺伝学的性質および老化の作用に関係する他の原因に帰することもある。

上皮では、瘢痕は、損傷後に貴重な治癒の役割を果たす。しかしながら、上皮組織は、慢性的なおよび／または繰り返しの損傷後に、次第に傷跡が残るようになって、結果として機能の異常をもたらすことがある。特発性肺線維症（ＩＰＦ、および、ＩＬＤの他の下位分類）の場合、肺のかなりの割合に傷が付くと、呼吸不全になる恐れがある。いずれにせよ、進行性の瘢痕は、臓器の異なる領域への再発性の一連の傷害に由来するか、損傷が治癒した後に回復工程を停止させることができないことに由来することもある。そのような場合、瘢痕工程は制御されず、調節も緩和されなくなる。線維症の形態によっては、瘢痕は限定された領域に局在化されたままであるが、より拡散した広範囲な領域に影響を与えて、直接的なまたは関連した臓器不全を結果としてもたらしかねない。

神経疾患では、ミエリンの炎症性破壊（脱髄）は、多発性硬化症のような疾患における最初の事象と考えられる。脱髄は、脊髄、脳および視神経の神経組織の瘢痕と硬化（硬化症）を引き起こす。脱髄は、神経インパルスの伝導を遅らせ、結果的に脱力感、しびれ、疼痛および視力喪失を引き起こす。

上皮の損傷では、上皮細胞は、有力な線維芽細胞成長因子形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦベータ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エンドセリン、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ、および、凝固メディエーター組織因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｏｒｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ）を含む、複数の線維症促進性のメディエーターの放出を引き起こす。重要なことに、放出を引き起こした上皮細胞は、アポトーシスに対して脆弱になり、おそらく上皮細胞層を回復することができないことと相まって、線維症疾患におけるもっとも基本的な異常である。脱髄の場合、異常なＴＮＦ発現または活性は、多発性硬化症およびリウマチ性疾患など他の神経疾患の根本原因と考えられている。

肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および、眼性の線維症、多発性硬化症およびリウマチ性疾患などの疾病において、ピルフェニドンのようなピリドンアナログを用いた炎症促進性および線維症促進性の因子の制御によって特徴付けられた生理反応は、線維症および脱髄を弱めるおよび／または逆転させるのに有益なこともある。これらや他の兆候における上記のようなピリドンアナログおよび／またはピルフェニドンの効果を利用する治療上の戦略は、本明細書で深く検討される。

ＴＮＦアルファは喘息の気道で発現し、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ、ＡＰ−１および他の転写因子の活性化によって喘息性の炎症を増幅するのに重要な役割を果たすこともある。ＩｇＥ受容体の活性化は、ヒト肺組織からのＴＮＦアルファの放出を引き起こし、好酸球のＴＮＦｍＲＮＡレベルを上方制御する。ＴＮＦ−アルファは、おそらくムスカリン受容体の発現を媒介とした反応によって、気管支の一時的な過剰な反応を引き起こす。

ＴＮＦアルファはＣＯＰＤの病態生理にも中心的な役割を果たすとも考えられている。それは、たばこの煙を含む様々な汚染物質との接触後の、肺胞マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、マスト細胞および上皮細胞によって生成される。ＴＮＦアルファは、動物モデルにおいて、肺への炎症細胞の浸潤、肺線維症および肺気腫などのＣＯＰＤに関連した病理学的特徴を誘発すると示されている。興味深いことに、痰におけるＴＮＦアルファのレベルは、ＣＯＰＤの急性増悪期に著しく増加する。

ピルフェニドンのようなピリドンアナログの作用機序は、抗炎症性かつ抗線維性であると考えられている。ピルフェニドンは、炎症促進性サイトカインの合成および放出を阻害し、様々な刺激に応じて炎症細胞の蓄積を減らす。ピルフェニドンはさらに、線維芽細胞の増殖、線維症に関連するタンパク質およびサイトカインの産生、および、ＴＧＦベータおよび血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のようなサイトカイン増殖因子に応じた細胞外マトリックスの生合成および蓄積の増加を和らげる。

インビトロの細胞ベースのアッセイでは、ピルフェニドンは、線維芽細胞の増殖を抑制し、リポ多糖類（ＬＰＳ）によって刺激されたＰＤＧＦ、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、および、ＴＧＦ−ベータ１の放出を抑制し、コラーゲン合成を抑制した。アッセイ状態に依存して、これらのインビトロでの活動は、約３０マイクロＭから約１０ｍＭ（約５．５ｍｃｇ／ｍＬから約１．８５ｍｇ／ｍＬまで）のピルフェニドン濃度で明らかであった。ＩＰＦ患者のピルフェニドンの経口Ｃｍａｘが、推奨される摂食状態の約４２ミクロンＭから絶食状態の約８４ミクロンＭ（あるいは、それぞれ約７．９ｍｃｇ／ｍＬから約１５．７ｍｃｇ／ｍＬ）であるとすると、これらの同じ活性は、観察された有効性の狭い範囲ではあるが、インビボで促進されることもある。

ＬＰＳ負荷したマウスへのピルフェニドンの経口投与は、用量依存性の死亡率の低下、炎症促進性サイトカインＴＮＦアルファ、インターロイキン（ＩＬ−１２）、および、インターフェロン・ガンマの血中濃度の低下、ならびに、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−１０の血中濃度の増加を結果としてもたらした。ピルフェニドンによる処置は、肝臓におけるＬＰＳ関連の出血性壊死とアポトーシスを防ぎ、ＴＧＦベータの増加を抑えた。

インビトロ研究は、ピルフェニドンが、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の選択的な阻害を介して、線維形成を抑えることもあることを示唆している。これらの観察は、ＴＧＦベータによって誘発されたコラーゲン合成の減少に関係していた。ｐ３８を止めることで、ＣＯＰＤにおけるコルチコステロイドに対する感受性を取り戻すこともある並行観察は、この疾患集団や他の疾患集団にも有望である。残念なことに、ｐ３８ＭＡＰＫを阻害する化合物は、有毒であることも分かっており、臨床の場からは外されてきた。これらの化合物は各々経口投与に使用されている。

ブレオマイシンによって誘発された肺線維症のラット、ハムスターおよびマウスのモデルでは、ピルフェニドンの予防的な投与は、組織病理学的分析とコラーゲン含有率の定量決定の両方によって評価された肺線維症を減少させた。ピルフェニドンによる処置は肺水腫も減少させ、ＴＧＦベータ、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、および、様々な炎症促進性サイトカインの肺での値を減少させた。

ラットでは、ピルフェニドンは、肝線維症でのコラーゲン生成と沈着を減少させ、心臓線維症と腎線維症を逆転させ、心筋収縮力または腎機能を正常化することなく、ストレプトゾトシンによって処置された動物からの糖尿病性心臓の拡張期の硬直（ｄｉａｓｔｏｌｉｃｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の増加を和らげた。ＤＯＣＡ塩の高血圧ラットでは、ピルフェニドンはさらに、心臓のリモデリングを逆にして防ぎ、ノルアドレナリンに対する増大した血管反応を減らすことなく、心臓の硬化の増加を低下させて防いだ。

ヒトでの研究は、経口ピルフェニドンの臨床的な抗炎症性および抗線維性の利益を示した。光毒性、胃腸障害および異常肝機能の試験値は、ピルフェニドンの経口投与後のヒトの個体群で現れることもある。結果として、患者への投薬は綿密にモニタリングされなければならない。経口で投与されたピルフェニドンを用いる第３相の臨床研究では、胃腸の耐性を確立するために、初回の用量増加が必要とされた。しかしながら、吐き気、発疹、胃腸障害、めまい、嘔吐、光線過敏性反応、食欲不振の発生と、ＡＳＴとＡＬＴの血清トランスアミナーゼの上昇によって、投与量レベルは、増加の間、および、増加の後、限定される。場合によっては、ピルフェニドンの経口投与は、ピルフェニドン投与の投与量減少または中断という結果になることもある。

胃腸の耐性を確立するために必要とされるピルフェニドンの用量増加に加えて、耐性を達成することができないためにさもなければ治療から取り除かれるであろう（例えば、５０％までのおよび５０％よりも多くの用量減少）個体への経口投与を可能にするために、用量の減少と食物の使用が採用されてきた。さらに、投与耐性を可能にするために食物の使用を利用する臨床研究も試みられてもよい。両方の場合で、血漿Ｃｍａｘは投与量に比例して減少する。より具体的には、摂食状態は、Ｃｍａｘの約５０％の減少、Ｔｍａｘの約７倍の増加、および、１０−１５％の全面的な曝露の減少という結果になる。摂食状態と絶食状態の両方は、約２．５時間の血漿半減期を結果としてもたらした。この手法は胃腸に関連する有害事象を減少させることもある一方で、最近の経口で投与された臨床研究における臨床的に有意な有効性の不足は、これらの手法によって影響を受けたかもしれない。

観察された毒性と同様に、臨床観察と有害事象にも基づいて、経口ピルフェニドン療法は、約１８００ｍｇ／日から約２４００ｍｇ／日まで（それぞれ６００ｍｇＴＩＤから８０１ｍｇＴＩＤまで）の投与量に限定される。したがって、ピルフェニドンが広範囲にヒト以外で有効性を示している一方で、ヒトの有害事象や毒性は経口投与をこの範囲の下限に限定した。

経口で投与したピルフェニドンの観察された有効性と関連する有害事象との間の制御上のリスク便益分析（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｉｓｋ−ｂｅｎｅｆｉｔａｎａｌｙｓｉｓ）は、臨床的な必要性が満たされていない末期の個体群においてでさえ、これらの投与量が安全性のリスクを保証する十分な有効性を提供しないという懸念を招いた。特定の実施形態において、経口経路にわたって同等の有効性または改善された有効性を提供するであろう、疾患部位に同等量のまたは増量したピルフェニドンまたはピリドンアナログ投与量を直接投与（例えば、肺への吸入送達）する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、これらの用量が必要とする投与される薬物の量は少ない。特定の実施形態では、吸入によってピルフェニドンを投与するこの手法は、ピルフェニドンの経口投与と比較して、全身曝露の減少と安全域（ｓａｆｅｔｙｍａｒｇｉｎ）の増加から利益を得ることもある。吸入による哺乳動物への送達に適したピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の組成物、および、そのような組成物を用いる方法が本明細書に記載される。

ピルフェニドン抗炎症性または抗線維性の作用機序が、Ｃｍａｘまたは曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）によって駆り立てられるかどうか、既存のデータからでは明らかではない。幾つかの実施形態では、低度から中程度で観察された臨床上の有効性は、約５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きなピルフェニドン血漿レベル、約５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌまたは５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌよりも大きな曝露（ＡＵＣ_{０−無限大}）、および／または、約２．５時間の血漿除去速度に関連付けられることもある。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンの静脈内または経口投与は、血漿で観察されたレベルに匹敵する肺上皮内層流体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｉｎｉｎｇｆｌｕｉｄ）（ＥＬＦ）レベルを結果としてもたらし、したがって、実施形態によっては、臨床的に測定された約５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな血漿Ｃｍａｘは、低度から中程度で観察された臨床上の肺での有効性に直接関連付けられる。幾つかの実施形態では、経口投与に由来するピルフェニドンの血漿レベルは低い有効性に関連付けられ、したがって、実施形態によっては、結果として生じたＥＬＦと肺組織レベルも低い有効性に関連している。他の実施形態では、ピルフェニドンの静脈内投与または経口投与は、血漿から効果的であると観察されたレベル未満の肺上皮性層流体（ＥＬＦ）レベルを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、経口または静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．１ｍｃｇ／ｍＬから約１ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、経口または静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．５ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、経口または静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．３ｍｃｇ／ｍＬから約３ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、肺へのピルフェニドンの直接投与は、結果的に、１ｍＬのＥＬＦに対して約５ｍｃｇの、または、約５ｍｃｇよりも多くのピルフェニドンを送達することになり、投与で観察された有害事象と毒性に関連した全身レベルの上昇を伴わない、同等の肺での有効性を結果としてもたらすこともある。非限定的な例によって、これは、肺へのエアロゾル化したピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口または鼻腔内吸入による送達によって遂行され、約０．１ｍｃｇ／ｍＬの、または、約０．１ｍｃｇ／ｍＬよりも多くの、例えば、約０．２ｍｃｇ／ｍＬ、０．４ｍｃｇ／ｍＬ、０．６ｍｃｇ／ｍＬ、０．８ｍｃｇ／ｍＬ、１．０ｍｃｇ／ｍＬ、２ｍｃｇ／ｍＬ、３ｍｃｇ／ｍＬ、４ｍｃｇ／ｍＬ、５ｍｃｇ／ｍＬ、６ｍｃｇ／ｍＬ、７ｍｃｇ／ｍＬ、８ｍｃｇ／ｍＬ、９ｍｃｇ／ｍＬ、または、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも多くのピルフェニドンまたはピリドンアナログをＥＬＦに与える。ひとたびＥＬＦに入ると、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、実施形態によっては、肺組織に浸透し、結果として、１グラムの肺組織に、約０．００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログ（約２５ｍＬのＥＬＦ中、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから、約７５ｍＬのＥＬＦ中約５ｍｃｇ／ｍＬの、約６００グラムの成人の肺組織重量）をもたらすことになる。

幾つかの実施形態では、ピルフェニドンは、血漿と肺の間で、および／または、他の器官の間で容易に平衡化することもある。幾つかの実施形態では、器官のピルフェニドンレベルは、さらに、例えば、肺、心臓、腎臓、または、神経系などの血漿レベルを模倣することもある。幾つかの実施形態では、１グラムの組織に約０．００４ｍｃｇの、または、０．００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドンを送達することで、他の器官に対して同様の治療効果を与えることもある。幾つかの実施形態では、追加のピルフェニドンまたはピリドンアナログを与えることで、さらなる有効性を与えることもある。幾つかの実施形態では、これは、エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの肺への吸入（すなわち、経口吸入または鼻腔内吸入）送達によって行われてもよい。幾つかの実施形態では、肺に送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログは、心臓に容易に利用可能となる。幾つかの実施形態では、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、０．００４ｍｃｇ／グラムまたは約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンまたはピリドンアナログをＥＬＦに与えること、あるいは、０．２〜０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンまたはピリドンアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身での有害事象または毒性の増加を伴わずに心臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの肺への鼻腔内吸入または経口吸入による送達は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの肝臓への効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、肺に送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログは、肝臓に利用可能となる。幾つかの実施形態では、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンまたはピリドンアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象または毒性の増加を伴わずに肝臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの肺への鼻腔内または経口吸入による送達は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの腎臓への効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、肺に送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログは、腎臓に利用可能となる。幾つかの実施形態では、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンまたはピリドンアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象または毒性の増加を伴わずに腎臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの鼻腔への鼻腔内吸入送達は、中枢神経系（ＣＮＳ）へのピルフェニドンまたはピリドンアナログの効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの鼻腔への吸入送達は、ＣＮＳに容易に利用可能となる。幾つかの実施形態では、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦ、または、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンまたはピリドンアナログと同等の鼻腔に投与される用量を与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象または毒性の増加を伴わずにＣＮＳに対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。

幾つかの実施形態では、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの組織重量を与える、エアロゾル化された液体またはクリームのピルフェニドンまたはピリドンアナログの所望の効果部位への局所送達により、全身性の有害事象または毒性を伴うことなく、同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、エアロゾル化された液体またはクリームのピルフェニドンまたはピリドンアナログの、損傷を受けた皮膚上皮への局所的送達は、瘢痕、線維症、および／または、炎症を防ぐ、または、逆転させることもある。この損傷は、感染、熱傷、外科手術、急性または慢性傷害（床ずれなど）、あるいは、他の事象の結果でありえる。幾つかの実施形態では、液体または乾燥粉末のピルフェニドンまたはピリドンアナログの膀胱への局所的な送達は、瘢痕、線維症、および／または、膀胱感染、膀胱癌、留置カテーテルあるいは他の事象に関連した炎症を防ぐこともある。幾つかの実施形態では、液体のピルフェニドンまたはピリドンアナログの目への局所的な送達は、緑内障手術後の結膜および／または上強膜における術後線維症の進行を防ぐこともある。

幾つかの実施形態では、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの組織重量ピルフェニドンまたはピリドンアナログを与える、所望の効果部位への液体のピルフェニドンまたはピリドンアナログの注入送達は、全身性の有害事象または毒性を伴うことなく、同様の効果的な投与を結果としてもたらす。幾つかの実施形態では、骨格関節への液体のピルフェニドンまたはピリドンアナログの注入送達は、瘢痕、線維症、および／または、自己免疫疾患、関節炎、関節リウマチ、感染、あるいは、それ以外の事象に関連した炎症を防ぐこともある。

実施形態によっては、Ｃｍａｘに加えて、さらに、追加の実施形態でも、疾患部位へのピルフェニドン曝露（ＡＵＣ）は、有効性にとっても必要不可欠なこともある。幾つかの実施形態では、約５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌの、または、５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌ以上の血漿ＡＵＣ_{０−無限大}も、肺での有効性に関連付けられる。幾つかの実施形態では、血漿と肺のＥＬＦ間の、および、血漿と肺組織の間のピルフェニドンの部分的または完全な平衡は、肺内でも模倣され得るＡＵＣを与えてもよい。他の実施形態では、肺のＥＬＦと組織のＡＵＣはより少なくてもよい。

幾つかの実施形態では、個々にまたは組み合わせＣｍａｘにおいて、ＡＵＣおよび／または半減期は有効性に必要であり、したがって、いくつかの実施形態では、有効性に必要な３つのパラメータすべて（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、および、半減期）を備えた保守的なモデルが提供される。幾つかの実施形態では、非限定的な例によって、約１．０ｍｇ・ｈｒ／Ｌまたは約５０ｍｇ・ｈｒ／ＬのＥＬＦＡＵＣ_{０−無限大}を提供し、かつ、経口経路を介して送達される際と同じ時間にわたってこれらの値を維持する、１ｍＬの肺ＥＬＦへの約０．１ｍｃｇから約５ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの直接的な吸入送達は、等しく効果的である。同様に、他の実施形態において、約０．２００４ｍｃｇまたは０．２００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの１グラムの肺組織への直接的な吸入送達は、経口送達後の血漿のＡＵＣ_{０−無限大}よりも小さな組織のＡＵＣ_{０−無限大}から、それと等しいかほぼ等しい組織のＡＵＣ_{０−無限大}までを提供し、さらなる実施形態では、経口経路を介して送達される際と同じ時間の間これらの値を維持することは、等しく効果的である。幾つかの実施形態では、以下の仮定および理論計算は、吸入療法のために記載されている：

ＥＬＦ送達仮定：
１．ヒトＥＬＦの総量は２５ｍＬである。
２．投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量（ＲＤＤ）に依存し、ＲＤＤは、直径５ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
３．典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、または、定量吸入の装置のＲＤＤは、１０％から７０％まで変動する。幾つかの実施形態では、ＲＤＤが７０％よりも大きく、１０％よりも小さな、高効率または抵抗率の装置が熟慮される。
４．経口投与後の血漿ピルフェニドンまたはピリドンアナログの半減期は、およそ２．５時間である。幾つかの実施形態では、腸吸収はこの規則（ｖｕｌｅ）に影響を与えるが、このモデルの典型的な目的のため、吸入送達後の肺ＥＬＦのピルフェニドン半減期は、経口投与後に２分の１になると仮定する（例えば２．５時間／２＝１．２５時間）。半減期値は、ピルフェニドンの静脈内投与が経口投与後に約２分の１の肺ＥＬＦ半減期を結果としてもたらすことを示す測定値によって支持されてもよい。
５．幾つかの実施形態では、５ｍｃｇ／ｍＬの肺ＥＬＦレベルは、有効性の下限であってもよい。および、
６．８０１ｍｇの経口ピルフェニドンは、４時間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな血漿レベル（ヒト測定値）をもたらす。経路を比較する目的のために、このモデルは、経口投与後のＥＬＦのピルフェニドン値が、血漿と同じ持続時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬまたは約５ｍｃｇ／ｍＬの肺ＥＬＦのままであると仮定する。

典型的なＥＬＦ計算：
１．５ｍｃｇ／ｍＬを作るために、２５ｍＬのＥＬＦに送達されたＭｃｇピルフェニドン＝１２５ｍｃｇ
２．３０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は４１６ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．３＝４１６ｍｃｇ）である。
３．５０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は２５０ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．５＝２５０ｍｃｇ）である。
４．７０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１７９ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．７＝１７９ｍｃｇ）である。
各々１．２５時間の３．２半減期の間これらの値でまたはこれらの値以上で維持するために補正する（１．２５時間の肺半減期を備えた、５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬ以上で４時間＝３．２半減期）
５．３０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は４１６ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、３９９４ｍｃｇである。
６．５０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は２５０ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、２４００ｍｃｇである。
７．７０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は１７９ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、１７１８ｍｃｇである。

非限定的な例によって、上記の仮定に基づいて、および、特定の実施形態では、３０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置での約４ｍｇの投与量は、８０１ｍｇの経口投与後に得られたのと同じ期間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな肺のＥＬＦレベルをもたらすこともある。さらに、最小有効量のピルフェニドン投与量が、この持続時間にわたって維持されることもある一方で、局所的なピルフェニドンレベルも、改善された有効性を与える著しく高いＥＬＦのＣｍａｘレベルを示すこともある。幾つかの実施形態では、３０％の効率の装置を用いた４ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの送達は、約４８ｍｃｇ／ｍＬ（４ｍｇＸ３０％＝１．２ｍｇ。１．２ｍｇ／２５ｍＬＥＬＦ＝４８ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦＣｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、上記の仮定に基づいて、７０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する装置でのおよそ６６ｍｇの投与は、１．８５ｍｇ／ｍＬ（６６ｍｇＸ７０％＝４６．２ｍｇ。４６．２ｍｇ／２５ｍＬＥＬＦ＝１．８５ｍｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦＣｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、上記の仮定に基づいて、３０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する装置でのおよそ１５４ｍｇの投与は、１．８５ｍｇ／ｍＬ（１５４ｍｇＸ３０％＝４６．２ｍｇ。４６．２ｍｇ／２５ｍＬＥＬＦ＝１．８５ｍｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦＣｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、上記の仮定に基づいて、７０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する装置でのおよそ１２ｍｇの投与は、３３６ｍｃｇ／ｍＬ（１２ｍｇＸ７０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／２５ｍＬＥＬＦ＝３３６ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦＣｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、上記の仮定に基づいて、３０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する装置でのおよそ２８ｍｇの投与も、３３６ｍｃｇ／ｍＬ（２８ｍｇＸ３０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／２５ｍＬＥＬＦ＝３３６ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦＣｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態では、この投与量により、約６半減期または約１５時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬで、または、５ｍｃｇ／ｍＬ以上で、最小有効投与量が維持されてもよい。いくつかの実施形態では、吸入療法のために記載された実施形態は、Ｃｍａｘの上昇によって有益な有効性を提供し、経口投与によって現在制限されている時間よりも長い時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬまたは５ｍｃｇ／ｍＬよりも多くの最小有効範囲で薬物曝露を維持する。幾つかの実施形態では、長期曝露は、投与間隔の減少（例えば、現在の一日に三度の経口投与レジメンに対して、一日に一度、または、一日に二度）を可能にしてもよい。幾つかの実施形態では、送達が肺に直接なされる一方で、これらの投与量は、著しく低い全身血漿レベル（例えば、約２ｍｃｇ／ｍＬのピルフェニドン）をもたらすこともある。幾つかの実施形態では、３０％の効率を備えたエアロゾル装置を用いて送達された約２８ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログは、肺（または鼻腔）のすぐ下流の血管系と組織でのレベルが当初上昇する結果となり、全身の血漿希釈濃度は、約１．７ｍｃｇ／ｍＬ（２８ｍｇＸ３０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／５Ｌの全身血液＝１．７ｍｃｇ／ｍＬ）であってもよい。幾つかの実施形態では、約４６ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの送達は、約９．３ｍｃｇ／ｍＬの全身の血漿希釈濃度を結果としてもたらすこともある。

当業者は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ除去の実際の測定された肺ＥＬＦ半減期が変化すれば、上記モデルで計算された投与量が変化するということを、本明細書の議論から認識するであろう。半減期が短ければ短いほど、最小有効レベルと考えられる以上の肺ＥＬＦ濃度を維持するために、ますます多くのピルフェニドンまたはピリドンアナログが投与される必要があるだろう。投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログのさらなる増加は、有効性をさらに改善するために望ましいこともある。さらに、所望の肺組織ＣｍａｘとＡＵＣを送達することに加えて、エアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口吸入または鼻腔内吸入による送達は、全身送達のための効率的な経路にも役立つこともある。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達によって、血漿半減期が肺ＥＬＦよりも遅い所望の肺組織ＣｍａｘおよびＡＵＣを達成することができる投与スキームが熟慮され、特定の血漿濃度の送達を標的とすることで、肺ＥＬＦ−ピルフェニドンまたはピリドンアナログ曝露を順に長くしてもよい。

典型的な肺組織送達の仮定：
１．成人の肺の総湿重量は、約６８５〜１，０５０グラム（計算のため、控え目に約１，０００グラムとする）である。
２．成人の肺血液量は約４５０ｍＬである。
３．成人の肺の組織重量は、控え目に１，０５０グラムの湿重量から４５０ｍＬの血液重量（密度を１．０と仮定する）を引いて、６００グラムと等しい。
４．幾つかの実施形態では、マウスにピルフェニドンを静注後に、
−血漿ピルフェニドンＴｍａｘは肺Ｔｍａｘと同等である。
−４０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、約５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘと、３０ｍｃｇ／グラム湿重量の肺Ｃｍａｘをもたらす。
−控え目に、血液は、肺の湿重量の約４０％を占める。実施形態によっては、血漿および肺のＴｍａｘが同等であるとすれば、その結果として、湿った肺で測定された３０ｍｃｇ／ｇのピルフェニドンのほとんどが、血液の存在によることになる。控え目に、血液が肺の湿重量の約４０％を占める場合、測定された肺重量中の約２２ｍｃｇ／グラムのピルフェニドンの血漿Ｃｍａｘの４０％（または、５５ｍｃｇ／ｍＬＸの４０％）は、血液によるものである。湿った肺Ｃｍａｘとこの数の間の差をとる（または、３０ｍｃｇ／ｇから２２ｍｃｇ／ｇを引く）と、約８ｍｃｇ／ｇが肺組織内にある。
−血漿半減期よりも約４５％長い測定された湿った肺の半減期が考慮されてもよい。湿った肺のピルフェニドンの約４０％以上が血中にあるという議論を取り上げると、実際の肺組織の半減期は血漿よりも４５％も長い。
５．５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘが約８ｍｃｇ／グラムの肺組織Ｃｍａｘをもたらすという上記の観察と計算から、ヒトに対する以下の比較がなされ得る。
−当初の仮定に従うと、ヒトの有効性の下限は、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿ピルフェニドンである。
−上記の比率（５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿は、８ｍｃｇ／グラムの肺組織を結果としてもたらす）がヒトにも当てはまると仮定すると、５５ｍｃｇ／ｍＬで割られた５ｍｃｇ／ｍＬは約９．１％である。
８ｍｃｇ／グラムの９．１％は、約０．７ｍｃｇ／グラムである。
−これを一緒にすると、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿ピルフェニドンは、０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンを結果としてもたらすこともある。したがって、約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンは、有効性の下限である。
６．投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量（ＲＤＤ）に依存する。ＲＤＤは、直径５ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
７．典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、または、定量の吸入装置のＲＤＤは、１０％から７０％まで変動する。ＲＤＤが７０％よりも大きく、１０％未満である高効率および低効率の装置も存在する。
８．上に議論されるように、肺組織ピルフェニドン半減期は、静脈内に送達された血漿ピルフェニドン半減期よりもはるかに（２−４倍も、または、２−４倍以上）長い。経口投与後の血漿ピルフェニドン半減期は、およそ２．５時間である。しかしながら、継続的な腸吸収はこの数に影響を与え、ゆえに、静脈内送達後よりもはるかに長い。したがって、このモデルの目的のために、吸入送達後の肺組織ピルフェニドン半減期は、経口投与後と同等である（例えば２．５時間）と考えられる。
９．上記の観察と計算から、肺組織内での有効性の下限は８ｍｃｇ／グラムである。
１０．８０１ｍｇの経口ピルフェニドンが４時間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬまたはそれよりも大きなヒト血漿レベルをもたらすことと、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿が０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンをもたらすことを組み合わせると、経口または鼻腔内の吸入によって送達されるものは、経口投与に対する同等の肺線維症への有効性に関して、少なくとも４時間、０．７ｍｃｇ／グラムまたはそれ以上の肺組織ピルフェニドンでなければならない。

典型的な肺組織計算：
１．０．７ｍｃｇ／グラムを作るために、１０００グラムの湿肺組織（血液プラス肺組織）に送達されたＭｃｇピルフェニドン＝７００ｍｃｇ。
２．３０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は２，３３３ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．３＝２，３３３ｍｃｇ）である。
３．５０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１，４００ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．５＝１，４００ｍｃｇ）である。
４．７０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１，０００ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．７＝１，０００ｍｃｇ）である。各々２．５時間の２半減期の間これらの値でまたはこれらの値以上で維持するために補正する（２．５時間の肺半減期を備えた、０．７ｍｃｇ／グラムまたはそれ以上での湿肺組織で４時間＝１．６半減期）
５．３０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は２，３３３ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、３，７３３ｍｃｇである。
６．５０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は１，４００ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、２，２４０ｍｃｇである。
７．７０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は１，０００ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、１，６００ｍｃｇである。

非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率を備えた、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ３．７ｍｇの投与量は、８０１ｍｇの経口投与後に得られるのと同じ持続期間にわたって、０．７ｍｃｇ／グラムまたはそれ以上の湿肺組織レベルをもたらすこともある。さらに、ピルフェニドンの最小有効投与量はこの持続時間の間維持されているが、局所的なピルフェニドンレベルは改善された有効性を提供する著しく高い湿肺組織のＣｍａｘレベルを示すこともある。非限定的な例によると、３０％の効率を備えた装置を用いた３．７ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの送達は、約１．１ｍｃｇ／グラム（３．７ｍｇＸ３０％＝１．１ｍｇ。１．１ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１．１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。この数は、経口送達後に送達された数よりも約１．５倍近くも高い。別の非限定的な例によると、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ５０ｍｇの投与量は、１４．３ｍｃｇ／ｍＬ（５０ｍｇＸ３０％＝１５ｍｇ。１５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１４．３ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ２０倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約５半減期、または、約１２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の限定的な例によって、上記の仮定に基づき、７０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、１０ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ７０％＝１０．５ｍｇ。１０．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１０ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ１４倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約４．５半減期、または、少なくとも約１１時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、１日二度（ＢＩＤ）の投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、７０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、５０ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ７０％＝５２．５ｍｇ。５２．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝５０ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ７１倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約６半減期、または、約１５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＢＩＤ投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、４．３ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ３０％＝４．５ｍｇ。４．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝４．３ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ６倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約３半減期、または、約７．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、２１ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ３０％＝２２．５ｍｇ。２２．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝２１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ３１倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約５半減期、または、約１２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＢＩＤ投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、１０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、１．４ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ１０％＝１．５ｍｇ。１．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１．４ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ２倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約１半減期、または、少なくとも約２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、１０％の効率でピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、７．１ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ１０％＝７．５ｍｇ。７．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝７．１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、または、経口送達後に送達される際のおよそ２倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約３．５半減期、または、少なくとも約８．８時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、または、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＴＩＤ投与が許可されてもよい。そのような手法は、Ｃｍａｘの増加と、経口投与によって現在制限されている持続時間よりも長い持続時間にわたって、０．７ｍｃｇ／グラムまたはそれ以上の湿肺組織の最小有効範囲で薬物曝露を維持することから、有効性に恩恵をもたらすことができる。そのような長期曝露は、投与間隔を短くすることができてもよい（例えば、現在の一日に三度の経口投与レジメンに対して、一日に一度または一日に二度）。さらに、この手法が肺に直接送達する一方で、上記の非限定的な例を用いることによって、全身性の血漿レベルの低下（例えば、５０００ｍＬの血液に対する４．５ｍｇの送達用量からの０．６ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドンから、１５ｍｇの送達用量からの２ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドン、７５ｍｇの用量からの１０ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドンまでの、Ｃｍａｘ）がもたらされることもある。

ピルフェニドンまたはピリドンアナログ除去の実際に測定された肺組織の半減期が変われば、上記のモデルで計算された投与量は大きく変化するであろう。半減期がより速ければ、最小有効レベルと考えられるよりも高い肺組織濃度を維持するために、ますます多くの吸入されるピルフェニドンまたはピリドンアナログが必要とされるであろう。吸入されたピルフェニドンまたはピリドンアナログのさらなる増加は、有効性を一層改善するのに望ましいこともある。さらに、望ましい肺組織のＣｍａｘおよびＡＵＣを送達することに加えて、エアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、全身性の送達のための効率的な経路に役立つこともある。幾つかの実施形態では、所望の肺組織ＣｍａｘおよびＡＵＣをまず達成するために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達を可能にする投与スキームが熟慮され、血漿の半減期が肺組織の半減期よりも遅くなることが予想されるため、特定の血漿濃度の送達を標的とすることで、肺組織のピルフェニドンまたはピリドンアナログ曝露を順に長くしてもよい。

瘢痕が不可逆的であるため、ＩＰＦの有効性は、侵襲性の線維症から元々の肺組織を保護する作用である。したがって、影響を受けていない組織において、効果的な薬物の正常なレベルを維持することは、患者の生存率の改善に必要不可欠である。臨床的な研究と非臨床な研究は、ピルフェニドンの有効性が弱まった疾患の向上から改善までに及ぶ、用量反応性であることを示唆している。不運にも、胃腸の（ＧＩ）重大な副作用および全身毒性のせいで、この範囲の下限に限定した認可された経口量を強いられる。事態を複雑にしているのは、投与量を吸収する食物を薦めたり、これらの組織に対処する減量／中止の手順を頻繁に始めるように薦めたりすることで、肺への投与量がさらに減らされ、このそれ以外の有望な薬物の必要な維持療法が中断されるということである。エアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの肺への直接的な吸入送達は、送達の経口経路に関連したこれらの安全性または耐用性の制限を減らすまたは取り除く。

経口ピルフェニドンの有効性は、ヒト臨床研究である程度実証され、データは、この効果が用量が高くなるにつれて増加することを示唆する。不運にも、深刻な副作用および毒性のせいで、経口投与量はこの有効性範囲の下限に限定された（Ｅｓｂｒｉｅｔは、２４０３ｍｇ／ｄまで認可された）。Ｅｓｂｒｉｅｔの処方は、この既に低い有効性投与量を脅かすことから、最小のＧＩ耐性と許容可能な副作用／毒性プロフィールを獲得するために、初期の用量漸増スキームと、推奨された食物を用いる投与を必要とする（２６７ｍｇのカプセルを３錠まで、または、８０１ｍｇを一日三度（ＴＩＤ））。残念ながら、すべての患者がこの推奨された投与量に達するとは限らず、さらに食物はバイオアベイラビリティを減少させる（食物はＣｍａｘとＡＵＣをそれぞれ〜５０％および〜２０％を減らす）。さらに、肝酵素値と皮膚の光反応性の増加は、医師の指導を受けた用量の減少と停止の手順を始める。この手順は、第３相試験（これらの研究では、患者の４８％から６７％の間で、用量は減少した）において中断前に５０％の用量減少まで認められた。有効な薬物濃度の長期間の肺組織投与が、侵襲性の線維症からの保護を維持するには必要不可欠であるので、経口ピルフェニドンの処方と実践は、このさもなければ有望な薬物の効果的ではない（ｓｕｂ−ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ）投与を結果としてもたらす可能性が高い（第３相試験で観察された適度な有効性をある程度は説明する仮説）。

肺線維症の処置の文脈における経口投与に関して、効果的な肺組織曝露に必要な血漿レベルを達成するために、高経口用量が必要である。しかしながら、胃腸の副作用および全身毒性は、認可された経口用量を、有効性と用量−反応曲線の下限に限定されたレベルに制限してきた。１つの実施形態では、吸入されたピルフェニドンまたはピリドンアナログは、肺への投与量の増加とコンプライアンスの改善によって、ピルフェニドンによる処置の効果を改善する。１つの実施形態では、（例えば、噴霧器を用いる）ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入は、肺にピルフェニドンまたはピリドンアナログを直接送達し、送達された投与量の全身への分布は最小限にされる。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンの吸入は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口投与に一般的なＧＩ曝露および／または全身毒性を減少させるまたは除去する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、経口投与を通じて可能な場合よりも高い肺組織レベルのピルフェニドンを提供する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、全身のコンパートメントにピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する効率的な手段として役立つ。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、経口経路以上のＣｍａｘとＡＵＣの利点を提供する。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、経口経路以上のＣｍａｘとＡＵＣの利点を提供し、血漿が再循環した、エアロゾルで送達されるピルフェニドンまたはピリドンアナログは、これらの有益な特性を維持する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦの患者に予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に予防的な治療を施す。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、または、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、または、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。非限定的な例によって、ＩＰＦ有効性の臨床エンドポイントは、努力肺活量（ＦＶＣ）の減少の低下、６分間隔で歩いた距離（６分間の歩行検査；６ＭＷＴ）の減少の低下、一酸化炭素拡散能（ＤＬ_ＣＯ）の緩やかな減少、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、死亡率の低下、および、ＭＭＰ７やＣＣＬ１８のようなバイオマーカーの変化のモニタリングを含む。幾つかの実施形態では、観察されることもある経口および吸入されたエアロゾル特性の比較が、表Ａで示される。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、高濃度の容易に生物が利用可能なピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の送達を提供し、これは、徐々に溶解する、または、さもなければ徐々に生物学的に利用可能な化合物製剤の経口経路または吸入によって投与されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物以上の改善された有効性を与える。幾つかの実施形態では、上記のような徐々に溶解する、または、さもなければ徐々に生物学的に利用可能な、吸入用の化合物製剤は、限定されないが、乾燥粉末製剤、リポソーム製剤、ナノ懸濁製剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、または、ミクロ懸濁製剤を含む。幾つかの実施形態では、吸入によって投与するための、本明細書で記載および熟慮されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液は、完全に均質で可溶性である。

幾つかの実施形態では、経口ピルフェニドン療法を患者が遵守する障害となるものは、ＧＩへの不耐用性である。ピルフェニドン血中濃度は、他の観察された毒性に関与してきたため、重要なこともある。したがって、血中濃度の増加に寄与する因子は考慮されなければならない。投与の経口経路に関して、毒性およびＧＩへの不耐用性により、投与量は、８０１ｍｇの１日３回の投与に制限された。肝酵素、光線過敏性反応、および、光毒性の上昇は、この用量で生じるが、用量が多ければ、もっと頻繁に深刻さを増して生じる。第２に、ピルフェニドンは、ＣＹＰ１Ａ２によって主として代謝される。肝ミクロソームを用いたインビトロの代謝研究は、ピルフェニドンのおよそ４８％が、各々１３％未満を寄与するＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および、２Ｅ１を含む他のＣＹＰアイソザイムを用いて、ＣＹＰ１Ａ２によって代謝されることを示す。したがって、これらの酵素系の阻害は、ピルフェニドン血中濃度の上昇をもたらし、毒性の発生率と重症度を高める結果となる。この目的を達成するために、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、および、ＣＹＰ１Ａ２の他の阻害剤などのアイテムは、ピルフェニドンを用いた経口処理の間、回避されなければならない。

ピルフェニドンの経口投与は、フルボキサミンを併用する患者では禁忌となる。フルボキサミンは、Ｅｓｂｒｉｅｔ療法の開始前に中止されなければならず、ピルフェニドンのクリアランスの低下によりＥｓｂｒｉｅｔ療法の間、避けられなければならない。ピルフェニドンの代謝に関与するＣＹＰ１Ａ２および１以上の他のＣＹＰアイソザイム（例えば、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９および２Ｄ６）の両方の阻害剤である他の療法も、ピルフェニドン処置中には回避されなければならない。

経口投与についても同様に、ＣＹＰ１Ａ２阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９（例えば、アミオダロン、フルコナゾール）、２Ｃ１９（例えば、クロラムフェニコール）、および、２Ｄ６（例えば、フルオキセチン、パロキセチン）などのピルフェニドンの代謝に関与する１つ以上の他のＣＹＰアイソザイムの有力な阻害剤と併用して使用されている場合、特に注意を払わなければならない。

経口生成物は、ＣＹＰ１Ａ２（例えば、シプロフロキサシン、アミオダロン、プロパフェノン）の他の穏やかなまたは強力な阻害剤で治療を受けている患者には、注意して使用されなければならない。

ＣＹＰ酵素をもたらす多くの生成物が線維症患者にとって有用であるため、それらの使用を許可することは有益である。経口経路がすでに最大許容量（それは適度な有効性しか提供しない）にある一方で、上に記載された酵素の任意の阻害はピルフェニドン血中濃度を上げ、本明細書に記載の有毒事象の速度を早め、重症度を悪化させる。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口吸入および鼻腔内吸入による送達は、経口薬物生成物によって必要とされるよりもはるかに少ない薬物で有効な組織レベルを達成することができ、実施形態によっては、著しく低い血中濃度をもたらし、本明細書に記載のＣＹＰ酵素阻害特性に関連した結果は除外される。幾つかの実施形態では、現在のところ経口薬とともに用いられるのが禁忌であるこれらのＣＹＰ阻害酵素生成物の使用は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを用いて投与されてもよい。

ピルフェニドンの一次代謝産物は、５−カルボキシ−ピルフェニドンである。経口投与または静脈内投与後に、この代謝産物は、血液中高濃度ですぐに現れる。５−カルボキシ−ピルフェニドンは、抗線維症あるいは抗炎症作用を有しているようには見えず、その高血中濃度はピルフェニドン血中濃度の減少で生じる。したがって、経口生成物が可能な限り高い血中濃度で投与される一方で、一旦ピルフェニドンが血液に入ると、ピルフェニドンは即座に非活性種に代謝され、さらに、相当な有効性に必要とされる十分な肺レベルを達成する可能性のある薬物を減らす。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの経口吸入および鼻腔内吸入による送達は、有効な肺組織レベルを直接達成することができるため、肺外での代謝は最小限にされる。

幾つかの実施形態では、吸入によるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与は、経口投与と比較して、胃腸の副作用を減らした。幾つかの実施形態では、吸入による投与での胃腸の副作用が減少したおかげで、当初の用量漸増の必要性はなくなる。幾つかの実施形態では、吸入によるピルフェニドンまたはピリドンアナログの投与は、胃腸管を回避するか、実質的に回避し、ゆえに、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の経口投与で観察された効果は、最小限にされるか、存在しなくなる。幾つかの実施形態では、吸入による投与での食物作用の欠如により、総投与量の送達が可能となる。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物の肺疾患の処置で使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物の肺疾患を処置する目的で、経口吸入または鼻腔内吸入の方法によって哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態では、肺疾患は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、特発性肺線維症、放射線によって誘発された線維症、珪肺症、アスベストによって誘発された肺線維症または胸膜線維症、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サルコイドーシス、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、嚢胞性線維症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に関連する線維症、ハンマン−リッチ症候群、カプラン症候群、炭坑夫塵肺症、原因不明の線維性肺胞炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、間質性肺炎、Ｗｅｇｎｅｒの肉芽腫症、肺強皮症、珪肺症、間質性肺疾患、アスベストによって誘発された肺線維症および／または胸膜線維症を含む。幾つかの実施形態では、肺疾患は肺の線維症（すなわち、肺線維症）である。幾つかの実施形態では、肺疾患は、特発性肺線維症である。

（肺線維症）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、肺線維症を処置し、肺線維症の進行を遅らせ、または、肺線維症を防ぐことができる。幾つかの実施形態では、肺線維症は、間質性肺線維症を含んでいる。障害のこの群は、深部の肺組織の瘢痕化、息切れや機能的な肺胞の欠如につながること、したがって、酸素交換を制限することによって特徴づけられる。病因は、無機性および有機性の粉末、ガス、煙霧、および、蒸気の吸入、薬物の使用、放射線への曝露、および、過敏性肺炎のような障害の進行、炭坑夫塵肺症、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、および、遺伝因子を含む。

本明細書に記載のＩＰＦは「特発性肺線維症」を指し、実施形態によっては、数年にわたって顕在化する慢性的な疾患であり、既知の誘発を伴わない肺内部の瘢痕組織を特徴としている。運動誘発性の息切れおよび慢性的な乾性咳は、顕著な症状であってもよい。ＩＰＦは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）として、または、正確には、びまん性の実質肺疾患として知られている肺障害のファミリーに属する。びまん性の肺疾患のこの広義なカテゴリー内では、ＩＰＦは特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）として知られている下位の群に属する。特定の臨床的特徴や病理学的パターンによって区別される７つの特徴的なＩＩＰがある。ＩＰＦはＩＩＰの最も一般的な形態である。ＩＰＦは、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られている病理学的パターンに関連付けられる。そのため、ＩＰＦはしばしばＩＰＦ／ＵＩＰと呼ばれる。ＩＰＦは通常は致命的で、平均生存期間は診断時からおよそ３年である。肺線維症を診断するための１つの検査はなく、胸部Ｘ線写真、肺機能検査、運動テスト、気管支鏡検査および肺生検を含む複数の異なる検査が、本明細書に記載の方法と共に用いられる。

特発性肺線維症（原因不明の線維性肺胞炎としても知られている）は、間質性肺疾患の最も一般的な形態であり、慢性的な進行性の肺の実質線維症を特徴とすることもある。特発性肺線維症は、未知の病因を備えた進行性の臨床的な症候群であり、有効な治療が存在しないため、予後はしばしば致死的である。幾つかの実施形態では、ピルフェニドンは、コラーゲン合成に関連する線維芽細胞の増殖および分化を阻害し、ＴＧＦベータの産生と活動を阻害し、ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｖおよび結合組織増殖因子の産生を減らし、ＴＮＦアルファおよびＩ−ＣＡＭを阻害し、ＩＬ−１０の産生を増やし、および／または、ブレオマイシンによって誘発された肺線維症における血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ＡおよびＢのレベルを下げる。本明細書に記載のピルフェニドン方法および組成物は、重度の特発性肺線維症および他の肺疾患の患者で耐用性および有用性を与えることもある。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のピルフェニドン方法および組成物は、軽度から中程度の特発性肺線維症の患者で耐用性および有用性を与えることもある。幾つかの実施形態では、患者の生存率の増加、肺活量の強化、（プラセボと比較して）急性増悪期のエピソードの減少、および／または、疾患の進行の遅延が、以下のピルフェニドン処置で観察される。

幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入送達は、特発性肺線維症または他の肺線維症の疾患を予防、管理、または、処置するための有効な手段であってもよい。「肺線維症」との用語は、線維症に関連するすべての間質性肺疾患を含んでいる。幾つかの実施形態では、肺線維症は「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」との用語を含んでいる。幾つかの実施形態では、肺線維症は、非限定的な例によって、無機性および有機性の粉末、ガス、煙霧、および、蒸気の吸入、薬物の使用、放射線または放射線療法への曝露、および、過敏性肺炎のような障害の進行、炭坑夫塵肺症、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、および、遺伝因子に由来することもある。

本明細書に記載の方法を用いて処置または予防する典型的な肺疾患は、限定されないが、特発性肺線維症、関節リウマチのような全身性炎症性疾患に続発する肺線維症、強皮症、狼瘡、原因不明の線維性肺胞炎、放射線によって誘発された線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、サルコイドーシス、強皮症、慢性の喘息、珪肺症、アスベストによって誘発された肺線維症または胸膜線維症、急性肺障害および急性呼吸窮迫症候群（細菌性肺炎によって誘発された、外傷によって誘発された、ウイルス性肺炎によって誘発された、人工呼吸器によって誘発された、非肺敗血症によって誘発された、および、吸引によって誘発されたものを含む）を含んでいる。

（腎線維症）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、腎線維症を処置する、腎線維症の進行を遅らせる、または、腎線維症を防ぐことができる。腎線維症は、慢性感染症、結石による尿管の閉塞、悪性高血圧症、放射線療法、移植拒絶反応、重度の糖尿病状態、または、重金属への長期間の曝露の結果として進行することもある。加えて、特発性の糸球体硬化症および間質性腎線維症は、子どもと成人で報告されている。腎線維症は、腎機能の全体的な機能低下によく関連付けられる。研究によると、経口ピルフェニドンは、ラットにおける糖尿病誘発後に、重金属の負荷（ｈｅａｖｙｍｅｔａｌｃｈａｌｌｅｎｇｅ）と線維症の逆転に対する保護効果を提供することが示されている。さらに、ラットの腎臓の一部摘出後の腎線維症におけるピルフェニドンの抗線維作用も示された。加えて、経口ピルフェニドンを投与する臨床研究によると、巣状分節性糸球体硬化症の患者で腎機能の低下が遅れたことが分かった。幾つかの実施形態では、腎臓の血管が肺のすぐ下流にあるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身のコンパートメントを、経口投与に関連するさもなければ有害な薬物に曝露することなく、様々な医学的な条件または手順に由来する腎線維症を防ぐ、管理する、または、処置するための有効な手段であってもよい。

「腎線維症」との用語は、非限定的な例によって、慢性感染症、結石による尿管の閉塞、悪性高血圧症、放射線療法、移植拒絶反応、深刻な糖尿病状態、または、重金属への長期間の曝露に関連するリモデリングに関するか、または、結果として生じるこれらに関する。

＜心臓および腎臓の毒性＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、心臓および／または腎臓の毒性を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。化学療法剤は、治療中に複数の器官に対する毒性を有する。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性によって制限される。ピルフェニドンでの処置は、減少した死亡率によって評価されるようなドキソルビシン誘発性の毒性の重症度を低下させ、腹腔において回復した流体の量を減少させ、および生化学的および形態学的レベルでの心臓および腎臓の病変の重症度を減少させた。幾つかの実施形態において、心臓および腎臓の脈管構造が、肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入された送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、化学療法誘発性の心臓および／または腎臓の炎症を防ぐか、管理するか、または処置する有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおける化学療法剤または他の治療剤に関連した心臓毒性および／または腎臓毒性の処置に使用される。

限定しない例による用語「心臓毒性」は、毒性を有している化学療法剤への曝露に関係するか又はそれによって引き起こされ得る。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性に限定される。

限定しない例による用語「腎臓毒性」は、毒性を有している化学療法剤への曝露に関係するか又はそれによって引き起こされ得る。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性に限定される。

＜心臓線維症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は心臓線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。慢性高血圧でのような心臓のリモデリングは、筋細胞肥大症および線維症、細胞外マトリックスタンパク質の増加した及び非同一の沈着に関係している。細胞外マトリックスは、筋細胞を連結し、収縮要素を配列し、筋細胞の過剰拡大および破壊を防ぎ、力を伝送し、および断裂を防ぐために引っ張り強度を提供する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下および不整脈のリスクの増加につながる高血圧症の多くのモデルに生じる。筋細胞肥大症よりもむしろ線維症が、障害のある心血管機能における重大な因子であると、それ自体の心臓線維症の逆転によって、心臓機能は正常へと戻り得る。コラーゲン沈着が動態過程であるため、適切な薬物負荷は、既存の線維症を選択的に逆転し、さらなる線維症を防ぎ、それによって、たとえ増加した収縮期血圧が変わらなくても機能を改善し得る。

ピルフェニドンによるＤＯＣＡ塩高血圧ラットの処置は、線維症を逆転し防いだ。そのピルフェニドンまたはピリドンアナログの治療は、慢性高血圧に関連する心臓線維症および高血圧のヒトにおける心臓の機能障害も減ずる有効な手段であり得ることを示唆している。さらに、ストレプトゾトシン糖尿病性のラットのピルフェニドン処置に続く線維症の逆転も示された。（Ｍｉｒｉｃｅｔａｌ．，２００１）。まとめると、心臓脈管構造が肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、限定しない例による、ウイルスのまたは細菌による感染、外科手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線、化学療法、および移植拒絶反応を含む、様々な病状または手順から結果として生じる心臓線維症を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得る。

限定しない例による用語「心臓線維症」は、ウイルスのまたは細菌による感染、外科手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線療法、化学療法、移植拒絶反応、および筋細胞肥大症および線維症が関係し、細胞外マトリックスタンパク質の増加した非同一の沈着が生じる、慢性高血圧に関連する又はそれらから結果として生じるリモデリングに関する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下、不整脈のリスクの増加および心血管機能の障害につながる高血圧症の多くのモデルに生じる。

＜肝線維症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、肝線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。肝線維症は、限定しない例の持続的なウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取および自己免疫疾患によって引き起こされた、慢性肝疾患の患者における重度の肝損傷の結果、生じる。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積に関係している。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する非柔組織的な肝細胞である。これらの細胞は、肝線維症における細胞外マトリックスの主な細胞源であることが示された。経口のピルフェニドンが、体重減少の予防、肝臓体重の減少の抑制、組織学的評価によって測定された肝線維症の誘発の抑制、および肝性ヒドロキシプロリンレベルの低下において、ジメチルニトロソアミン誘発性の肝線維症に対する保護効果を提供することを研究は示した。肝臓におけるタイプＩコラーゲンおよび形質転換増殖因子ベータのためのｍＲＮＡの発現もまた、ピルフェニドン処置によって抑制された。さらに、経口のピルフェニドンを投与する臨床研究は、肝炎Ｃウイルス関連の肝臓病患者において、線維症の減少および生活の質の向上を示した。まとめると、肝臓脈管構造が肺のすぐ下流となるため、これらの結果は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、様々な病状または手順から結果として生じる肝線維症を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得ることを示している。

限定しない例による用語「肝線維症」は、限定しない例の持続的なウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取および自己免疫疾患によって引き起こされた、慢性肝疾患の患者における重度の肝損傷に関連し得る又はそれによって引き起こされ得る。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積に関係している。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する非柔組織的な肝細胞である。

＜多発性硬化症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、多発性硬化症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。多発性硬化症は、白質における脱髄性病変および進行性軸索喪失に起因する神経学的欠乏を特徴とする脱髄疾患である。ＴＮＦアルファが多発性硬化症の病因に重要な役割を果たすという証拠は、この適応においてピルフェニドンの評価につながった。臨床研究において、経口ピルフェニドンは、プラセボ以上にＳｃｒｉｐｐｓＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅスコアを改善した。さらに、ピルフェニドンは、再発を減少させ、膀胱機能不全の著しい改善に関係した。まとめると、中枢神経系脈管構造が肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、多発性硬化症を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得ることをこれらの研究は示唆する。

用語「多発性硬化症」は、白質における脱髄性病変および進行性軸索喪失に起因する神経学的欠乏を特徴とする脱髄疾患である。

＜慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、ＣＯＰＤを処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。限定しない例による、たばこの喫煙が原因の酸化剤および酸化ストレスは、転写因子の核因子（ＮＦ）−κＢおよび活性化タンパク質（ＡＰ）−１の活性化によって少なくとも部分的に媒介される、肺炎症を促進する。これらは、インターロイキン（ＩＬ）−８およびＴＮＦαなどの、ＣＯＰＤに重要であると考えられる、いくつかの遺伝子の発現を調整する。これらの炎症促進性のサイトカインおよびケモキネスは、ＩＬ−１βと一緒に、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）およびｃ−ｊｕｎＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）も含むシグナル伝達酵素のファミリーである、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のｐ３８サブグループを強く活性化する。ＪＮＫおよびｐ３８のメンバーは、主として炎症およびアポトーシスに関係するサイトカインによって活性化される。ＭＡＰＫファミリー内では、ＪＮＫおよびｐ３８のサブグループの両方は、媒介する炎症促進性の反応に関係するが、ｐ３８は、ＣＯＰＤに顕著な役割を果たすと思われる。ピルフェニドンは、ＴＮＦアルファおよびｐ３８−ガンマＭＡＰＫの両方を阻害すると示された。さらに、ｐ３８−ガンマＭＡＰＫのサイレンシングは、コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ感受性を回復する可能性を有すると実証された（Ｍｅｒｃａｄｏｅｔａｌ．，２００７）。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいてＣＯＰＤの処置に使用される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、ＣＯＰＤまたは関連する病気を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得る。さらに、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、この適応においてそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）として機能し得る。

限定しない例による用語「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」は、タバコ煙および既存の喘息への曝露に関係し得るか又はそれによって引き起こされ得る。ＣＯＰＤは、単純性慢性気管支炎（過度の喫煙による咳）からより重度の慢性閉塞性気管支炎までに及ぶ広範囲の気道疾患を示す。上記の症候群に気道過敏性のエピソードが加えられると、慢性の喘息性気管支炎の診断が確立される。慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎、肺気腫、および／または肺高血圧症などを含む。

＜喘息＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、喘息を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。ＴＮＦ−アルファは、接着分子をアップレギュレートし、ムチン分泌を増加させ、気道モデリングを促進するため、喘息において高度に炎症促進性のサイトカインであることが示された。ＴＮＦ−アルファは、マスト細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、単球、およびマクロファージを含む、気道における大量の細胞によってもたらされる。このサイトカインは、喘息の患者に関連し、喘息の患者において増加されることが示された。抗−ＴＮＦ−アルファ治療を使用する臨床研究は、有望な結果を生んだ。組換えヒトＴＮＦ−アルファ受容体（エタネルセプト）の可溶性の形態を使用する一連の研究において、薬剤は、ＦＥＶ１を改善し、生活の質を向上させた。抗−ＴＮＦ−アルファ抗体を投与する別の臨床研究は、喘息悪化（インフリキシマブ）を減少させた。しかしながら、有害事象に関係する問題のために、喘息におけるこれらの治療の将来の研究は行われそうにない。ピルフェニドンがＴＮＦ−アルファを阻害すると示されたため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、喘息または関連する病気を管理するか又は処置するための有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいて喘息の処置に使用される。さらに、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、ステロイド抵抗性を示す喘息患者におけるそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療として機能し得る。

用語「喘息」は、環境上の及び遺伝的な因子と関係するか又はそれらによって引き起こされる。喘息は、変わりやすい及び再発する病状、可逆的な気流閉塞、および気管支痙攣によって特徴付けられる、共通の気道の慢性炎症性疾患である。症状は、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感、および息切れを含む。用語、喘息は、原因を示すために１以上の形容詞と共に使用され得る。喘息の限定しない例は、限定されないが、アレルギー喘息、非アレルギー喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または季節性喘息を含む。

＜肺炎症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、肺炎症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。ピルフェニドン治療は、抗線維症の効果に加えて抗炎症の効果を有すると示された。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、肺炎症を処置するためにヒトに投与される。肺炎症は、気管支炎、喘息、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および間質性肺炎の症状に関係するか又は寄与する。

＜緑内障手術後の線維症＞
緑内障濾過手術の成功は、手術後の創傷治癒の程度および瘢痕組織形成の量に依存する。濾過胞消失は、線維芽細胞が、増殖し、創傷へと遊走し、最終的に瘢痕化および瘻管の閉鎖を引き起こすと生じる。これはしばしば、後の進行性の視神経損傷を有する乏しい術後の眼内圧制御につながる。５−フルオロウラシルおよびマイトマイシンＣなどの付属的な抗線維症薬剤の使用は、濾過手術の成功率を著しく改善した。しかしながら、それらの作用の非特異的機構のために、これらの薬剤は、広範囲の細胞死およびアポトーシスを引き起こしかねず、結果的に、重度の術後の低血圧症、水疱漏れ（ｂｌｅｂｌｅａｋｓ）、および眼内炎などの、潜在的に視力を脅かす合併症につながる。したがって、代替の抗線維症の薬剤が必要とされる。この目的のために、抗線維症の薬剤、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、有益であることを証明し得る。

本発明は、本明細書に開示されるようないくつかの実施形態において、１つ以上の所望の組織に対して治療上有用なピルフェニドンまたはピリドンアナログのレベルの迅速で持続した利用可能性を可能にする方法で、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの局所的な送達に関して、先例がない利点を提供する、ピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物製剤のための組成物および方法を提供する。

特定の好ましい実施形態において、およびより詳しく以下に記載されるように、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、哺乳類の被験体において気道組織へと、例えば、ヒト患者において呼吸気道を介して中央の気道に及び／又は肺床（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｅｄｓ）（例えば、肺胞毛細血管床）に送達される。特定の特に好ましい実施形態によって、肺のこれらの領域への送達は、本明細書に記載されるように、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤の吸入療法によって達成され得る。

これらの及び関連する実施形態は、投与後すぐに治療上有効なピルフェニドンまたはピリドンアナログを所望組織に利用可能にすることによって、治療上のおよび／または予防的な恩恵を有益に供給するが、同じ投与の事象もまた、驚くほど持続した期間を提供し、その間、局所的に送達されたピルフェニドンまたはピリドンアナログが、延長した治療効果に利用可能である。

本明細書に開示される組成物および方法は、種々様々な組織へのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のこのような迅速で持続した局所送達を提供する。肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、心臓線維症、移植（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓など）、血管グラフト、および／または多発性硬化症などの他の疾病を含む、多数の臨床的に有意な疾病の処置のための実施形態が熟慮され、それに関して、迅速で持続した生物学的に利用可能なピルフェニドンまたはピリドンアナログでの治療が示され得る。

したがって、様々な実施形態は、エアロゾル投与を用いて、および高濃度の送達（または乾燥製剤）を介して（持続放出の活性な薬物の影響を受けた組織への直接の曝露）、ヒトおよび／または獣医学の被験体における肺線維症の予防および処置での最適な予防上および治療上の活性のための組成物および方法を提供する。特に、特定の好ましい実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃縮された用量が送達される。

理論にとらわれることなく、より詳しく本明細書に記載されるような特定のこれらの及び関連した実施形態によると、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、所望の効果のある部位へのピルフェニドンまたはピリドンアナログの迅速で持続した局所的送達を提供する、液体、乾燥粉末または定量の製剤のエアロゾル投与後に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの効果的な用量を送達するために選択される成分を有する製剤において提供される。

特定の関連した実施形態によると、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤において溶解された溶質の総量を制御することで、限定しない理論によると、このような製剤の水溶液から形成された噴霧化した液体粒子の特性を含む、治療上有益な特性を有する水性のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤が結果的にもたらされる。さらに、本明細書に開示されるように、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の濃度、ｐＨ、および合計の溶質濃度に関する本明細書で提供されるパラメーター内で、合計の溶質濃度範囲の上方部分（ｕｐｐｅｒｐｏｒｔｉｏｎ）での又はその付近の製剤の耐性は、本明細書で提供されるように矯味剤の包含によって増大され得ることが発見された。

肺表面への吸入されたピルフェニドンの曝露によって、結果的に、肺表面カチオンの欠乏および急性毒性への傾向の増加がもたらされることが予期せず観察された。この欠乏に関する明白な機構は、鉄（ＩＩＩ）などのイオンを、鉄（ＩＩＩ）のイオン当たり３つのピルフェニドン分子の割合でキレート化するピルフェニドンの能力である。鉄（ＩＩＩ）のキレート化は、ＥＤＴＡのキレート化の強度の２分の１で生じる。肺表面のイオン欠乏を予防する１つの方法は、多価イオンでピルフェニドンを製剤することである。限定しない例によって、このような多価カチオンは、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、カルシウム、マグネシウムなどを含み得る。限定しない例によって、ピルフェニドンの製剤は、２つのピルフェニドン分子の１つのマグネシウムイオンに対する比率でマグネシウムをキレート化することが分かった。したがって、１つのマグネシウム分子による約２から１０のピルフェニドン分子間の製剤によって、結果的にピルフェニドンのキレート化の容量が満たされるか又は飽和され、肺表面カチオンを欠乏させるピルフェニドンの能力が低下する。この溶液を、製剤の浸透圧と浸透性のイオン含量を調節する必要性と結びつけることで、多価イオンの塩形態も有益となり得る。限定しない例によって、ピルフェニドンを製剤するために塩化マグネシウムを使用することは、本質的な肺表面カチオンを欠乏させるピルフェニドンの能力を低下させ、製剤の浸透圧の調節に寄与し、製剤に塩化物浸透性のイオンを提供する役割を果たす。特定のこのような実施形態において、例えば、単独でのピルフェニドンまたはピリドンアナログ又は賦形剤で製剤されたそれらを含むピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、鼻または肺のコンパートメントへエアロゾル化される且つ注入され得るか、または吸入され得る簡単な水溶液中に溶解した。このような製剤は、多価カチオンを包含し得る、及び／又は少なくとも３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、および少なくとも１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または３００から約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの合計の浸透圧を有して、約４．０から約１１．０までのｐＨまで、より好ましくは約４．０のｐＨから約８．０のｐＨまでバッファーされ得る。このような簡単な水性製剤は、矯味剤をさらに含み得、それによって吸入投与に許容可能となる（すなわち、さもなければ有効な治療上の投与を妨げる、望ましくない味または刺激の特性に優る）。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、ｐＨ、緩衝液のタイプ、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度、合計の浸透圧および潜在的な矯味剤に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。

特定のこのような実施形態において、例えば、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、少なくとも０．１ｍｇから約１００ｍｇが、鼻または肺のコンパートメントへ分散され得る且つ注入され得るか、または吸入され得るように、乾燥粉末製剤中に単独で又は、改善した安定性および／または分散性を提供する多価カチオンなどの賦形剤で製剤されて、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを含んでいる。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、分散賦形剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの安定性（限定しない例によって、多形体、非晶質の含有物（ａｍｏｒｐｈｉｃｃｏｎｔｅｎｔ）および水分を含む）、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの量および潜在的な矯味剤に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。

特定のこのような実施形態において、例えば、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、少なくとも０．１ｍｇから約１００ｍｇが、鼻または肺のコンパートメントへエアロゾル化され得る且つ注入され得るか、または吸入され得るように、改善した安定性および／またはエアロゾル特性を提供する加圧された定量吸入器の構成においてピルフェニドンまたはピリドンアナログを含んでいる。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、噴射剤、適切な加圧された定量吸入器のキャニスター、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの安定性に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。

特定の好ましい実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤またはその塩は、本明細書に開示される製剤および組成物において、プロドラッグ、持続放出のまたは活性の物質として機能し得、気道（肺床、鼻および洞を含む）、および限定されないが、皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼、および耳を含む他の非経口の局所的なコンパートメントに対する持続放出のまたは活性の薬物の最大濃度をもたらすための条件下で且つ十分な時間、送達され得る。本明細書に開示されるように、特定の特に好ましい実施形態は、肺の脈管構造へのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の肺送達に続いて循環系を介して到達され得るように肺のコンパートメントおよび／または他の組織および器官への有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を提供する、このような「肺送達」によってもたらされ得るような下気道、言いかえれば、肺または肺のコンパートメント（例えば、呼吸気管支、肺胞管、および／または肺胞）へのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の、経口および／または鼻の吸入を介した投与に関する。

異なる製剤が、投与量、形態、濃度および送達特性によって変わる有効性を有すると知られているため、特定の本明細書に開示される実施形態は、予防的にまたは治療上重要である、抗炎症性、抗線維性、抗脱髄性および／または組織リモデリングの結果をもたらす特定の製剤および送達のパラメーターを提供する。したがって、これらの及び関連する実施形態は、好ましくは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ単独またはその塩などの、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を含む。しかしながら、上に示されるように、本発明は、それほど限定されるように意図されておらず、特に好ましい実施形態に従って、ピルフェニドンまたはその塩に関し得る。他の熟考された実施形態は、本明細書に開示されるピリドンアナログの化合物などの、別のピリドンアナログの化合物に関し得る。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、肺線維症の患者を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、放射線療法、化学療法、環境汚染物質（例えばほこり、蒸気、煙霧、および無機線維と有機線維）の吸入、過敏症、珪肺症、綿線維沈着症、遺伝因子および移植拒絶反応に関連する、肺線維症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。これらの及び関連する適用もまた、病気にかかった、肺、洞、鼻腔、心臓、腎臓、肝臓、神経系および関係する血管に使用するために熟慮される。本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤および方法は、市販の吸入装置、またはエアロゾルの治療薬投与ための他の装置と共に使用され得る。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、ヒト及び／又は獣医学の被験体において心臓線維症を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房のすぐ上流の肺の脈管構造への、および従って、膣内の心房および心室の曝露を有する冠状動脈の動脈系への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、外科手術、放射線療法、化学療法、および移植拒絶反応に関連する、心臓線維症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、腎線維症を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室（ｌｅｆｔｖｅｎｔｉｃａｌ）のすぐ上流の肺の脈管構造への、および従って、腎臓の脈管構造への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、尿管結石、悪性高血圧症、放射線療法、糖尿病、重金属への曝露、化学療法及び移植拒絶反応に関連する、腎線維症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、心臓または腎臓の毒性を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症の恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、および従って、心臓および腎臓の脈管構造への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、化学療法に関連する、心臓または腎臓の毒性に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、肝線維症を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、および従って、肝臓の脈管構造への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、肝感染、肝炎、アルコール過剰摂取、自己免疫疾患、放射線療法、化学療法および移植拒絶反応に関連する、肝臓線維症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、多発性硬化症を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症および／または抗脱髄症の恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量を鼻に注入または吸入された、あるいは経口で吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。経口吸入による場合、このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、および従って、中枢神経系への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。鼻の注入または鼻の吸入による場合、このような実施形態は、中枢神経系のすぐ上流の鼻および洞の脈管構造への、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接のおよび高濃度の送達を提供する。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、多発性硬化症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、気腫および慢性気管支炎を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する疾患を有する患者を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、パイプ、葉巻きおよびたばこの煙、間接喫煙、大気汚染、および化学煙霧またはほこりへの曝露、および／またはアルファ−１アンチトリプシン欠乏症に関連するＣＯＰＤに対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、喘息を有する患者を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症の恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、運動、遺伝的特徴、空中アレルゲン、パイプ、葉巻きおよびたばこの煙のような吸入された刺激物、および小児期呼吸器感染症に関連する喘息に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、嚢胞性線維症を有する患者を予防、管理、または処置するための、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、抗生物質、ステロイド、高浸透圧溶液、ＤＮＡｓｅまたは他の粘液を薄める薬剤、または他の薬剤によるピリドンアナログ化合物の同時製剤または同時投与を含み得る。

異なる製剤が、投与量、形状、濃度および送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、嚢胞性線維症に対する保護およびそのための処置をもたらす、特定の製剤および送達パラメーターを提供する。

本明細書に記載される適用のために、噴霧化した液体、乾燥粉末または定量のエアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物（またはその塩）は、同時投与され得るか、連続して投与され得るか、または抗菌薬（例えば、トブラマイシン及び／又はアミカシンなどの他のアミノグリコシド、アズトレオナム及び／又は他のベータまたはモノ−バクタム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン及び／又は他のもの、フルオロキノロン、アジスロマイシン及び／又は他のマクロライドまたはケトライド、テトラサイクリン及び／又は他のテトラサイクリン類、キヌプリスチン及び／又は他のストレプトグラミン、リネゾリド及び／又は他のオキサゾリジノン、バンコマイシン及び／又は他のグリコペプチド、およびクロラムフェニコール及び／又は他のフェニコール、およびコリスチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）及び／又は他のポリミキシン）、気管支拡張薬（例えばベータ−２アゴニストおよびムスカリン性アンタゴニスト）、コルチコステロイド（例えばサルメテロール、フルチカゾンおよびブデソニド）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン）、クロモリン、ネドクロミル、ロイコトリエン変性剤（例えばモンテルカスト、ザフィルルカストおよびジレウトン）高浸透圧溶液、ＤＮＡｓｅまたは他の粘液を薄める薬剤、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、コルヒチン、Ｎ−アセチルシステイン、アザチオプリン、ブロムヘキシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばボセンタンおよびアンブリセンタン）、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル）、ＰＤＥ４阻害剤（例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、テトミラストおよびＳＢ２５６０６６）、プロスタノイド（ｐｒｏｓｔｉｎｏｉｄ）（例えばエポプロステノール、イロプロストおよびトレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｎ））、一酸化窒素または一酸化窒素供与性化合物、ＩＬ−１３遮断薬、ＩＬ−１０遮断薬、ＣＴＧＦ特異抗体、ＣＣＮ２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＰＡＲアンタゴニスト、イマチニブ、ＣＣＬ２特異抗体、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、３倍成長因子キナーゼ阻害剤、抗凝血薬、ＴＮＦ遮断薬、テトラサイクリンまたはテトラサイクリン誘導体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、下垂体ホルモン阻害剤、ＴＧＦ−β−中和抗体、銅キレート化剤、アンギオテンシＩＩ受容体アンタゴニスト、ケモカイン阻害剤、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤、ＮＦ−ｋａｐｐａＢアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＫＫ−１および−２阻害剤（例えばイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）または誘導体、およびキナゾリンまたは誘導体）、ＪＮＫ２及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤（例えばピリジルイミダゾルブチン（ｐｙｒｉｄｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｂｕｔｙｎ）−Ｉ−ｏｌ、ＳＢ８５６５５３、ＳＢ６８１３２３、ジアリール尿素または誘導体、およびインドール−５−カルボキサミド）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＬＴＢ４阻害剤、抗酸化剤（例えばＭｎ−ペンタアザテトラシクロヘキサコサトリエン、Ｍ４０４１９、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ムコミスト、フルイムシル、ナシステリン、エルドステイン）、エブセレン（Ｅｂｅｓｅｌｅｎ）、チオレドキシン、グルタチオンペルオキシダーゼメメトリックス、クルクミンＣ３複合体、レスベラトロルおよびアナログ、テンポール、触媒性の抗酸化剤、およびＯｘＳＯＤｒｏｌ）、ＴＮＦスカベンジャー（例えばインフリキシマブ、エーテルセプト（ｅｔｈｅｒｃｅｐｔ）、アダリムマブ（ａｄａｌｕｍｉｍａｂ）、ＰＥＧ−ｓＴＮＦＲ１、アフェリモマブ、およびアンチセンスＴＮＦ−アルファオリゴヌクレオチド）、
インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、またはＲｅｂｉｆ）、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、メトトレキサート、アザチオプリン（イムラン）、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、シクロホスファミド（シトキサン）、リオレサール（バクロフェン）、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、ベンゾジアゼピン、コリン作動性薬剤、抗鬱薬およびアマンタジン、との固定された組み合わせで調製され得る。

癌および肺動脈高血圧症を治療するための有望な手法として示されるように、線維症の疾患、より具体的には特発性肺線維症および他の肺線維症の疾患において「カクテル療法」または「カクテル予防法」を可能にするために、線維性または炎症性の疾患を標的とする薬剤とともに、同時投与か、連続投与か、または同時処方（薬が同じ疾患を処置するための併用療法としての幾つかのシーケンスで得られることを処方医師によって要求されるように）としてピルフェニドンまたはピリドンアナログを投与する方法が記載される。限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、（以前はＡＢ００２４として知られた）モノクローナルＧＳ−６６２４、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための、結合組織の生合成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＩＷ００１（ＴｙｐｅＶコラーゲン）、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための、免疫寛容原性を標的とする他のコラーゲンと、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＰＲＭ−１５１（組換えペントラキシン−２）、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための、傷害応答の制御を標的とする他の分子と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＣＣ−９０３（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、または炎症反応を低減するための他のＪｕｎキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６または他のインテグリンを標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または炎症を減少するための、ＩＬ−１３を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、Ｅｓｂｒｉｅｔ、ＰｉｒｅｓｐａまたはＰｉｒｆｅｎｅｘ（ピルフェニドンの商品名）、または炎症および線維症を標的とするアナログと、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮細胞増殖因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］および線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログまたは線維症および／または炎症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、または同時に処方される。

ピルフェニドンの投与で、炎症および／または線維症の減少を標的とする、他の化合物、分子、および抗体の（限定しない例による、静脈内および皮下の）経口および非経口の投与経路は、しばしば、限定しない例によって、胃腸の副作用、肝臓、腎臓、皮膚、心血管または他の毒性などの有害反応に関係する。ピルフェニドンまたはピリドンアナログに関して本明細書に記載されるように、鼻および／または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織に対する直接の経口または鼻腔内の吸入の恩恵は、これらの化合物にも有用となる。したがって、限定しない例によって、（以前はＡＢ００２４として知られた）モノクローナルＧＳ−６６２４、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための、結合組織の生合成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＰＲＭ−１５１（組換えペントラキシン−２）、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための、傷害応答の制御を標的とする他の分子は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＣ−９０３（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ，または炎症反応を低減するための他のＪｕｎキナーゼ阻害剤は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６または他のインテグリンを標的とする他の抗体は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または炎症を減少するための、ＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、または線維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮細胞増殖因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］および線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログ、または炎症および／または線維症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤は、鼻または肺のコンパートメントのすぐ下流の肺または組織への直接的な送達のための経口または鼻腔内の吸入によって投与され得る。

上気道（例えば、鼻、洞、および咽頭のコンパートメント）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、および気管支のコンパートメント）および肺または肺コンパートメント（例えば、呼吸気管支、肺胞管、肺胞）を含む気道の１つ以上の所望領域への直接のエアロゾル投与は、呼吸器の病理の部位への高濃度および滴定された濃度の薬物の、プロドラッグが活性な、または持続放出による送達を得るために、鼻腔内または経口の吸入を介して、特定の好ましい実施形態において達成され得る（例えば「肺送達」）。鼻腔内または経口の吸入によるなどのエアロゾル投与はまた、薬物送達の非呼吸経路に関係する呼吸器外の毒性のリスクを減らして、他の組織または臓器、限定しない例によって、心臓、脳、肝臓の中枢神経系及び／又は腎臓に到達するために、肺の脈管構造を介した薬物の、プロドラッグが活性な、または持続放出による送達（例えば、さらに肺送達）を提供するために使用され得る。したがって、特定のピリドン化合物（例えば、ピルフェニドン）の治療上の組成物の有効性が、製剤および送達のパラメーターに依存して変わり得るため、本明細書に記載される特定の実施形態は、組成物の再製剤および認知された活性な薬物化合物のための新しい送達方法を反映する。他の実施形態は、例えば、瘢痕化を防ぐための熱傷創傷へのエアロゾル送達を含む、病気にかかった皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼、および／または耳への本明細書で提供されるようなピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤の直接的曝露を介して、本明細書に記載される発見から恩恵を得るかもしれない局所的な病理および／または感染を熟慮する。

治療上の投与のために意図された任意の組成物（本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤など）が特徴付けられ得ることに従う、臨床的および薬理学的な基準に加えて、当該技術分野に精通した当業者は、与えられた薬剤組成物に特有の多くの物理化学的因子を認識するであろう。これらは、限定されないが、水溶解度、粘度、分割する係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ＬｏｇＰ）、様々な製剤中の予測された安定性、浸透圧、表面張力、ｐＨ、ｐＫａ、ｐＫｂ、溶解速度、痰透過性、痰結合／不活性化、味覚、咽喉の被刺激性および急性の耐性を含む。

特定の生成物の形状を選択する際に考慮する他の因子は、製剤（例えばピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤）の物理化学、製剤が使用されるための意図した疾患指標、臨床的受容性、および患者のコンプライアンスを含む。限定しない例として、（例えば、液体粒子の噴霧化した懸濁液、定量の噴射剤によって生成された乾燥粉末製剤またはエアロゾルの分散液などのミストの経口および／または鼻腔内の吸入による）エアロゾル送達のための所望のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、定量の吸入装置などの吸入装置を使用してパッケージ化および投与するための、水性液などの単純液体（例えば、カプセル化していない可溶性の賦形剤／塩を有する可溶性のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物）、水性液などの複合液体（例えば、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化、およびエマルジョンなどの可溶性の賦形剤でカプセル化された又は複合化したピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物）、複合懸濁液（例えば、低溶解度の、安定したナノ懸濁液単独としての、共結晶／共沈殿の複合体としての、および／または固体の脂質ナノ粒子などの低溶解度の脂質を有する混合物としてのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物）、乾燥粉末（例えば、単独での、または共結晶／共沈殿／スプレー乾燥した複合体または低溶解度の賦形剤／塩またはラクトースなどの易溶性の配合物を有する混合物における乾燥粉末のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物）、または有機可溶性のまたは有機懸濁液の溶液、の形態で提供され得る。

特定の好ましい実施形態に従って本明細書で提供されるような、特定のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤、またはピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤の組成物の選択は、所望の生成物のパッケージングに左右される。パッケージングを選択する際に考慮される因子は、例えば、固有の生成物安定性、製剤が凍結乾燥を受けやすいかどうか、デバイス選択（例えば、液体の噴霧器、乾燥粉末の吸入器、定量の吸入器）、及び／又はパッケージング形態（例えば、単純液体、複合液体製剤）、装置への挿入前に溶解される液体として又は凍結乾燥物としてバイアル中に提供されるかどうか、複合懸濁製剤、液体として又は凍結乾燥物としてバイアル中に提供されるかどうか、および装置への挿入前に又はその挿入後に溶解する可溶塩／賦形剤の成分を有しているか又は有していないか、または液体および固体の成分の別々のパッケージング、バイアル、カプセルまたはブリスターパック中の乾燥粉末製剤、および別々の容器単独で又は易溶性または低溶解性の固形薬剤とともに別々の容器において易溶性または低溶解性の固形薬剤としてパッケージ化された他の製剤、を含み得る。

パッケージ化された薬剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、約３．０から約１１．０のｐＨ、より好ましくは約４から８のｐＨを有し、少なくとも５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは、２００から約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの合計の浸透圧を有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液として提供される溶液を含む、肺送達のためのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤の組成物を提供するような方法で作られ得る。

幾つかの実施形態において、本発明は、ピリドンアナログ化合物（例えば、ピルフェニドン）のエアロゾル送達および／または局所送達に関する。ピルフェニドンは、エアロゾルによる（例えば、液体の噴霧化、乾燥粉末の分散または定量の投与を介する）、または局所的な（例えば、水性懸濁液、油製剤など、あるいは点滴、スプレー、坐薬、軟膏剤または軟膏などとして）臨床的に望ましいレベルの投与を可能にする、好ましい溶解性を有し、肺線維症を有する被験体、または肺線維症を有しているおそれのある被験体の急性の又は予防的な処置のための方法に使用され得る。いつ肺線維症が存在するか又はいつ被験体が肺線維症を有しているおそれがあるかを決定するための臨床的基準は、当業者に公知である。吸入による肺送達によって、全身曝露を減少させるため、臨床的に所望される部位に直接、直接的な及び滴定した投与が可能となる。

好ましい実施形態において、方法は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有する又はそれを有する疑いのある被験体へ、エアロゾル（例えば、空気または別のガス中の液体粒子の懸濁液）としてピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤を投与することによって、間質性肺疾患を処置するか又はそれに対する予防法として機能する。間質性肺疾患は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃＳｏｃｉｅｔｙ／ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｏｃｉｅｔｙの特発性間質性肺炎の国際的な学際的コンセンサスの分類（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｃｏｎｃｅｎｓｕｓｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＡＭ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．１６５，２７７−３０４（２００２）によって定義されるような、特発性間質性肺炎のそれらの疾病を含む。これらは、既知の原因または結合組織疾患、職業原因または薬物の副作用に関係するＩＬＤ、特発性間質性肺炎（例えば特発性肺線維症、非特異性の間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸器の細気管支炎−ＩＬＤ、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎およびリンパ球性間質性肺炎）、肉芽腫性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、感覚過敏性（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｔｙ）間質性肺炎および感染）、およびＩＬＤの他の形態（例えば、リンパ管平滑筋腫症、肺のランゲルハンスの細胞骨組織球症、好酸球性肺炎および肺胞たんぱく症）を含む。

治療方法は、ＩＬＤを有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程も含み得る。幾つかの実施形態において、方法は、特発性肺線維症をさらに下位に分類する。幾つかの実施形態において、エアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物（またはその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、または慢性の症状緩和、線維症の進行の遅延、線維症の進行の停止、線維性の損傷の逆転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分である。

治療方法はまた、他の組織、限定しない例によって、心臓、肝臓、腎臓または皮膚において線維症を有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程を含み得る。幾つかの実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末または定量のエアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物（またはその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、または慢性の症状緩和、線維症の進行の遅延、線維症の進行の停止、線維性の損傷の逆転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分である。

治療方法はまた、多発性硬化症を有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程を含み得る。幾つかの実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末または定量のエアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物（またはその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、または慢性の症状緩和、脱髄症の進行の遅延、脱髄症の進行の停止、脱髄症の損傷の逆転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分である。

別の実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末または定量のエアロゾルのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物（またはその塩）は、共存する細菌感染の治療も提供するために、同時投与され得るか、連続して投与され得るか、抗菌剤との固定された組み合わせで調製され得る。限定しない例によって、細菌はまた、シュードモナス−エルジノーサ、シュードモナス−フルオレッセンス、シュードモナス−アシドボランス、シュードモナス−アルカリゲネス、シュードモナス−プチダ、ステノトロホモナス−マルトフィリア、バークホリデリア−セパシア、エロモナス−ハイドロフィラ、エシェリキア−コリ、シトロバクター−フロインディ、サルモネラ−チフィムリウム、サルモネラ−チフィ、サルモネラ−パラチフィ、サルモネラ−エンテリティディス、シゲラ−ディゼンテリエ、シゲラ−フレックスネリ、シゲラ−ソンネ、エンテロバクター−クロアカエ、エンテロバクター−エロゲネス、クレブシエラ−ニューモニエ、クレブシエラ−オキシトカ、セラチア−マルセッセンス、フランシセラ−ツラレンシス、モルガネラ−モルガニイ、プロテウス−ミラビリス、プロテウス−ブルガリス、プロビデンシア−アルカリファシエンス、プロビデンシア−レットゲリ、プロビデンシア−スチュアルティイ、アシネトバクター−カルコアセチカス、アシネトバクター−ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア−エンテロコリチカ、エルシニア−ペスティス、エルシニア−シュードツベルクローシス、エルシニア−インターメディア、ボルデテラ−パータッシス、ボルデテラ−パラペルツッシス、ボルデテラ−ブロンキセプチカ、ヘモフィルス−インフルエンゼ、ヘモフィルス−パラインフルエンゼ、ヘモフィルス−ヘモリチカス、ヘモフィルス−パラヘモリチカス、ヘモフィルス−デュクレイ、パスツレラ−ムルトシダ、パスツレラ−ヘモリチカ、ブランハメラ−カタラーリス、ヘリコバクター−ピロリ、カンピロバクター−フィタス、カンピロバクター−ジェジュニ、カンピロバクター−コリ、ボレリア−ブルグドルフェリ、ビブリオ−コレラ、ビブリオ−パラヘモリチカス、レジオネラ−ニューモフィラ、リステリア−モノサイトゲネス、ナイセリア−ゴノレエ、ナイセリア−メニンギチジス、キンゲラ、モラクセラ、ガードネレラ−バジナリス、バクテロイデス−フラジリス、バクテロイデス−ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス−ブルガタス、バクテロイデス−オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス−シータイオタオミクロン、バクテロイデス−ユニフォルミス、バクテロイデス−エガーシイおよびバクテロイデス−スプランクニカスなどの、グラム陰性菌であり得る。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陰性の嫌気性細菌であり、これらは、限定しない例によって、バクテロイデス−フラジリス、バクテロイデス−ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス−ブルガタス、バクテロイデス−オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス−シータイオタオミクロン、バクテロイデス−ユニフォルミス、バクテロイデス−エガーシイおよびバクテロイデス−スプランクニカスを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陽性菌であり、これらは、限定しない例によって、コリネバクテリウム−ジフセリエ、コリネバクテリウム−ウルセランス、ストレプトコッカス−ニューモニエ、ストレプトコッカス−アガラクティエ、ストレプトコッカス−ピオゲネス、ストレプトコッカス−ミレリ；ストレプトコッカス（群Ｇ）；ストレプトコッカス（群Ｃ／Ｆ）；エンテロコッカス−フェカーリス、エンテロコッカス−フェシウム、スタフィロコッカス−アウレウス、スタフィロコッカス−エピデルミディス、スタフィロコッカス−サプロフィティクス、スタフィロコッカス−インターメジウス、スタフィロコッカス−ヒイカスの亜種ヒイカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｙｉｃｕｓｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス−ヘモリチカス、スタフィロコッカス−ホミニス、およびスタフィロコッカス−サッカロリティクスを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陽性の嫌気性細菌であり、これらは、限定しない例によって、クロストリジウム−ディフィシレ、クロストリジウム−パーフリンジェンス、クロストリジウム−テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｔｅｔｉｎｉ）、およびクロストリジウム−ボツリヌムを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、抗酸性細菌であり、これらは、限定しない例によって、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウム−アビウム、マイコバクテリウム−イントラセルラーレ、およびマイコバクテリウム−レプレを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、異型の細菌であり、これらは、限定しない例によって、クラミジア−ニューモニエおよびマイコプラズマ−ニューモニエを含む。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、上皮内層流体（ＥＬＦ）、痰、肺組織、気管支洗浄流体（ＢＡＬ）における薬物濃度として、または薬物動態学的分析を介する血中濃度の解析によって測定され得る、肺および／または標的とされた下流の組織における閾値の薬物濃度をもたらし維持する有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。１つの実施形態は、動物およびヒトにおける肺線維症、およびＩＬＤ（特発性肺線維症を含む）、ＣＯＰＤおよび喘息に関する炎症の処置のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度または滴定された濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのこのような実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺ＥＬＦレベルは、０．１ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間のピルフェニドンまたはピリドンアナログのレベルとなる。別の実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺の湿組織レベルは、０．００４ｍｃｇ／グラム肺組織と約５００ｍｃｇ／グラム肺組織の間のピルフェニドンまたはピリドンアナログのレベルとなる。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、上皮内層流体（ＥＬＦ）、痰、肺組織、気管支洗浄流体（ＢＡＬ）における薬物濃度として、または肺外の治療、維持または予防に十分な薬物濃度をもたらす肺の脈管構造に吸収される、薬物動態学的分析を介する血中濃度の解析によって測定され得る、血液および／または肺における閾値の薬物濃度をもたらし維持する有効な濃度または量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液または噴霧化した液体、乾燥粉末および／または定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。１つの実施形態は、限定されないが、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓または腎臓の毒性、または多発性硬化症の処置、維持および／または予防のために、肺の脈管構造および次の組織における高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのこのような実施形態において、経口吸入後の肺へのエアロゾル投与後、あるいは鼻腔内投与後の肺または鼻腔へのエアロゾル投与後に達成された、ピークの組織特異的な血漿レベル（例えば、心臓、腎臓および肝臓）または脳脊髄液レベル（例えば中枢神経系）は、０．１ｍｃｇ／ｍＬと約５０ｍｃｇ／ｍＬの間のピルフェニドンまたはピリドンアナログのレベルとなる。別の実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺の湿組織値は、０．００４ｍｃｇ／グラム肺組織と約５００ｍｃｇ／グラム肺組織の間のピルフェニドンまたはピリドンアナログのレベルとなる。

別の実施形態において、熱傷部位で閾値の薬物濃度をもたらし維持するために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の非経口の又は非鼻腔の局所投与を介する患者の急性又は予防的な処置のための方法が提供される。１つの実施形態は、皮膚の瘢痕化の処置または予防のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。例えば、これらおよび関連する実施形態によると、用語、エアロゾルは、スプレー、ミスト、または他の有核の液体または乾燥粉末の形態を含み得る。

別の実施形態において、熱傷部位で閾値の薬物濃度をもたらし維持するために、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の非経口の又は非鼻腔の局所投与を介する患者の急性又は予防的な処置のための方法が提供される。１つの実施形態は、外科的な緑内障手術（例えば水疱線維症（ｂｌｅｂｆｉｂｒｏｓｉｓ））後の瘢痕化の処置または予防のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与または製剤の滴下の使用を含む。例えば、これらおよび関連する実施形態によると、用語、エアロゾルは、スプレー、ミスト、または他の有核の液体または乾燥粉末の形態を含み得る。滴下は、単純液体または懸濁液製剤でもよい。

別の実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログ化合物（例えばピルフェニドン）は、吸入によって製剤され、ここで、（例えば、液体噴霧化または定量の投与後の）吸入された液体エアロゾルまたは乾燥粉末エアロゾルは、約１ミクロンから１０ミクロンの空気動力学的質量中央粒の平均粒径、および約３ミクロン以下の幾何学的標準偏差の粒径を有している。別の実施形態において、粒径は、２ミクロンから約５ミクロンの空気動力学的質量中央粒および約３ミクロン以下の幾何学的標準偏差の粒径である。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約２ミクロン以下である。

限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、または少なくとも１週間の間、肺の病状、疑われる肺の病状の部位、および／または肺の脈管構造への肺吸収の部位で、治療上有効な濃度のままである。有効なピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、治療効果をもたらすのに十分であり、効果は、肺の病状の部位へと局所化され得るか又は肺の病状の部位から広く作用し得る。

限定しない例として、好ましい実施形態において、吸入投与後の本明細書で提供されるようなピリドンアナログの化合物（例えば、ピルフェニドンまたはその塩）は、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、または少なくとも１週間の間、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓または腎臓の毒性、または多発性硬化症の脱髄症の部位で治療上有効な濃度のままである。有効なピルフェニドンまたはピリドンアナログ濃度は、治療効果をもたらすのに十分であり、効果は、肺外の病状の部位へと局所化され得るか又は肺外の病状の部位から広く作用し得る。

幾つかの実施形態において、肺の部位などの送達部位において、本明細書で提供されるようなピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約５０ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの毎日の呼吸に適した送達投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるようなピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約３０ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの毎日の呼吸に適した送達投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤は、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満、１分未満、１０回の吸息呼吸、８回の吸息呼吸、６回の吸息呼吸、４回の吸息呼吸、３回の吸息呼吸、２回の吸息呼吸または１回の吸息呼吸で、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤は、１秒の吸息および２秒の呼息、２秒の吸息および２秒の呼息、３秒の吸息および２秒の呼息、４秒の吸息および２秒の呼息、５秒の吸息および２秒の呼息、６秒の吸息および２秒の呼息、７秒の吸息および２秒の呼息、また８秒の吸息および２秒の呼息の呼吸パターンを使用して、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。

幾つかの実施形態において、鼻腔または洞などの送達部位において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約５０ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの毎日の鼻腔または洞の沈殿した投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。幾つかの実施形態において、鼻腔または洞などの送達部位において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約３００ｍｇまでのピルフェニドンまたはピリドンアナログの毎日の鼻腔または洞の沈殿した投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤は、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満、１分未満、１０回の鼻腔内の吸息呼吸、８回の鼻腔内の吸息呼吸、６回の鼻腔内の吸息呼吸、４回の鼻腔内の吸息呼吸、３回の鼻腔内の吸息呼吸、２回の鼻腔内の吸息呼吸または１回の鼻腔内の吸息呼吸で、記載された鼻腔または洞の沈殿した投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ製剤は、１秒の吸息および２秒の呼息、２秒の吸息および２秒の呼息、３秒の吸息および２秒の呼息、４秒の吸息および２秒の呼息、５秒の吸息および２秒の呼息、６秒の吸息および２秒の呼息、７秒の吸息および２秒の呼息、８秒の吸息および２秒の呼息の呼吸パターンを使用して、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＩＬＤを有するヒトである。幾つかの実施形態において、方法は、特発性肺線維症をさらに下位に分類する。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

ヒトが人工呼吸器を装着する実施形態において、エアロゾル投与は、デバイスでインラインデバイス（限定しない例によって、ＮｅｋｔａｒＡｅｒｏｎｅｂＰｒｏ）または液体噴霧化のためのデバイスを有する類似したアダプターを使用して行われる。エアロゾル投与はまた、乾燥粉末または定量のエアロゾルの生成および送達のためのインラインアダプターを使用して行われ得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、心臓線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、腎線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、肝線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、心臓または腎臓の毒性に対する治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＣＯＰＤ治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、喘息治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、多発性硬化症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。

別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有している、上に記載されるようなカプセル化していない水溶性賦形剤を有する、単純液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。他の実施形態において、浸透圧は、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから、約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００および６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。浸透圧、および本出願における他のいずれにおいても、定量値に言及するために使用されるときの「約（ａｂｏｕｔ）」は、所定量が、明示された数値の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２０パーセント、示された量より多く又は少なくなり得ることを意味する。

別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの間、好ましくは５０ｍＭから２００ｍＭの間の浸透イオン濃度を有する単純液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物および臭化物から成る群から選択される。

別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの溶液浸透圧を有している、上に記載されるような、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化、およびエマルジョンなどの、水溶性賦形剤でカプセル化され複合化された、複合液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。

別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、複合液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物および臭化物から成る群から選択される。

別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＭから約２００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、複合液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物および臭化物から成る群から選択される。

別の実施形態において、医薬組成物は、約２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログ化合物対約０．１から約４の多価カチオンの正電荷との間のピルフェニドンまたはピリドンアナログ対多価カチオンの正電荷モル比を有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の単純液体の製剤を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物である。

予期しない発見は、二価のカチオン、限定しない例による、マグネシウムが、モル比依存性の方法で、ピルフェニドンの溶解時間を減少し、ピルフェニドンの水溶解度を増加させたことであった。この増加した飽和溶解性は、肺に対する予測される十分な量の吸入された液体噴霧化したピルフェニドンの送達を可能にしている。例によって、３つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子は、１つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子より遅い溶解時間および低減された飽和溶解性を示した。さらに、１つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子は、ナトリウムに対するピルフェニドンの等モル比より速い溶解時間および大きな水溶解度を示した。

別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１から約４の多価カチオンの正電荷に対してピルフェニドンまたはピリドンアナログを有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の複合液体製剤を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物である。

別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの溶液浸透圧を有している、上に記載されるような、単独での、または共結晶／共沈殿の複合体、または脂質のナノ懸濁液などの低い溶解度脂質を有する混合物における、低水溶性の安定したナノ懸濁液として、複合液体ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。

別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物および臭化物から成る群から選択される。

別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＭから約２００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物および臭化物から成る群から選択される。

別の実施形態において、医薬組成物は、約１つのピルフェニドンまたはピリドンアナログ化合物対約０．１から約４の多価カチオンの正電荷との間のピルフェニドンまたはピリドンアナログ対多価カチオンの正電荷モル比を有している、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、および２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物である。

他の実施形態において、本明細書で提供されるようなピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤、あるいは医薬組成物は、矯味剤を含んで提供される。限定しない例として、矯味剤は、砂糖、サッカリン（例えば、ナトリウムサッカリン）、甘味料、あるいは味、後味、認識された不愉快な塩辛さ、酸味または苦味に有益に影響を与える、または（例えば、送達投与量を減少し得る又は処方された治療レジメンを有する患者のコンプライアンスに不利な影響を与え得るなど、咳嗽または咽頭炎または他の望まれない副作用を引き起こすことによって）レシピエントを刺激する、経口の又は吸入された製剤の傾向を減少させる、他の化合物または薬剤を含み得る。特定の矯味剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を含む複合体を形成し得る。

本明細書に開示されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤に関連する特定の好ましい実施形態において、製剤は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物および矯味剤を含み、所望の浸透圧、および／または最適化された浸透イオン濃度に関して最適化され得る。特定のこのような実施形態において、矯味剤は、サッカリン（例えば、ナトリウムサッカリン）を含み、これは、限定しない理論に従って、溶液の検知可能な浸透圧に対する効果がほとんどない又は全くないかもしれないように、非常に低濃度で存在するときにさえ望ましい味覚効果を提供する、この矯味剤の能力に関係した特定の利点を与え、それによって、本明細書に記載される製剤は、耐性が優れた方法で、水溶液、有機製剤または乾燥粉末製剤を送達することができる。特定のこのような実施形態において、矯味剤は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡまたはマグネシウムなどの二価カチオン）を含み、これは、限定しない理論に従って、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ上の味を刺激する化学部分を覆う（ｍａｓｋｉｎｇ）ことによて、望ましい味の効果を提供するこの矯味剤の能力に関連した特定の利点を与える。二価カチオンとともに、矯味剤として含むことによって、浸透圧調整剤としての代用ともなり得、塩形態を保留する（ｐｅｎｄｉｎｇ）ことで、浸透イオン（例えば塩化マグネシウム）も提供され得、それによって、本明細書に記載される製剤は、耐性が優れた方法で、水溶液、有機製剤または乾燥粉末製剤を送達することができる。これらのおよび関連する実施形態の限定しない例は、約４から約８のｐＨおよび（例えば、塩化ナトリウムで調節された）約５０から約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する水溶液を含む、本明細書に記載されるような肺送達のためのピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含み、該水溶液は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物およびナトリウムサッカリンを含み、ここで該水溶液は、約０．１ｍＭから約２．０ｍＭのサッカリンを含有する。関連する限定しない例は、約１ｍＭから約１００ｍＭのクエン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩（例えばクエン酸）をさらに含む。関連する限定しない例は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩をさらに含むか又はクエン酸塩をリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換する。別の関連する限定しない例は、約０．５ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩をさらに含むか又はクエン酸塩をリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換する。別の限定しない例によって、これらの及び関連する実施形態は、約４から約８のｐＨおよび（例えば、塩化マグネシウムで調節された）約５０から約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する水溶液を含む、本明細書に記載されるような肺送達のためのピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含み、該水溶液は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を含み、ここで、二価カチオン（例えば、ベリリウム（ｂｅｒｉｌｉｕｍ）、マグネシウムまたはカルシウム）は、浸透圧を調節するために、また矯味剤として機能する。矯味剤として含まれる場合、二価カチオン（例えば、マグネシウム）は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログとともに化学量的に加えられる。例えば、２ｍｏｌのピルフェニドンまたはピリドンアナログに対して１ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドンまたはピリドンアナログに対して１．５ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドンまたはピリドンアナログに対して２ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドンまたはピリドンアナログに対して３ｍｏｌの二価イオンまたは２ｍｏｌのピルフェニドンまたはピリドンアナログに対して４ｍｏｌの二価イオンである。浸透圧をさらに増加させる必要がある場合、塩化ナトリウムまたは付加的な二価塩が使用され得る。関連する限定しない例は、約１ｍＭから約１００ｍＭのクエン酸塩を含有する水溶液中で、クエン酸塩（例えば、クエン酸）をさらに含む。関連する限定しない例のクエン酸塩は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中で、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換される。別の関連する限定しない例のクエン酸塩は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中で、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換される。

別の実施形態において、ピルフェニドンに対するマグネシウムの正確なモル比を含むことで、溶解時間が減少し、肺への十分な液体の噴霧化送達に必要なレベルまで飽和溶解度が増加するが、予期しない発見は、この製剤が、噴霧化した溶液の吸入後の急性の耐性のために矯味剤をさらに必要とするということであった。この目的のために、０．１と１．０マイクロモルの間のサッカリンは、この溶解度を可能にする製剤の使用を可能にする。

別の実施形態において、医薬組成物は、光分解を回避するために光から保護され得る。
限定しない例によって、これは、光保護されたバイアル、アンプル、ブリスター、カプセルまたは他の有色の又は光保護された主要な包装によって生じ得る。別の限定しない例によって、これは、アルミニウムなどの副次的な包装または他の光保護されたオーバーポーチ（ｏｖｅｒ−ｐｏｕｃｈ）、箱または他の副次的な包装の使用によって生じ得る。

別の実施形態において、医薬組成物は、酸化から保護するために、酸素から保護され得る。限定しない例によって、溶液中で、これは、混合する（例えば、散布する）前に又はその間に溶液から酸素を取り除くことによって、および／または主要な包装のヘッドスペースガスを制御すること（例えば、ヘッドスペースにおけるアルゴンまたは窒素などの不活性ガスの使用）によって生じ得る。同様に、別の限定しない例によって、含有された副次的な包装ガス（例えば不活性ガスを有する）の制御も必要とされ得る。粉末製剤に関して、これは、主要な包装及び／又は副次的な包装における挿入ガスの使用によって制御され得る。定量吸入された生成物は、溶液生成物に関して上に記載される手段と同じ手段によって恩恵を受け得る。

別の実施形態において、医薬組成物中のピルフェニドンまたはピリドンアナログは、カチオンの金属イオンを含むことで、加水分解から保護され得る。限定しない例によって、アミド結合の酸水解は、塩濃度が増加するにつれ減少する。具体的には、水和数は、この速度の減少に重要であり、それは、電解質の水化が反応に関する遊離水の利用可能性を減少させるからである。したがって、その速度は、塩および水和数が増加するにつれ減少する。水和数を増加させる順番は、カリウム＜ナトリウム＜リチウム＜マグネシウムである。速度減少はまた、イオン強度に略類似している。限定しない例によって、マグネシウムの追加は、ピルフェニドンの２−ピリドン構造を安定させる。ピルフェニドンは、１Ｆｅ（ＩＩＩ）に対して３つのピルフェニドン分子の比率でＦｅ（ＩＩＩ）をキレート化することが知られている。このことから、ピルフェニドンは、１マグネシウム＋２電荷に対して２つのピルフェニドン分子でマグネシウムをキレート化することになる。したがって、この目的のために、マグネシウムまたは他のカチオンの金属イオンの追加は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの量と定比であり得る。限定しない例によって、０．１のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．２５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．７５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、２つのマグネシウム分子に対して２のピルフェニドン分子、３つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、４つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、５つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、６つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、７つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、８つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、９つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１２のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１４のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１６マグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１８マグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、または２０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子である。カリウム、ナトリウム、リチウムまたは鉄は、これらの比率よび医薬組成物においてマグネシウムの代わりとなり得る。上記の医薬組成物には、約４．０から約８．０までのｐＨでの、本明細書に記載される緩衝液の維持が含まれ、緩衝液は、３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇおよび６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を提供するレベルで、ＭｇＣｌ２またはそのカチオン塩を含む。３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、噴霧化した溶液中のこの吸入後の急性の耐性にとって重要なものとして文献で議論されているが、６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、他の薬液と十分に耐性があると未公開の研究において示されてきた。しかしながら、６０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇまでの最終溶液の浸透圧が熟考される。予測できなかったことに、本明細書に記載される製剤は、高い浸透圧で優れた耐性を実証している。

別の実施形態において、液体のピルフェニドンまたはピリドンアナログの医薬組成物は、溶解度促進剤または共溶媒を含有し得る。限定しない例によって、これらは、エタノール、塩化セチルピリジニウム、グリセリン、レシチン、プロピレングリコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、４０、６０、８０および８５を含む）、ソルビタントリオレエートなどを含み得る。さらなる例によって、塩化セチルピリジニウムは、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約４ｍｇ／ｍＬの医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、エタノールは、約０．０１％から約３０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、グリセリンは、約０．０１％から約２５％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、レシチンは、約０．０１％から約４％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、プロピレングリコールは、約０．０１％から約３０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、ポリソルベートも、約０．０１％から約１０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、ソルビタントリオレエートは、約０．０１％から約２０％の医薬組成物までで使用され得る。

別の実施形態において、液体または乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログの医薬組成物は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶解度および／または溶解を助けるために、キレート化された金属イオンを含有し得る。限定しない例によって、これらは、鉄、マグネシウム、またはカルシウムを含み得る。

別の実施形態において、液体または乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログの医薬組成物は、活性酸素種の除去を助けるために、キレート化された金属イオンを含有し得る。限定しない例によって、これらは、鉄、マグネシウム、またはカルシウムを含み得る。限定しない例によって、この目的のために、マグネシウムまたは他のカチオンの金属イオンの追加は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの量と定比であり得る。限定しない例によって、０．１のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．２５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．７５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、２つのマグネシウム分子に対して２のピルフェニドン分子、３つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、４つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、５つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、６つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、７つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、８つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、９つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１２のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１４のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１６のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１８のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、または２０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子である。カリウム、ナトリウム、リチウムまたは鉄は、これらの比率よび医薬組成物においてマグネシウムの代わりとなり得る。上記の医薬組成物には、約４．０から約８．０までのｐＨでの、本明細書に記載される緩衝液の維持が含まれ、緩衝液は、３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇおよび６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を提供するレベルで、ＭｇＣｌ_２またはそのカチオン塩を含む。３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、噴霧化した溶液中のこの吸入後の急性の耐性にとって重要なものとして文献で議論されているが、６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、他の薬液と十分に耐性があると未公開の研究において示されてきた。しかしながら、５０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇまでの最終溶液の浸透圧が熟考される。

幾つかの実施形態において、本明細書には、ピルフェニドン；水；リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液；および随意に塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムを含む医薬組成物が記載される。他の実施形態において、本明細書には、ピルフェニドン；水；緩衝液；および塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリソルベート８０、および塩化エチルピリジニウム臭化物（あるいは塩化物）から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。他の実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇから５００ｍｇのピルフェニドン、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１５ｍｇ、１５０ｍｇ、１９０ｍｇ、２２０ｍｇ、または５００ｍｇのピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと６０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇとの間である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、サッカリン（例えば、ナトリウム塩）を随意に含む。本明細書に記載される医薬組成物の限定しない例は、実施例１の表１−１から表１−１１に記載される医薬組成物のいずれか１つを含む。

ピルフェニドンの溶液は、溶液中のＡＰＩが分解されやすいために、光から保護されたままであるはずである。

別の実施形態において、医薬組成物は、ラクトースなどの添加物を有して又は有さずに、乾燥粉末の形態で、単純な乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を単独で含んで提供される。

別の実施形態において、液体、乾燥粉末または定量吸入装置において使用される医薬組成物は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログが塩形態でないように提供される。

別の実施形態において、医薬組成物は、ラクトースなどの添加物を有して又は有さずに、共結晶／共沈殿／スプレーの乾燥した複合体において、または乾燥粉末形態で低い水溶性の賦形剤／塩を有する混合物において、複合乾燥粉末ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤を含んで提供される。

別の実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を投与するためのシステムが提供され、該システムは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤の溶液を含む容器、および容器と物理的に結合または共にパッケージ化され、約１ミクロンから約５ミクロンまでの平均質量の空気動力学的直径（ｍｅａｎｍａｓｓａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ）の粒径、体積平均径（ＶＭＤ）または、質量中央径（ＭＭＤ）および約２．５ミクロン以下の平均質量の空気動力学的直径の幾何学的標準偏差の粒径を有している、溶液のエアロゾルを生成するのに適した噴霧器を含む。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約３．０ミクロン以下である。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約２．０ミクロン以下である。

別の実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物の乾燥粉末を投与するためのシステムが提供され、該システムは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を含む容器、および容器に結合され、約１ミクロンから約５ミクロンまでの平均質量の空気動力学的直径の粒径および約３．０ミクロン以下の標準偏差の粒径を有している、分散した乾燥粉末エアロゾルを生成するのに適した乾燥粉末吸入器を含む。１つの実施形態において、標準偏差の粒径は、約２．５ミクロン以下である。１つの実施形態において、標準偏差の粒径は、約２．０ミクロン以下である。

別の実施形態において、キットは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を含む医薬製剤を含む容器、および医薬製剤をエアロゾル化し、それを口内の投与後に、下気道に、例えば、肺胞、肺胞管および／または細気管支などの肺コンパートメントに送達するのに適した、エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）（例えば、特定の好ましい実施形態において、液体噴霧器）を含んで提供される。製剤はまた、乾燥粉末として又は定量吸入器を介して送達され得る。

別の実施形態において、キットは、ピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物を含む医薬製剤を含む容器、および医薬製剤をエアロゾル化し、それを鼻腔内の投与後に、鼻腔に送達するのに適した、エアロゾライザー（例えば、特定の好ましい実施形態において、液体噴霧器）を含んで提供される。製剤はまた、乾燥粉末として又は定量吸入器を介して送達され得る。

多くの担体および賦形剤が、同じ製剤内でさえ、いくらかの機能を果たし得ることを理解されたい。

熟慮された医薬組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能にする、治療上有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日１回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日２回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日３回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物を提供する。

前述の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方が、単に例示的及び説明的なものであり、請求されるような本発明を限定するものではないと理解されるべきである。

＜特定の専門用語＞
用語「ｍｇ」はミリグラムを指す。

用語「ｍｃｇ」はマイクログラムを指す。

用語「ｍｉｃｒｏＭ」は、ミクロモルを指す。

用語「ＱＤ」は、１日１回の投与を指す。

用語「ＢＩＤ」は、１日２回の投与を指す。

用語「ＴＩＤ」は、１日３回の投与を指す。

用語「ＱＩＤ」は、１日４回の投与を指す。

本明細書で使用されるように、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」と同義的に使用される。説明的に、特定の治療上有効な薬量に関する用語「約」の使用は、引用された値とはわずかに異なるその値、例えば、有効且つ安全でもある、±０．１％から±１０％を示す。

本明細書で使用されように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｓｄｉｎｇ）」、「など（ｓｕｃｈａｓ）」、および「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」は、広い、限定しない意味で使用される。

用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」または「送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、例えば、抗炎症性、抗線維症性および／または抗脱髄症性の医薬組成物として、または他の目的のために、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。好ましい送達方法または投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の成分、製剤が導入される、送達される又は投与される所望の部位、治療効果が求められる部位、あるいは下流の罹病器官への最初の送達（例えば、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系または他の病気にかかった場所への吸収および第２の送達のための肺へのエアロゾル送達）の部位の近さによって変わり得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、経肺投与によって投与される。

用語「経肺投与（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏ）」または「肺送達（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ）」または「経口吸入（ｏｒａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」または「鼻腔内吸入（ｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」および他の関連語は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が哺乳動物の肺に送達されるような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。肺へのこのような送達は、鼻腔内投与、経口吸入投与によって生じ得る。これらの投与経路の各々は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの吸入として生じ得る。幾つかの実施形態において、経肺投与は、人工呼吸器によって本明細書に記載されるエアロゾルを受動的に送達することによって生じる。

用語「鼻腔内吸入投与（ｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「鼻腔内吸入送達（ｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、製剤が、鼻腔を通った哺乳動物の肺における直接の治療上の製剤の送達および吸収を標的としているような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。いくつかの実施形態において、鼻腔内吸入投与は、噴霧器によって行われる。

用語「鼻腔内投与（ｉｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「鼻腔内送達（ｉｎｔｒａｎａｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が鼻腔または下流の罹病器官に送達される（例えば、中枢神経系または他の病気にかかった場所への吸収および第２の送達のための鼻腔へのエアロゾル送達）ような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。鼻腔へのこのような送達は、鼻腔内投与によって生じ得、ここで、この投与経路は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの吸入、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの注入、本明細書に記載される製剤の経管栄養、または人工呼吸器による受動的な送達として生じ得る。

用語「眼内投与（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「眼内送達（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が眼に送達されるような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。眼へのこのような送達は、眼への直接的な投与によって生じ得る。この投与経路は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルのスプレー、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの注入、または本明細書に記載される製剤の滴下として生じ得る。

「経口投与（Ｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「経口で（ｏｒａｌｌｙ）」または「経口の（ｏｒａｌ）」は、物質（例えば、医薬組成物）が口腔を通って得られる投与経路である。幾つかの実施形態において、それは、任意のさらなる記載なしで使用されるとき、物質の口腔を通る消化管への直接的な投与を指す。経口投与は、一般に、錠剤、丸剤、カプセル剤、および溶液などの多くの形態を含む。

用語「経口吸入投与（ｏｒａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「経口吸入送達（ｏｒａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎｄｅｌｉｖｅｒｙ）」または「経口吸入（ｏｒａｌｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」は、哺乳動物の肺への直接的な製剤の送達および吸収のための口腔を通って、本明細書に記載されるピルフェニドンまたはピリドンアナログ（またはその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。幾つかの実施形態において、経口吸入投与は、噴霧器の使用によって行われる。

用語「異常肝機能（ａｂｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ）」は、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、及び／又はアルカリフォスファターゼを含む、肝機能のバイオマーカーのレベルで異常として明らかになり得、薬剤誘発性肝障害の指標であり得る。ＦＤＡＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ．Ｄｒｕｇ−ＩｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙ：ＰｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００７を参照。

「グレード２の肝機能異常（Ｇｒａｄｅ２ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」は、正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍を超える及び５倍以下の、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、またはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇を含む。グレード２の肝機能異常はまた、ＵＬＮの１．５倍を超える及び３倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む。

「胃腸の有害事象（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ）」は、限定されないが、以下のいずれか１つ以上を含む：消化不良、吐き気、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）および嘔吐。

「担体」または「賦形剤」は、化合物の投与を促進するために、例えば、化合物の溶解度を増加させるために使用される化合物または物質である。固体担体は、例えば、スターチ、ラクトース、リン酸ジカルシウム、スクロース、およびカオリンを含む。液体担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン性の界面活性剤、および油、ピーナッツおよび胡麻油などの食用油を含む。さらに、当該技術分野で一般に使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。これらおよび他のこのような化合物は、文献、例えば、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物中の様々な成分の含有物の考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎｅｔａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ'ｓ：ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈＥｄ．，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓに記載される。

本明細書に使用されるような「診断（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）」は、健康または疾患の状態の識別および特徴づけを助ける化合物、方法、システムまたは装置である。診断は、当該技術分野で知られているように、標準アッセイにおいて使用され得る。

「患者」または「被験体」は、交換可能に使用され、哺乳動物を指す。

用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

用語「エキソビボ（ｅｘｖｉｖｏ）」は、有機体以外の人工環境における生体組織中または生体組織上で行われる実験または操作を指す。

用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌性および殺菌性の薬剤、等張剤および吸収を遅らせる薬剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｄｅｌａｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ）などを含む。薬学的に活性な物質に関するこのような培地および薬剤の使用は、当該技術分野に周知である。任意の従来の培地または薬剤が活性成分と適合できない場合を除いて、治療上の組成物におけるその使用が熟考される。補足的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは生物学的に又は他の方法で望ましくないわけではない（ｎｏｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｏｒｏｔｈｅｒｗｉｓｅｕｎｄｅｓｉｒａｂｌｅ）。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基またはそれに類似した基の存在によって酸及び／又は塩基（ｂａｓｅｓａｌｔｓ）を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸によって形成することができる。塩に由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩に由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコペプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基によって形成することができる。塩に由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み、特に、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が好ましい。塩に由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、塩基性のイオン交換樹脂、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ベネタミン、Ｎ−メチル−グルカミン、およびエタノールアミンなどを含む。他の酸は、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｆｕｒｉｃａｃｉｄ）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびサッカリンを含む。

用語「ｐＨを低下させる酸（ｐＨ−ｒｅｄｕｃｉｎｇａｃｉｄ）」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する酸を指し、これは生物学的に又は他の方法で望ましくないわけではない。薬学的に許容可能なｐＨを低下させる酸は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を含む。限定しない例によってまた、ｐＨを低下させる酸はまた、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコペプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸を含み得る。

特定の本明細書に開示される実施形態によると、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤は、酸性の賦形剤水溶液として典型的に存在する「酸性の賦形剤」を含み得る。例は、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩およびソルビン酸塩などの酸塩類、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、フォスフィン酸、リン酸モノエステル、およびリン酸ジエステルなどの有機酸、及び／又は１〜１２の炭素原子、クエン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸、メチルホスフィン酸、ジメチルホスフィン酸、およびホスホン酸モノブチルエステルを含む他の有機酸、を含み得る。

「緩衝液」は、ｐＨを調節するために機能する化合物を指す。特定の関連する実施形態において、ｐＨ緩衝液は、「およその（ａｂｏｕｔ）」詳述されたｐＨ値であるｐＨを維持するための条件下および十分な量で存在する。「およその」このようなｐＨは、その緩衝液の機能的な存在を指し、これは、当該技術分野で知られているように、緩衝液のｐＫａ値、緩衝液濃度、加工温度、ｐＫａ（すなわち、緩衝液が、プロトン化された形態と脱プロトンされた形態との間の平衡状態であるｐＨ（典型的には、ｐＨ値の有効な緩衝の範囲の中心））に対する組成物の他の成分の効果を含む様々な因子、および他の因子の結果であり得る。

故に、ｐＨとの文脈での「およその」は、０．５のｐＨ単位以下、より好ましくは０．４のｐＨ単位以下、より好ましくは０．３のｐＨ単位以下、さらにより好ましくは０．２のｐＨ単位以下、最も好ましくは０．１−０．１５のｐＨ単位以下による詳述された値より大きくまたは小さくなり得る、ｐＨの量的変異を表わすと理解され得る。上に示されるように、特定の実施形態において、略一定のｐＨ（例えば、長期間の間、詳述された範囲内で維持されるｐＨ）は、ｐＨ約４．０からｐＨ約８．０、ｐＨ約４．０からｐＨ約７．０、またはｐＨ約４．０からｐＨ約６．８、または本明細書に記載されるような任意の他のｐＨまたはｐＨ範囲であり得、これは、好ましい実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物製剤に関してｐＨ約４．０からｐＨ約８．０であり得、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の水溶液に関してｐＨ８．０よりも大きくなり得る。

それ故、ｐＨ緩衝液は、典型的に、適切な条件下および十分な量で存在するときに、当該技術分野に精通している当業者によって選択され得るような所望のｐＨレベルを維持することができる組成物、例えば、クエン酸塩、ギ酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、ピリジン、ピペラジン、スクシナート、ヒスチジン、マレイン酸塩、ビス−トリス、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ_２ＣＯ_３／ＮａＨＣＯ_３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）を含む緩衝液、あるいは本明細書の開示に基づいて、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の所望の生物学的または薬理学的活性を維持、保存、増強、保護、あるいは促進するための他の緩衝液を含み得る。適切な緩衝液は、表１または当該技術分野に公知の緩衝液を含み得る（例えば、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ＆ＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＣａｔａｌｏｇ２００４／２００５，ｐｐ．６８−６９およびそこに引用されるカタログページ、ＥＭＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡを参照）。

本明細書に開示される特定の実施形態に従って使用され得る緩衝液の限定しない例は、限定されないが、ギ酸塩（ｐＫａ３．７７）、クエン酸（ｐＫａ２４．７６）、リンゴ酸塩（ｐＫａ２５．１３）、ピリジン（ｐＫａ５．２３）、ピペラジン（（ｐＫａ１）５．３３）、スクシナート（（ｐＫａ２）５．６４）、ヒスチジン（ｐＫａ６．０４）、マレイン酸塩（（ｐＫａ２）６．２４）、クエン酸（（ｐＫａ３）６．４０）、ビス−トリス（ｐＫａ６．４６）、ピロリン酸塩（（ｐＫａ３）６．７０）、ＰＩＰＥＳ（ｐＫａ６．７６）、ＡＣＥＳ（ｐＫａ６．７８）、ヒスチジン（ｐＫａ６．８０）、ＭＥＳ（ｐＫａ６．１５）、カコジル酸（ｐＫａ６．２７）、Ｈ_２ＣＯ_３／ＮａＨＣＯ_３（ｐＫａ１）（６．３７）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）（ｐＫａ６．６０）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、クエン酸緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、リン酸緩衝液を含む。

「溶媒和物」は、溶媒と、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物、代謝物、またはその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む、薬学的に許容可能な溶媒和物である。

「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」によって、治療効果を有する、本発明に関して開示されるような、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物が意図される。処置に有用なピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の投与量は、治療上有効な量である。したがって、本明細書に使用されるように、治療上有効な量は、臨床治験結果および／またはモデル動物の肺線維症、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓または腎臓の毒性、多発性硬化症、ＣＯＰＤまたは喘息によって判断されるような所望の治療効果を生む、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物のそれらの量を意味する。具体的な実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、予め決められた投与量で投与され、したがって、治療上有効な量は、投与された投与量の量となる。この量およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の量は、当業者によって慣例的に決定され得、線維症性、炎症性、脱髄症性の損傷に対する治療上の又は予防的な効果が生まれるかなどの様々な因子、およびその疾患部位が、最初の吸入されたエアロゾル投与量を受ける最初の呼吸の位置からどれくらい離れているかによって変わる。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および病歴による。予防的処置に関して、治療上有効な量は、線維症性、炎症性または脱髄症性の傷害を予防するのに有効となるであろう量である。

「治療効果」は、ある程度まで、炎症、線維症及び／又は脱髄症に関係する症状の１つ以上を軽減する。これは、さらなる炎症、線維症及び／又は脱髄症の進行を遅らせる、それらを予防する又は低減することを含む。ＩＰＦに関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動負荷試験および関係する血液酸素飽和度の増加または安定化、ベースラインの強制肺活量の衰退の低下、急性増悪の発症の減少、無増悪生存率の増加、寿命（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｄｅａｔｈ）の増加または疾患の改善、及び／又は肺線維症の減少として定義される。心臓の線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、心臓機能の改善、線維症の減少、心臓の硬直の低減、弁狭窄の低減または逆転、不整脈の発症の減少、及び／又は心房または心室のリモデリングの低減として定義される。腎線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は糸球体濾過率（ｇｌｏｍｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ）および関係するマーカーの統計的に有意な改善として定義される。肝線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、アミノトランスフェラーゼ（例えばＡＳＴおよびＡＬＴ）、アルカリフォスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ビリルビン、プロトロンビン時間、グロブリンの上昇の低下に加え、血小板減少症、白血球減少症および好中球減少症および凝固障害の逆転として定義される。さらに、画像、内視鏡または他の病理の所見の潜在的な逆転。ＣＯＰＤに関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動能力および関係する血液酸素飽和度の改善、ＦＥＶ１及び／又はＦＶＣ、同様の、無増悪生存の進行の遅延または停止、寿命の増加または疾患の改善、及び／又は急性増悪の発症の減少として定義される。喘息に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動能力の改善、ＦＥＶ１及び／又はＦＶＣの改善、及び／又は急性増悪の発症の減少として定義される。多発性硬化症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、ＳｃｒｉｐｐｓＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅスコアの改善、膀胱機能不全の改善、ＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＳｔａｔｕｓＳｏｃｒｅｓの改善、ＭＲＩ病変計算、及び／又は、疾患の進行の遅延または停止として定義される。

「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に使用されるように、治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。幾つかの実施形態において、処置することは、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減する、和らげる、または改善する、任意のさらなる症状が生じるのを防ぐ、疾患または疾病の少なくとも１つの現在の症状の進行を阻止する、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを取り除く、疾患または疾病の退行を引き起こす、疾患または疾病によって引き起こされた疾病を取り除く、または疾患または疾病の症状を停止することを指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、予防的処置に使用される。用語「予防的処置」は、まだ病気にかかっていないが、特定の疾患にかかりやすい、またはさもなければそのリスクのある、または病気にかかっているが、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される間に症状が悪化しない患者を処置することを指す。用語「治療上の処置」は、疾患に既に苦しむ患者に対する処置を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態において、処置することは、治療上有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の（治療上の又は予防的な目的のための）哺乳動物への投与である。

「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、本明細書に使用されるように、予防的な及び／又は治療上の目的のために医薬組成物を投与することを指す。用語「予防的処置」は、まだ病気にかかっていないが、特定の疾患にかかりやすい、またはさもなければそのリスクのある患者を処置することを指す。用語「治療上の処置」は、疾患に既に苦しむ患者に対する処置を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態において、処置することは、治療上有効な量のピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の（治療上の又は予防的な目的のための）哺乳動物への投与である。

用語「投与間隔」は、複数の投与レジメン中の医薬品の２回の連続する投与量の投与間の時間を指す。

「呼吸に適した送達投与量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅｄｅｌｉｖｅｒｅｄｄｏｓｅ）」は、５ミクロン以下である、呼吸シミュレーターの吸気相中に吸入されたエアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物粒子の量である。

本明細書に使用されるような「肺沈着」は、肺の内部表面に沈着する少量の名目上の用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を指す。

「名目上の用量」、または「充填された用量（ｌｏａｄｅｄｄｏｓｅ）」は、哺乳動物への投与前に噴霧器に入れられる薬物の量を指す。名目上の用量を含有している溶液の量は、「充填容量（ｆｉｌｌｖｏｌｕｍｅ）」と呼ばれる。

「増強された薬物動態学的特性」は、幾つかの薬物動態学的パラメーターの改善を意味する。改善され得る薬物動態学的パラメーターは、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_{（０−∞）、}Ｔ_ｍａｘ、および随意にＣ_ｍａｘを含む。幾つかの実施形態において、増強された薬物動態学的特性は、１つのタイプの吸入装置によって投与された名目上の用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）のために得られた薬物動態学的パラメーターを、同じ医薬品有効成分（ＡＰＩ）の組成物の経口投与によって得られた同じ薬物動態学的パラメーターと比較することによって定量的に測定され得る。

「血漿濃度」は、被験体または患者集団の血液の血漿成分中の、医薬品有効成分の濃度を指す。

「呼吸器の疾病」は、本明細書に使用されるように、限定されないが、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、慢性気管支炎、気腫、または喘息を含む、気道において肉体的に明らかとなる疾患または疾病を指す。

「噴霧器」は、本明細書に使用されるように、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、および混合物などを、肺への送達のための霧状のミストまたはエアロゾルへと変える装置を指す。噴霧器はまた、アトマイザーとも呼ばれ得る。

「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的に、薬物（例えば、肺胞の肺毛細管ベッドに吸収されている薬物）の送達の部位から障壁をこえて、血管または作用の部位への薬物の移動のプロセスを指す。

＜ピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物＞
本明細書の他のところにも示されるように、好ましい実施形態において、本明細書に記載されるようなピリドン化合物の製剤に使用するためのピリドン化合物は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）またはその塩を含む。様々な実施形態は、ピルフェニドンの使用とともに記載されているが、他のピリドンアナログ化合物、またはその塩が、ピルフェニドンの代わりに使用され得ることが留意される。

ピルフェニドンはまた、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンとして知られ、以下の構造を有している：

「ピリドンアナログ」または「ピリドン化合物」は、ピルフェニドンと同じ種類の生物活性および有効性を有している化合物を指す。このようなピリドンアナログ化合物は、哺乳動物への投与後に、治療上の又は予防的な目的のために、抗炎症性、抗線維症性及び／又は脱髄症性の活性をもたらす化合物である。幾つかの実施形態において、ピリドンアナログは、置換された２−（１Ｈ）ピリドンまたは３−（１Ｈ）ピリドンのコア構造を有する化合物である。幾つかの実施形態において、ピリドンアナログは、置換された２−（２ｈ）ピリドンのコア構造を有する化合物である。

１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（１ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（１’ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）−ピリドン、３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン。

幾つかの実施形態において、ピリドンアナログ化合物は、米国特許公開番号ＵＳ２００９０００５４２４；米国特許公開番号２００７００９２４８８；米国特許第８，０２２，０８７号；米国特許第６，０９０，８２２号；米国特許第５，７１６，６３２号；米国特許第５，５１８，７２９号；米国特許第５，３１０，５６２号；米国特許第４，０５２，５０９号；米国特許第４，０４２，６９９号；米国特許第３，８３９，３４６号；または米国特許第３，９７４，２８１号に記載される化合物である。

幾つかの実施形態において、ピリドンアナログは、ピルフェニドンの１つ以上の水素原子が重水素で置換された、重水素化されたピルフェニドン化合物である。

本明細書に記載される組成物および方法の特定の他の異なる実施形態によって、ピリドン化合物は、ビス（２−ヒドロキシエチル）アザンイウム；２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩］、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、３−アニリノ−１−フェニルプロパン−１−オン、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−３−オン，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−［３−［４（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩、（２Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）アミノ］プロパン酸、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−［３−［４−（３クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン塩酸塩、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸；２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、５−シアノ−６−メチル−Ｎ−［４（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ニトロ−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ブトキシビニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、５−アセチル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルエチニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ビニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、エチル２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩、５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−６−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−アミド３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）５−メチルアミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メチル−プロピル−アミド）、６−メチル−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、Ｎ^３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）メチル］−Ｎ^５、Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−（Ｎ^１−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−［Ｎ^１−（２−シアノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−｛［２−（アミノカルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（｛２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ウレイド−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−プロピオニル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（３−オキソブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−アセチル−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−アセチル−１−（３−シアノ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニルーベンジルアミド、５−アセチル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−アジドエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（１−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキサミド、Ｎ−［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−Ｎ―［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル酢酸、５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（３−メトキシプロポキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルメタンスルホン酸、５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（シアノメトキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−（｛２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）酢酸エチル、５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（アセチルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−メトキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ブロモ−１−メトキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−イソプロポキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（Ｎ^１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ^５−メトキシ−６−メチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５−メトキシ−Ｎ^５，６−ジメチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−［（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ^５−ピロリジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−Ｎ^５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、６−メチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ^５−ピペリジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ^５，６−ジメチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５−ブチル−Ｎ^５，６−ジメチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５−エチル−Ｎ^５−イソプロピル−６−メチル−Ｎ^３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−［Ｎ^１−（ホルミル−ヒドラジノカルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ^１−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−６−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、５−（｛２−［（エチルアミノ）カルボノチオイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−（メトキシ−メチル−アミド）３−［４−（プロパン−２−スルフォニル）−ベンジルアミド］、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−エタンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メトキシ−メチル−アミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メトキシ−メチル−アミド）、６−メチル−
２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−エタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）１，２ジヒドロピリジン−３−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド、５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ^３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−Ｎ^３−（２−モルホリン−４−イルエチル）―２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−Ｎ^３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−ベンジル−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（１−フェニルエチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（２−フェニルエチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［（２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ^３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−Ｎ^３−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−Ｎ^３−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（２−チエニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（ピリジン−４−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ^３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、メチル４−｛［（｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート、５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［２−（２−チエニル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（４−フェノキシベンジル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−（３−チエニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−フェノキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−Ｎ^３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（３−アゼパン−１−イルプロピル）−Ｎ^５，Ｎ
^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−（４−シアノベンジル）−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ^３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ^３−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ^５，Ｎ^５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、（２Ｓ）−２−アザンイウムイル−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパノアート、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−（４−アミノフェニル）エタノール、４−ヒドロキシ−５−（３−メチルアニリノ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、１，６−ジメチル−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルピリジン−３−カルボニトリル、（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）酢酸、３−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ブタノ−１−オン、５−メチル−１−フェニルピリジン−２−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、２−アミノエタノール；６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、４−［（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）メチル］安息香酸、２−アミノエタノール；３−［（６−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）イミノ］−５−メチルピリジン−２，６−ジオン、５−エチル−３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−（４，４−ジメチル−５−オキソフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、Ｎ’−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルメタンイミドアミド、［６−オキソ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシルメチル）オキサン−２−イル］ピリジン−２−イル］酢酸、５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、３−［（６−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）イミノ］−５−メチルピリジン−２，６−ジオン、５−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニトリル、３，３−ジエチル−１−［（ピペラジン−１−イルアミノ）メチル］ピリジン−２，４−ジオン、５−エチル−３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩、から成る群から選択される。

幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、遊離塩基または遊離酸の形態で、本明細書に記載される組成物および方法に使用される。他の実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、薬学的に許容可能な塩として使用される。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、化合物を酸または塩基と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの薬学的に許容可能な酸；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換される場合の塩基、と反応させることによって形成される、（１）酸付加塩を含む。幾つかの場合において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と、あるいは限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸と反応される。

＜吸入されたエアロゾルおよび局所的な（非経口）薬物送達の利点＞
エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入療法によって、血管吸収部位のすぐ下流の領域への沈着または体内吸収のその部位での治療上の作用のために、気道（鼻腔内または肺）において徐放性または活性な物質の直接の沈着が可能となる。中枢神経系（ＣＮＳ）の沈着の場合には、鼻腔内の吸入エアロゾル送達によって、ＣＮＳコンパートメントの上流に直接、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物が沈着する。

上に記載された鼻腔内および肺への適用と同様に、気道外の臓器の処置または予防には、これらの呼吸器外の部位への移動のための全身の血管領域への吸収が必要とされる。心臓、肝臓および腎臓に関係する線維症または炎症性の疾患を処置または予防する場合に、気道、より具体的には深肺における薬物の沈着によって、左心房を通って頚動脈または冠動脈のいずれかへとこれらの臓器への直接アクセスが可能となる。同様に、ＣＮＳ障害（例えば多発性硬化症）を処置する場合に、（上に定義されるような）気道または鼻腔における薬物の沈着、より具体的には、鼻腔から鼻の毛細管床への吸収によって、脳およびＣＮＳへの即時アクセスが可能となる。この直接的な送達によって、不必要な全身曝露なしで高濃度ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の直接的な投与が可能となる。同様に、この経路によって、これらの指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）のために重要であり得るレベルまでの投与量の滴定が可能となる。

＜医薬組成物＞
本明細書に記載される方法の目的のために、ピリドンアナログ化合物、最も好ましくは、ピルフェニドンは、液体噴霧療法、乾燥粉末または定量吸入器を使用して投与され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、エアロゾル形成、指標のための投与量、沈着位置、肺、鼻腔内／洞、または呼吸外の治療上の作用のための肺または鼻腔内の送達、優れた味、製造および貯蔵の安定性、および患者の安全性および耐性に適している医薬組成物として生成される。

幾つかの実施形態において、製造されたピリドンアナログ化合物、最も好ましくは、ピルフェニドンのアイソフォーム含有量は、製剤原料および製剤の安定、鼻および／または肺における溶解（乾燥粉末または懸濁液の製剤の場合）、耐性、および作用の部位（肺、鼻／洞、または局所組織）のために最適化され得る。

＜製造＞
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤（ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ）（ＤＰ）は、随意の添加塩（ＮａＣｌ及び／又はＭｇＣｌ_２及び／又はＭｇＳＯ_４）を加えた水性の緩衝剤（クエン酸塩又はリン酸塩ｐＨ＝４乃至８）中で、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬの濃度でピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤はまた、共溶媒（制限的でない例によって、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン）及び／又は界面活性剤（制限的でない例によって、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、レシチン、セチルピリジニウム、及びＴｗｅｅｎ２０）を含む。幾つかの実施形態において、その製剤はまた、矯味剤（制限的でない例によって、サッカリンナトリウム）を含む。

３ｍｇ／ｍＬより上のピルフェニドン濃度を達成するために、製造プロセスが記載される。１つの実施形態において、製造プロセスは、高温のピルフェニドンの水溶解、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又は塩の追加の後の、及びその後の周囲温度までの冷却を含む。このプロセスにおいて、追加の共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又は塩は、冷却プロセスの間、高温で溶かされたピルフェニドンを安定させ、そして、ピルフェニドンの安定した、高濃度の、周囲温度の製剤を提供する。幾つかの実施形態において、処理温度は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、又は他の加圧可能な上昇した温度である。幾つかの実施形態において、プロセスは、溶液が冷やされるのにつれて、最高温度で、又は徐々により低い温度での、界面活性剤及び／又は共溶媒及び／又は塩の追加を含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤及び／又は共溶媒及び／又は塩の追加は、温度が維持される間、又は溶液が冷やされるにつれて、突然に又は徐々に生じる。溶液が最高温度で維持される時間は、０分から２４時間までである。溶液が最高温度から冷やされる時間は、０分から２４時間までである。幾つかの実施形態において、溶液は、光から保護される。幾つかの実施形態において、その溶液は、酸素濃度を除去するため、又は低下させるために、散水される。幾つかの実施形態において、反応容器のヘッドスペースは、不活性ガス又は不活性ガスの混合物を含む。不活性ガスは、窒素及びアルゴンを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、その他の緩衝水溶液中で、０％乃至１００％の濃度範囲で、共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、約１％乃至約２５％の濃度で、共溶媒を含む。共溶媒は、エタノール、グリセリン、又はプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、その他の緩衝水溶液中で、０％乃至１００％の濃度範囲で、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、約０．１％乃至約１０％の濃度で、界面活性剤を含む。界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、セチルピリジニウム臭化物、又はレシチンを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、０ｍＭと１０００ｍＭの間の濃度で、クエン酸塩、リン酸塩、又はギ酸塩のような薬剤の塩形態及び／又は酸形態を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、１ｍＭと５０ｍＭの間の濃度で、クエン酸塩、リン酸塩、又はギ酸塩のような薬剤の塩形態及び／又は酸形態を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、塩を含む。幾つかの実施形態において、塩は、０％と１００％の間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、塩は、約０．１％と約５％の間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、塩は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、又は塩化バリウムである。幾つかの実施形態において、甘味剤がピルフェニドン製剤に加えられる。幾つかの実施形態において、甘味剤は、サッカリン又はその塩である。幾つかの実施形態において、甘味剤は、約０．０１ｍＭと約１０ｍＭの間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、緩衝溶液のｐＨは、約２．０と約１０．０の間であろう。

別の実施形態において、製造プロセスは、過飽和のピルフェニドン水溶液への、過剰な共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの追加を含む。過剰な共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの水溶液における溶解で、製剤は稀釈され、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの濃度を、安全な及び／又は無毒な及び／又は刺激反応性でないような、一般に認識される濃度範囲内に減少させる。

幾つかの実施形態において、製造プロセスは、実施例５において記載される通りである。

＜投与＞
ピリドンアナログ化合物（本明細書に開示された、最も好ましいピルフェニドン）が、治療上効果的な用量（例えば、以前に記載された疾病状態のための処置を提供するのに十分な用量）で投与され得る。一般に、例えば、ピルフェニドン化合物製剤における、ピルフェニドンの毎日のエアロゾル用量は、１回用量につき、約０．００１ｍｇから約６．６ｍｇまでのピルフェニドン／ｋｇ（体重）であってもよい。よって、７０ｋｇの人への投与については、投与量範囲は、１つの用量あたり約０．０７ｍｇ乃至約４６３ｍｇのピルフェニドン、又は１日に約０．２８０ｍｇ乃至約１８５２ｍｇのピルフェニドンである。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される被験体及び疾病状態、病気の重症度、投与の方法及びスケジュール、疾患の位置（例えば、鼻腔送達又は上気道送達、咽頭の又は喉頭の送達、気管支の送達、肺送達、及び／又は後の全身性の、又は中枢神経系の吸収を備えた肺送達をもたらすのに望ましいかどうか）、及び処方医師の判断に依存する；例えば、好ましい実施形態、又はピリドンアナログ化合物の他の実施形態における、ピルフェニドンのエアロゾル投与のためのおよその用量範囲は、１日当たり約０．２８乃至１８５２ｍｇである。

別の予測されない観察は、肺へのエアロゾルのピルフェニドンの吸入送達が、経口投与で観察されたピルフェニドンのより少ない代謝を示すということである。したがって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの経口又は鼻腔内の吸入は、不活発な薬剤への実質的な代謝なしに、肺組織への有効成分の最大レベルを許容する。

ＣＹＰ酵素の阻害剤は、高い血中濃度及び関連する毒性を結果として生じさせる、ピルフェニドン代謝を少なくする。ＣＹＰ酵素を生じさせる多くの生成物は、線維症患者にとって有用であるため、それらの使用の許可は、有益である。経口経路が既に最大の許容可能な容量（それは、単に適度な有効性を提供する）にある一方、上述された酵素の任意の阻害は、ピルフェニドン血中濃度を上げ、本明細書に記載される毒性のイベントの比率及び重症度を増加させる。ピルフェニドン又はピリドンアナログの口及び鼻腔内の吸入送達が、経口の生成物によって必要とされるより非常に少ない薬物により、効果的な組織レベルを達成することができるため、結果として生じる血液レベルは著しくより低く、そして、本明細書に記載されるＣＹＰ酵素の阻害特性に関連する結果は、排除される。したがって、これらのＣＹＰ阻害酵素生成物の使用を許可することは、現在、経口薬では禁忌とされる。

ピルフェニドンの主要な代謝物は、５−カルボキシ−ピルフェニドンである。経口又は静脈内投与の後に、この代謝物が、血液中の高い濃度で速く現われる。５−カルボキシ−ピルフェニドンは、抗線維症又は抗炎症作用を有するようには思われず、その高い血液レベルは、ピルフェニドン血中濃度を失うことで生じる。したがって、経口生成物が最も高い可能なレベルで服用される一方、一旦ピルフェニドンが血中に入れば、それは、非活性種に急速に代謝され、薬物可能性をさらに少なくし、かなりの有効性に必要とされる十分な肺レベルを達成する。ピルフェニドン又はピリドンアナログの経口及び鼻腔吸入の送達は、有効な肺組織レベルに直接達成することができるため、肺外代謝は要因ではない。

ピリドンアナログ化合物、最も好ましくは、その薬学的に許容可能な塩などの、本明細書に開示されるピルフェニドンの投与は、例えば、噴霧器によって送達されるような液体の粒子を含むミスト又はスプレーの経鼻吸入及び／又は経口吸入などのエアロゾル吸入を含むが、これらに限定されない同様の有用性を供給する、薬剤のための投与の受け入れられた形態のうちいずれかを介し得る。

よって、薬学的に許容可能な組成物は、例えば、粉末、液体、懸濁液、複合体形成、リポソーム、微粒子などのような、固形、半固形、液体及びエアロゾルの投薬形態を含み得る。好ましくは、組成物は、正確な用量の単回投与に適したユニット剤形で提供される。ユニット剤形はまた、一緒に組み立てられ、包装されて、毎週又は毎月の供給を患者に提供することができ、そして、食塩水、矯味剤、医薬品賦形剤、及び他の活性成分又は担体のような、他の化合物を組み込み得る。

ピリドンアナログ化合物、最も好ましくは、その薬学的に許容可能な塩などの、本明細書に開示されるピルフェニドンは、単独で、又はより典型的には、従来の医薬担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコースなど）と組み合わせのいずれかで、投与され得る。所望される場合、医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などのような、少量の無毒な補助物質（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンラウリン酸モノエステル、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含み得る。一般に、意図される投与の形態に依存して、医薬製剤は、本発明の化合物の約０．００５重量％乃至９５重量％、好ましくは約０．１重量％乃至５０重量％を含む。そのような剤形を調製する実際の方法は、既知であるか、又は当業者にとって明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照。

１つの好ましい実施形態において、組成物は、液体を含むバイアル、懸濁される固体、乾燥粉末、冷凍乾燥品（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、又は他の組成物のようなユニット剤形の形状をとり、したがって、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、第二リン酸カルシウム、その他同種のもののような稀釈剤；ステアリン酸マグネシウム又はその他同種のもののような潤滑剤；及びデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体又はその他同種のもののような結合剤を含み得る。

例えば、液体の薬学的に管理可能な組成物は、上で定義されるような活性化合物及び担体中の随意の補助薬（例えば、水、食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール、又はその他同種のもの）を溶解し、分散し、溶液又は懸濁液を形成することにより調製され得る。エアロゾル化される溶液は、液体の溶液又は懸濁液、あるいはエマルジョンとしての、若しくは、エアロゾルの生成及び吸入の前に、液体中での溶解又は懸濁に適した、固体形態でのいずれかの、従来の形態で調製され得る。そのようなエアロゾル組成物に含まれる活性化合物の割合は、化合物の活性及び被験体のニーズと同様に、その特定の性質に大きく依存する。しかしながら、溶液中の０．０１％乃至９０％の活性成分の割合は、利用可能であって、もし組成物が固体であれば、より高くなり、それは後に、上記の割合を薄めるであろう。幾つかの実施形態において、組成物は、溶液中に、０．２５％乃至５０．０％の活性薬剤を含む。

ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物製剤は、２つのグループへ分けることができる；単体製剤及び複合体製剤のグループは、改善された耐性、安定性及び耐性のために最適化されたｐＨ、即放性又は徐放性、及び／又は曲線下領域（ＡＵＣ）形状を増強する特性に、矯味剤を提供する。単体製剤は、さらに３つのグループへ分けることができる。１．単体製剤は、噴霧療法のための、水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、水ベースの液体製剤は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物単独からなり、又はカプセル化していない水溶性賦形剤とともに構成され得る。２．単体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、有機体ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、有機体ベースの液体製剤は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、又はカプセル化していない有機可溶性の賦形剤とともに構成され得る。３．単体製剤はまた、乾燥粉末吸入器による投与のための、乾燥粉末製剤を含み得る。制限的でない例によって、乾燥粉末製剤は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物単独からなり、又はラクトースのような添加物を備えた又は備えない、水溶性あるいは有機可溶性のいずれかである、カプセル化していない賦形剤のいずれかとともに、構成され得る。複合体製剤は、さらに５つのグループへ分けることができる。１．複合体製剤は、噴霧療法のための、水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、水ベースの液体複合体製剤は、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化及びエマルジョンのような、水溶性の賦形剤でカプセル化された、又は複合体化されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物で構成され得る。２．複合体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、有機体ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、複合体製剤は、脂質、マイクロカプセル化、及び逆位相の水ベースのエマルジョンのような有機可溶性の賦形剤でカプセル化された、又は複合体化されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物で構成され得る。３．複合体製剤はまた、噴霧療法のために、低い可溶性の水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、低い可溶性の水ベースの液体の複合体製剤は、脂質のナノ懸濁液のように、低い水溶性の、安定したナノ懸濁液単独として、又は共結晶／共沈物の賦形剤の複合体中で、あるいは低い可溶性の脂質との混合物中のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物から構成され得る。４，複合体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、低い有機可溶性ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、低い可溶性の有機体ベースの液体の複合体製剤は、脂質のナノ懸濁液のように、低い水溶性の、安定したナノ懸濁液単独として、又は共結晶／共沈物の賦形剤の複合体中で、あるいは低い可溶性の脂質との混合物中のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物から構成され得る。５．複合体製剤はまた、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための、乾燥粉末製剤を含み得る。制限的でない例によって、複合体乾燥粉末製剤は、共同結晶／共沈物／スプレー乾燥した複合体、又はラクトースなどの添加物を備えた、あるいはそれを備えない乾燥粉末形態における低い水溶性の賦形剤／塩との混合物中で、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物から構成され得る。単体製剤及び複合体製剤の調製のための具体的な方法は、本明細書に記載される。

＜エアロゾル送達＞
本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、肺線維症、ＣＯＰＤ又は喘息を含む、肺の病変の部位へと、好ましくは直接、エアロゾルとして投与される。エアロゾルはまた、心臓、腎臓、及び肝臓の線維症並びに炎症性疾患のような、肺外の病変の治療又は予防のための肺血管系への吸収、又は中枢神経系に関連する、肺外の又は外鼻の空洞の脱髄疾患のための肺送達又は鼻腔送達のために、肺の区画に送達され得る。

幾つかのデバイス技術が、乾燥粉末又は液体のエアロゾル化生成物を送達するために存在する。乾燥粉末製剤は、一般に、投薬にあまり時間を必要としないが、より長く、より高価な開発努力を必要とする。反対に、液体製剤は、歴史的に、より長い投与時間に苦しんできたが、より短く、それほど高価でない開発努力という利点を有する。本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は可溶性に幅があり、一般に安定しており、そして様々な味を有する。１つのそのような実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、ｐＨ４乃至ｐＨ８で可溶性であって、水溶液において安定しており、味のないものに制限される。そのようなピリドンは、ピルフェニドンを含む。

したがって、１つの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の特定の製剤は、エアロゾル化デバイスと組み合わされ、感染部位、肺動脈高血圧症、鼻腔外及び／又は肺外の適応症に体内吸収するための肺又は鼻腔内の部位、及び最大許容性での、最大の薬物沈着に最適化される吸入用のエアロゾルを提供する。最適化され得る因子は、溶液又は固形の微粒子製剤、送達の速度、及びエアロゾル化デバイスによって生成される粒径及び粒子分布を含む。

＜粒径及び粒子分布＞
エアロゾル粒径／液滴直径の分布は、次のいずれかの用語で表わされ得る：
― 空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）−エアロゾルの質量の半分が、より小さな液滴及びより大きな液滴の半分で包含される液滴の大きさ；
― 体積平均径（ＶＭＤ）；
― 質量中央径（ＭＭＤ）；
― 細粒分（ＦＰＦ）−直径で５μｍ未満である、粒子の割合。

これらの測定は、異なる吸入デバイス及び複合薬の、インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）での性能の比較に使用された。一般に、細粒分がより高い程、肺に沈着しそうな放出される用量の比率は、より高くなる。

一般に、吸入された粒子は、次の２つのメカニズムのうちの１つによる沈着の対象となる：埋伏（通常、より大きな粒子について有意である）、及び沈降（より小さな粒子について一般的である）。埋伏は、粒子が気流に従わず、生理的表面に衝突するのに、吸入された粒子の分子が十分に大きい場合に生じる。対照的に、沈降は、吸入される気流で伝わった非常に小さな粒子が、気流内でのランダム拡散の結果として生理的表面に衝突する場合に、主として肺の深い部分で生じる。

経肺投与について、上気道は、中間気道及び下気道を支持して回避される。肺の薬物送達は、口と咽喉を通るエアロゾルの吸入によって遂行され得る。約５ミクロンよりも大きい空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は、一般に肺に達しない；代わりに、それらは、咽喉の奥に影響する傾向があり、呑み込まれ、恐らく経口的に吸収される。約１乃至約５ミクロンの直径を有する粒子は、上部乃至中間の肺の領域（誘導気道）に達するのに、十分に小さいが、大きすぎて肺胞に達することはできない。より小さな粒子（すなわち、約０．５乃至約２ミクロン）は、肺胞の領域に達することが可能である。非常に小さな粒子は、放出され得るが、約０．５ミクロンより小さな直径を有する粒子もまた、沈降によって肺胞の領域に沈着され得る。粒径の測定は、体積平均径（ＶＭＤ）、質量中央径（ＭＭＤ）、又はＭＭＡＤとして称され得る。これらの測定は、埋伏（ＭＭＤ及びＭＭＡＤ）、又はレーザー（ＶＭＤ）によってなされ得る。液体の粒子については、もし環境条件が維持されれば（例えば、標準的な湿度）、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤは、同じであってもよい。しかしながら、湿度が維持されなければ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの測定は、インパクター（ｉｍｐａｔｏｒ）測定の間に、脱水によりＶＭＤより小さくなるであろう。この記載のために、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤ測定は、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの記載が比較可能になるように、標準条件の下にあると考える。同様に、ＭＭＤ及びＭＭＡＤでの乾燥粉末粒度試験もまた、比較可能であると考える。

幾つかの実施形態において、エアロゾルの粒径は、肺病理及び／又は肺外の、全身の、又は中枢神経系分布の部位で、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の沈着を最大にし、また、耐性（又は、後の事例での、全身吸収）を最大にするために最適化される。エアロゾルの粒径は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）の用語で表わされ得る。それらは、大きすぎるために、上気道の弯曲を通り抜けることができないので、大きな粒子（例えば、ＭＭＡＤ＞５μｍ）は、上気道で沈着し得る。小さな粒子（例えば、ＭＭＡＤ＜２μｍ）は、下気道に不十分に沈着されてもよく、よって、放出されるようになり、上気道の沈着のためのさらなる機会を提供する。従って、不耐性（例えば、咳と気管支痙攣）は、吸入と放出を繰り返す間、大きな粒子の吸入埋伏及び小さな粒子の沈降の両方からの上気道沈着から生じ得る。したがって、１つの実施形態において、最適の粒径は、中肺での沈着を最大化し、そして上気道沈着に関連した不耐性を最小限にするために使用される（例えば、ＭＭＡＤ＝２−５μｍ）。さらに、制限的な幾何標準偏差（ＧＳＤ）を備えた、定義された粒径の生成は、沈着と耐性を最適化して得る。狭いＧＳＤは、所望のＭＭＡＤの大きさの範囲の外側で、粒子の数を制限する。１つの実施形態において、本明細書に開示される１以上の化合物を含むエアロゾルは、約２．５ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２ミクロンから約５ミクロンまでのＭＭＡＤを有することを提供される。別の実施形態では、２ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２．８ミクロンから約４．３ミクロンまでのＭＭＡＤを有するエアロゾルが提供される。別の実施形態では、１．８ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２．５ミクロンから約４．５ミクロンまでのＭＭＡＤを有するエアロゾルが提供される。

幾つかの実施形態において、呼吸送達（全身又は局所的な分布のため）を意図されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、水性の製剤として、ハロゲン化炭化水素プロペラント中の懸濁液又は溶液として、あるいは、乾燥粉末として投与され得る。水性の製剤は、水力又は超音波による原子化のいずれかを利用する液体噴霧器によってエアロゾル化され得る。プロペラントベースのシステムは、適切な加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）を使用し得る。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器デバイス（ＤＰＩ）を使用してもよく、それは、製剤原料を有効に分散させることができる。所望の粒径及び分布は、適切なデバイスを選択することにより得られ得る。

本明細書で使用されるような肺沈着は、特定の送達ルートを介する患者への薬剤の投与の際、薬理学的な活性の特定の部位で、生物利用可能である医薬品有効成分（ＡＰＩ）の、名目上の用量のごく少量を指す。例えば、３０％の肺沈着は、投与の直前の、吸入デバイス中の活性成分の３０％が肺に沈着されることを意味する。同様に、６０％の肺沈着は、投与の直前の、吸入デバイス中の活性成分の６０％が肺などに沈着されることを意味する。肺沈着は、シンチグラフィ又はデコンボリューションの方法を使用して測定され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、患者における呼吸状態の処置又は予防のための方法及び吸入システムを提供し、液体噴霧器により、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の名目上の用量を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、高効率の液体噴霧器である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の名目上の用量に基づいて、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の肺沈着が達成される。

肺内でのエアロゾル沈着を測定するために使用される２つの主な方法がある。第１に、γ―シンチグラフィは、９９ｍ−テクネチウムのような物質で薬物を放射標識すること、及び薬物を吸入した後に被験体をスキャンすることにより行なわれる。この技術は、上気道及び肺における局所分布と同様に、患者によって吸入されたエアロゾルの比率を定量化できるという利点を有する。第２に、下気道で沈着されるほとんどの薬物が、血流へ吸収されるため、薬物動態学の技術は、肺沈着を測定するために使用される。この技術は、気道上皮と相互に作用し、全身的に吸収されるＩＣＳの総量を評価することができるが、粘膜毛様体クリアランスの後に吐き出され、呑み込まれ得る、小さな部分を見落とし、局所分布について我々に伝えられないであろう。したがって、γ−シンチグラフィと薬物動態研究は、多くの場合、補足的であると考えられる。

幾つかの実施形態において、液体噴霧器によるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の投与は、約１．０μｍ乃至約２．５μｍ、約１．２μｍ乃至約２．０μｍ、又は約１．０μｍ乃至約２．０μｍの放出された粒径の分布のＧＳＤを提供する。幾つかの実施形態において、ＭＭＡＤは、約０．５μｍ乃至約５μｍ、又は約１乃至約４μｍ、又は５μｍ未満である。幾つかの実施形態において、ＶＭＤは、約０．５μｍ乃至約５μｍ、又は約１乃至約４μｍ又は約５μｍ未満である。

細粒分（ＦＰＦ）は、噴霧器吸入デバイスの効率性を説明する。ＦＰＦは、５．０μｍ未満の直径の液滴を備えた、送達されるエアロゾル用量、又は吸入される質量の割合を表す。直径５．０μｍ未満の液滴は、肺に浸透すると考えられる。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いた、ピルフェニドン又はピリドンアナログ溶液の投与は、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％のＲＤＤを提供する。

患者への薬物の送達される用量（ＤＤ）は、噴霧器に満たされた液体の容積（充填容積）の特定の部分であって、それはデバイスのマウスピースから放出される。名目上の用量とＤＤの間の差は、主に残基のものではない容積の総量（すなわち、投与後に噴霧器に残る充填容積の総量）であるか、又は患者からの呼気中のエアロゾル形態において失われ、したがって、患者の体に沈着されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、噴霧される製剤のＤＤは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。

呼吸に適した送達用量（ＲＤＤ）は、患者の肺の胚上皮上に到達し、沈着するのに十分に小さな、噴霧器から放出された液滴内に含まれる薬物の、送達される質量の発現である。ＲＤＤは、ＤＤをＦＰＦで掛けることにより測定される。

１つの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物を含む水性の液滴が本明細書に記載され、そこで、水性の液滴は、約５．０μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、約５．０μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．０μｍ未満、約３．５μｍ未満、約３．０μｍ未満、約２．５μｍ未満、約２．０μｍ未満、約１．５μｍ未満、又は約１．０μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、１以上の共溶媒（ｃｏｌｓｏｌｖｅｎｔｓ）を含む。幾つかの実施形態において、１以上の共溶媒は、エタノール及びプロピレングリコールから選択される。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、緩衝剤を更に含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤又はリン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、液滴は、液体噴霧器、及び本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、約０．１ｍｇ／ｍＬと約６０ｍｇ／ｍＬの間のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の濃度、及び約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの重量オスモル濃度を有する水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。

また、本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の複数の水性の液滴を含む水性のエアロゾルが記載される。幾つかの実施形態において、エアロゾル中の水性の液滴の少なくとも約３０％は、約５μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、エアロゾル中の水性の液滴の少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％は、約５μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性のエアロゾルは、液体噴霧器で生成される。幾つかの実施形態において、水性のエアロゾルは、高効率の液体噴霧器で生成される。

＜液体噴霧器＞
１つの実施形態において、噴霧器は、主に約１と約５ミクロンの間のＭＭＡＤを有する、本明細書に開示されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のエアロゾルの形成を可能にすることを基礎として選択される。１つの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の送達された量は、肺の病理及び／又は肺外の、全身の、組織又は中枢神経系分布に治療効果を提供する。

以前に、２つの種類の噴霧器（ジェットと超音波）が、２と４ミクロンの間の大きさを有するエアロゾル粒子を生成し、送達できることが示された。これらの粒径は、中間気道の沈着に最適であることとして示された。しかしながら、もし、特別に処方された溶液が使用されなければ、これらの噴霧器は、治療効果を得るために十分な量の薬物を投与するために、典型的により大きな質量を必要とする。ジェット噴霧器は、エアロゾルの液滴への水溶液の気圧切断を利用する。超音波噴霧器は、圧電性結晶による水溶液の剪断を利用する。しかしながら、典型的には、ジェット噴霧器は、臨床条件の下で約１０％だけ効率的であって、その一方で、超音波噴霧器は、約５％だけ効率的である。よって、肺に沈着し吸収された医薬品の量は、噴霧器に入れられた大量の薬物にもかかわらず、ほんの１０％である。哺乳動物への投与前に噴霧器に入れられる薬物の量は、一般に「名目上の用量」又は「充填された用量（ｌｏａｄｅｄｄｏｓｅ）」を指す。名目上の用量を含む溶液の容積は、「充填容積」を指す。より小さな粒径、又は遅い吸入速度は、深い肺沈着を許容する。中肺及び肺胞沈着の両方が、適応症（例えば、肺線維症及び全身送達のための中間の及び／又は肺胞の沈着）に依存するこの発明に望まれ得る。噴霧器を使用する製剤送達のための組成物及び方法の例示的な開示は、例えば、ＵＳ２００６／０２７６４８３に見出すことができ、それは、振動メッシュ噴霧器を使用する、エアロゾル化されたミストの送達の技術、プロトコル及び特性の記載を含む。

したがって、１つの実施形態において、振動メッシュ噴霧器は、好ましい実施形態で本明細書に開示されるようなピルフェニドン化合物のエアロゾルを、又は他の実施形態で本明細書に開示されるようなピリドンアナログ化合物を送達するために使用される。振動メッシュ噴霧器は、ダイアフラム弁及び吸気弁及び呼気弁との流体接点で、液体の貯蔵容器を含む。１つの実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンアナログ化合物製剤）の約１乃至約６ｍｌは、貯蔵容器内に入れられ、そしてエアロゾル発生機は、選択的に、約１と約５ミクロンの間の粒径の、微粒化されたエアロゾルを生成することに関与する。１つの実施形態において、約１から約１０ｍｌのピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンアナログ化合物製剤）は、貯蔵容器内に入れられ、そしてエアロゾル発生機は、選択的に、約１と約５ミクロンの間の粒径の、微粒化されたエアロゾルを生成することに関与する。１つの実施形態において、もともと貯蔵容器内に入れられるピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンアナログ化合物製剤）の容積について、エアロゾル発生機は、投与される用量のサイズを増やすために置き換えられた。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物製剤は、液体の噴霧吸入器に入れられ、そして、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５乃至約６ｍｌの用量の溶液から、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量に調製される。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物製剤は、液体の噴霧吸入器に入れられ、そして、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５乃至約７ｍｌの用量の溶液から、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量に調製される。

制限的でない例によって、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載された、呼吸に適した送達される用量内で投与され得る。

制限的でない例によって、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、呼吸駆動型噴霧器を使用して、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載された、呼吸に適した送達される用量内で投与され得る。

制限的でない例によって、他の状況において、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、改善された耐性に達してもよく、及び／又はより長い時間にわたって投与された場合に、曲線下領域（ＡＵＣ）形状を増強する特性を示し得る。これらの条件の下で、約２分以上、好ましくは約３分以上、より好ましくは約５分より多く、より好ましくは約７分より多く、より好ましくは約１０分より多く、そして幾つかの場合に最も好ましい、約１０から約２０分までで、記載された、呼吸に適した送達される用量。

本明細書に開示されるように、ピルフェニドン化合物が約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度で存在する場合に、約４．０からｐＨ８．０までのｐＨを有する、ピルフェニドン化合物水溶液を含むピリドンアナログ化合物製剤組成物が提供される。特定の他の実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤は、約４．０から約８．０までのｐＨを有する水溶液、約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度でピルフェニドン化合物を含む溶液；そして、約０ｍＭから約５０ｍＭまでの濃度のクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液として提供される。特定の他の実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤は、約４．０から約８．０までのｐＨを有する水溶液、約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度でピルフェニドン化合物を含む溶液；そして、４．７と６．８の間のｐＫａを有し、販売可能な商品の貯蔵寿命期間にわたって貯蔵可能にするのに十分な期間、約４．０から約８．０までのｐＨを維持する、あるいは酸又は基を用いた滴定後に維持するのに十分な濃度で存在する緩衝液。

幾つかの実施形態において、ピルフェニドン；水；リン酸緩衝剤又はクエン酸緩衝剤；そして随意に、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書で記載される。他の実施形態において、ピルフェニドン；水；緩衝剤；及び塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリソルベート８０及び臭化セチルピリジニウム（又は、塩化物）から選択される、少なくとも１の追加の成分を含む医薬組成物が本明細書で記載される。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸緩衝剤である。他の実施形態において、緩衝剤は、クエン酸緩衝剤である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇ乃至５００ｍｇの、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１５ｍｇ、１５０ｍｇ、１９０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は５００ｍｇのピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと６０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの間にある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと５０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの間にある。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、随意にサッカリン（例えば、ナトリウム塩）を含む。幾つかの実施形態において、そのような医薬組成物は、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤの粒径を備える、約０．５乃至約６ｍｌの用量の溶液から、約１ｍｇと約５００ｍｇまで送達するための液体の噴霧吸入器に入れられる。幾つかの実施形態において、そのような医薬組成物は、約１から約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５から約７ｍｌの用量の溶液から、約１ｍｇから約５００ｍｇまで送達するための液体の噴霧吸入器に入れられる。幾つかの実施形態において、そのような噴霧された医薬組成物は、それぞれの吸入された呼吸における１と５ミクロンの間のＭＭＡＤを備えたエアロゾル粒子中で、約０．０００１ｍｇと約２５ｍｇの間のピルフェニドン又はピリドンアナログを送達し得る。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．０５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたる１５の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．００３３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、２０分にわたる２０の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．００１２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、１０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたる１５の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．６７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。別の制限的でない例によって、幾つかの実施形態において、２０分にわたって、１分につき２０の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたって、１分につき１５の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、１．６７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、２０分にわたって、１分につき２０の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．６２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンアナログは、各呼吸において送達されるであろう。

幾つかの実施形態において、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、約２０分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載される呼吸に適した送達された用量で投与され得る。

水性及び他の非加圧の液体システムについて、様々な噴霧器（小さな容積の噴霧器を含む）は、製剤をエアロゾル化するのに利用可能である。圧縮機駆動の噴霧器は、噴射技術を組み込み、液体のエアロゾルを生成するために圧縮空気を使用する。そのようなデバイスは、例えば、ＨｅａｌｔｈｄｙｎｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；ＭｏｕｎｔａｉｎＭｅｄｉｃａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；ＰａｒｉＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．；ＭａｄａＭｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ−Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ，Ｉｎｃ．、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，Ｉｎｃ．；及びＨｏｓｐｉｔａｋ，Ｉｎｃ．から商業的に利用可能である。超音波噴霧器は、呼吸に適した液体の液滴を生成するために、圧電性結晶の振動の形態で力学的エネルギーに依存し、例えばＯｍｒｏｎＨｅａｔｈｃａｒｅＩｎｃ．、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ、及びＤｅＶｉｌｂｉｓｓＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，Ｉｎｃ．から商業的に利用可能である。振動メッシュ噴霧器は、呼吸に適した液体の液滴を生成するために、圧電性物質又は機械的なパルスのいずれかに依存する。本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログで使用するための噴霧器の他の例は、米国特許第４，２６８，４６０号；第４，２５３，４６８号；第４，０４６，１４６号；第３，８２６，２５５号；第４，６４９，９１１号；第４，５１０，９２９号；第４，６２４，２５１号；第５，１６４，７４０号；第５，５８６，５５０号；第５，７５８，６３７号；第６，６４４，３０４号；第６，３３８，４４３号；第５，９０６，２０２号；第５，９３４，２７２号；第５，９６０，７９２号；第５，９７１，９５１号；第６，０７０，５７５号；第６，１９２，８７６号；第６，２３０，７０６号；第６，３４９，７１９号；第６，３６７，４７０号；第６，５４３，４４２号；第６，５８４，９７１号；第６，６０１，５８１号；第４，２６３，９０７号；第５，７０９，２０２号；第５，８２３，１７９号；第６，１９２，８７６号；第６，６４４，３０４号；第５，５４９，１０２号；第６，０８３，９２２号；第６，１６１，５３６号；第６，２６４，９２２号；第６，５５７，５４９号；及び第６，６１２，３０３号に記載され、それら全ては、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されているような薬の送達を提供するのに適した、任意の既知の吸入噴霧器は、本明細書に記載される様々な実施形態及び方法において使用され得る。そのような噴霧器は、例えば、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動メンブレン噴霧器（ｐｕｌｓａｔｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅｎｅｂｕｉｚｅｒｓ）、振動メッシュ、又は多数の孔を有するプレートを備えた噴霧器、及び振動発生器及び水性チャンバ（例えば、ＰａｒｉｅＦｌｏｗ（登録商標））を含む噴霧器を含む。本発明で使用するのに適した商業的に利用可能な噴霧器は、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ／Ｉｄｅｈａｌｅｒの組み合わせ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ又はＧｏＩｄｅｈａｌｅｒ−Ｐｏｃｋｅｔ（登録商標）の組み合わせ、ＰＡＲＩＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）、ＰＡＲＩＳｐｒｉｎｔ（登録商標）、ｅＦｌｏｗ及びｅＦｌｏｗＲａｐｉｄ（登録商標）、ＰａｒｉＢｏｙ（登録商標）Ｎ及びＰａｒｉＤｕｒａｎｅｂ（登録商標）（ＰＡＲＩ、ＧＭＢＨ）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（ＯｍｒｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．）、Ｈａｌｏｌｉｔｅ（登録商標）（ＰｒｏｆｉｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ．）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ）、ＯｍｒｏｎＥｌｉｔｅ（登録商標）（ＯｍｒｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．）、ＯｍｒｏｎＭｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（ＯｍｒｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．）、ＭａｂｉｓｍｉｓｔＩＩ（登録商標）（ＭａｂｉｓＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）６６１０，（ＬｕｍｉｓｃｏｐｅＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、ＡｉｒｓｅｐＭｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）（ＡｉｒＳｅｐＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ａｃｏｒｎ−１及びＡｃｏｒｎ−２（ＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（ＭｅｄｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＡｍｅｒｉｃａ）、Ａｖａ−Ｎｅｂ（登録商標）（ＨｕｄｓｏｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＣａｒｅＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）（ＩｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、Ｄａｒｔ（登録商標）（ＰｒｏｆｅｓｓｉｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ（登録商標）ＰｕｌｍｏＡｉｄｅ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓＣｏｒｐ．）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ）、ＦａｎＪｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ）、ＭｉｓｔｙＮｅｂ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ）、Ｓａｌｔｅｒ８９００（Ｓａｌｔｅｒｌａｂｓ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ）、Ｕｐｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）（ＨｕｄｓｏｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＣａｒｅ）、ＷｈｉｓｐｅｒＪｅｔ（登録商標）（ＭａｒｑｕｅｓｔＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｉｏｌｏｓ（登録商標）（ＡｉｏｌｏｓＭｅｄｉｃｎｎｓｋＴｅｋｎｉｋ）、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（登録商標）（ＩｎｔｅｒｔｅｃｈＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｏｐｔｉｍｉｓｔ（登録商標）（ＵｎｏｍｅｄｉｃａｌＩｎｃ．）、Ｐｒｏｄｏｍｏ（登録商標）、Ｓｐｉｒａ（登録商標）（ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＣａｒｅＣｅｎｔｅｒ）、ＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘＥｓｓｅｎｃｅ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、ＲｅｓｐｉｒｇａｒｄＩＩ（登録商標）、Ｓｏｎｉｋ（登録商標）ＬＤＩＮｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＥｖｉｔＬａｂｓ）、ＳｗｉｒｌｅｒＷＲａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌＳｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ．社）、ＭａｑｕｅｔＳＵＮ１４５ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｓｃｈｉｌｌｕｎｔｒａｓｏｎｉｃ、ｃｏｍｐａｒｅａｎｄｃｏｍｐａｒｅＥｌｉｔｅｆｒｏｍＯｍｒｏｎ、ＭｏｎｏｇｈａｎＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅＢＡＮ、Ｔｒａｎｓｎｅｂ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ８００、ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ、Ｐｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、ＦｒｅｅｗａｙＦｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｉｎｃ．によって生産されるＶｅｎｔｓｔｒｅａｍ及びＩ−ｎｅｂを含み得る。さらなる制限的でない例によって、米国特許第６，１９６，２１９号は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれられる。

本明細書に記載されるような水性吸入薬の送達を提供するのに適した、これらの、及び他の既知の噴霧器のいずれかは、本明細書に記載される様々な実施形態及び方法において使用され得る。幾つかの実施形態において、噴霧器は、例えば、ＰａｒｉＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓＨｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｈｅｓｔｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、ＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、ＡｌｌｉｅｄＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、ＭｏｕｎｔａｉｎＭｅｄｉｃａｌ、ＡｅｒｏｓｏｌＭｅｄｉｃａｌＬｔｄ．（Ｃｏｌｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、ＡＦＰＭｅｄｉｃａｌ（Ｒｕｇｂｙ、Ｗａｒｗｉｃｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、ＢａｒｄＬｔｄ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−ＭｅｄＬｔｄ．（Ｄｏｒｋｉｎｇ、ＵＫ）、ＰｌａｅｍＮｕｉｖａ（Ｂｒｅｓｃｉａ、Ｉｔａｌｙ）、ＨｅｎｌｅｙｓＭｅｄｉｃａｌＳｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、ＬｉｆｅｃａｒｅＨｏｓｐｉｔａｌＳｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｅｉｅｓ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−ＡｉｄＬｔｄ．（ＷｅｓｔＳｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、ＭｅｄｉｘＬｔｄ．（Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、ＳｉｎｃｌａｉｒＭｅｄｉｃａｌＬｔｄ．（Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）、及び多くの他のものから利用可能である。

本明細書に記載される方法及びシステムにおいて使用するのに適した他の噴霧器は、限定されないが、ジェット噴霧器（随意に、圧縮機とともに売られる）、超音波噴霧器及びその他のものを含み得る。本明細書で使用するための典型的なジェット噴霧器は、ＰａｒｉＬＣｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、ＰａｒｉＬＣｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂＴｕｒｂｏ、ＰａｒｉＬＣＰｌｕｓ／ＤｕｒａＮｅｂ１０００＆２０００、ＰａｒｉＬＣｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、ＰａｒｉＬＣｐｌｕｓ／ＰａｒｉＭａｓｔｅｒ、ＰａｒｉＬＣｓｔａｒ、ＯｍｒｏｎＣｏｍｐＡｉｒＸＬＰｏｒｔａｂｌｅｎｅｂｕｌｉｚｅｒＳｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８及びＪｅｔＡｉｒＤｉｓｐｏｓａｂｌｅｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、ＯｍｒｏｎｃｏｍｐａｒｅＥｌｉｔｅＣｏｍｐｒｅｓｓｏｒＮｅｂｕｌｉｚｅｒＳｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１及びＥｌｉｔｅＡｉｒＲｅｕｓａｂｌｅＮｅｂｕｌｉｚｅｒ）、ＰｒｏｎｅｂＵｌｔｒａｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒを備えたＰａｒｉＬＣＰｌｕｓ又はＰａｒｉＬＣＳｔａｒｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅｔｒａｖｅｌｅｒ、ＩｎｖａｃａｒｅＰａｓｓｐｏｒｔ、ＩｎｓｐｉｒａｔｉｏｎＨｅａｌｔｈｄｙｎｅ６２６、Ｐｕｌｍｏ−ＮｅｂＴｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄａｅｒｏｓｏｌ、ＳｃｈｕｃｏＨｏｍｅＣａｒｅ、ＬｅｘａｎＰｌａｓｉｃＰｏｃｅｔＮｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍＨａｎｄＨｅｌｄＮｅｂ、Ｍｏｂｉｌｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−ＤｒａｆｔＩＩ、ＴＵｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、ＭｉｃｒｏＭｉｓｔ、及びＰｕＩｍｏＭａｔｅを含み得る。

本明細書に記載されるような薬の送達を提供するのに適した典型的な超音波噴霧器は、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、ＳｉｅｍｅｎｓＵｌｔｒａＮｅｂｕｌｉｚｅｒ１４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂ、５１１０ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂ、５００４ＤｅｓｋＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂｕｌｉｚｅｒ、ＭｙｓｔｉｑｕｅＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂｕｌｉｚｅｒ、ＭｅｄｉｓａｎａＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂｕｌｉｚｅｒ、ＭｉｃｒｏｓｔａｔＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂｕｌｉｚｅｒ、及びＭａｂｉｓｍｉｓｔＨａｎｄＨｅｌｄＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＮｅｂｕｌｉｚｅｒを含み得る。本明細書で使用するための他の噴霧器は、５０００ＥｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃＮｅｂ、５００１ＥｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃＮｅｂ、５００２ＲｏｔａｒｙＰｉｓｔｏｎＮｅｂ、ＬｕｍｉｎｅｂＩＰｉｓｔｏｎＮｅｂｕｌｉｚｅｒ５５００、ＡｅｒｏｎｅｂＰｏｒｔａｂｌｅｎｅｂｕｌｉｚｅｒＳｙｓｔｅｍ、ＡｅｒｏｄｏｓｅＩｎｈａｌｅｒ、及びＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅＢｒｅａｔｈＡｃｔｕａｔｅｄＮｅｂｕｌｉｚｅｒを含む。振動メッシュ、又は多数の孔を有するプレートを含む典型的な噴霧器は、Ｒ．ＤｈａｎｄによってＮｅｗＮｅｂｕｌｉｚｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ＡｅｒｏｓｏｌＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙＵｓｉｎｇａｖｉｂｒａｔｉｎｇＭｅｓｈｏｒＰｌａｔｅｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅＡｐｅｒｔｕｒｅｓ，Ｌｏｎｇ−ＴｅｒｍＨｅａｌｔｈｃａｒｅＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ２００３，（Ｊｕｌｙ２００３），ｐ．１−４、及びＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＣａｒｅ，４７：１４０６−１４１６（２００２）内に記載され、そのそれぞれの全体の開示は、引用によって、本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される発明において使用するのに適した追加の噴霧器は、振動発生器及び水性チャンバを含む噴霧器を含む。そのような噴霧器は、例えば、ＰａｒｉｅＦｌｏｗとして商業的に販売され、そして米国特許第６，９６２，１５１号、第５，５１８，１７９号、第５，２６１，６０１号、及び第５，１５２，４５６号に記載され、その各々は、引用によって具体的に本明細書に組み込まれる。

流量、メッシュ膜の大きさ、エアロゾル吸入チャンバの大きさ、マスクの大きさ及び材料、バルブ、及び動力源のような、噴霧化において使用されるパラメーターは、異なるタイプ及び水性の吸入混合物でのそれらの使用を最大化するために、本明細書に記載されるような薬の送達を提供するために適用可能であるように、変化され得る。

幾つかの実施形態において、薬物溶液は、患者による噴霧器の使用前に形成される。他の実施形態において、薬物は、液体の形態で噴霧器に貯蔵され、それは懸濁液、溶液又はその他同種のものを含み得る。他の実施形態において、薬物は、固体の形態で噴霧器に貯蔵される。この場合、その溶液は、米国特許第６，４２７，６８２号及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０３５０３０（それらの両方は、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる）で記載されるように、噴霧器の作動の際に混合される。これらの噴霧器において、固体の薬物（固体組成物を形成するために賦形剤と随意に混合される）は、液体溶媒から離れた区画に貯蔵される。

液体溶媒は、液体の組成物を形成するために、固体組成物を溶解することができ、それはエアロゾル化され、吸入され得る。そのような能力は、他の因子、選択された量の作用、及び潜在的に、液体の組成物中にある。容易な処理及び再現可能な投薬を可能にするために、無菌の水性液は、できるだけ軽い振動の下で、短期間で固体組成物を溶解し得る。幾つかの実施形態において、最終的な液体は、わずか約３０秒後に使用する準備ができる。幾つかの場合には、固体組成物は、約２０秒以内に、有利には、約１０秒以内に溶解される。本明細書で使用されるように、用語「溶解する（した）」「溶解している」及び「溶解」は、固体組成物の分解、及び活性化合物の放出、すなわち溶解を指す。液体溶媒による固体組成物の溶解の結果として、活性化合物が溶解された状態で含まれる液体の組成物が形成される。本明細書で使用されるように、少なくとも約９０ｗｔ．−％が溶解される場合、及びより好ましくは、少なくとも約９５ｗｔ．−％が溶解される場合に、活性化合物は溶解された状態にある。

基本的な分離された区画の噴霧器の設計に関して、それが同じ容器又は主要な包装の個別のチャンバ内で、水性の液体及び固体組成物を収容するのに有用であるかどうかは、又は、それらが個別のチャンバ内で提供されるべきであるかどうかは、主として具体的な適用に依存する。個別の容器が使用される場合、これらは同じ第２の包装内でセットとして提供される。個別の容器の使用は、活性化合物の２以上の用量を含む噴霧器で特に好まれる。多用量キット内で提供される容器の総数に制限はない。１つの実施形態において、固体組成物は、多数の容器又は容器の多数のチャンバ内で、ユニット用量として提供され、他方で、液体溶媒は、１のチャンバ又は容器内で提供される。この場合、好ましい設計は、定量ディスペンサー内で液体を提供し、それは、液体を測定するための機械ポンプのような分散デバイスによって閉じられるガラス又はプラスチックのボトルから構成され得る。例えば、ポンプ機構の１つの作動は、固体組成物の１つの用量ユニットを溶解するために、正確な量の液体を分散し得る。

多回用量の分離された区画の噴霧器（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅｓｅｐａｒａｔｅｄ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｎｅｂｕｌｉｚｅｒｓ）についての別の実施形態において、固体組成物及び液体溶媒の両方は、多数の容器又は容器の多数のチャンバ内で、適合したユニット用量として提供される。例えば、２室の容器は、一方のチャンバで固体組成物の１のユニットを、他方のチャンバで液体の１のユニットを保持するのに使用され得る。本明細書で使用されるように、１のユニットは、固体組成物中にある薬物の量によって定義され、それは１のユニット用量である。しかしながら、そのような２室の容器もまた、１のみの単一薬物用量を含む噴霧器に、有利に使用され得る。

分離された区画の噴霧器の１つの実施形態において、２つのブリスターを有するブリスターパックが使用され、ブリスターは、最終的な液体組成物の用量ユニットを調製するために適合した量で、固体組成物及び液体溶媒を含むためのチャンバを表す。本明細書で使用されるように、ブリスターパックは、熱成形され、又は圧力成形された主要な包装ユニットを示し、たいてい、アルミニウムのような金属箔を随意に含む、高分子の包装材料を含む。ブリスターパックは、内容物の容易な分散を可能にするように成形され得る。例えば、パックの１つの側面は、テーパー状である（ｔａｐｅｒｅｄ）か、テーパエンドでブリスターパックを開くと、内容物が別のベッセルに分散可能であるテーパー状の部分又は領域を有し得る。テーパエンドは、先端にを示し得る。

幾つかの実施形態において、ブリスターパックの２つのチャンバは、チャンネルによって接続され、チャンネルは、液体溶媒を含むブリスターから、固体組成物を含むブリスターに流体を配向するのに適している。貯蔵中で、チャンネルはシールで閉じられる。この意味で、シールは、液体溶媒が固体組成物に接触するのを防ぐ任意の構造である。シールは、好ましくは、壊れやすい、又は除去可能である；噴霧器が使用される場合に、シールを壊す又は除去することによって、液体溶媒が他のチャンバに入り、固体組成物を溶解することが可能となる。溶解プロセスは、ブリスターパックを振ることにより改善され得る。したがって、吸入のための最終的な液体組成物が得られ、液体は、チャンネルによって接続されたパックの一方又は両方のチャンバに存在し、パックがどのように保持されるかに依存する。

別の実施形態によると、チャンバのうちの１つ、好ましくは、ブリスターパックのテーパー状の部分により近いものは、第２のチャンネルと連通し、該チャンネルは、チャンバから先細りの部分の基端位置へ伸びる。貯蔵中で、この第２のチャンネルは、パックの外側とは連通しないが、気密状態で閉じられる。随意に、第２のチャンネルの基端は、壊れやすい、又は除去可能なキャップ、又は栓によって閉じられ、それらは例えば、ネジ切りキャップ、切断キャップ（ａｂｒｅａｋ−ｏｆｆｃａｐ）、又は遮断キャップ（ａｃｕｔ−ｏｆｆｃａｐ）であってもよい。

１つの実施形態において、２つの区画を有するバイアル又は容器が使用され、区画は、最終的な液体組成物の用量ユニットを調製するのに適合した量で、固体組成物及び液体溶媒を含むためのチャンバを表す。液体組成物及び第２の液体溶媒は、最終的な液体組成物の用量ユニットを調製するのに適合した量で含まれ得る（制限的でない例による、２つの可溶性の賦形剤又はピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物及び賦形剤が、保存には不安定であるが、投与用の同じ混合物においては所望される場合）。

幾つかの実施形態において、バイアル又は容器がチャンネル又は壊れやすいバリアによって接続されるような場合に、２つの区画は物理的に分離されるが、流体連結しており、チャンネル又は壊れやすいバリアは、投与前の混合を可能にするように、２つの区画の間で、流体を配向するように適用される。貯蔵中に、チャンネルは、シール又は壊れやすいバリアインタクト（ｂａｒｒｉｅｒｉｎｔａｃｔ）で閉じられる。この意味で、シールは、２つの区画の内容物の混合を防ぐ任意の構造である。シールは、好ましくは、壊れやすいか、又は除去可能である；噴霧器が使用される場合に、シールを壊す又は除去することによって、液体溶媒が他のチャンバに入り、そして固体組成物を溶解するか、又は２つの液体の場合には、混合させることが可能となる。溶解又は混合プロセスは、容器を振ることにより改善され得る。したがって、吸入用の最終的な液体組成物が得られ、液体は、チャンネル又は壊れやすいバリアによって接続されたパックのチャンバのうち、１又は両方の中にあり、それはパックがどのように保持されるかに依存する。

固体組成物自体は、様々な異なるタイプの剤形で提供され得、それは、薬物の物理化学的性質、所望の溶解速度、経費検討、及び他の基準に依存する。実施形態のうちの１つにおいて、固体組成物は、単一のユニットである。これは、１回ユニット用量の薬物が、単一の、物理的に形成された固体の形態又は商品に含まれることを示唆する。言いかえれば、固体組成物は密着し、それは複合のユニット剤形と対照的であって、その中でユニットは非干渉性である。

固体組成物用の剤形として使用され得る、単一のユニットの例は、圧縮錠剤、フィルム状のユニット、箔状のユニット、ウェハー、冷凍乾燥されたマトリックスユニットなどのような錠剤を含む。好ましい実施形態において、固体組成物は、高度に多孔質の、冷凍乾燥された形態である。そのような冷凍乾燥物（時にウエハー又は冷凍乾燥された錠剤とも呼ばれる）は、それらの迅速な分解に特に役立ち、それはまた、活性化合物の迅速な分解を可能にする。

一方で、幾つかの適用のため、固体組成物もまた、上に定義されるような、複合のユニット剤形として形成され得る。複合のユニットの例は、粉末、粒剤、微粒子、ペレット、ビーズ、冷凍乾燥された粉末などである。１つの実施形態において、固体組成物は、冷凍乾燥された粉末である。そのような分散した冷凍乾燥されたシステムは、多くの粉末粒子を含み、そして、粉末の形成中で使用される冷凍乾燥プロセスにより、それぞれの粒子は、粉末が非常に迅速に水を吸収することが可能である、不規則で多孔性の微細構造を有し、その結果、早く分解することが可能である。

迅速な薬物溶解を達成することも可能である、別のタイプの多重微粒子のシステムは、薬物で覆われた粉末、粒剤、又は水溶性の賦形剤からのペレット剤のものであって、その結果、薬物は個々の粒子の外側表面に位置される。このタイプのシステムでは、水溶性の低分子量の賦形剤は、そのような覆われた粒子のコアを調製するのに有用であって、それはその後、薬物、及び、好ましくは、結合剤、ポア形成、サッカリド、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、又は医薬コーティング組成物において使用される他の賦形剤のような１以上の追加の賦形剤を含むコーティング組成物で覆われ得る。

別の実施形態において、固体組成物は、不溶性の材料で作られた複合のユニット上で覆われるコーティング層に類似する。不溶性のユニットの例は、ガラス、ポリマー、金属、及びミネラル塩で作られたビーズを含む。再び、所望の効果は、主として、コーティングの迅速な分解、及び迅速な薬物溶解であって、それは、特に高い表面積対体積率を有する物理的形態中で、固体組成物を提供することにより達成される。典型的には、コーティング組成物は、薬物及び水溶性の低分子量賦形剤に加えて、可溶性の粒子を覆うために上述されたもののような１以上の賦形剤、又は医薬コーティング組成物で有用なことが既知である任意の他の賦形剤を含む。

所望の効果を達成するために、１を超える水溶性の低分子量賦形剤を、固体組成物に組み込むことが有用であり得る。例えば、１の賦形剤は、その薬物担体及び稀釈用量について選択されてもよく、他方、別の賦形剤がｐＨを調節するために選択され得る。もし、最終的な液体組成物が緩衝化される必要があれば、ともに緩衝系を形成する２つの賦形剤が選択され得る。

１の実施形態において、分離された区画の噴霧器中で使用される液体は、水性液であって、それは、主成分が水である液体として本明細書中で定義される。液体は、必ずしも水のみから成るわけではない；しかしながら、１つの実施形態では、それは精製水である。別の実施形態において、液体は、他の成分又は物質（好ましくは、他の液体成分）を含むが、また恐らく溶解した固形物も含む。有用であり得る、水以外の液体成分は、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリエチレングリコールを含む。溶質として固体の化合物を組み込む理由の１つは、そのような化合物が最終的な液体組成物において望ましいということであるが、固体組成物、又は活性成分のような、その成分と互換性がない。

液体溶媒のための、別の望ましい特徴は、それが無菌であるということである。もし、無菌を確保するために取られる手段がなければ、水性液は相当な微生物学的汚染及び増殖のリスクにさらされるであろう。ほぼ無菌の液体を提供するために、許容可能な抗菌剤又は保存剤の有効な量が組み込まれ得、又は液体がそれを提供し、気密のシールでそれを密閉する前に滅菌され得る。１つの実施形態において、液体は、保存剤なしに、滅菌された液体であって、適切な気密容器中で提供される。しかしながら、噴霧器が活性化合物の多回用量を含む、別の実施形態によると、液体は、定量ディスペンサーのような、多回用量の容器に供給されてもよく、そして、最初の使用後に、微生物学的汚染を防ぐための保存剤を必要とし得る。

＜高効率の液体噴霧器＞
高効率の液体噴霧器は、充填された用量の大部分を、患者に送達するのに適用される吸入デバイスである。幾つかの高効率の液体噴霧器は、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器はまた、１以上の能動的に又は受動的に振動する、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、１以上の振動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、振動するメッシュ又は多数の孔を備えたプレート、及び随意にエアロゾル混合チャンバを備えた振動発生器を含む。幾つかのそのような実施形態において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する（又は、段階分けする）ように機能する。幾つかの実施形態において、吸入バルブもまた、吸入相の間に、混合チャンバ内への大気の流入を可能にするために使用され、呼気相の間に、混合チャンバからのエアロゾルの漏出を防ぐために閉じられる。幾つかのそのような実施形態において、呼気バルブは、混合チャンバに取り外し可能に取り付けられ、患者が混合チャンバからエアロゾルを吸入するマウスピースに配置される。また幾つかの他の実施形態において、高効率の液体噴霧器は、拍動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、連続的に作動している。

幾つかの実施形態において、大量の液体に対してテーパ状のノズルの振動する微細孔膜を含む、高効率の液体噴霧器は、圧縮ガスの必要性なしに、液滴の柱を生成するであろう。これらの実施形態において、微細孔膜の噴霧器中の溶液は、空気中に開放されているのとは反対側で、膜と接している。膜は、噴霧ヘッドの大量のノズルオリフィスによって、穿孔される。均一なサイズの液滴としてノズルを通って放たれる、膜の液側の流体を生じさせる膜の周辺で、溶液中の交互の音響圧力が大きくなる場合に、エアロゾルが生成される。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、溶液と接する、受動的なノズル膜及び個別の圧電変換器を使用する。対照的に、幾つかの高効率の液体噴霧器は、活性なノズル膜（ａｃｔｉｖｅｎｏｚｚｌｅｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用し、それはノズル膜の高周波振動を介して、溶液の非常に微細な液滴を生成するために、噴霧器中で音響圧力を使用する。

幾つかの高効率の液体噴霧器は、共鳴システムを含む。幾つかのそのような高効率の液体噴霧器において、膜は、膜の中心での震動的動作の振幅が特に大きい周波数によって動作させられ、結果として、ノズルの周辺で集中的な音響圧力が生じる；共鳴周波数は、約１００ｋＨｚであり得る。弾性支持は、噴霧ヘッドの機械的環境への振動エネルギーの望ましくない損失を最小限に維持するために使用される。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器の振動膜は、電鋳法によりニッケル−パラジウム合金で作られ得る。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の名目上の用量に基づいて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％での肺沈着を達成する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍ、約１．２μｍ乃至約２．５μｍ、約１．３μｍ乃至約２．０μｍ、少なくとも約１．４μｍ乃至約１．９μｍ、少なくとも約１．５μｍ乃至約１．９μｍ、少なくとも約１．５μｍ、約１．７μｍ、又は約１．９μｍの、高効率の液体噴霧器で投与された溶液の、放たれた液滴粒径分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）約１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、約２．５乃至約４．０μｍの、高効率の液体噴霧器で放たれた溶液の粒径の、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を提供する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、又は約２．５乃至約４．０μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を提供する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、又は約２．５乃至約４．０μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｖ）少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％の、高効率の噴霧器から放たれた液滴の細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．２ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．３ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．４ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．５ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．６ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．８ｍＬ／ｍｉｎ、又は少なくとも１．０ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｖｉ）哺乳動物への充填容積の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％を送達する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％のＲＤＤを提供する。

幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、又は（ｖｉ）の１以上を提供するように特徴づけられる。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、又は（ｖｉ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は６つ全てを提供するように特徴づけられる。

穿孔された膜を備えた高効率の液体噴霧器の追加の特徴は、米国特許第６，９６２，１５１号、第５，１５２，４５６号、第５，２６１，６０１号、及び第５，５１８，１７９号、米国特許第６，９８３，７４７号で開示され、その各々は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。高効率の液体噴霧器の他の実施形態は、振動可能な膜を含む。これらの高効率の液体噴霧器の特徴は、７，２５２，０８５；７，０５９，３２０；６，９８３，７４７で開示され、その各々は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。

商業用の高効率の液体噴霧器は、次のものから利用可能である：ＰＡＲＩ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の商品名ｅＦｌｏｗ（登録商標）；ＮｅｋｔａｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＳａｎＣａｒｌｏｓ、ＣＡ）の商品名ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｇｏ、及びＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ（Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の商品名Ｉ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ（Ｂａｎｎｃｋｂｕｒｎ、ＩＬ）のＭｉｃｒｏ−Ａｉｒ（登録商標）、Ａｃｔｉｖａｅｒｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のＡｋｉｔａ（登録商標）。商業用の高効率の噴霧器はまた、ＯｎＱ（登録商標）噴霧器の技術を利用するＡｅｒｏｇｅｎ（Ｇａｌａｗａｙ、Ｉｒｅｌａｎｄ）から利用可能である。

＜定量吸入器（ＭＤＩ）＞
噴射剤駆動吸入器（ｐＭＤＩ）は、各作動の際に、定量の薬を放出する。薬は、ハロゲン化炭化水素のような、適切な噴射剤中の製剤原料の懸濁液又は溶液として調剤される。ｐＭＤＩは、例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｓ．Ｐ．，ＡｅｒｏｓｏｌｓａｎｄｔｈｅＬｕｎｇ，Ｃｌａｒｋｅｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．１９７−２２４（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４）に記載される。

幾つかの実施形態において、ＭＤＩ中の製剤原料の粒径は、最適に選択され得る。幾つかの実施形態において、活性成分の粒子は、約５０ミクロン未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１０ミクロン未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１ミクロンから約５ミクロンまでの直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１ミクロン未満の直径を有する。１つの有利な実施形態において、粒子は、約２ミクロンから約５ミクロンまでの直径を有する。

制限的でない例によって、定量吸入器（ＭＤＩ）、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、ＭＤＩの要件を満たす製剤から、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量で調製される。本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、噴射剤中で可溶性、共溶媒（制限的でない例によるエタノール）を加えた噴射剤中で可溶性、増加した溶解度を促進する追加の部分（制限的でない例によるグリセロール又はリン脂質）を加えた噴射剤中で可溶性であるか、安定した懸濁液、又は微粉化された、スプレー乾燥された又はナノ懸濁液であってもよい。

制限的でない例によって、定量のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、１０以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは６以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは４以下の吸入呼吸で、より好ましくは２以下の吸入呼吸で、記載された呼吸に適した送達用量で投与され得る。

ＭＤＩとともに使用するための噴射剤は、当該技術分野で既知の、任意の噴射剤であってもよい。噴射剤の例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、及びジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）；ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）；及び二酸化炭素を含む。ＣＦＣの使用に関連する環境問題により、ＣＦＣの代わりにＨＦＡを使用することが、有利かもしれない。ＨＦＡを含む医薬のエアロゾル調製物の例は、米国特許第６，５８５，９５８号；第２，８６８，６９１号及び第３，０１４，８４４号に提示され、それらは全て、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、製剤原料の溶解又は懸濁を促進するために、共溶媒は、噴射剤と混合される。

幾つかの実施形態において、噴射剤及び活性成分は、米国特許第４，５３４，３４５号で記載されるように、個別の容器に含まれ、それは、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれられる。

幾つかの実施形態において、本明細書に使用されるＭＤＩは、患者がレバー、ボタン、又は他のアクチュエーターを押すことによって作動する。他の実施形態において、エアロゾルの放出は、活性化される呼吸（ｂｒｅａｔｈａｃｔｉｖａｔｅｄ）であって、米国特許第６，６７２，３０４号；第５，４０４，８７１号；第５，３４７，９９８号；第５，２８４，１３３号；第５，２１７，００４号；第５，１１９，８０６号；第５，０６０，６４３号；第４，６６４，１０７号；第４，６４８，３９３号；第３，７８９，８４３号；第３，７３２，８６４号；第３，６３６，９４９号；第３，５９８，２９４号；第３，５６５，０７０号；第３，４５６，６４６号；第３，４５６，６４５号；及び第３，４５６，６４４号に記載されるように、その結果、最初にユニットを供給した後、一旦患者が吸入し始めると、活性化合物のエアロゾルが放出され、その各文献の各々は、その全体に、引用によって、本明細書に組み込まれる。そのようなシステムは、より多くの活性化合物が患者の肺に入ることを可能にする。患者が活性成分を備えた適切な投与量を得るのを助ける別の機構は、米国特許第４，４７０，４１２号及び第５，３８５，１４０号に記載されるように、薬物を吸入するために１より多くの呼吸を使用することを可能にし、それらの両方は、それらの全体に引用によって本明細書に組み込まれる。

当該技術分野で既知の、及び本明細書における使用に適しているＭＤＩの追加の例は、米国特許第６，４３５，１７７号；第６，５８５，９５８号；第５，６４２，７３０号；第６，２２３，７４６号；４，９５５，３７１号；第５，４０４，８７１号；第５，３６４，８３８号；及び第６，５２３，５３６号を含み、これらは全て、それらの全体に引用によって本明細書に組み込まれる。

＜乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）＞
乾燥粉末吸入器には、主な設計が２つある。第１の設計は、薬物のためのリザーバーがデバイス内に置かれ、患者が、吸入チャンバ内に薬物の用量を加える計量デバイスである。第２は、個々の用量が個別の容器内で製造された、製造計量デバイスである。両方のシステムは、約１から約５ミクロンまでの質量中央径の小さな粒子の中への薬物の製剤に依存し、より大きな賦形剤の粒子（典型的に、１００ミクロンの直径のラクトース粒子）を備えた共製剤を、通常含む。薬粉は、吸入チャンバに入れられ（デバイス計量によるか、又は製造計量された投与量の切断によってのいずれかで）、そして、患者の吸気の流れは、デバイスから口腔へと粉末を加速させる。粉末経路の非層流特徴は、賦形剤の薬物の集合体を分解させ、多量の大きな賦形剤の粒子は、咽喉の奥でそれらの埋伏を引き起こし、その一方で、より小さな薬物の粒子は、肺に深く沈着する。

液体の噴霧及びＭＤＩでのように、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のエアロゾル製剤の粒径は、最適化され得る。粒径が約５ミクロンのＭＭＡＤより大きい場合、そのとき、粒子は上気道に沈着される。エアロゾルの粒径が約１ミクロンより小さい場合、そのとき、それは肺胞へ送達され、全身の血液循環へ移動させられ得る。

制限的でない例によって、乾燥粉末吸入器において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、乾燥粉末製剤から約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで分散及び送達するための投与量中で調製される。

制限的でない例によって、乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、１０以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは６以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは４以下の吸入呼吸で、より好ましくは２以下の吸入呼吸で、記載された呼吸に適した送達用量で投与され得る。

幾つかの実施形態において、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物を分散するために使用される。ＤＰＩは、微細な乾燥した粒子形状で、製剤原料を含む。典型的には、患者による吸入は、乾燥粒子に、患者の肺に吸い込まれるエアロゾル雲を形成させる。微細な乾燥薬物の粒子は、当該技術分野において既知である、任意の技術によって生産され得る。幾つかの周知の技術は、ジェットミル又は他の粉砕装備の使用、飽和又は過飽和溶液の溶液から沈澱、スプレー乾燥、インサイツ（ｉｎｓｉｔｕ）の微粒子化（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、又は超臨界流体法を含む。典型的な粉末製剤は、球状のペレット剤又は接着剤混合物の生成を含む。接着剤混合物において、薬物の粒子は、直径約５０乃至約１００ミクロンの大きさのラクトース一水和物のような、より大きな担体粒子に付けられる。より大きな担体粒子は、エアロゾル形成を改善するために、担体／薬物の凝集体上の空気力を増加させる。乱流形デバイス及び／又は機械デバイスは、凝集体をそれらの成分に分ける。その後、より小さな薬物粒子が肺に吸引され、他方で、より大きな担体粒子が口腔又は咽喉に沈着する。接着剤混合物の幾つかの例は、米国特許第５，４７８，５７８号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１１６６６、ＷＯ８７／０５２１３、ＷＯ９６／２３４８５、及びＷＯ９７／０３６４９で記載され、それらの全ては、引用によって、それらの全体に、組み込まれられる。追加の賦形剤もまた、製剤原料とともに含まれ得る。

３つの共通したタイプのＤＰＩがあり、それらの全ては、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物と共に使用され得る。単回用量のＤＰＩにおいて、１回分の乾燥の製剤原料／賦形剤を含むカプセルが、吸入器に充填される。作動時に、カプセルが破壊され、乾燥粉末が分散され、乾燥粉末吸入器を使用して吸入されることを可能にする。追加の用量を分散するために、古いカプセルは除去され、追加のカプセルが充填されなければならない。単回用量のＤＰＩの例は、米国特許第３，８０７，４００号；第３，９０６，９５０号；第３，９９１，７６１号；及び第４，０１３，０７５号に記載され、それらは全て引用によって、本明細書に組み込まれる。複合ユニット用量のＤＰＩにおいて、複合の単回用量の区画を含む包装が提供される。例えば、包装はブリスターパックを含んでもよく、そこで、それぞれのブリスター区画は、１回分の用量を含む。それぞれの用量は、ブリスター区画の破壊により分散され得る。包装内の区画の幾つかの配置のうちのいずれかが使用され得る。例えば、環状の又はストリップの配置が一般的である。複数のユニット用量のＤＰＩの例は、ＥＰＯ特許出願公開第０２１１５９５Ａ２号、第０４５５４６３Ａ１号、及び第０４６７１７２Ａ１号に記載され、それらの全ては、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれられる。複数用量のＤＰＩにおいて、乾燥粉末の単一のリザーバーが使用される。米国特許第５，８２９，４３４号；第５，４３７，２７０号；第２，５８７，２１５号；第５，１１３，８５５号；第５，８４０，２７９号；第４，６８８，２１８号；第４，６６７，６６８号；第５，０３３，４６３号；及び第４，８０５，８１１号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０９３２２に記載されるように、エアロゾル化され、吸入されるリザーバーから単回用量の量を測定する機構が提供され、これらの文献全ては、引用によって、本明細書に組み込まれる。

幾つかの実施形態において、患者の吸入に加えて、又はそれ以外の補助のエネルギーが、ＤＰＩの動作を促進するために提供され得る。例えば、圧縮空気は、米国特許第３，９０６，９５０号；第５，１１３，８５５号；第５，３８８，５７２号；第６，０２９，６６２号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１２８３１、ＷＯ９０／０７３５１、及びＷＯ９９／６２４９５に記載されるように、粉末の分解に役立つように提供されてもよく、それらの全ては引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。電気駆動式のインペラーもまた、米国特許第３，９４８，２６４号；第３，９７１，３７７号；第４，１４７，１６６号；第６，００６，７４７号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／０３２１７に記載されるように提供され、これらは全て、引用によって本明細書に組み込まれる。別の機構は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／１３３２７に記載されるように、電動のタッピングピストンであり、その文献は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。他のＤＰＩは、米国特許第５，６９４，９２０号及び第６，０２６，８０９号に記載されるように、バイブレータを使用し、その両方は、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれられる。最後に、スクレーパシステムが、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／２４１６５に記載されるように使用されてもよく、それは引用によって、その全体に組み込まれる。

本明細書における使用のためのＤＰＩの追加の例は、米国特許第４，８１１，７３１号；第５，１１３，８５５号；第５，８４０，２７９号；第３，５０７，２７７号；第３，６６９，１１３号；第３，６３５，２１９号；第３，９９１，７６１号；第４，３５３，３６５号；第４，８８９，１４４号、第４，９０７，５３８号；第５，８２９，４３４号；第６，６８１，７６８号；第６，５６１，１８６号；第５，９１８，５９４号；第６，００３，５１２号；第５，７７５，３２０号；第５，７４０，７９４号；及び第６，６２６，１７３号に記載され、これらは全て引用によって本明細書に組み込まれる。

幾つかの実施形態において、スペーサ又はチャンバは、米国特許第４，４７０，４１２号；第４，７９０，３０５号；第４，９２６，８５２号；第５，０１２，８０３号；第５，０４０，５２７号；第５，０２４，４６７号；第５，８１６，２４０号；第５，０２７，８０６号；及び第６，０２６，８０７号に記載されるように、患者によって吸収される製剤原料の量を増加させるため、本明細書に記載される吸入器のうちのいずれかとともに使用され、これらは全て、引用によって本明細書に組み込まれる。例えば、スペーサは、エアロゾルの生成時からエアロゾルが患者の口腔に入る時まで、時間を遅らせ得る。そのような遅延は、患者の吸入とエアロゾル生成の間の同期を改善し得る。マスクもまた、米国特許第４，８０９，６９２号；第４，８３２，０１５号；第５，０１２，８０４号；第５，４２７，０８９号；第５，６４５，０４９号；及び第５，９８８，１６０号に記載されるような、従来のマウスピースを使用するのが難しい幼児又は他の患者のために組み込まれてもよく、これらは全て引用によって本明細書に組み込まれる。

乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（乾燥粉末粒子の分解及びエアロゾル化に関係する）は、通常、薬物投与量を送達するためにユニットを通じて吸引される吸気のバーストに依存する。そのようなデバイスは、例えば米国特許第４，８０７，８１４号（それは、吸引段階及び注入段階を有する、含気性の粉末の排出デバイスを対象とする）；ＳＵ６２８９３０（Ａｂｓｔｒａｃｔ）（軸上の空気流通管を有する手持ち式の粉末ディスペンサーを記載する）；Ｆｏｘｅｔａｌ．，ＰｏｗｄｅｒａｎｄＢｕｌｋＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｐａｇｅｓ３３−３６（Ｍａｒｃｈ１９８８）（ベンチュリ管の制限の上流に、軸上の吸気管を有する、ベンチュリ管の排出デバイスを記載する）；ＥＰ３４７７７９（折り畳み可能な膨張チャンバを有する手持ち式の粉末ディスペンサーを記載する）、及び米国特許第５，７８５，０４９号（薬物用の乾燥粉末送達デバイスを対象とする）に記載される。

本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物製剤と共に使用され得る乾燥粉末吸入器の商用例は、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｔｕｒｏｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ及びＤｉｓｃｕｓを含む。

＜溶液／分散の製剤＞
１つの実施形態において、可溶性の又はナノ微粒子の薬物粒子を含む水性の製剤が、提供される。水性のエアロゾル製剤について、薬物は、約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在し得る。幾つかの実施形態において、薬物は、約１ｍｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまで、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約４００ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約３６０ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１５ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。そのような製剤は、肺の適切な領域への効果的な送達に、非常に短時間で大量の製剤原料が肺に送達されるのを可能にするという追加の利点を有する、より濃縮されたエアロゾル製剤を提供する。１つの実施形態において、製剤は、十分に耐性のある製剤を提供するために最適化される。したがって、１つの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、優れた味、約４．０乃至約８．０のｐＨ、約１００乃至約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を有するように調剤される。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約１００から約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約２００から約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、浸透イオン濃度は、約３０から約３００ｍＭまでである。

幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、水、及び共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、塩、及び緩衝剤から選択される１以上の追加の成分を含む、水性の医薬組成物が本明細書に記載される。多くの賦形剤が、同じ製剤内でさえも、幾つかの機能を果たし得るということが理解されるべきである。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、任意の増粘剤を含まない。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物中のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間である。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約１０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約２５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約３０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇｍＬの間、約１５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇｍＬの間、約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間、約２５ｍｇ／ｍＬとの約５０ｍｇ／ｍＬの間、又は約３０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間にある。

幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ４．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ５．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ６．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ６．５と約ｐＨ８．０の間にある。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、１以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、共溶媒の総量が組成物の全容積の約１％から約５０％ｖ／ｖまでの場合、水性の医薬組成物は１以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は１以上の共溶媒を含み、共溶媒の総量が組成物の全容積の約１％から約５０％ｖ／ｖまで、約１％から約４０％ｖ／ｖまで、約１％から約３０％ｖ／ｖまで、又は約１％から約２５％ｖ／ｖまでの場合である。共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約５０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでプロピレングリコールを含む。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約５０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約３０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約８％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約１６％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、エタノールを含み、容積に基づいて、プロピレングリコールの２倍多い。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤又はリン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤である。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、水、エタノール及び／又はプロピレングリコール、約４乃至８でｐＨを維持する緩衝剤、及び随意に、塩、界面活性剤、及び甘味料（矯味剤）から選択される１以上の成分から、本質的に成る。幾つかの実施形態において、１以上の塩が等張化剤から選択される。幾つかの実施形態において、１以上の塩が塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムから選択される。

幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、水、１又は２の共溶媒（約１％ｖ／ｖ乃至約２５％ｖ／ｖの濃度のエタノール、及び／又は約１％ｖ／ｖ乃至約５０％ｖ／ｖの濃度のプロピレングリコール）、約４乃至８でｐＨを維持する緩衝剤、及び随意に、塩、界面活性剤、及び甘味料（矯味剤）から選択される１以上の成分から、本質的に成る。

１つの実施形態において、エアロゾル製剤の調製に使用される溶液又は稀釈剤は、約４．０から約８．０までのｐＨ範囲を有する。このｐＨ範囲は、耐性を改善する。エアロゾルが酸性かアルカリ性のいずれかである場合、それは気管支痙攣及び咳を引き起こし得る。ｐＨの安全な範囲は相対的であって、弱酸性のエアロゾルに耐え得る患者もあれば、他方で、気管支痙攣を経験する者もある。約４．０未満のｐＨを備えた任意のエアロゾルは、典型的には気管支痙攣を引き起こす。体内組織は、一般にアルカリ性のエアロゾルを緩衝化することができないので、約８．０より高いｐＨを有するエアロゾルは、低い耐性を有し得る。約４．０より低く、及び約８．０より高く制御されたｐＨを備えたエアロゾルは、典型的に、重篤な気管支痙攣の咳及び炎症反応に伴って起こる肺炎症を結果として生じさせる。患者における気管支痙攣、咳又は炎症の回避と同様に、これらの理由についても、エアロゾル製剤にとっての最適ｐＨは、約ｐＨ４．０と約ｐＨ８．０の間に決定される。

制限的でない例によって、組成物はまた、緩衝剤又はｐＨ調節薬剤、典型的には、有機酸又は塩基から調製された塩を含み得る。代表的な緩衝剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン、塩酸塩又はリン酸塩の緩衝剤を含む。

多くの患者が、苦味、塩味、甘味、金属味の感覚を含む、様々な化学的な味への感受性を増加させてきた。十分に耐性のある製剤を作り出すために、制限的でない例によって、味のマスキングは、矯味賦形剤、調節された重量オスモル濃度、及び甘味料の追加を通じて行われ得る。

多くの患者が、様々な化学薬品への感受性を増加させており、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の高い発生率を有する。彼らの気道は、低張の又は高張の、及び酸性の又はアルカリ性の状態に、そして塩化物のような任意の不変のイオンの存在に、特に敏感である。これらの状態における任意の不均衡又は特定の値を超える塩化物の存在は、気管支痙攣又は炎症性の事象及び／又は吸入可能な製剤による処置を大きく損なう咳を導く。これら両方の状態は、気管支内の空間の中へのエアロゾル化された薬物の効率的な送達を妨げる。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、賦形剤を提供することにより調節される。幾つかの場合において、特定の量の塩化物又は別のアニオンが、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の良好で効果的な送達に必要とされる。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、高い重量オスモル濃度（すなわち、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい）を有する水溶液のエアロゾル送達は、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の高い発生率を有する。幾つかの実施形態において、記載されるような大きい重量オスモル濃度（すなわち、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい）を有する水溶液のエアロゾル送達は、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の発生の発生率を増加させない。

幾つかの実施形態において、賦形剤を提供することにより、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの場合において、特定の量の塩化物又は別の陰イオンが、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の良好で効果的な送達に必要とされる。

幾つかの実施形態において、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のための製剤は、約１乃至約５ｍｌの薄い食塩水（１／１０と２／１の間の通常生理食塩水）毎に、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物を含み得る。したがって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物溶液の濃度は、約３４ｍｃｇ／ｍｌより大きく、約４６３ｍｃｇ／ｍｌより大きく、約１ｍｇ／ｍｌより大きく、約２ｍｇ／ｍＬより大きく、約３．０ｍｇ／ｍＬより大きく、約３．７ｍｇ／ｍＬより大きく、約１０ｍｇ／ｍＬより大きく、約３７ｍｇ／ｍＬより大きく、約５０ｍｇ／ｍｌより大きく、約１００ｍｇ／ｍＬより大きく、又は４６３ｍｇ／ｍＬより大きくてもよい。

幾つかの実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの他の実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。

１つの実施形態において、浸透イオン濃度は、約２５ｍＭから約４００ｍＭまでである。様々な他の実施形態において、浸透イオン濃度は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまで；約４０ｍＭから約２００ｍＭまで；及び約５０ｍＭから約１５０ｍＭまでである。

＜固形の微粒子製剤＞
幾つかの実施形態において、固形薬物ナノ粒子は、乾燥したエアロゾルを生成する際に使用するため、又は液体の懸濁液中でナノ粒子を生成するために提供される。ナノ微粒子の薬物を含む粉末は、ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の水分散液をスプレー乾燥し、凝集した薬物のナノ粒子から成る乾燥粉末を形成することによって作られ得る。１つの実施形態において、集合は、深い肺送達に適した、約１乃至約２ミクロンの大きさを有し得る。集合の粒径は、スプレー乾燥した分散液中の薬物の濃度を増加させることにより、又はスプレー乾燥によって生成される液滴の大きさを増加させることにより、上部の気管支部分又は鼻粘膜のような代替の送達部位を標的とするために、増加され得る。

あるいは、薬物及び表面修飾因子の水性分散液は、ラクトース又はマンニトールのような、溶解された希釈剤を含み得、スプレー乾燥された場合、溶解された希釈剤は、呼吸に適した稀釈剤の粒子を形成し、その各々は、少なくとも１つの埋め込まれた薬物ナノ粒子及び表面修飾因子を含む。埋め込まれた薬物を備えた稀釈剤の粒子は、深い肺送達に適した、約１乃至約２ミクロンの粒径を有し得る。加えて、稀釈剤の粒径は、スプレー乾燥前に水性分散液中の溶解された稀釈剤の濃度を増加させることにより、又はスプレー乾燥器によって生成される液滴の大きさを増加させることにより、上部の気管支部分又は鼻粘膜のような代替の送達部位を標的とするために、増加され得る。

スプレー乾燥された粉末は、ＤＰＩ又はｐＭＤＩ中で、単独で又は冷凍乾燥されたナノ微粒子の粉末と組み合わされてのいずれかで使用され得る。加えて、薬物のナノ粒子を含むスプレー乾燥された粉末は、それぞれの液滴が少なくとも１の薬物ナノ粒子を含む場合に、呼吸に適した液滴の大きさを有する水性分散液を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器のいずれかの中で再構成され得、使用され得る。濃縮されたナノ微粒子の分散液はまた、本発明のこれらの実施形態において使用され得る。

ナノ微粒子の薬物分散液もまた、冷凍乾燥され、鼻又は肺の送達に適した粉末を得ることができる。そのような粉末は、表面修飾因子を有する、凝集したナノ微粒子薬物の粒子を含み得る。そのような集合体は、呼吸に適した範囲内（例えば、約１乃至約５ミクロンのＭＭＡＤ）の大きさを有し得る。

適切な粒径の冷凍乾燥された粉末もまた、薬物及び表面修飾因子の水性分散液を冷凍乾燥することによって得られ、それは、さらにラクトース又はマンニトールのような溶解された稀釈剤を含む。これらの例において、冷凍乾燥された粉末は、稀釈剤の呼吸に適した粒子から成り、その各々は、少なくとも１の埋め込まれた薬物ナノ粒子を含む。

冷凍乾燥された粉末は、ＤＰＩ又はｐＭＤＩ中で、単独で又はスプレー乾燥されたナノ微粒子の粉末と組み合わされてのいずれかで使用され得る。加えて、薬物のナノ粒子を含む冷凍乾燥された粉末は、それぞれの液滴が少なくとも１の薬物ナノ粒子を含む場合に、呼吸に適した液滴の大きさを有する水性分散液を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器のいずれかの中で再構成され得、使用され得る。

本発明の１つの実施形態は、ナノ微粒子の薬物粒子及び表面修飾因子を含む、推進剤ベースのシステムのためのプロセス及び組成物を対象とする。そのような製剤は、周囲圧力で又は高圧力のいずれかの条件下で行われる液体推進剤中の粗い製剤原料及び表面修飾因子を湿式粉砕することにより調製され得る。あるいは、薬物ナノ粒子を含む乾燥粉末は、薬物ナノ粒子の水性分散液をスプレー乾燥又は冷凍乾燥することによって調整され得、そして、結果として生ずる粉末は、従来のｐＭＤＩで使用するのに適した噴射剤へ分散される。そのようなナノ微粒子のｐＭＤＩ製剤は、鼻又は肺送達のいずれかに使用され得る。経肺投与については、そのような製剤は、これらの方法から利用可能な小さな粒径（例えば、約１乃至約２ミクロンのＭＭＡＤ）のために、深い肺領域への送達を増加させることができる。濃縮されたエアロゾル製剤もまた、ｐＭＤＩ中で使用され得る。

別の実施形態は、肺又は鼻の送達のためのナノ微粒子組成物を含む乾燥粉末を対象とする。粉末は、ナノ微粒子の薬物の粒子の呼吸に適した集合体、又は少なくとも１の埋め込まれた薬物のナノ粒子を含む稀釈剤の呼吸に適した粒子から成り得る。ナノ微粒子の薬物の粒子を含む粉末は、スプレー乾燥又は凍結乾燥（冷凍乾燥）によって水を除去することにより、水性分散液のナノ粒子から調製され得る。スプレー乾燥は、冷凍乾燥よりも時間がかからず、高価でなく、したがって、よりコスト効率が良い。しかしながら、生物学的製剤のような特定の薬物には、乾燥粉末製剤を作る際のスプレー乾燥よりもむしろ、冷凍乾燥が有効である。

約１から約５ミクロンまでのＭＭＡＤの粒径を有する、乾燥粉末のエアロゾル送達において使用される、従来の微粉化された薬物粒子は、そのような粉末における固有の静電気の凝集力のため、計量し、少量で分散するのが、多くの場合困難である。これらの困難性は、不完全な粉末分散及び最適以下の肺への送達と同様に、送達デバイスへの製剤原料の損失を導き得る。多くの薬物化合物、特にタンパク質及びペプチドは、深い肺送達及び全身吸収のために意図される。従来通りに調製された乾燥粉末の平均粒径は、通常約１から約５ミクロンまでのＭＭＡＤの範囲にあるため、実際に肺胞の領域に到達する原料の破片は、かなり小さいかもしれない。したがって、微粉化された乾燥粉末の肺、特に肺胞の領域への送達は、粉末自体の特性のために、一般に非常に能率が悪い。

ナノ微粒子の薬物を含む乾燥粉末のエアロゾルは、比較可能な微粉化された製剤原料より小さくなることができ、したがって、深い肺への効率的な送達に適切である。さらに、ナノ微粒子の薬物の集合体は、形状において球状で、良好な流れ特性があり、それによって、用量測定、及び肺又は鼻腔内で投与される組成物の沈着を援助する。

乾燥したナノ微粒子の組成物は、ＤＰＩ及びｐＭＤＩの両方において使用され得る。本明細書中で使用されるように、「乾燥」は、約５％未満の水を有する組成物を指す。

１つの実施形態において、組成物は、光散乱法によって測定されるように、約１０００ｎｍ未満、より好ましくは約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、又は約２００ｎｍ未満の有効な平均粒径を有するナノ粒子を含むように提供される。「約１０００ｎｍ未満の有効な平均粒径」によって、少なくとも５０％の薬物の粒子が、光散乱技術によって測定された場合、約１０００ｎｍ未満の重量平均粒径を有していることを意味する。好ましくは、薬物の粒子の少なくとも７０％が、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、より好ましくは、薬物の粒子の少なくとも９０％が、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、そして、さらにより好ましくは、粒子の少なくとも９５％が、約１０００ｎｍ未満の重量平均粒径を有する。

水性のエアロゾル製剤について、ナノ微粒子のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の薬剤は、約３４ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。乾燥粉末エアロゾル製剤について、ナノ微粒子の薬剤は、所望の薬物投与量に依存して、約３４ｍｇ／ｇ乃至約４６３ｍｇ／ｇの濃度で存在し得る。

濃縮されたナノ微粒子のエアロゾル（水性のエアロゾル製剤について、約３４ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの、及び乾燥粉末のエアロゾル製剤について、約３４ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの濃度で、ナノ微粒子の薬物を含むように定義される）が、具体的に提供される。そのような製剤は、短い投与時間（すなわち、従来の肺の噴霧器療法で見られるような、４乃至２０分以内の投与時間と比較して、１用量当たり約３乃至１５秒未満）での肺又は鼻腔の適切な領域への効果的な送達を提供する。

エアロゾル投与のためのナノ微粒子の薬物組成物は、例えば、（１）粉砕又は沈澱のいずれかによって得られた、ナノ微粒子の薬物の分散液を噴霧すること；（２）ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の集合体の乾燥粉末をエアロゾル化すること（エアロゾル化された組成物はさらに、稀釈剤を包含し得る）；又は（３）非水性の推進剤中でナノ微粒子の薬物又は薬物の集合体の懸濁液をエアロゾル化することにより、作られ得る。ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の集合体（それらは、さらに稀釈剤を含み得る）は、加圧されていない、又は加圧された非水性のシステム内で作られ得る。濃縮されたエアロゾル製剤もまた、そのような方法によって作られ得る。

ナノ粒子薬物を得るための水性の薬物の製粉は、液体の分散媒における薬物粒子を分散することにより、及び、薬物の粒度を所望の効果的な平均粒度に減少するために粉砕媒体がある状態で機械的な手段を適用することにより、実行され得る。粒子は、１つ以上の表面修飾因子がある状態で、その大きさが減少され得る。あるいは、粒子は摩擦後、１つ以上の表面修飾因子と接触させられ得る。希釈剤などの他の化合物は、サイズ減少プロセスの間に、薬物／表面修飾因子の組成物に加えられ得る。分散液は、連続的に、又はバッチ方式で製造され得る。

ナノ粒子分散液を形成する別の方法は、微量沈殿によるものである。これは、任意の追跡毒性溶媒（ｔｒａｃｅｔｏｘｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓ）又は可溶性になった重金属不純物のない界面活性剤を増強する、１つ以上の表面修飾因子及び１つ以上のコロイド安定性がある状態で、薬物の安定した分散液を調製する方法である。例えば、そのような方法は、（１）混合により適切な溶媒中で薬物を溶解する工程；（２）澄んだ溶液を形成するため、少なくとも１つの表面修飾因子を含む溶液に混合することにより、工程（１）の製剤を加える工程；及び、（３）適切な非溶媒を使用して混合することにより、工程（２）の製剤を沈殿する工程を含む。前記方法の後、任意の形成された塩を除去し、存在すれば、従来の手段によって分散液の透折又はダイアフィルトレーション及び濃縮を行う。結果として生ずるナノ粒子薬物の分散液は、液体の噴霧器内で利用され得る、又はＤＰＩ或いはｐＭＤＩにおいて使用するための乾燥粉末を形成するために処理され得る。

非水性の、加圧されなかった製粉システムにおいて、室温で１ａｔｍ以下の蒸気圧を有し、且つ、製剤原料が実質的に不溶性である、非水性の液体は、ナノ粒子薬物の組成物を作るための湿式粉砕培地として使用され得る。そのようなプロセスにおいて、薬物及び表面修飾因子のスラリーは、ナノ粒子薬物粒子を生成するために非水性の培地において製粉され得る。適切な非水性の培地の例は、エタノール、トリクロロモノフルオロメタン（ＣＦＣ−１１）、及びジクロロテトラフルオロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｅｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（ＣＦＣ−１１４）を含む。ＣＦＣ−１１を使用する利点は、単にわずかに涼しい室温でＣＦＣ−１１を扱うことができることであり、その一方でＣＦＣ−１１４は、蒸発を回避するためのより多くの制御された条件を必要とする。製粉の完了の際、液体培地は、真空下又は加熱により除去及び回収され得、乾燥したナノ粒子の組成物をもたらす。その後、乾燥組成物は適切な容器に充填され、最終的な噴射剤が追加され得る（ｃｈａｒｇｅｄｗｉｔｈ）。典型的な最終生産物の噴射剤は、理想的には塩素化炭化水素を含まないが、ＨＦＡ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）及びＨＦＡ−２２７（ヘプタフルオロプロパン）を含む。塩素殺菌されていない噴射剤は環境上の理由で好ましいものであり得る一方で、塩素殺菌された噴射剤も、本発明のこの実施形態において使用され得る。

非水性の、加圧された製粉システムにおいて、室温で１ａｔｍより著しく大きな蒸気圧を有する非水性の液体培地は、ナノ粒子薬物の組成物を作るための製粉プロセスにおいて使用され得る。製粉培地が、適切なハロゲン化炭化水素噴射剤である場合、結果として生ずる分散液は、適切なｐＭＤＩ容器に直接充填され得る。代替的に、製粉培地は、真空下又は加熱により除去及び回収され得、乾燥したナノ粒子組成物をもたらす。その後、この組成物は、適切な容器に充填され、ｐＭＤＩにおける使用に適切な噴射剤が加えられ得る。

スプレー乾燥は、液体培地における薬物の微粉化の後、ナノ粒子薬物の粒子を含む粉末を得るために使用されるプロセスである。一般に、液体培地が室温で約１ａｔｍ未満の気圧の蒸気圧を有している場合、スプレー乾燥が使用され得る。スプレー乾燥器は、液体の蒸発及び薬物の粉末の採取を可能にするデバイスである。液体サンプルは、溶液又は懸濁液のいずれかであっても、スプレーノズルに供給される。ノズルは、その後キャリヤガスによって乾燥室の中へ運搬される、直径約２０乃至約１００ミクロンの範囲内のサンプルの液滴を生成する。キャリヤガス温度は、典型的に約８０乃至約２００℃である。液滴は、迅速な液体の蒸発にさらされ、サイクロン装置の下の特殊なリザーバーに集められる乾燥粒子を残す。約１ミクロン乃至約５ミクロンより下の範囲のより小さな粒子も、可能である。

液体サンプルが、ナノ粒子及び表面修飾因子の水性分散液から成る場合、集めた生成物は、ナノ粒子薬物の粒子の球状の凝集物から成る。液体サンプルが、不活性の希釈剤材料が溶解されたナノ粒子の水性分散液から成る場合（ラクトース又はマンニトールなど）、集めた生成物は、埋め込まれたナノ粒子薬物の粒子を含む希釈剤（例えば、ラクトース又はマンニトール）の粒子から成る。集めた生成物の最終的な大きさは制御され得、スプレー乾燥器ノズルによって生成された液滴の大きさと同様に、液体サンプルにおけるナノ粒子薬物及び／又は希釈剤の濃度に依存する。集めた生成物は、肺又は鼻の送達のため従来のＤＰＩにおいて使用され得、ｐＭＤＩにおいて使用される噴射剤中で分散され、又は、粒子は、噴霧器に使用するための水において再構成され得る。

幾つかの例において、最終生産物の計測特性を改善するため、スプレー乾燥した材料に、不活性の担体を加えることが、望ましいかもしれない。このことは特に、スプレー乾燥粉末が非常に小さい時（約５ミクロン未満）、又は、意図した用量が非常に小さく、それにより用量の計量が困難になる時のものであり得る。一般に、そのような担体粒子（充填剤としても知られる）は、あまりに大きすぎるため、肺に配達されず、単に口と咽喉に詰め込まれて（ｉｍｐａｃｔ）、飲み込まれる。そのような担体は、ラクトース、マンニトール、又はトレハロース等の糖から典型的に成る。多糖類とセルロース化合物を含む他の不活性材料も、担体として役立ち得る。

ナノ粒子薬物の粒子を含む、スプレー乾燥粉末は、従来のＤＰＩにおいて使用され、ｐＭＤＩにおける使用のため噴射剤中で分散され、又は噴霧器による使用のため液体培地内で再構成され得る。

低融点（すなわち、約７０乃至約１５０℃）を有する化合物等の、熱によって変性される又は不安定にされる化合物、又は例えば、バイオロジクスに関して、昇華は、乾燥粉末のナノ粒子薬物の組成物を得るための蒸発にわたって好ましい。このことは、スプレー乾燥に関連した高いプロセス温度を昇華が回避するためである。加えて、冷凍乾燥又は凍結乾燥としても知られる昇華は、特に生物学的製剤のための、薬物化合物の貯蔵性を高め得る。冷凍乾燥した粒子も再構成され、噴霧器において使用され得る。冷凍乾燥したナノ粒子薬物の粒子の凝集物は、乾燥粉末の中間体と混合されるか、或いは鼻又は肺の送達のいずれかのためＤＰＩ及びｐＭＤＩにおいて単独で使用され得る。

昇華は、生成物を凍らせる工程、及びサンプルを強い真空状態にさらす工程を含む。これによって、形成された氷は、固体状態から蒸気状態まで直接変形することが可能となる。そのようなプロセスは高度に効率的であり、故に、スプレー乾燥より大きな収量を提供する。結果として生ずる冷凍乾燥した生成物は、薬物と修飾因子を含む。薬物は、典型的に凝集状態に存在し、（肺又は鼻の）吸入に単独で、希釈剤材料（ラクトース、マンニトールなど）と共に、ＤＰＩ又はｐＭＤＩの中で使用され、或いは、噴霧器において使用するために再構成され得る。

＜リポソーム組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、リポソーム粒子へと調製され得、該リポソーム粒子はその後、吸入送達のためにエアロゾル化され得る。本発明に役立つ脂質は、中性脂肪及び帯電した脂質の両方を含む、様々な脂質の何れかでもよい。望ましい特性を有する担体係は、脂質、標的とする基、及び循環エンハンサーの適切な組み合わせを使用して調製され得る。加えて、本明細書で提供される組成物は、リポソーム又は脂質の粒子（好ましくは脂質粒子）の形態をとることができる。本明細書で使用されるように、用語「脂質粒子」は、核酸を「コーティングし」、水性の内部がほとんど無い又は全く無い脂質二重層担体を指す。より具体的に、前記用語は、内部層の一部が、核酸（例えばプラスミドリン酸ジエステル主鎖）上の負電荷とのイオン結合又はイオン対を形成するカチオンの脂質を含む、自己集合性脂質二重層担体を記載するために使用される。内部層はまた、中性又は融合の脂質、及び幾つかの実施形態において、負に帯電した脂質を含むことができる。粒子の外側層は典型的に、内部層の疎水性の尾部と、末尾から末尾までの様式（ｔａｉｌ−ｔｏ−ｔａｉｌｆａｓｈｉｏｎ）（リポソームにおけるように）で配向された脂質との混合物を含む。外側層の脂質上に存在する極性頭部基は、粒子の外部表面を形成する。

リポソームの生物活性薬剤は、あまり頻繁でない投与及び増強した治療指数を可能にする、持続した治療効果又はより低い毒性を有するように設計され得る。リポソームは、所望の医薬品を捕捉する二重層から構成される。これらは、異なる層の脂質又は層の間の水性の空間のいずれかの中に閉じ込められる医薬品を備えた、同心性の二重層の多層状の小胞として構成され得る。

制限のない例によって、組成物において使用される脂質は、リン脂質、トコフェロール、ステロイド、脂肪酸、アルブミンなどの糖タンパク質、負に帯電した脂質及びカチオン脂質を含む、合成、半合成、又は自然発生の脂質でもよい。リン脂質は、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、及び卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）；大豆対応物、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）；ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥ、及びＳＰＡ；水素化した卵及び大豆の対応物（例えば、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、１２乃至２６の炭素原子を含むグリセロールの位置の２及び３における脂肪酸のエステル結合、及びコリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミン、同様に対応するホスファチジン酸を含むグリセロールの１つの位置の異なる頭部基の鎖から構成された他のリン脂質、を含む。これらの脂肪酸上の鎖は、飽和又は不飽和にされ得、リン脂質は、異なる鎖長及び異なる不飽和度の脂肪酸から構成することができる。特に、製剤の組成物は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、自然発生の肺用界面活性剤の主成分、同様に、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）及びジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）を含み得る。他の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＭＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＤＯＰＥ）、並びに、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）のような混合リン脂質、及び、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）のような単一のアシル化されたリン脂質を含む。

好ましい実施形態において、ＰＥＧにより修飾された脂質は、凝集予防薬剤として本発明の組成物に組み込まれる。ＰＥＧにより修飾された脂質の使用は、リポソーム又は脂質担体の表面にかさ高いＰＥＧグループを置き、担体の外部へのＤＮＡの結合を防ぐ（それにより、脂質担体の架橋結合及び凝集を阻害する）。ＰＥＧ−セラミドの使用は多くの場合好ましいものであり、膜二重層を安定させ、循環寿命（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｌｉｆｅｔｉｍｅ）を延長するという追加の利点を有する。加えて、ＰＥＧ−セラミドは、脂質二重層におけるＰＥＧセラミドの寿命を制御するための異なる脂質の尾部の長さにより調製され得る。このように、「プログラム可能な」放出が達成され得、脂質担体融合の制御をもたらす。例えば、セラミド部分に取り付けられるＣ_２０−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、２２時間の半減期を有する脂質二重層担体から拡散する。Ｃ_１４−及びＣ_８−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、１０分及び１分未満の半減期を有する担体からそれぞれ拡散する。その結果、脂質の尾部の長さの選択は、二重層が既知の速度で不安定に（故に融合性に）なる組成物を提供する。あまり好ましくないが、他のＰＥＧ脂質又は脂質ポリオキシエチレンの接合体は、本組成物に役立つ。適切なＰＥＧにより修飾された脂質の例は、ＰＥＧにより修飾されたホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧにより修飾されたジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧにより修飾されたジアルキルアミン及びＰＥＧにより修飾された１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンを含む。特に好ましいのは、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８２０，８７３号に記載される、ＰＥＧ−セラミド接合体（例えば、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ_８、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ_１４又はＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ_２０）である。

本発明の組成物は、直径約５０ｎｍ乃至約４００ｎｍであるリポソーム組成物を提供するために調製され得る。当業者は、組成物の大きさが被包される体積に依存してより大きく又はより小さくなり得ることを理解する。したがって、より大きな体積について、サイズ分布は典型的に約８０ｎｍから約３００ｎｍまである。

＜表面修飾因子＞
本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、既知の有機及び無機の医薬品賦形剤から選択され得る適切な表面修飾因子を備えた医薬組成物において調製され得る。そのような賦形剤は、低分子量のオリゴマー、ポリマー、界面活性剤、及び天然物を含む。好ましい表面修飾因子は、非イオン性及びイオン性の界面活性剤を含む。２つ以上の表面修飾因子は、組み合わせて使用され得る。

表面修飾因子の代表的な例は、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（商標）、及びＴｗｅｅｎ８０（商標）などの市販のＴｗｅｅｎｓ（商標）（ＩＣＩ特殊化学品））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ３３５０（商標）、及び１４５０（商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９３４（商標）（ユニオンカーバイド））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、硫酸ドデシルナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒド（チロキサポール、ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ、及びトリトンとしても知られる）を備えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル（ｔｅｔａａｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））−フェノールポリマー、ポロクサマー（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（商標）、及びＦ１０８（商標）であり、それらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｎｉｎｅｓ）（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（商標）であり、それは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続する追加に由来する四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ドクセート（ＤＯＳＳ）などの帯電したリン脂質；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０８（商標）；（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ナトリウムスルホコハク酸（ｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｃａｃｉｄ）のジアルキルエステル（例えば、ＡｅｒｏｓｏｌＯＴ（商標）であり、それはナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルである（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄ））；ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌＰ（商標）（ＤｕＰｏｎｔ）；アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎｓＸ−２００（商標）（ＲｏｈｍａｎｄＨａａｓ）；ステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓＦ−１１０（商標）（ＣｒｏｄａＩｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−ｌｏｇ（商標）、又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ１０−Ｇ（商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（ＯｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；ＣｒｏｄｅｓｔａｓＳＬ−４０（商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＣ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２（ＣＯＮ−ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＣｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；及び同種のものを含む。チロキサポールは、ステロイドの肺又は鼻腔内の放出にとって、なおさら噴霧治療にとって特に好ましい表面修飾因子である。

本明細書に開示される溶液中で使用される界面活性剤の例は、限定されないが、ラウレス硫酸アンモニウム、酸化ケタミン（ｃｅｔａｍｉｎｅｏｘｉｄｅ）、セトリモニウムクロリド、セチルアルコール、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、コカミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、酸化コカミドプロピルアミン、コカミドＭＥＡ、ＤＥＡラウリル硫酸塩、ジ−ステアリルフタル酸アミド、ジセチルジメチル塩化アンモニウム、ジパルミトイルエチルヒドロキシエチルモニウム、ラウレススルホコハク酸ジナトリウム、ジ（水素化した）獣脂フタル酸（ｔａｌｌｏｗｐｈｔｈａｌｉｃａｃｉｄ）、ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルｎｆ、パルミチン酸イソプロピルｎｆ、ラウリルアミド（ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ラウリルアミドＭＥＡ、酸化ラウリルアミド、酸化ミリスタミン（ｍｙｒｉｓｔａｍｉｎｅｏｘｉｄｅ）、オクチルイソノナノアート、パルミチン酸オクチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オレアルコニウムクロリド、ＰＥＧ−２ステアラート、ＰＥＧ−３２グリセリルカプリラート／カプラート、ＰＥＧ−３２ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４及びＰＥＧ−１５０ステアラート及びジステアラート、ＰＥＧ−４乃至ＰＥＧ−１５０ラウレート及びジラウレート、ＰＥＧ−４乃至ＰＥＧ−１５０オレアート及びジオレアート、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−８密蝋、ステアリン酸プロピレングリコール、ナトリウムＣ１４−１６オレフィンスルホナート、ナトリウムラウリルスルホアセテート、ラウリル硫酸ナトリウム、トリデセス硫酸ナトリウム、ステアラルコニウムクロリド、酸化ステアラミド、ＴＥＡドデシルベンゼンスルホナート、ＴＥＡラウリルスルファートを含む。

これら表面修飾因子のほとんどは、医薬品賦形剤として知られており、アメリカ薬剤師会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）とイギリス薬学会（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ）によって共同出版された「ｔｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｅｉｎｔｓ」（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、１９８６）に詳細に記載されており、それは引用により具体的に組み込まれる。表面修飾因子は商業的に利用可能であり、及び／又は当該技術分野において既知の技術により調製され得る。薬物及び表面修飾因子の相対量は広く変わる場合があり、最適な量の表面修飾因子は、例えば、選択された特定の薬物及び表面修飾因子、ミセルを形成する場合の表面修飾因子の臨界ミセル濃度、表面修飾因子の親水性−脂肪親和性−バランス（ＨＬＢ）、表面修飾因子の融点、表面修飾因子及び／又は薬物の水溶解度、表面修飾因子の水溶液の表面張力などに依存し得る。

本発明において、薬物対表面修飾因子の最適比は、０．１％まで対９９．９％までのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物であり、より好ましくは約１０％対９０％である。

＜ミクロスフェア＞
ミクロスフェアは、水の中で可溶化される薬物化合物の適切な量を最初に加えることにより、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の肺送達に使用され得る。例えば、水性のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の溶液は、氷槽上で１乃至３分間のプローブ超音波処理（ｐｒｏｂｅｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）によって、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）の予め決定した量（０．１−１％ｗ／ｖ）を含む塩化メチレン内で分散され得る。別々に、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、ＰＬＧＡ（０．１−１％ｗ／ｖ）を含む塩化メチレンの中で可溶化され得る。結果として生じる油中水型の初乳剤又はポリマー／薬物の溶液は、氷槽上で３乃至５分間のプローブ超音波処理によって、１−２％のポリビニルアルコール（前に４℃に冷却した）から成る水性の連続相において分散される。結果として生じるエマルジョンは、塩化メチレンを蒸発させるために室温で２−４時間続けて撹拌される。このように形成された微小粒子は、５−１０分間８０００−１００００ｒｐｍで遠心分離することにより、連続相から分離される。沈殿した粒子は、蒸留水で３回洗浄され、凍結乾燥される。凍結乾燥されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の微小粒子は、−２０℃で保管される。

制限のない例によって、スプレー乾燥手法は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のミクロスフェアを調製するために使用される。適切な量のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、ＰＬＧＡ（０．１−１％）を含む塩化メチレンにおいて可溶化される。この溶液は、ミクロスフェアを得るためにスプレー乾燥される。

制限のない例によって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の微小粒子は、サイズ分布（必要条件：９０％＜５μｍ、９５％＜１０μｍ）、形状、適切な技術及び方法を使用する薬物充填効果及び薬物放出のため特徴化される。

制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤（ＡＵＣｓｈａｐｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））の水溶解度を隔離し（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）改善するために使用され得る。ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の特定の量は、９６から７５％までの水で希釈された時、溶液中でフルオロキノロンを維持するのに必要な最小の量の９６％のエタノール中に、最初に溶解され得る。その後この溶液は、７５％のエタノール溶液を得るために水で希釈され、次に、パラセタモールの特定の量は、以下のｗ／ｗ薬物／ポリマー比率を得るために加えられ得る：１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、６：１、９：１、及び１９：１。これら最終溶液は、以下の条件下でスプレー乾燥される：送り速度（１５ｍＬ／ｍｉｎ）；入口温度、１１０℃；出口温度、８５℃；圧力、４バール、及び乾燥用空気の処理量、３５ｍ３／ｈｒ。その後、粉末が収集され、乾燥器（ｄｅｓｓｉｃｃａｔｏｒ）内に真空下で保管される。

＜固体脂質粒子＞
ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の固体脂質粒子の製剤は、少なくとも脂質の融解温度で維持された脂質溶解物（ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン等のリン脂質）中の薬物の溶解、その後、少なくとも脂質の融解温度で維持された、温かい水性の界面活性剤溶液（典型的に１−５％ｗ／ｖ）における薬物含有溶解物の分散に関与し得る。粗雑分散は、ナノエマルジョンを得るためにＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）を使用して、１−１０分間均質化される。４−２５℃の間の温度までのナノエマルジョンの冷却により、再度脂質が凝固され、固体の脂質ナノ粒子の形成をもたらす。製剤パラメーター（脂質マトリックスのタイプ、界面活性剤濃度、及び産生パラメーター）の最適化は、長くなった薬物送達を達成するように行なわれる。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などのＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。

＜溶融押出のＡＵＣ形状−増強製剤＞
溶融押出のＡＵＣ形状を増強するピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤は、界面活性剤を加えること又はマイクロエマルジョンを調製すること、シクロデキストリンなどの他の分子との包接複合体を形成すること、薬物のナノ粒子を形成すること、又はポリマーマトリクスに無定形の薬物を埋め込むことにより、ミセル中の薬物を溶解することによって調製され得る。ポリマーマトリクス中の薬物の均質的な埋め込みは、固体の分散物をもたらす。固体の分散物は、２つの方法で調製され得る：溶媒法及びホットメルト方法。溶媒法は、薬物及び適切なポリマーが溶解され、次に（スプレー）乾燥される、有機溶媒を使用する。この方法の主な欠点は、有機溶媒の使用及びバッチモード生産プロセスである。ホットメルト方法は、適切なポリマーにおいて薬物を分散させる又は溶解するために熱を使用する。溶融押出プロセスはホットメルト方法の最適化されたバージョンである。溶融押出手法の利点は、有機溶媒及び連続生産プロセスの欠如である。溶融押出が新しい製薬の技術であるため、それを扱う文献は限定される。技術的な構成は、制限の無い実施例によって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のＡＵＣ形状−増強製剤を作成するため、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン（ＨＰ−ｂ−ＣＤ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の混合及び押し出しに関与する。シクロデキストリンは、外側表面及び中央における空洞の上に水酸基を備えた、環状体形状の分子である。シクロデキストリンは、包接複合体の形成により薬物を隔離する。シクロデキストリンと薬物の間の複雑な形成は、広範囲に調べられてきた。ポリマーと共複合化した（ｃｏ−ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ）薬物及びシクロデキストリンの安定した複合体を形成するために、水溶性ポリマーは、複合体形成中にシクロデキストリン及び薬物に相互作用することが知られている。この複合体は、古典的シクロデキストリン薬物複合体より安定している。１つの例として、ＨＰＭＣは水溶性である；従って、溶解物におけるＨＰ−ｂ−ＣＤを備えたこのポリマーの使用は、水性の可溶性のＡＵＣ形状−増強製剤を作成すると予想される。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。

＜共沈物＞
共沈物ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤は、薬理学的に不活性のポリマー材料を備えた共沈物の形成により調製され得る。様々な水溶性ポリマーを備えたＡＵＣ形状の増強製剤を作るための分子個体分散液又は共沈物の形成は、それらのインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）の溶解速度及び／又はインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）の吸収を著しく遅くすることができることが実証されてきた。粉末化した生成物を調製する際に、溶解速度が粒度によって強く影響されるため、粉砕は一般的に粒度を少なくするために使用される。さらに、強い力（粉砕などの）は、表面エネルギーを増加させて、粒度が減少するのと同様に結晶格子の歪みを引き起こし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｂ−シクロデキストリン、キチン、及びキトサンとの共同粉砕薬物、結晶セルロース、及びゼラチンは、ＡＵＣ形状の増強が、容易に生物にとって利用可能なピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のために得られるように、溶解特性を増強してもよい。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。

＜分散液を増強するペプチド＞
組成物は、２つ以上のロイシン残基を含む１つ以上のジペプチド又はトリペプチドを含み得る。更に制限の無い例によって、分散液を増強するペプチドを開示する米国特許第６，８３５，３７２号は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。この特許は、ジ−ロイシル含有ジペプチド（例えば、ジロイシン）及びトリペプチドが、粉末化した組成物の分散性を増加させる能力において優れているという開示を記載する。

別の実施形態において、アミノ酸を含む高度に分散性の粒子が投与される。疎水性アミノ酸が好ましい。適切なアミノ酸は、自然発生及び非自然発生の疎水性アミノ酸を含む。限定されないが、非自然発生のアミノ酸を含む幾つかの自然発生の疎水性アミノ酸は、例えば、ベータ−アミノ酸（ａｒｎｉｎｏａｃｉｄ）を含む。疎水性アミノ酸の両方のＤ、Ｌ及びラセミ化合物の構成が利用され得る。適切な疎水性アミノ酸はまた、アミノ酸アナログを含み得る。本明細書で使用されるように、アミノ酸アナログは、以下の式：−−ＮＨ−−ＣＨＲ−−ＣＯ−−を有するアミノ酸のＤ又はＬの構成を含み、ここで、Ｒは、脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、芳香族基又は置換した芳香族基であり、ここで、Ｒは自然発生のアミノ酸の側鎖に対応しない。本明細書で使用されるように、脂肪族基は、完全に飽和する直鎖の、分岐鎖の、又は環式のＣ１−Ｃ８炭化水素を含み、それは、窒素、酸素又は硫黄等の１又は２のヘテロ原子を含有し、及び／又は、脱飽和の１つ以上のユニットを含有する。芳香族基は、フェニル及びナフチル等の炭素環式の芳香族基、及びイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル及びアクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｔｙｌ）等の複素環の芳香族基を含む。

脂肪族基、芳香族基、ベンジル基の上の適切な置換基は、−−ＯＨ、ハロゲン（−−Ｂｒ、−−Ｃｌ、−−Ｉ、及び−−Ｆ）−−Ｏ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＣＮ、−−ＮＯ_２、−−ＣＯＯＨ、−−ＮＨ_２、−−ＮＨ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−Ｎ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）_２、−−ＣＯＯ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＣＯＮＨ_２、−−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＳＨ、−−Ｓ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、芳香族基、又は置換した芳香族基）、及び−−ＮＨ−−Ｃ（．ｄｂｄ．ＮＨ）−−ＮＨ_２を含む。置換したベンジル基又は芳香族基はまた、置換基として脂肪族基又は置換した脂肪族基を有し得る。置換した脂肪族基はまた、置換基としてベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基を有し得る。置換した脂肪族基、置換した芳香族基、又は置換したベンジル基は、１つ以上の置換基を有し得る。アミノ酸置換基の修飾は、例えば、親水性である天然のアミノ酸の親油性（ｌｙｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）又は疎水性を増加し得る。

多くの適切なアミノ酸、アミノ酸アナログ、及びその塩は、商業的に得られ得る。他のものは、当該技術分野で既知の方法によって合成することができる。

疎水性は一般的に、無極性溶媒と水の間のアミノ酸の分配に関して定義される。疎水性アミノ酸は、無極性溶媒を優先する酸である。アミノ酸の相対的な疎水性は、グリシンが値０．５を有している疎水性規模で、発現することができる。そのような規模で、水を優先するアミノ酸は、０．５より下の値を有し、無極性溶媒を優先するものは、０．５より上の値を有している。本明細書で使用されるように、用語、疎水性アミノ酸は、疎水性の規模で、０．５より大きな値又は０．５に等しい値を有し、要するに、少なくともグリシンのものと等しい無極性の酸において分割する傾向がある。

利用され得るアミノ酸の例は、限定されないが、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン（ｔｙｏｓｉｎｅ）、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンを含む。好ましい疎水性アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、及びグリシンを含む。疎水性アミノ酸の組み合わせも利用することができる。更に、全体的な組み合わせが疎水性である、疎水性及び親水性の（水の中で優先的に分割する）アミノ酸の組み合わせも、利用することができる。

アミノ酸は、少なくとも１０重量％の量で本発明の粒子の中に存在し得る。好ましくは、アミノ酸は、約２０から約８０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも１０重量パーセントの量で本発明の粒子の中に存在し得る。好ましくは、アミノ酸塩は、約２０から約８０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在する。好ましい実施形態において、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ^３未満のタップ密度を有する。

アミノ酸を含む粒子を形成して送達する方法は、米国特許第６，５８６，００８号、表題「ＵｓｅｏｆＳｉｍｐｌｅＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓｔｏＦｏｒｍＰｏｒｏｕｓＰａｒｔｉｃｌｅｓＤｕｒｉｎｇＳｐｒａｙＤｒｙｉｎｇ」に記載され、その教示は、その全体における引用によって本明細書に組み込まれる。

＜タンパク質／アミノ酸＞
タンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換え型ヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどのアルブミンを含み得る。適切なアミノ酸（本発明のジロイシルペプチドの外部）は、緩衝能においても機能し得、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどを含む。分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドが好ましい。このカテゴリーに分類されるアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリンなどの疎水性アミノ酸を含む。分散性を増強するペプチド賦形剤は、上記のものなどの１つ以上の疎水性アミノ酸構成要素を含む、二量体、三量体、四量体、及び五量体を含む。

＜炭水化物＞
制限のない例によって、炭水化物賦形剤は、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、バクガデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール・ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール、イソマルト、トレハロースなどのアルジトールを含む。

＜ポリマー＞
制限のない例によって、組成物はまた、ポリマー賦形剤／添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導されたセルロース、フィコール（重合体の糖）、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）（制限の無い例によって、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコールを含み得、ペクチンも使用され得る。

投与される高度に分散性の粒子は、生物活性薬剤を含み、生物学的適合性の、好ましくは生分解性のポリマー、コポリマー、又は混合物を含む。ポリマーは、以下のものを含む、粒子の異なる特徴を最適化するために合わせられ得る：ｉ）送達の際に薬剤の安定性及び活性の保持を提供するための、送達される薬剤とポリマーの間の相互作用；ｉｉ）ポリマー分解の速度、及び、それによる薬物放出特性の速度；ｉｉｉ）表面特性、及び化学修飾による能力の標的化；及びｉｖ）粒子空隙率。

ポリ酸無水物などの表面浸食性ポリマー（Ｓｕｒｆａｃｅｅｒｏｄｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｓ）は、粒子を形成するために使用され得る。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］（ＰＣＰＨ）などのポリ酸無水物が使用され得る。生物分解性のポリ酸無水物は、米国特許第４，８５７，３１１号に記載される。ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づくものなどの、バルク浸食性ポリマー（Ｂｕｌｋｅｒｏｄｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｓ）も使用され得る。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）又はそのコポリマーは、粒子を形成するために使用され得る。ポリエステルはまた、アミノ酸などの帯電した又は機能的にすることができる基を有し得る。好ましい実施形態において、制御放出特性を備えた粒子は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）などの界面活性剤を組み込む、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）及び／又はポリ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成され得る。

他のポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンなどのポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコールなどのポリビニル化合物、ポリビニルエーテル、及びポリビニルエステル、アクリル及びメタクリル酸のポリマー、セルロース及び他の多糖類、及びペプチド又はタンパク質、又はコポリマー或いはそれらの混合物を含む。ポリマーは、異なる制御された薬物送達適用のため、インビボ（ｉｎｖｉｖｏ）における適切な安定及び分解速度を有するために選択され、又は修飾され得る。

高度に分散性の粒子は、Ｈｒｋａｃｈｅｔａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２８：４７３６−４７３９（１９９５）；ａｎｄＨｒｋａｃｈｅｔａｌ．， ”Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏａｃｉｄ）ＧｒａｆｔＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：ＡＣｌａｓｓｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ” ｉｎＨｙｄｒｏｇｅｌｓａｎｄＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓｆｏｒＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｒｎＳｅｒｉｅｓＮｏ．６２７，ＲａｐｈａｅｌＭ，Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ８，ｐｐ．９３−１０１，１９９６に記載されるように、機能的にされたポリエステルグラフトコポリマーから形成され得る。

本発明の好ましい実施形態において、生物活性薬剤及びリン脂質を含む、高度に分散性の粒子が投与される。適切なリン脂質の例は、特に、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、及びそれらの組み合わせを含む。リン脂質の特定の例は、限定されないが、ホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む。他のリン脂質は、当業者に知られている。好ましい実施形態において、リン脂質は肺に対して内因性である。

リン脂質は、約０から約９０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。より一般的には、リン脂質は、約１０から約６０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。

本発明の別の実施形態において、リン脂質又はその組み合わせは、高度に分散性の粒子に制御放出特性を与えるために選択される。特定のリン脂質の相転移温度は、患者の生理的な体温より下、略それと同じ、又はそれよりも上の場合がある。好ましい相転移温度は、３０℃から５０℃（例えば患者の正常体温の＋／−１０℃内の）まで変動する。相転移温度に従ったリン脂質又はリン脂質の組み合わせの選択によって、粒子は、制御放出特性を有するように合わせられ得る。例えば、患者の体温より高い相転移温度を有するリン脂質又はリン脂質の組み合わせを含む粒子の投与によって、ドーパミン前駆体、アゴニスト又は前駆体及び／又はアゴニストの任意の組み合わせの放出は、遅くなり得る。他方、急速な放出は、より低い転移温度を有する粒子のリン脂質に含まれることにより、得ることができる。

＜矯味、香味、その他＞
また上述されるように、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤、及び関連する組成物は、着香料などの１以上の矯味剤、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム）、甘味料、抗酸化薬、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、ソルビタンエステル、サッカリン（例えば、本明細書の他の場所で示されるように、特定の濃度又はピルフェニドンなどのピリドンアナログの化合物に対する特定の分子比で、特定の実施形態に存在し得る、ナトリウムサッカリン、他のサッカリン形状）、重炭酸塩、シクロデキストリン、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛、及びその他そのような適切なカチオン）を更に含む。本発明に従った組成物における使用に適した他の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５），ａｎｄｉｎｔｈｅ “Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄｅｄ．，ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）」に記載される。

制限のない例によって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤中の矯味剤は、調味料、甘味料、及び他の様々なコーティングストラテジー（ｃｏａｔｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）（例えば、スクロース、デキストロース、及びラクトースなどの糖、カルボン酸、メントール、アミノ酸、アルギニンなどのアミノ酸誘導体、リジン、及びグルタミン酸ナトリウム、及び／又は人工着香料油、調味香料及び／又は天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物、及びそれらの組み合わせの使用を含み得る。これらは、桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、クローバー油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウ及びグレープフルーツ油などの柑橘類の油、リンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実精を含み得る。追加の甘味料は、スクロース、デキストロース、アスパルテーム（Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ（登録商標））、アセスルファム−Ｋ、スクラロース及びサッカリン（例えば、本明細書の他の場所で示されるように、特定の濃度又はピルフェニドンなどのピリドンアナログ化合物に対する特定の分子比で、特定の実施形態に存在し得る、ナトリウムサッカリン、又は他のサッカリン形状）、有機酸（制限のない例によって、クエン酸及びアスパラギン酸）を含む。そのような着香料は、約０．０５から約４重量パーセントまでで存在し、着香料に対する効果、風味材料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）の溶解度、溶解度に対する風味材料の効果、又は他の製剤構成要素の他の物理化学的又は薬物動態学の特性の効能の１以上の要因、或いは他の要因として、より低い又はより高い量で存在し得る。

吸入された薬物の不快味を改善又は隠すための別の手法は、薬物の溶解度を減少させることであり、例えば、薬物は、味覚受容体と相互作用するように溶解しなければならない。従って、薬物の固体形態を送達することは、味の反応を回避し、所望の改善された味の効果（ａｆｆｅｃｔ）をもたらし得る。ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の溶解度を減少させるための制限のない方法は、例えば、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃａｃｉｄ）、オレイン酸、ステアリン酸、及び／又はパモ酸との複合化などの、ピリドンアナログ化合物の特定の塩形態の製剤における使用を介して、本明細書に記載される。追加の共沈殿剤は、ジヒドロピリジン、及びポリビニルピロリドンなどのポリマーを含む。

さらに、矯味は、親油性のベシクルの生成によって達成され得る。追加のコーティング剤又はキャッピング剤は、デキストラート（制限のない例によって、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンを含み得る）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースなどの修飾したセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、糖及び糖アルコール、ワックス、セラック、アクリル、及びそれらの混合物を含む。制限のない例によって、特定の実施形態に従ってピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の非溶解形態を、又は、他の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の非溶解形態を送達する他の方法は、単独で、或いは、微粉化した結晶、乾燥粉末、スプレー乾燥、及び／又はナノ懸濁液の製剤などの、単純な、溶解度に影響の無い製剤（ｓｉｍｐｌｅ，ｎｏｎ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｆｆｅｃｔｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において投与することである。

特定の他の好ましい実施形態に従った代替案は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤に味覚変革薬剤（ｔａｓｔｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔ）を含めることである。これら実施形態は、活性な薬のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはその塩と混合される、その上にコーティングされる、又はそれと組み合わされる、矯味剤を製剤中に含むことを熟慮する。これら製剤における１つ以上のそのような薬剤の包含はまた、ピルフェニドン（例えば粘液溶解剤）又はピリドンアナログの化合物に加えて製剤に含まれている、薬理学的に活性な化合物の味を改善する役目を果たし得る。そのような味覚変革物質の制限しない例は、酸性のリン脂質、リゾリン脂質、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、及びエンボン酸（パモエート）を含む。これら薬剤の多くは、単独で、又はピルフェニドン或いはピリドンアナログの化合物（又はその塩）と組み合わせて、或いは別個の実施形態において、エアロゾル投与用のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物と組み合わせて使用され得る。

＜粘液溶解剤＞
ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物によるエアロゾル処置中に痰粘性を少なくする薬剤を組み合わせる製剤を生産する方法は、以下のものを含む。これら薬剤は、固定の組み合わせにおいて調製され、或いは、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の治療と連続して投与され得る。

最も一般に処方される薬剤は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）であり、それは、巨大分子間のジスルフィド架橋を壊すことによりインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で粘液を解重合する。唾液の粘着性のそのような減少は、呼吸器官からその除去を促進すると仮定されている。加えて、ＮＡＣは酸素ラジカルスカベンジャーとして作用し得る。ＮＡＣは、経口又は吸入のいずれかによって得られ得る。投与のこれら２つの方法の間の違いは、形式的に研究されていない。経口投与後、ＮＡＣは、肝臓及び腸において、システイン（酸化防止剤グルタチオンの前駆体）へと還元される。酸化防止剤の特性は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺性線維症疾患（例えば、特発性の肺線維症）における肺機能の衰退を防ぐのに役立ち得る。噴霧化したＮＡＣは、粘着性を少なくすることにより唾液の喀出を改善するために、特にヨーロッパ大陸においてＣＦを有する患者に一般的に処方される。この最終の目的は、ＣＦにおける肺機能の衰退を遅くすることである。

Ｌ−リジン−Ｎ−アセチルシステイナート（ＡＣＣ）又はナシステリン（Ｎａｃｙｓｔｅｌｙｎ）（ＮＡＬ）は、粘液分解酵素薬、酸化防止剤、及び抗炎症の特性を有する、新しい粘液活性の（ｍｕｃｏａｃｔｉｖｅ）薬剤である。化学的に、それはＡＣＣの塩である。この薬物は、Ｌ−リジン及びＡＣＣの相乗効果の粘液分解酵素薬の活性のため、その親分子ＡＣＣより優れた活性を示すように思われる。更に、そのほぼ中性のｐＨ（６．２）は、非常に低い発生率の気管支痙攣を備えた肺において、その投与を可能にするが、酸性のＡＣＣ（ｐＨ２．２）のための場合には当てはまらない。必要な肺投与量が非常に高く（およそ２ｍｇ）、微粉化した薬物が粘着性及び密着性であるため、ＮＡＬは吸入された形態で処方するのが難しく、故にそれが再分解可能な（ｒｅｄｉｓｐｅｒｓａｂｌｅ）製剤を生産することに問題である。この形態が、前臨床研究及び最初の臨床研究を始めるために開発するのに最も容易であり、且つ最も速いものであったため、ＮＡＬは、計量式吸入器（ＭＤＩ）を含むクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）として最初に開発された。ＮＡＬＭＤＩは、１吹きにつき２ｍｇを送達され、そこからおよそ１０％が、健康なボランティアの肺に達することができた。必要な投与量を得るには１２吹きも必要となるため、この製剤の１つの主な不便は、患者のコンプライアンスであった。更に、患者集団（１２）の大部分が経験する、協調の問題と組み合わせた医薬品からのＣＦＣガスの進行性の除去は、ＮＡＬの新しい本草薬の形態の開発に繋がった。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤は、ＭＤＩへのコンプライアンスの問題を解決するために、且つ、幼い子供を含む最も広い起こり得る患者集団に薬物を投与するための、最適な、複製可能な、快適な方法と組み合わせるために選ばれた。

ＮＡＬのＤＰＩ製剤は、（通常は錠剤の直接圧縮のために保存される）従来のものでないラクトース、即ち、ローラー乾燥した（ＲＤ）無水のβ−ラクトースの使用を含む。単用量（ｍｏｎｏｄｏｓｅ）のＤＰＩデバイスによりインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で試験した時、この粉末製剤は、名目上の投与量の少なくとも３０％、即ち、ＭＤＩを備えたものより３倍高い細粒分（ＦＰＦ）を生産する。この手法は、同時投与又は固定された併用療法のいずれかのための、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物と組み合わせて使用され得る。

粘液溶解薬の活性に加えて、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の気道内の過度の好中球のエラスターゼ活性は、進行性の肺損傷をもたらす。還元剤によるエラスターゼ上のジスルフィド結合の破壊は、その酵素活性を修飾し得る。３つの自然発生のジチオール還元系が、エラスターゼ活性に対するそれらの効果のために調べられた：１）大腸菌チオレドキシン（Ｔｒｘ）系、２）組み換え型ヒトチオレドキシン（ｒｈＴｒｘ）系、及び３）ジヒドロリボ酸（ＤＨＬＡ）。Ｔｒｘ系は、Ｔｒｘ、Ｔｒｘ還元酵素、及びＮＡＤＰＨから成った。エラスターゼ活性の分光測光法のアッセイによって示されるように、２つのＴｒｘ系及びＤＨＬＡは、ＣＦ唾液の可溶性の相（ｓｏｌ）の中に存在するエラスチン分解活性と同様に、精製されたヒト好中球のエラスターゼも阻害した。３つのＴｒｘ系構成要素のいずれかの除去は、阻害を防いだ。モノチオールＮ−アセチルシステイン及び還元したグルタチオンと比較して、ジチオールは、より大きなエラスターゼ阻害を示した。治験ツールとしてＴｒｘを合理化するために、ｒｈＴｒｘの安定した還元体が合成され、単一の構成要素として使用された。還元されたｒｈＴｒｘは、ＮＡＤＰＨ又はＴｒｘ還元酵素無しで、精製されたエラスターゼ及びＣＦ唾液ｓｏｌエラスターゼを阻害した。ＴｒｘとＤＨＬＡが粘液溶解薬の効果を有するため、我々は、粘液溶解薬の処置の後にエラスターゼ活性の変化を調査した。未加工のＣＦ唾液は、還元されたｒｈＴｒｘ、Ｔｒｘ系、ＤＨＬＡ、又はＤＮａｓｅで直接処置された。Ｔｒｘ系及びＤＨＬＡは、エラスターゼ活性を増加させなかったが、還元されたｒｈＴｒｘ処置は、ｓｏｌエラスターゼ活性を６０％増加させた。対照的に、ＤＮａｓｅ処置の後のエラスターゼ活性は、１９０％増加した。それらの粘液溶解薬の効果と組み合わせたエラスターゼ活性を制限する、ＴｒｘとＤＨＬＡの能力は、ＣＦのため、これらの化合物の電位療法を行う。

加えて、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の唾液の中に存在するが、正常な気道流体には無いＦ−アクチン及びＤＮＡの束は、感染した気道流体のクリアランスを阻害し、ＣＦの病状を悪化させる、唾液の変更された粘弾性特性に寄与する。これらの逆の特性を変更する１つの手法は、Ｆ−アクチンを小さな断片に切断するため、構成モノマー及びゲルゾリンへとＤＮＡを酵素学的に解重合するためにＤＮａｓｅを使用して、これらの線維の凝集物を除去することである。ＤＮＡとＦ−アクチンの上の陰性の表面電荷の高密度は、単独で強い静電反発を示すこれらのフィラメントの束が、ヒストン、抗菌性ペプチド、及び気道流体において普及している他の正に帯電した分子などの、多価カチオンによって安定させられ得る。更に、実際のところ、ヒストンＨ１又はリゾチームの追加の後に形成されたＤＮＡ又はＦ−アクチンの束は、重合体のアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などの可溶性の多価のアニオンによって、効率的に溶解されることが観察された。ポリ−アスパラギン酸塩又はポリ−グルタミン酸塩の追加はまた、ＣＦ唾液中のＤＮＡ及びアクチン含む束を分散させ、ＤＮａｓｅＩ又はゲルゾリンによる処置の後に得られたものに匹敵するレベルにまでこれらサンプルの弾性率を低下させる。ヒストンＨ１で形成されたＤＮＡ束を含むサンプルに加えられた時、ポリ−アスパラギン酸の追加はまた、ＤＮａｓｅ活性を増加させた。ＣＦ唾液に加えられた時、ポリ−アスパラギン酸塩は、細菌の増殖を著しく少なくし、このことは、内因性の抗菌性因子の活性化を示す。これらの発見は、ＣＦ唾液において形成される帯電した生体高分子の大きな束を選択的に分離するため、可溶性の多価のアニオンが、電位を単独で又は他の粘液溶解剤と組み合わせて有していることを示唆する。

従って、ＮＡＣ、未分画のヘパリン、還元したグルタチオン、ジチオール、Ｔｒｘ、ＤＨＬＡ、他のモノチオール、ＤＮＡｓｅ、ドルナーゼアルファ、高張性の製剤（例えば、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きな重量オスモル濃度）、重合体のアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などの多価のアニオン、グリコシダーゼ、及び上述される他の例は、還元した唾液粘性からのより優れた分布により、抗線維症の及び／又は抗炎症性の活性を改善するために、エアロゾル投与のためのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、及び、他の粘液溶解剤、及び（改善された唾液流動性及び粘膜毛様体クリアランスからの）改善された肺機能並びに免疫の炎症反応からの減少した肺組織損傷による、改善された臨床の結果と組み合わせられ得る。

＜吸入デバイスの特徴づけ＞
特定の吸入デバイスの効率は、とりわけ、薬物動態学の特性の分析、肺沈着の割合の測定、呼吸可能な送達投与量（ＲＤＤ）の測定、消費速度の測定、幾何学的な標準偏差値（ＧＳＤ）、及び空気動力学的質量中央径値（ＭＭＡＤ）を含む、多くの異なる方法によって測定され得る。

特定の吸入デバイスを調べる方法とシステムが知られている。１つのそのようなシステムは、計算手段、吸入デバイスが接続されるべき接続片を備えたポンプ手段における中空シリンダーから成る。ポンプ手段において、中空シリンダーから延伸するピストンロッドがある。リニア駆動装置は、１つ以上の呼吸パターンが、ポンプ手段の接続片上にシミュレーションされるような様式で、作動され得る。吸入デバイスの評価の実行を可能にするために、コンピューターは、データ伝送手段を用いた有利な構成において接続される。データ伝送手段の助けにより、コンピューターは、呼吸パターンのデータを交換するために、特定のデータバンクを用いた別のコンピューターと接続され得る。このように、可能な限り代表的である呼吸パターンのライブラリは、非常に速く形成され得る。米国特許第６，１０６，４７９号は、より詳細に吸入デバイスを調べるためのこの方法を開示し、その全体における引用によって本明細書に組み込まれる。

＜薬物動態学の特性＞
薬物動態学は、製剤原料の取り込み、分配、代謝、及び分泌に関係がある。薬物動態学の特性は、製剤原料の吸収、分配、代謝、及び分泌を測定するように設計される、１つ以上の生物学的な測定を含む。薬物動態学の特性を視覚化する１つの方法は、血漿濃度曲線の手段によるものであり、それは、Ｙ軸上の平均活性成分血漿濃度と、Ｘ軸上の時間（通常は数時間における）を描くグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得る幾つかの薬物動態学のパラメーターは、以下のものを含む：
・Ｃｍａｘ：患者における最大血漿濃度
・ＡＵＣ：曲線下面積
・ＴＯＥ：暴露時間
・Ｔ１／２：患者における薬物の量を半分に減らすためにかかる期間
・Ｔ_ｍａｘ：患者における最大の血漿濃度に達するための時間

薬物動態学（ＰＫ）は、体内のピルフェニドン、又はピリドンアナログの化合物の濃度などの治療薬剤の時間的経過に関連する。薬力（ＰＤ）は、薬物動態とインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）の有効性の関係に関連する。ＰＫ／ＰＤパラメーターは、効果的な活性による曝露など、治療薬剤を相互に関連付ける。従って、作用の異なるＰＫ／ＰＤパラメーターの多様な機構などによって、治療薬剤の治療上の有効性を予想することが、使用され得る。

任意の標準の薬物動態のプロトコルは、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物を含む製剤の投与後、ヒトにおける血漿濃度特性を測定するために使用され得、それにより、製剤が、本明細書において立案される薬物動態の基準を満たすかどうかを確立する。例えば、しかし限定することなく、一種の無作為化された単回投与の交差研究は、健康な成人のヒト被験体のグループを使用して利用され得る。被験体の数は、統計分析における変動の適切な制御を提供するのに十分であり得、典型的に約８以上であるが、特定の実施形態において、より小さなグループが使用され得る。１つの実施形態において、被験体は、０時間で、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物を含む試験吸入混合物の１回量の投与を受ける。血液サンプルは、投与前、及び投与後の様々な間隔で各被験体から集められる。血漿は、遠心分離によって血液サンプルから分離することができ、分離した血漿は、例えば、「Ｒａｍｕｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＢ，７５１：４９−５９（２００１）」に記載されるもの等の、有効な高速液体クロマトグラフィー／直列重量分光測定（ｔａｎｄｅｍｗｅｉｇｈｔｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＬＣ／ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）の手順によって分析される。他の実施形態において、単一の被験体からのデータが集められ、ｐＫ特性を構築するために使用され、及び増強された薬物動態の特性を示し得る。また他の実施形態において、適切なインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）のモデルが、ｐＫ特性を構築するために使用され、及び増強された薬物動態の特性を実証又は示し得る。

幾つかの実施形態において、ヒトｐＫ特性は、相対成長率の使用によって得られ得る。１つの実施形態において、ラットのエアロゾル肺データ及び血漿送達は、可能なヒトのデータの指標を提供するために計られる。１つの実施形態において、相対成長率は、「ＵＳＡＦＤＡＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｙ−ＥｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅＭａｘｉｍｕｍＳａｆｅＳｔａｒｔｉｎｇＤｏｓｅｉｎＩｎｉｔｉａｌＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎＡｄｕｌｔＨｅａｌｔｈｙＶｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」において確立されるパラメーターを使用する。

所望の薬物動態の特性を与える任意の水性の吸入可能な混合物は、本方法に従った投与に適しているかもしれない。

本明細書で使用されるように、医薬品のインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）の濃度の「ピーク期間」は、製薬の濃度がその最大の血漿又は疾患部位の濃度の少なくとも５０％である場合、製薬の投与間隔の時間として定義される。幾つかの実施形態において、「ピーク期間」は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の投薬の間隔を記載するために使用される。

幾つかの実施形態において、肺疾患の処置を考慮すると、本明細書に記載の方法又はシステムは、肺疾患の処置のため、少なくとも薬物動態学の特性において２倍の増強を供給する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、経口投与と比較して、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の肺組織の薬物動態の特性において少なくとも２倍の増強を提供する。

幾つかの実施形態において、５−カルボキシ−ピルフェニドン（主要なピルフェニドン肝臓代謝物質）の遅れた出現は、本明細書に記載の方法及びシステムから観察された。幾つかの実施形態において、肺組織からのピルフェニドンの迅速な除去が観察された。肺組織からのピルフェニドンの最初の迅速な除去と、血漿におけるピルフェニドンの平行する出現の比較は、直接の経肺投与がピルフェニドンの全身性の投与にとって優れた経路であり得ることを示唆する。５−カルボキシ−ピルフェニドン代謝物質の遅れた出現は、この代謝物質が、肺への直接のエアロゾル投与の後、肺及び他の組織へのピルフェニドンの再循環のための標識として機能するというこの仮説を支持する。幾つかの実施形態において、再循環されたピルフェニドンは、肺及び潜在的に有効な他の組織における長期的な、上昇されたピルフェニドンレベルを支持することに恐らく重要である。

幾つかの実施形態において、吸入によってヒトに投与されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の量は、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、及び尿の中に見出される関連する代謝物質の量の測定により計算され得る。幾つかの実施形態において、投与されるピルフェニドンの約８０％は、尿（９５％が一次代謝産物、５−カルボキシ−ピルフェニドンである）に分泌される。幾つかの実施形態において、尿中の化合物及び代謝物質に基づいた計算は、４８回の採尿（単一の投与後の）を通じて行われ、それにより、ヒトに送達されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の総量は、測定されたピルフェニドンとその代謝物質の合計である。制限のない例によって、ピルフェニドンの８０％が分泌されたことが知られており、ピルフェニドンとその代謝物質の５０ｍｇの合計の尿の測定は、約６３ｍｇの送達用量に翻訳する（ｔｒａｎｓｌａｔｅ）（８０％で割った５０ｍｇ）。制限のない例によって、吸入されたエアロゾル微粒子画分（ＦＰＦ）が７５％である場合、薬物の約７５％が肺に堆積した（及び、約２５％は呑み込まれ、続いて、８０％が尿に分泌された腸から吸収された）ことが仮定され得る。６３ｍｇの送達用量（尿中分泌によって測定されるように）のこれらの２つの計算を統合すると、約４７ｍｇは、肺に送達される、吸入されたエアロゾルのピルフェニドンの量となる（実際のＲＤＤ；６３ｍｇ及び７５％のＦＰＦの生成物として計算される）。その後、このＲＤＤは、肺組織濃度を含めて、様々な計算において使用され得る。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法又はシステムは、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の薬物動態の特性を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法又はシステムは、実施例６及び７におけるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の薬物動態の特性を提供する。

＜実施例＞
＜実施例１：ピルフェニドン製剤＞
ピルフェニドンの組成物の制限的でない例は、表１−１乃至表１−１１に記載されたものを含む。

幾つかの実施形態において、ピルフェニドンは、約４．０乃至約８．０のｐＨ範囲に亘って、１７ｍｇ／ｍＬまでの水溶解度を示した。しかしながら、この（及びより低い）濃度では、噴霧化された溶液（そうでなければ低張溶液）の吸入の際に急性の耐性を改善するために、塩添加が必要とされることが測定された。浸透圧を処理するために、ＮａＣｌ又はＭｇＣｌ_２を加えた。幾つかの実施形態において、ＮａＣｌの追加は、急性の耐性を改善したが、製剤を不安定にし、結果として周囲の保存の際に、沈澱反応を生じさせた。幾つかの実施形態において、ＭｇＣｌ_２の追加が、許容可能な範囲内の重量オスモル濃度を備えたこの濃度で、安定した、可溶性溶液を維持することが測定された。制限的でない例によって、ピルフェニドンが１５ｍｇ／ｍＬ（又は８１ｍＭ）である場合、８１ｍＭのＭｇＣｌ_２は、マグネシウム対ピルフェニドンの１：１のモル比を提供する。この効果もまた、マグネシウム対ピルフェニドンの１：１及び１：２のモル比を備える、様々なピルフェニドンの濃度で観察されたが、マグネシウム対ピルフェニドンの０．２５：１以下、又は１：０．３３以上の比では、それぞれ観察されなかった。この効果は、ｐＨ４．０及びｐＨ５．８で５ｍＭ乃至５０ｍＭのクエン酸緩衝液、及びｐＨ６．２、ｐＨ７．３、及びｐＨ７．８で５ｍＭ乃至５０ｍＭのリン酸緩衝液において観察された。他の観察は次のものを含んでいる：１）両方の緩衝系の製剤は、金属味、苦味及び喉の刺激を示した；２）０．１から０．７ｍＭまでのサッカリンナトリウムは、これらの製剤を矯味することが要求された；３）０．６ｍＭのサッカリンナトリウムは、最良の濃度であり、リン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の風味を、１：１のモル比のものよりも多く改善した；４）サッカリンナトリウムのないクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比と同等であった；５）０．２ｍＭのサッカリンナトリウムを含むクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比と同等であった；６）０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比と同等であった；７）及び、ｐＨ６までのいずれかの緩衝系におけるピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比を溶解するのに必要とされる時間の４０％以内で溶解される、ピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比。この効果は、ｐＨ８まででは観察されなかった。

＜実施例２：緩衝液及びｐＨの効果の発展研究＞
クエン酸及びリン酸緩衝液中のピルフェニドンの溶解度を調べた（表２）。ピルフェニドン（２５０ｍｇ）を、水又は水単独中の５ｍＬの緩衝液で再構成し、超音波処理とボルテックスで完全に混合した。サンプルを一晩、室温で攪拌した。サンプルを視覚的に検査し、外観を記録し、遠心分離し、任意の未溶解の材料を沈殿させ、そして上清を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通し、シリンジを介して取り除いた。濾過されたサンプルを、次の点に関して試験した：外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、重量オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、及びＲＰ−ＨＰＬＣによるピルフェニドン濃度及びピルフェニドン％純度。残留する濾過されたサンプルを、ガラスバイアルで３つの等しい容積に分け、２５℃／６０ＲＨ、４０℃／７５ＲＨ、及び冷蔵に置いた。サンプルを、アルミホイルで覆い、光曝露を少なくした。第一夜のインキュベーションの後、サンプルを、変色又は沈澱生成の任意の兆候のために、簡潔に、視覚的に調査した。

表２は、記載された条件下において観察されたピルフェニドンの溶解度を示す。

＜実施例３：共溶媒及び界面活性剤の効果＞
追加された共溶媒（エタノール、プロピレングリコール、又はグリセリン）及び界面活性剤（ポリソルベート８０又は臭化セチルピリジニウム）の存在する状態でのピルフェニドンの溶解度を調査した。水性のビヒクルの緩衝液タイプ、強度、及びｐＨを、緩衝液／ｐＨの効果の研究結果（実施例２）からの結果に基づいて選択する。ピルフェニドン（３７５ｍｇ）を、表３に示される５ｍＬの各溶媒系で再構成する。

各々のサンプルを一晩、室温で攪拌した。サンプルを、視覚的に検査し、外観を記録した。サンプルを、遠心分離し、任意の未溶解の材料を沈殿させ、そして上清を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通し、シリンジを介して取り除いた。濾過されたサンプルを、次の点に関して試験した：外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、重量オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、及びＲＰ−ＨＰＬＣによるピルフェニドン濃度及びピルフェニドン％純度。残留する濾過されたサンプルを、ガラスバイアルで３つの等しい容積に分け、２５℃／６０ＲＨ、４０℃／７５ＲＨ、及び冷蔵に置いた。サンプルを、アルミホイルで覆い、光曝露を少なくした。インキュベーションの第一夜の後、サンプルを、変色又は沈澱生成の任意の兆候のために、簡潔に、視覚的に調査した。

エタノール（ＥｔＯＨ）及びプロピレングリコール（ＰＧ）の両方は、ピルフェニドンの飽和溶解度を増加させる。エタノール及びプロピレングリコールはともに、ピルフェニドンの飽和溶解度を増加させる際の、相加効果を有する。

選択された製剤を、味の試験及び喉の刺激及び又は咳嗽反応のための重量オスモル濃度の測定及び噴霧化の対象とした。表４は、これらの結果を示す。

表４からの結果は、共溶媒含有製剤が、比較的高い重量オスモル濃度を含むことを示す。意外なことに、これらの高いオスモル溶液は、乏しい吸入の耐性を示さない。８％（ｖ／ｖ）以内のエタノールと１６％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールとを含む溶液は、最小限の苦い後味を備える甘味、最小限の喉の刺激、及び咳嗽反応の最小限の刺激を有する。共溶媒を欠く製剤を、約１５ｍｇ／ｍＬに限定する。これらの同じ製剤は、苦い、わずかに金属味を示した。意外なことに、共溶媒を可能にする高濃度のピルフェニドン製剤（制限的でない例により、４４ｍｇ／ｍＬまで）は、これらの乏しい味の特徴を示さない。

飽和ピルフェニドン製剤は、試験条件下で２乃至５日まで安定しているように見えた。しかしながら、すべての場合に、ピルフェニドンは、最終的に再度結晶化した。この再結晶化を、サンプルの前濾過によって阻害しなかった。この観察から、飽和よりも低いピルフェニドンの濃度を、調査した。８５％の飽和ピルフェニドンの濃度をいくつかの温度に曝露した。これらの結果を表５に示す。

表５からの結果は、これらの８５％のピルフェニドンの飽和製剤が、４℃に至るまで（少なくとも次の一晩の培養で）、再結晶化しないことを示す。これらの結果は、これらの製剤が４℃に至るまで周期的な曝露よりも残存し、冷凍したとしても、攪拌なしに再溶解するであろうことを示唆する。

追加の研究は、安定性評価のために最適化された共溶媒の強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５中でピルフェニドンの安定性を試験した。標的の濃度は、各々の特定された共溶媒の濃度で可能なおよそ８５％の飽和濃度を表す。２つの追加の製剤が、特定の製剤中の１ｍｇ／ｍＬでのピルフェニドンの安定性を試験した。ピルフェニドン（量は表６に概説される）を、記載されるように１００ｍＬのビヒクルで再構成し、攪拌によって完全に混合した。サンプルを、完全に溶解されるまで攪拌した。一旦溶解すると、サンプルを０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。

サンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。各々の製剤の約５．０−ｍＬのアリコートを、適切な閉鎖（２０ｍｍの栓）を備えた高位規格（ｃｌａｓｓＡ）のガラスの６ｍｌの容器に移した。少なくとも８の容器を、２５℃／６０ＲＨで直立方向で維持し、そして別の８つの容器を、４０℃／７５ＲＨで維持する。各々の製剤につき１つの容器を、次のものをテストすると共に、最初の評価、ｔ＝０に使用した：外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、ピルフェニドンアッセイ（％のラベル表示として報告される）のためのＨＰＬＣ＝ＲＰ−ＨＰＬＣ、及び個々の不純物（％のピルフェニドン及びＲＲＴとして報告される）。安定した時点の試験は、外観、及びピルフェニドンアッセイ（％のラベル表示として報告される）並びに個々の不純物（％のピルフェニドン及びＲＲＴとして報告される）を評価するであろう。

各々の異なる製剤については、サンプルを、表７に示されるスケジュールに従って試験する。

選択された製剤を、ラットの肺へのエアロゾル送達の後の薬物動態学的分析のために調製した。これらの研究において、肺、心臓、腎臓、及び血漿の組織のサンプルを、ピルフェニドン及び代謝産物の含有率のために分析した（表１６乃至１９）。この研究のために調製された製剤を、表９に概説する。簡潔には、この研究は、最適化された共溶媒の強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５中でピルフェニドンを調製した。各製剤での標的濃度は、１２．５ｍｇ／ｍＬである。ピルフェニドン（表９に記載されるような量）を、記載されるように３０ｍＬのビヒクルで再構成し、攪拌によって完全に混合した。完全に溶解するまで、サンプルを攪拌した。一旦ピルフェニドンが完全に溶解すると、製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。濾過されたサンプルを、ＨＰＬＣによって分析した。

その後、サンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。製剤を、適切な閉鎖（２０ｍｍの栓）を備えた高位規格（ｃｌａｓｓＡ）のガラス容器（およそ１０ｍＬ）に移した。

＜実施例４：噴霧化デバイスの性能＞
選択された製剤を、噴霧化デバイスのエアロゾル特性評価のために調製する。簡潔には、この研究は、最適化された共溶媒強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５中でピルフェニドンを調製した。これらの製剤を、表１０に概説する。ピルフェニドン（表１０にリストされるような量）を記載されるように再構成し、攪拌によって完全混合した。各々のサンプルを、完全に溶解するまで、攪拌した。一旦完全に溶解されると、製剤を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。濾過したサンプルを、ＨＰＬＣによって分析した。

各々のサンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。表１０に記載されるように、各々の製剤を、適切な閉鎖を備えた高位規格（ｃｌａｓｓＡ）のガラス容器に移した。

＜ＰｈｉｌｉｐｓＩ−ｎｅｂ（登録商標）ＡＡＤシステム＞
エアロゾル分析のために、各々のＩ−ｎｅｂ呼吸駆動型噴霧器の３つのユニットを、各々のデバイス／製剤の組み合わせについて３通り、試験した。ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒのエアロゾル粒径測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、質量中央径（ＭＭＤ）、スパン、細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）、出力速度（毎秒ｍｇ製剤）、噴霧化された容積、送達された容積（ＦＰＦの範囲での用量の容積）、呼吸に適した送達用量（ｍｇ送達されたピルフェニドンの容積）であった。エアロゾルの出力を、１．２５Ｌの換気の容積を用いて、５秒の吸入、２秒の吐き出しの呼吸パターンを使用して測定した。その結果を表１１に示す。

＜ＰＡＲＩｅＦｌｏｗ（登録商標）−３５ヘッド＞
エアロゾル分析のために、３５−ヘッドを含む各々のｅ−Ｆｌｏｗ噴霧器の３つのユニットを、各々のデバイス／製剤の組み合わせについて２通り、試験した。ＩｎｓｉｔｅｃＳｐｒａｙｔｅｃＬａｓｅｒＰａｒｔｉｃｌｅ測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、容積測定の中央径（ＶＭＤ）、幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）、用量を噴霧化する時間（持続時間）、噴霧化後に残留する用量（死容積）、及び細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）であった。各製剤の４ｍＬを試験した。その結果を表１２に示す。

＜ＡｅｒｏｇｅｎＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ＞
エアロゾル分析のために、２と４の間のユニットの、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ−Ｘコントローラを備えた各々のＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ噴霧器を、各々の製剤で試験した。ＭａｌｖｅｒｎＳｐｒａｙｔｅｃｈエアロゾル粒子測定器を使用して、粒径及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、容積測定の中央径（ＶＭＤ）、幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）、用量を噴霧化する時間（持続時間）、噴霧化後に残留する用量（死容積）、及び細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）であった。各々の製剤の１ｍＬを試験した。その結果を表１３に示す。

＜実施例５．処理温度の発展研究＞
この研究は、この温度及び飽和溶解度での安定性を良く理解するために、水溶液中のピルフェニドンの上記の周囲温度の安定性を試験した。この情報を、本発明の製造工程の実施形態において利用してもよく、ここで、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの追加の存在下又はその後で、高温のピルフェニドンの水溶解、及びその後の周囲温度への冷却は、周囲温度の溶解のみ（ａｍｂｉｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌｏｎｅ）よりも高いピルフェニドンの飽和溶解度を提供する。このプロセスにおいて、追加された共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンは、冷却プロセス中に、高温で溶解されたピルフェニドンを安定させ、長期保存のための安定した、高濃度の、周囲温度の製剤を提供し得る。あるいは、追加された共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンは、周囲温度の溶解のみよりも大きな、溶液中で維持するための可溶性のピルフェニドンへのアクセスを提供し得る。あるいは、高温の溶解を、製造プロセスの実施形態へ統合して、溶解時間を減らし、及び／又は溶解時間及び溶解の程度に対するロット間の結晶構造、無形質の内容物、及び多形変動性の効果を減らし得る。

製剤を、表１１に記載されるように調製した。簡潔には、この研究は、エタノール、プロピレングリコール、及び／又はポリソルベート８０の存在下で、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５中で２５０ｍｇのピルフェニドンを調製した。各々の製剤の最終的な容積は、５ｍＬであった。ピルフェニドン（表１１にリストされるような量）を、記載されるように再構成し、攪拌によって完全に混合した。各々のサンプルを完全に混合し、一晩６０℃で攪拌した。６０℃から２５℃までの急冷及び段階的な冷却を行った。ＨＰＬＣ分析を、一晩のインキュベーション後に、及び２５℃への冷却の後に得られたサンプルについて行った。ＨＰＬＣ分析の前に、製剤を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。この評価のための結果を、表１４に示す。

表１４における結果は、ピルフェニドンを６０℃に加熱することは、５０ｍｇ／ｍＬまで、又は潜在的にそれを超えた、十分な溶解を可能にすることを示す。この溶解された材料の２５℃までの急冷は、急速な再結晶につながった（示されないデータ）。２５℃までの緩やかな冷却（さらに温度を下げる前に、各々のプロセスで生じる温度平衡とともに、６０℃から４０℃、３０℃、そして２５℃まで段階的に）は、ピルフェニドンを、各々の溶液が最終的に再結晶化する前の数時間、約５０ｍｇ／ｍＬで溶液中にとどまらせることを可能とする。再結晶前（３０℃で、又は２５℃で平衡の後のいずれか）に、各々の製剤を濾過することは、著しく延長（ｅｘｔｅｎｄ）せず、又は再結晶化を防がなかった。ピルフェニドンの溶解時間は、加熱により減らされ、溶解プロセスの間にこの温度で安定しているように見える。したがって、ピルフェニドン製剤を加熱することは、製造プロセスの実施形態において有益かもしれず、周囲温度で観察された、より遅い溶解を克服し得る。

＜実施例６：薬物動態及び肺の組織分布＞
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００から３５０グラム）に、経口（経管栄養）又はエアロゾル（気管内のＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙの噴霧カテーテル）の経路のいずれかによって、ピルフェニドンを投与した。経口投与のために、５０ｍｇのピルフェニドンを、０．５％のＣＭＣを含む、３．３３ｍＬの蒸留水中で、１５ｍｇ／ｍＬの終末濃度へ溶解した。溶液を、すべての結晶が溶解するまで、ボルテックスした。ラットに、７０ｍｇ／ｋｇのピルフェニドン（１．４ｍＬまで）を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．１６時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２、４時間後及び６時間後に得た。肺組織のサンプルについては、８つの追加のラットにも、経口経路によって７０ｍｇ／ｋｇを投与した。肺を、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．５時間後、２時間後及び４時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺組織として定量化した。エアロゾル投与については、６０ｍｇのピルフェニドンを、８１ｍＭのＭｇＣｌ_２を含む、１０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ６．２に溶解した（１：１のピルフェニドン対マグネシウム）。ラットに、噴霧カテーテルによって、５ｍｇ／ｋｇのピルフェニドン（１００μＬまで）を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．１６時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後及び６時間後に得た。肺組織のサンプルについては、８つの追加のラットにも、経口経路によって７０ｍｇ／ｋｇを投薬した。肺を、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．５時間後、２時間後及び４時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表１５に示す。

＜実施例７：共溶媒の製剤の薬物動態及び組織分布＞
共溶媒の製剤（表９に記載される）の薬物動態及び組織分布を評価するために、３通りのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０乃至４００グラム）に、ボーラスのエアロゾル（気管内のＰｅｎｎＣｅｎｔｕｒｙの噴霧カテーテル）によって、ピルフェニドンを投与した。ラットに、噴霧カテーテルによって、約４ｍｇ／ｋｇ（１５０μＬまで）のピルフェニドンを投薬した。血漿サンプル、及び全肺、心臓及び腎臓を、投与前、及び投与の０．０３３時間後、０．０６７時間後、０．１時間後、０．１６７時間後、０．３３３時間後、０．６６７時間後、１．０時間後、１．５時間後、２時間後及び２．５時間後に得た。材料を抽出し、μｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺、心臓、又は腎臓の組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表１６から１９に示す。これらの研究において、有害事象は示されなかった。

共溶媒の組織分布への効果の研究からの結果は、１６％のプロピレングリコールを備えた８％までのエタノールの存在が、０．４％の塩化ナトリウム製剤と比較して、組織又は血漿の薬物動態的特性を変化させることを示す。さらに、これらの結果は、５−カルボキシ−ピルフェニドン（主要なピルフェニドンの肝臓代謝物）の遅発性出現を示す。肺組織からのピルフェニドンの最初の迅速除去と、血漿中のピルフェニドンの並列出現（ｐａｒａｌｌｅｌａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の比較は、直接の経肺投与が、ピルフェニドンの全身投与のために優れた経路であり得ることを示唆する。５−カルボキシ−ピルフェニドンの代謝物の遅発性出現は、この代謝産物が、肺への直接のエアロゾル投与の後に、肺及び他の組織へのピルフェニドンの再循環のための標識として役立つという仮説を支持する。さらに、表１５及び１６で示唆され、図１及び表２０でモデル化されたデータによって支持されるように、再循環されるピルフェニドンは、潜在的有効性の、肺及び他の組織中で長期間、高められたピルフェニドンのレベルを支持するのに、恐らく重要である。

噴霧器からの１０乃至１２分間の噴霧投与の後の、ピルフェニドンのヒトの肺の組織分布及び関連した薬物動態を理解するために、ボーラスの噴霧カテーテル投与の後の、計測されたラットの薬物動態及び肺の組織分布のデータを計量した。簡潔には、相対成長率を使用して、ラットのエアロゾルの肺のデータ及び血漿の送達を、ヒトに対して計量した。ラットのデータを、表１６及び１７から得た。相対成長率は、ＵＳＦＤＡＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ−ＥｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅＭａｘｉｍｕｍＳａｆｅＳｔａｒｔｉｎｇＤｏｓｅｉｎＩｎｉｔｉａｌＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎＡｄｕｌｔＨｅａｌｔｈｙＶｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｊｕｌｙ，２００５、及びＣａｌｄｗｅｌｌｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２００４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２，ｐｐ．１３３−１４３において確立されるパラメーターを使用した。比較のため、経口投与から結果として生じる、ヒト血漿の薬物動態のデータを、Ｒｕｂｉｎｏｅｔａｌ．，２００９で直接得た。経口のデータについては、摂食状態のヒトのデータを使用した。血漿のピルフェニドンをエアロゾル投与から送達する場合の、血漿のピルフェニドンの薬物動態をモデル化するために、絶食状態のヒトからの薬物動態データを使用した（Ｒｕｂｉｎｏｅｔａｌ．，２００９）。吸入されたエアロゾル由来の血漿のピルフェニドンレベルを、５，０００ｍＬの全血液量に対して、吸入された、呼吸に適して沈着したピルフェニドンの、仮定された１００％の生物学的利用能に基づいて計算した。肺の組織分布及び薬物動態に対する血漿由来のピルフェニドンの寄与（経口又はエアロゾルの吸入投与のいずれかから）は、血漿のピルフェニドンの５０％を肺組織に送達した、任意の所定の時間で仮定した。実施例によって、１０μｇ／ｍＬの血漿レベルは、肺組織に対して５μｇ／グラムのピルフェニドンに寄与した。この分析の結果を、図１及び表２０に示す。

エアロゾル送達のパラメーター（ａｅｒｏｓｏｌｄｅｌｉｖｅｒｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は、高効率で、メッシュベースの噴霧器における、表１０の製剤の特性に基づいた。呼吸に適した送達用量（ＲＤＤ）は、細粒分（ＦＰＦ、％＜５ミクロン）及び吸入された質量の生成物によって計算された。約１１０ｍｇのＲＤＤを、５ｍＬのデバイスに充填された用量の、４０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（２００ｍｇの充填された用量）から計算した。ＦＰＦ及び吸入された質量は、それぞれ８５％及び６７％であった。吸入された質量を、呼吸パターンに基づいて計算した。１：１の吸入：ｅＦｌｏｗデバイス及び３５ヘッドを使用する呼気呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の２秒の吸入）は、約６７％の吸入された質量を生産すると予想される。このことから、２：１の呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の４秒の吸入）は、約７４％と約８０％の間の吸入された質量を生成し得る。７４％の吸入された質量及び８５％のＦＰＦを使用して、２００ｍｇのデバイスを充填した用量は、約１２５ｍｇのＲＤＤを生成し得る。同様に、８０％の吸入された質量は、２００ｍｇのデバイスを充填した用量から約１３６ｍｇのＲＤＤを生成し得る。継続して、３：１の呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の６秒の吸入）は、約８０％と約８７％の間の吸入された質量を生成し得る。８７％の吸入された質量及び８５％のＦＰＦを使用して、２００ｍｇのデバイスを充填した用量は、約１４８ｍｇのＲＤＤを生成し得る。幾つかの実施形態において、ＲＤＤを、追加の手段：制限的でない例によって、デバイスを充填した容積を変化させること、及び／又は製剤のピルフェニドン濃度を変化させることによって、さらに増加させ、又は減少させ得る。幾つかの実施形態において、製剤濃度を５０ｍｇ／ｍＬに増加させること、及び５ｍＬのデバイスを充填した容積を使用することは、２５０ｍｇのデバイスを充填した用量を提供するであろう。８５％のＦＰＦ及び約６７％の吸入された質量を使用すると、２５０ｍｇのデバイスを充填した用量は、約１４２ｍｇのＲＤＤを生成し得、７４％の吸入された質量は、約１５７ｍｇのＲＤＤを生成し得、８０％の吸入された質量は、約１７０ｍｇのＲＤＤを生成し得、そして、８７％の吸入された質量は、約１８５ｍｇのＲＤＤを生成し得る。追加の用量の段階的拡大は、ピルフェニドン製剤への増加した共溶媒の追加により可能となる。同様に、用量の段階的縮小は、減少したデバイスを充填した用量（減少した容積及び／又は減少したピルフェニドン製剤の濃度）及び／又はそれほど効率的でない呼吸パターンで可能である。相対成長率は、動物とヒトの間の薬物動態のパラメーター、及び投薬量スケーリングを予想するために確立された手段である一方、相対成長率によって予想される期間よりも十分に長く肺に残る、ヒトに吸入される治療を支持する先例が存在する。この可能性もまた、より長い肺のピルフェニドンの滞留時間を結果として生じさせ、減少した血漿曝露に転換し得る。

上記の様々な実施形態を組み合わせ、さらなる実施形態を提供することができる。この明細書において参照される米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許の出版物の全ては、引用によって、それら全体において、本明細書に組み込まれる。またさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願、及び出版物の概念を利用するのに必要な場合、実施形態の態様は、修正され得る。これらの、及び他の変更は、上記の詳細な記載に照らして、実施形態に対してなされ得る。一般に、以下の請求項において、使用される用語は、請求項を明細書及び請求項において開示される特定の実施形態に制限するように解釈されるべきではないが、そのような請求項が権利を与えられるものの同等物の十分な範囲に沿って、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、請求項は、本開示によって制限されない。

Claims

間質性肺疾患及び／又は肺線維症の予防及び／又は処置のための、ヒトの肺に投与するための水性の医薬組成物であって、該医薬組成物は、
ピルフェニドン、
水、及び
共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、塩、及び緩衝剤から選択される１以上の追加の成分
を含み、
ここで、ｐＨはｐＨ４．０とｐＨ８．０の間にあり、ピルフェニドンの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬと１００ｍｇ／ｍＬの間にある、ことを特徴とする水性の医薬組成物。
噴霧吸入による肺への投与のために、噴霧吸入に適していることを特徴とする請求項１に記載の水性の医薬組成物。
水性の医薬組成物は、クエン酸塩緩衝剤又はリン酸塩緩衝剤を含む、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の水性の医薬組成物。
水性の医薬組成物の水溶液の重量オスモル濃度は、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、ことを特徴とする請求項１、２、又は３のいずれかに記載の水性の医薬組成物。
水性の医薬組成物は、等張化剤から選択される１以上の塩を含み、及び／又は、水性の医薬組成物はサッカリンを含む、ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の水性の医薬組成物。
０．５ｍＬから６ｍＬの請求項１乃至５のいずれか１つに記載の水溶液を含む、液体噴霧器での使用に適した水性の医薬組成物の単位用量を含有する製剤であって、
水溶液中のピルフェニドンの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬまでである、ことを特徴とする製剤。
水溶液は、共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、塩、及び、緩衝液から選択される１以上の追加の成分をさらに含み、
水溶液の浸透圧は、５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである、ことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
液体噴霧器での使用に適した容器中の請求項６−７のいずれかに記載の製剤を含むキット。
噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜式の噴霧器、多くの孔を備えた振動性のメッシュ又はプレートを含む噴霧器、あるいは、振動発生器と水性チャンバーを含む噴霧器であり；液体噴霧器は：
（ｉ）ヒトに投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成する、
（ｉｉ）１．０μｍから２．５μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、
（ｉｉｉ）
ａ）高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度である、１μｍから５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、
ｂ）１μｍから５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、及び／又は、
ｃ）１μｍから５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）
を提供する、
（ｉｖ）少なくとも３０％の、液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、及び／又は、
（ｖｉ）ヒトに水溶液の少なくとも２５％を与える、ことを特徴とする請求項２に記載の水性の医薬組成物。
ヒトの気道に請求項１記載の水性の医薬組成物を投与するための吸入システムであって、
前記吸入システムは、
（ａ）０．５ｍＬから６ｍＬのピルフェニドンの水溶液と、
（ｂ）高効率の液体噴霧器を含む、ことを特徴とする吸入システム。
ピルフェニドンの水溶液は請求項１−５のいずれか１つに記載の水溶液である、ことを特徴とする請求項１０に記載の吸入システム。
高効率の液体噴霧器は：
（ｉ）ヒトに投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成する、
（ｉｉ）１．０μｍから２．５μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、
（ｉｉｉ）
ａ）高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度である、１μｍから５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、
ｂ）１μｍから５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、及び／又は、
ｃ）１μｍから５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）
を提供する、
（ｉｖ）少なくとも３０％の、液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、及び／又は、
（ｖｉ）ヒトに水溶液の少なくとも２５％を与える、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の吸入システム。
肺線維症が特発性肺線維症であることを特徴とする、請求項１記載の水性の医薬組成物。