JP6904929B2 - エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年1月31日に出願された「AEROSOL PIRFENIDONE AND PYRIDONE ANALOG COMPOUNDS AND USES THEREOF」と題された米国仮特許出願第61/438,203号、2011年7月15日に出願された「AEROSOL PIRFENIDONE AND PYRIDONE ANALOG COMPOUNDS AND USES THEREOF」と題された米国仮特許出願第61/508,542号、2011年11月14日に出願された「AEROSOL PIRFENIDONE AND PYRIDONE ANALOG COMPOUNDS AND USES THEREOF」と題された米国仮特許出願第61/559,670号、2012年1月6日に出願された「AEROSOL PIRFENIDONE AND PYRIDONE ANALOG COMPOUNDS AND USES THEREOF」と題された米国仮特許出願第61/584,119号の利益を請求し、これらはすべてそのまま引用されることによって本明細書に組み入れられる。
幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第2の抗線維症薬を含む。幾つかの実施形態では、組成物は肺送達に適した第2の抗炎症剤を含む。
1.ヒトELFの総量は25mLである。
2.投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量(RDD)に依存し、RDDは、直径5ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
3.典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、または、定量吸入の装置のRDDは、10%から70%まで変動する。幾つかの実施形態では、RDDが70%よりも大きく、10%よりも小さな、高効率または抵抗率の装置が熟慮される。
4.経口投与後の血漿ピルフェニドンまたはピリドンアナログの半減期は、およそ2.5時間である。幾つかの実施形態では、腸吸収はこの規則(vule)に影響を与えるが、このモデルの典型的な目的のため、吸入送達後の肺ELFのピルフェニドン半減期は、経口投与後に2分の1になると仮定する(例えば2.5時間/2=1.25時間)。半減期値は、ピルフェニドンの静脈内投与が経口投与後に約2分の1の肺ELF半減期を結果としてもたらすことを示す測定値によって支持されてもよい。
5.幾つかの実施形態では、5mcg/mLの肺ELFレベルは、有効性の下限であってもよい。および、
6.801mgの経口ピルフェニドンは、4時間にわたって5mcg/mLまたは5mcg/mLよりも大きな血漿レベル(ヒト測定値)をもたらす。経路を比較する目的のために、このモデルは、経口投与後のELFのピルフェニドン値が、血漿と同じ持続時間にわたって、5mcg/mLまたは約5mcg/mLの肺ELFのままであると仮定する。
1.5mcg/mLを作るために、25mLのELFに送達されたMcgピルフェニドン=125mcg
2.30%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は416mcg(125mcg/0.3=416mcg)である。
3.50%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は250mcg(125mcg/0.5=250mcg)である。
4.70%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は179mcg(125mcg/0.7=179mcg)である。
各々1.25時間の3.2半減期の間これらの値でまたはこれらの値以上で維持するために補正する(1.25時間の肺半減期を備えた、5mcg/mLまたは5mcg/mL以上で4時間=3.2半減期)
5.30%のRDD効率について、3.2半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限(この場合は416mcg)を維持するのに必要な単位投与量は、3994mcgである。
6.50%のRDD効率について、3.2半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限(この場合は250mcg)を維持するのに必要な単位投与量は、2400mcgである。
7.70%のRDD効率について、3.2半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限(この場合は179mcg)を維持するのに必要な単位投与量は、1718mcgである。
1.成人の肺の総湿重量は、約685〜1,050グラム(計算のため、控え目に約1,000グラムとする)である。
2.成人の肺血液量は約450mLである。
3.成人の肺の組織重量は、控え目に1,050グラムの湿重量から450mLの血液重量(密度を1.0と仮定する)を引いて、600グラムと等しい。
4.幾つかの実施形態では、マウスにピルフェニドンを静注後に、
−血漿ピルフェニドンTmaxは肺Tmaxと同等である。
−40mg/kgの静脈内投与は、約55mcg/mLの血漿Cmaxと、30mcg/グラム湿重量の肺Cmaxをもたらす。
−控え目に、血液は、肺の湿重量の約40%を占める。実施形態によっては、血漿および肺のTmaxが同等であるとすれば、その結果として、湿った肺で測定された30mcg/gのピルフェニドンのほとんどが、血液の存在によることになる。控え目に、血液が肺の湿重量の約40%を占める場合、測定された肺重量中の約22mcg/グラムのピルフェニドンの血漿Cmaxの40%(または、55mcg/mL Xの40%)は、血液によるものである。湿った肺Cmaxとこの数の間の差をとる(または、30mcg/gから22mcg/gを引く)と、約8mcg/gが肺組織内にある。
−血漿半減期よりも約45%長い測定された湿った肺の半減期が考慮されてもよい。湿った肺のピルフェニドンの約40%以上が血中にあるという議論を取り上げると、実際の肺組織の半減期は血漿よりも45%も長い。
5.55mcg/mLの血漿Cmaxが約8mcg/グラムの肺組織Cmaxをもたらすという上記の観察と計算から、ヒトに対する以下の比較がなされ得る。
−当初の仮定に従うと、ヒトの有効性の下限は、5mcg/mLの血漿ピルフェニドンである。
−上記の比率(55mcg/mLの血漿は、8mcg/グラムの肺組織を結果としてもたらす)がヒトにも当てはまると仮定すると、55mcg/mLで割られた5mcg/mLは約9.1%である。
8mcg/グラムの9.1%は、約0.7mcg/グラムである。
−これを一緒にすると、5mcg/mLの血漿ピルフェニドンは、0.7mcg/グラムの肺組織ピルフェニドンを結果としてもたらすこともある。したがって、約0.7mcg/グラムの肺組織ピルフェニドンは、有効性の下限である。
6.投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量(RDD)に依存する。RDDは、直径5ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
7.典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、または、定量の吸入装置のRDDは、10%から70%まで変動する。RDDが70%よりも大きく、10%未満である高効率および低効率の装置も存在する。
8.上に議論されるように、肺組織ピルフェニドン半減期は、静脈内に送達された血漿ピルフェニドン半減期よりもはるかに(2−4倍も、または、2−4倍以上)長い。経口投与後の血漿ピルフェニドン半減期は、およそ2.5時間である。しかしながら、継続的な腸吸収はこの数に影響を与え、ゆえに、静脈内送達後よりもはるかに長い。したがって、このモデルの目的のために、吸入送達後の肺組織ピルフェニドン半減期は、経口投与後と同等である(例えば2.5時間)と考えられる。
9.上記の観察と計算から、肺組織内での有効性の下限は8mcg/グラムである。
10.801mgの経口ピルフェニドンが4時間にわたって5mcg/mLまたはそれよりも大きなヒト血漿レベルをもたらすことと、5mcg/mLの血漿が0.7mcg/グラムの肺組織ピルフェニドンをもたらすことを組み合わせると、経口または鼻腔内の吸入によって送達されるものは、経口投与に対する同等の肺線維症への有効性に関して、少なくとも4時間、0.7mcg/グラムまたはそれ以上の肺組織ピルフェニドンでなければならない。
1.0.7mcg/グラムを作るために、1000グラムの湿肺組織(血液プラス肺組織)に送達されたMcgピルフェニドン=700mcg。
2.30%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は2,333mcg(700mcg/0.3=2,333mcg)である。
3.50%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は1,400mcg(700mcg/0.5=1,400mcg)である。
4.70%のRDD効率に基づいて、必要とされる単位投与量は1,000mcg(700mcg/0.7=1,000mcg)である。各々2.5時間の2半減期の間これらの値でまたはこれらの値以上で維持するために補正する(2.5時間の肺半減期を備えた、0.7mcg/グラムまたはそれ以上での湿肺組織で4時間=1.6半減期)
5.30%のRDD効率について、1.6半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限(この場合は2,333mcg)に適合するのに必要な単位投与量は、3,733mcgである。
6.50%のRDD効率について、1.6半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限(この場合は1,400mcg)に適合するのに必要な単位投与量は、2,240mcgである。
7.70%のRDD効率について、1.6半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限(この場合は1,000mcg)に適合するのに必要な単位投与量は、1,600mcgである。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、肺線維症を処置し、肺線維症の進行を遅らせ、または、肺線維症を防ぐことができる。幾つかの実施形態では、肺線維症は、間質性肺線維症を含んでいる。障害のこの群は、深部の肺組織の瘢痕化、息切れや機能的な肺胞の欠如につながること、したがって、酸素交換を制限することによって特徴づけられる。病因は、無機性および有機性の粉末、ガス、煙霧、および、蒸気の吸入、薬物の使用、放射線への曝露、および、過敏性肺炎のような障害の進行、炭坑夫塵肺症、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、および、遺伝因子を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、腎線維症を処置する、腎線維症の進行を遅らせる、または、腎線維症を防ぐことができる。腎線維症は、慢性感染症、結石による尿管の閉塞、悪性高血圧症、放射線療法、移植拒絶反応、重度の糖尿病状態、または、重金属への長期間の曝露の結果として進行することもある。加えて、特発性の糸球体硬化症および間質性腎線維症は、子どもと成人で報告されている。腎線維症は、腎機能の全体的な機能低下によく関連付けられる。研究によると、経口ピルフェニドンは、ラットにおける糖尿病誘発後に、重金属の負荷(heavy metal challenge)と線維症の逆転に対する保護効果を提供することが示されている。さらに、ラットの腎臓の一部摘出後の腎線維症におけるピルフェニドンの抗線維作用も示された。加えて、経口ピルフェニドンを投与する臨床研究によると、巣状分節性糸球体硬化症の患者で腎機能の低下が遅れたことが分かった。幾つかの実施形態では、腎臓の血管が肺のすぐ下流にあるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身のコンパートメントを、経口投与に関連するさもなければ有害な薬物に曝露することなく、様々な医学的な条件または手順に由来する腎線維症を防ぐ、管理する、または、処置するための有効な手段であってもよい。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、心臓および/または腎臓の毒性を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。化学療法剤は、治療中に複数の器官に対する毒性を有する。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性によって制限される。ピルフェニドンでの処置は、減少した死亡率によって評価されるようなドキソルビシン誘発性の毒性の重症度を低下させ、腹腔において回復した流体の量を減少させ、および生化学的および形態学的レベルでの心臓および腎臓の病変の重症度を減少させた。幾つかの実施形態において、心臓および腎臓の脈管構造が、肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入された送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、化学療法誘発性の心臓および/または腎臓の炎症を防ぐか、管理するか、または処置する有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおける化学療法剤または他の治療剤に関連した心臓毒性および/または腎臓毒性の処置に使用される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は心臓線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。慢性高血圧でのような心臓のリモデリングは、筋細胞肥大症および線維症、細胞外マトリックスタンパク質の増加した及び非同一の沈着に関係している。細胞外マトリックスは、筋細胞を連結し、収縮要素を配列し、筋細胞の過剰拡大および破壊を防ぎ、力を伝送し、および断裂を防ぐために引っ張り強度を提供する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下および不整脈のリスクの増加につながる高血圧症の多くのモデルに生じる。筋細胞肥大症よりもむしろ線維症が、障害のある心血管機能における重大な因子であると、それ自体の心臓線維症の逆転によって、心臓機能は正常へと戻り得る。コラーゲン沈着が動態過程であるため、適切な薬物負荷は、既存の線維症を選択的に逆転し、さらなる線維症を防ぎ、それによって、たとえ増加した収縮期血圧が変わらなくても機能を改善し得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、肝線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。肝線維症は、限定しない例の持続的なウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取および自己免疫疾患によって引き起こされた、慢性肝疾患の患者における重度の肝損傷の結果、生じる。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積に関係している。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する非柔組織的な肝細胞である。これらの細胞は、肝線維症における細胞外マトリックスの主な細胞源であることが示された。経口のピルフェニドンが、体重減少の予防、肝臓体重の減少の抑制、組織学的評価によって測定された肝線維症の誘発の抑制、および肝性ヒドロキシプロリンレベルの低下において、ジメチルニトロソアミン誘発性の肝線維症に対する保護効果を提供することを研究は示した。肝臓におけるタイプIコラーゲンおよび形質転換増殖因子ベータのためのmRNAの発現もまた、ピルフェニドン処置によって抑制された。さらに、経口のピルフェニドンを投与する臨床研究は、肝炎Cウイルス関連の肝臓病患者において、線維症の減少および生活の質の向上を示した。まとめると、肝臓脈管構造が肺のすぐ下流となるため、これらの結果は、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、様々な病状または手順から結果として生じる肝線維症を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得ることを示している。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、多発性硬化症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。多発性硬化症は、白質における脱髄性病変および進行性軸索喪失に起因する神経学的欠乏を特徴とする脱髄疾患である。TNFアルファが多発性硬化症の病因に重要な役割を果たすという証拠は、この適応においてピルフェニドンの評価につながった。臨床研究において、経口ピルフェニドンは、プラセボ以上にScripps Neurological Rating Scaleスコアを改善した。さらに、ピルフェニドンは、再発を減少させ、膀胱機能不全の著しい改善に関係した。まとめると、中枢神経系脈管構造が肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、多発性硬化症を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得ることをこれらの研究は示唆する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、COPDを処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。限定しない例による、たばこの喫煙が原因の酸化剤および酸化ストレスは、転写因子の核因子(NF)−κBおよび活性化タンパク質(AP)−1の活性化によって少なくとも部分的に媒介される、肺炎症を促進する。これらは、インターロイキン(IL)−8およびTNFαなどの、COPDに重要であると考えられる、いくつかの遺伝子の発現を調整する。これらの炎症促進性のサイトカインおよびケモキネスは、IL−1βと一緒に、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)およびc−jun NH2末端キナーゼ(JNK)も含むシグナル伝達酵素のファミリーである、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のp38サブグループを強く活性化する。JNKおよびp38のメンバーは、主として炎症およびアポトーシスに関係するサイトカインによって活性化される。MAPKファミリー内では、JNKおよびp38のサブグループの両方は、媒介する炎症促進性の反応に関係するが、p38は、COPDに顕著な役割を果たすと思われる。ピルフェニドンは、TNFアルファおよびp38−ガンマMAPKの両方を阻害すると示された。さらに、p38−ガンマMAPKのサイレンシングは、コルチコステロイドに対するCOPD感受性を回復する可能性を有すると実証された(Mercado et al., 2007)。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいてCOPDの処置に使用される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、COPDまたは関連する病気を防ぐか、管理するか、または処置するための有効な手段であり得る。さらに、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、この適応においてそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療(conjunctive therapy)として機能し得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、喘息を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。TNF−アルファは、接着分子をアップレギュレートし、ムチン分泌を増加させ、気道モデリングを促進するため、喘息において高度に炎症促進性のサイトカインであることが示された。TNF−アルファは、マスト細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、単球、およびマクロファージを含む、気道における大量の細胞によってもたらされる。このサイトカインは、喘息の患者に関連し、喘息の患者において増加されることが示された。抗−TNF−アルファ治療を使用する臨床研究は、有望な結果を生んだ。組換えヒトTNF−アルファ受容体(エタネルセプト)の可溶性の形態を使用する一連の研究において、薬剤は、FEV1を改善し、生活の質を向上させた。抗−TNF−アルファ抗体を投与する別の臨床研究は、喘息悪化(インフリキシマブ)を減少させた。しかしながら、有害事象に関係する問題のために、喘息におけるこれらの治療の将来の研究は行われそうにない。ピルフェニドンがTNF−アルファを阻害すると示されたため、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、喘息または関連する病気を管理するか又は処置するための有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいて喘息の処置に使用される。さらに、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの吸入による送達は、ステロイド抵抗性を示す喘息患者におけるそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療として機能し得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、肺炎症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。ピルフェニドン治療は、抗線維症の効果に加えて抗炎症の効果を有すると示された。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、肺炎症を処置するためにヒトに投与される。肺炎症は、気管支炎、喘息、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および間質性肺炎の症状に関係するか又は寄与する。
緑内障濾過手術の成功は、手術後の創傷治癒の程度および瘢痕組織形成の量に依存する。濾過胞消失は、線維芽細胞が、増殖し、創傷へと遊走し、最終的に瘢痕化および瘻管の閉鎖を引き起こすと生じる。これはしばしば、後の進行性の視神経損傷を有する乏しい術後の眼内圧制御につながる。5−フルオロウラシルおよびマイトマイシンCなどの付属的な抗線維症薬剤の使用は、濾過手術の成功率を著しく改善した。しかしながら、それらの作用の非特異的機構のために、これらの薬剤は、広範囲の細胞死およびアポトーシスを引き起こしかねず、結果的に、重度の術後の低血圧症、水疱漏れ(bleb leaks)、および眼内炎などの、潜在的に視力を脅かす合併症につながる。したがって、代替の抗線維症の薬剤が必要とされる。この目的のために、抗線維症の薬剤、ピルフェニドンまたはピリドンアナログは、有益であることを証明し得る。
インターフェロンベータ−1a(Avonex、Betaseron、またはRebif)、酢酸グラチラマー(Copaxone)、ミトキサントロン(Novantrone)、ナタリズマブ(Tysabri)、メトトレキサート、アザチオプリン(イムラン)、静注用免疫グロブリン(IVIg)、シクロホスファミド(シトキサン)、リオレサール(バクロフェン)、チザニジン(Zanaflex)、ベンゾジアゼピン、コリン作動性薬剤、抗鬱薬およびアマンタジン、との固定された組み合わせで調製され得る。
限定しない例によって、これは、光保護されたバイアル、アンプル、ブリスター、カプセルまたは他の有色の又は光保護された主要な包装によって生じ得る。別の限定しない例によって、これは、アルミニウムなどの副次的な包装または他の光保護されたオーバーポーチ(over−pouch)、箱または他の副次的な包装の使用によって生じ得る。
用語「mg」はミリグラムを指す。
本明細書の他のところにも示されるように、好ましい実施形態において、本明細書に記載されるようなピリドン化合物の製剤に使用するためのピリドン化合物は、ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)またはその塩を含む。様々な実施形態は、ピルフェニドンの使用とともに記載されているが、他のピリドンアナログ化合物、またはその塩が、ピルフェニドンの代わりに使用され得ることが留意される。
ルボキサミド、N−[4−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−5−ホルミル−6−メチル−2−オキソ 1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルフォニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−5−[(メチルアミノ)メチル]−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ 1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(モルホリン−4−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[(2−フリルメチル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[(シアノメチル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]−6−メチル−N―[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、2−メチル−5−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル酢酸、5−メトキシ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(3−メトキシプロポキシ)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、2−メチル−5−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル メタンスルホン酸、5−エトキシ−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(シアノメトキシ)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、2−({2−メチル−5−({[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}オキシ)酢酸エチル、5−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(2−アミノエトキシ)−N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(アセチルアミノ)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N−[4−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−5−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(1−メトキシエチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(2−ブロモ−1−メトキシエチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(1−イソプロポキシエチル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(N1−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、N5−メトキシ−6−メチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ ピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5−メトキシ−N5,6−ジメチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、5−[(2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)カルボニル]−6−メチル−N−[4−(メチルスルフォニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−N5−ピロリジン−1−イル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−N5−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、6−メチル−5−[(4−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−N5−ピペリジン−1−イル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5−(tert−ブチル)−N5,6−ジメチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5−ブチル−N5,6−ジメチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5−エチル−N5−イソプロピル−6−メチル−N3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、5−[N1−(ホルミル−ヒドラジノカルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、N1−[5−(4−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル)−2−メチル−6−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニル]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、5−({2−[(エチルアミノ)カルボノチオイル]ヒドラジノ}カルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、5−(イソオキサゾリジン−2−イルカルボニル)−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸 5−(メトキシ−メチル−アミド)3−[4−(プロパン−2−スルフォニル)−ベンジルアミド]、6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸 3−(4−エタンスルホニル−ベンジルアミド)5−(メトキシ−メチル−アミド)、6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸 3−(4−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド)5−(メトキシ−メチル−アミド)、6−メチル−
2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボン酸 5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]3−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸 4−エタンスルホニル−ベンジルアミド、5−(イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)1,2ジヒドロピリジン−3−カルボン酸 4−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド、5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、N3−(シクロヘキシルメチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(ピリジン−3−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−N3−(2−モルホリン−4−イルエチル)―2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−N3−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−ベンジル−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[(2R)−2−フェニルシクロプロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−N,N,2−トリメチル−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N3−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−N3−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−N3−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(3,4−ジフルオロベンジル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(2−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(3,4−ジクロロベンジル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(ピリジン−4−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N,N,2−トリメチル−6−オキソ−5−[(4−フェニルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N,N,2−トリメチル−6−オキソ−5−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、メチル4−{[({5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}ベンゾアート、5−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−N,N,2−トリメチル−6−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[2−(2−チエニル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(4−フェノキシベンジル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−(3−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−フェノキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−N3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−N5,N
5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−(4−シアノベンジル)−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−N3−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、N3−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−N5,N5,6−トリメチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド、5−シクロプロピル−6−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、6−メチル−5−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキサミド、5−(4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−6−メチル−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、5−シクロプロピル−6−メチル−N−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、(2S)−2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、(2S)−2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパン酸、プロピル2−(3,5−ジヨード−4−オキソピリジン−1−イル)酢酸、(2S)−2−アザンイウムイル−3−(3−ヒドロキシ−4−オキソピリジン−1−イル)プロパノアート、プロピル2−(3,5−ジヨード−4−オキソピリジン−1−イル)酢酸、2−(4−アミノフェニル)エタノール、4−ヒドロキシ−5−(3−メチルアニリノ)−1H−ピリミジン−6−オン、6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチルピリジン−2−オン、1,6−ジメチル−2−オキソ−5−ピリジン−4−イルピリジン−3−カルボニトリル、(2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)酢酸、3−メチル−1−(2,4,6−トリメチルフェニル)ブタノ−1−オン、5−メチル−1−フェニルピリジン−2−オン、6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチルピリジン−2−オン、2−アミノエタノール;6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチルピリジン−2−オン、4−[(3,5−ジヨード−4−オキソピリジン−1−イル)メチル]安息香酸、2−アミノエタノール;3−[(6−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)イミノ]−5−メチルピリジン−2,6−ジオン、5−エチル−3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)メチルアミノ]−6−メチル−1H−ピリジン−2−オン、6−シクロヘキシル−1−ヒドロキシ−4−メチルピリジン−2−オン、5−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピリジン−2−オン、6−(4,4−ジメチル−5−オキソフラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン、N’−(6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル)−N,N−ジプロピルメタンイミドアミド、[6−オキソ−1−[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシルメチル)オキサン−2−イル]ピリジン−2−イル]酢酸、5−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピリジン−2−オン、3−[(6−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)イミノ]−5−メチルピリジン−2,6−ジオン、5−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−カルボニトリル、3,3−ジエチル−1−[(ピペラジン−1−イルアミノ)メチル]ピリジン−2,4−ジオン、5−エチル−3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)メチルアミノ]−6−メチル−1H−ピリジン−2−オンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩、から成る群から選択される。
エアロゾル化されたピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物の吸入療法によって、血管吸収部位のすぐ下流の領域への沈着または体内吸収のその部位での治療上の作用のために、気道(鼻腔内または肺)において徐放性または活性な物質の直接の沈着が可能となる。中枢神経系(CNS)の沈着の場合には、鼻腔内の吸入エアロゾル送達によって、CNSコンパートメントの上流に直接、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物が沈着する。
本明細書に記載される方法の目的のために、ピリドンアナログ化合物、最も好ましくは、ピルフェニドンは、液体噴霧療法、乾燥粉末または定量吸入器を使用して投与され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドンまたはピリドンアナログの化合物は、エアロゾル形成、指標のための投与量、沈着位置、肺、鼻腔内/洞、または呼吸外の治療上の作用のための肺または鼻腔内の送達、優れた味、製造および貯蔵の安定性、および患者の安全性および耐性に適している医薬組成物として生成される。
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤(drug product)(DP)は、随意の添加塩(NaCl及び/又はMgCl2及び/又はMgSO4)を加えた水性の緩衝剤(クエン酸塩又はリン酸塩pH=4乃至8)中で、約1mg/mL乃至約100mg/mLの濃度でピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤はまた、共溶媒(制限的でない例によって、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン)及び/又は界面活性剤(制限的でない例によって、Tween80、Tween60、レシチン、セチルピリジニウム、及びTween20)を含む。幾つかの実施形態において、その製剤はまた、矯味剤(制限的でない例によって、サッカリンナトリウム)を含む。
ピリドンアナログ化合物(本明細書に開示された、最も好ましいピルフェニドン)が、治療上効果的な用量(例えば、以前に記載された疾病状態のための処置を提供するのに十分な用量)で投与され得る。一般に、例えば、ピルフェニドン化合物製剤における、ピルフェニドンの毎日のエアロゾル用量は、1回用量につき、約0.001mgから約6.6mgまでのピルフェニドン/kg(体重)であってもよい。よって、70kgの人への投与については、投与量範囲は、1つの用量あたり約0.07mg乃至約463mgのピルフェニドン、又は1日に約0.280mg乃至約1852mgのピルフェニドンである。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される被験体及び疾病状態、病気の重症度、投与の方法及びスケジュール、疾患の位置(例えば、鼻腔送達又は上気道送達、咽頭の又は喉頭の送達、気管支の送達、肺送達、及び/又は後の全身性の、又は中枢神経系の吸収を備えた肺送達をもたらすのに望ましいかどうか)、及び処方医師の判断に依存する;例えば、好ましい実施形態、又はピリドンアナログ化合物の他の実施形態における、ピルフェニドンのエアロゾル投与のためのおよその用量範囲は、1日当たり約0.28乃至1852mgである。
本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、肺線維症、COPD又は喘息を含む、肺の病変の部位へと、好ましくは直接、エアロゾルとして投与される。エアロゾルはまた、心臓、腎臓、及び肝臓の線維症並びに炎症性疾患のような、肺外の病変の治療又は予防のための肺血管系への吸収、又は中枢神経系に関連する、肺外の又は外鼻の空洞の脱髄疾患のための肺送達又は鼻腔送達のために、肺の区画に送達され得る。
エアロゾル粒径/液滴直径の分布は、次のいずれかの用語で表わされ得る:
― 空気動力学的中央粒子径(MMAD)−エアロゾルの質量の半分が、より小さな液滴及びより大きな液滴の半分で包含される液滴の大きさ;
― 体積平均径(VMD);
― 質量中央径(MMD);
― 細粒分(FPF)−直径で5μm未満である、粒子の割合。
1つの実施形態において、噴霧器は、主に約1と約5ミクロンの間のMMADを有する、本明細書に開示されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のエアロゾルの形成を可能にすることを基礎として選択される。1つの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の送達された量は、肺の病理及び/又は肺外の、全身の、組織又は中枢神経系分布に治療効果を提供する。
高効率の液体噴霧器は、充填された用量の大部分を、患者に送達するのに適用される吸入デバイスである。幾つかの高効率の液体噴霧器は、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器はまた、1以上の能動的に又は受動的に振動する、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、1以上の振動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、振動するメッシュ又は多数の孔を備えたプレート、及び随意にエアロゾル混合チャンバを備えた振動発生器を含む。幾つかのそのような実施形態において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する(又は、段階分けする)ように機能する。幾つかの実施形態において、吸入バルブもまた、吸入相の間に、混合チャンバ内への大気の流入を可能にするために使用され、呼気相の間に、混合チャンバからのエアロゾルの漏出を防ぐために閉じられる。幾つかのそのような実施形態において、呼気バルブは、混合チャンバに取り外し可能に取り付けられ、患者が混合チャンバからエアロゾルを吸入するマウスピースに配置される。また幾つかの他の実施形態において、高効率の液体噴霧器は、拍動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、連続的に作動している。
噴射剤駆動吸入器(pMDI)は、各作動の際に、定量の薬を放出する。薬は、ハロゲン化炭化水素のような、適切な噴射剤中の製剤原料の懸濁液又は溶液として調剤される。pMDIは、例えば、Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al., eds., pp.197−224(Butterworths,London,England,1984)に記載される。
乾燥粉末吸入器には、主な設計が2つある。第1の設計は、薬物のためのリザーバーがデバイス内に置かれ、患者が、吸入チャンバ内に薬物の用量を加える計量デバイスである。第2は、個々の用量が個別の容器内で製造された、製造計量デバイスである。両方のシステムは、約1から約5ミクロンまでの質量中央径の小さな粒子の中への薬物の製剤に依存し、より大きな賦形剤の粒子(典型的に、100ミクロンの直径のラクトース粒子)を備えた共製剤を、通常含む。薬粉は、吸入チャンバに入れられ(デバイス計量によるか、又は製造計量された投与量の切断によってのいずれかで)、そして、患者の吸気の流れは、デバイスから口腔へと粉末を加速させる。粉末経路の非層流特徴は、賦形剤の薬物の集合体を分解させ、多量の大きな賦形剤の粒子は、咽喉の奥でそれらの埋伏を引き起こし、その一方で、より小さな薬物の粒子は、肺に深く沈着する。
1つの実施形態において、可溶性の又はナノ微粒子の薬物粒子を含む水性の製剤が、提供される。水性のエアロゾル製剤について、薬物は、約34 mcg/mLから約463mg/mLまでの濃度で存在し得る。幾つかの実施形態において、薬物は、約1mg/mLから約463mg/mLまで、又は約1mg/mL乃至約400mg/mL、又は約0.1mg/mL乃至約360mg/mL、又は約1mg/mL乃至約300mg/mL、又は約1mg/mL乃至約200mg/mL、又は約1mg/mL乃至約100mg/mL、又は約1mg/mL乃至約50mg/mL、又は約5mg/mL乃至約50mg/mL、又は約10mg/mL乃至約50mg/mL、又は約15mg/mL乃至約50mg/mL、又は約20mg/mL乃至約50mg/mLの濃度で存在する。そのような製剤は、肺の適切な領域への効果的な送達に、非常に短時間で大量の製剤原料が肺に送達されるのを可能にするという追加の利点を有する、より濃縮されたエアロゾル製剤を提供する。1つの実施形態において、製剤は、十分に耐性のある製剤を提供するために最適化される。したがって、1つの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、優れた味、約4.0乃至約8.0のpH、約100乃至約5000 mOsmol/kgの容量オスモル濃度を有するように調剤される。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約100から約1000 mOsmol/kgまでである。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約200から約500 mOsmol/kgまでである。幾つかの実施形態において、浸透イオン濃度は、約30から約300mMまでである。
幾つかの実施形態において、固形薬物ナノ粒子は、乾燥したエアロゾルを生成する際に使用するため、又は液体の懸濁液中でナノ粒子を生成するために提供される。ナノ微粒子の薬物を含む粉末は、ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の水分散液をスプレー乾燥し、凝集した薬物のナノ粒子から成る乾燥粉末を形成することによって作られ得る。1つの実施形態において、集合は、深い肺送達に適した、約1乃至約2ミクロンの大きさを有し得る。集合の粒径は、スプレー乾燥した分散液中の薬物の濃度を増加させることにより、又はスプレー乾燥によって生成される液滴の大きさを増加させることにより、上部の気管支部分又は鼻粘膜のような代替の送達部位を標的とするために、増加され得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、リポソーム粒子へと調製され得、該リポソーム粒子はその後、吸入送達のためにエアロゾル化され得る。本発明に役立つ脂質は、中性脂肪及び帯電した脂質の両方を含む、様々な脂質の何れかでもよい。望ましい特性を有する担体係は、脂質、標的とする基、及び循環エンハンサーの適切な組み合わせを使用して調製され得る。加えて、本明細書で提供される組成物は、リポソーム又は脂質の粒子(好ましくは脂質粒子)の形態をとることができる。本明細書で使用されるように、用語「脂質粒子」は、核酸を「コーティングし」、水性の内部がほとんど無い又は全く無い脂質二重層担体を指す。より具体的に、前記用語は、内部層の一部が、核酸(例えばプラスミドリン酸ジエステル主鎖)上の負電荷とのイオン結合又はイオン対を形成するカチオンの脂質を含む、自己集合性脂質二重層担体を記載するために使用される。内部層はまた、中性又は融合の脂質、及び幾つかの実施形態において、負に帯電した脂質を含むことができる。粒子の外側層は典型的に、内部層の疎水性の尾部と、末尾から末尾までの様式(tail−to−tail fashion)(リポソームにおけるように)で配向された脂質との混合物を含む。外側層の脂質上に存在する極性頭部基は、粒子の外部表面を形成する。
本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、既知の有機及び無機の医薬品賦形剤から選択され得る適切な表面修飾因子を備えた医薬組成物において調製され得る。そのような賦形剤は、低分子量のオリゴマー、ポリマー、界面活性剤、及び天然物を含む。好ましい表面修飾因子は、非イオン性及びイオン性の界面活性剤を含む。2つ以上の表面修飾因子は、組み合わせて使用され得る。
ミクロスフェアは、水の中で可溶化される薬物化合物の適切な量を最初に加えることにより、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の肺送達に使用され得る。例えば、水性のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の溶液は、氷槽上で1乃至3分間のプローブ超音波処理(probe sonication)によって、ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)の予め決定した量(0.1−1% w/v)を含む塩化メチレン内で分散され得る。別々に、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物は、PLGA(0.1−1% w/v)を含む塩化メチレンの中で可溶化され得る。結果として生じる油中水型の初乳剤又はポリマー/薬物の溶液は、氷槽上で3乃至5分間のプローブ超音波処理によって、1−2%のポリビニルアルコール(前に4℃に冷却した)から成る水性の連続相において分散される。結果として生じるエマルジョンは、塩化メチレンを蒸発させるために室温で2−4時間続けて撹拌される。このように形成された微小粒子は、5−10分間8000−10000rpmで遠心分離することにより、連続相から分離される。沈殿した粒子は、蒸留水で3回洗浄され、凍結乾燥される。凍結乾燥されたピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の微小粒子は、−20℃で保管される。
ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の固体脂質粒子の製剤は、少なくとも脂質の融解温度で維持された脂質溶解物(ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン等のリン脂質)中の薬物の溶解、その後、少なくとも脂質の融解温度で維持された、温かい水性の界面活性剤溶液(典型的に1−5% w/v)における薬物含有溶解物の分散に関与し得る。粗雑分散は、ナノエマルジョンを得るためにMicrofluidizer(登録商標)を使用して、1−10分間均質化される。4−25℃の間の温度までのナノエマルジョンの冷却により、再度脂質が凝固され、固体の脂質ナノ粒子の形成をもたらす。製剤パラメーター(脂質マトリックスのタイプ、界面活性剤濃度、及び産生パラメーター)の最適化は、長くなった薬物送達を達成するように行なわれる。制限のない例によって、この手法はまた、固体(低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などのAUC形状−増強製剤)の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
溶融押出のAUC形状を増強するピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤は、界面活性剤を加えること又はマイクロエマルジョンを調製すること、シクロデキストリンなどの他の分子との包接複合体を形成すること、薬物のナノ粒子を形成すること、又はポリマーマトリクスに無定形の薬物を埋め込むことにより、ミセル中の薬物を溶解することによって調製され得る。ポリマーマトリクス中の薬物の均質的な埋め込みは、固体の分散物をもたらす。固体の分散物は、2つの方法で調製され得る:溶媒法及びホットメルト方法。溶媒法は、薬物及び適切なポリマーが溶解され、次に(スプレー)乾燥される、有機溶媒を使用する。この方法の主な欠点は、有機溶媒の使用及びバッチモード生産プロセスである。ホットメルト方法は、適切なポリマーにおいて薬物を分散させる又は溶解するために熱を使用する。溶融押出プロセスはホットメルト方法の最適化されたバージョンである。溶融押出手法の利点は、有機溶媒及び連続生産プロセスの欠如である。溶融押出が新しい製薬の技術であるため、それを扱う文献は限定される。技術的な構成は、制限の無い実施例によって、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のAUC形状−増強製剤を作成するため、ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物、ヒドロキシプロピル−b−シクロデキストリン(HP−b−CD)、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の混合及び押し出しに関与する。シクロデキストリンは、外側表面及び中央における空洞の上に水酸基を備えた、環状体形状の分子である。シクロデキストリンは、包接複合体の形成により薬物を隔離する。シクロデキストリンと薬物の間の複雑な形成は、広範囲に調べられてきた。ポリマーと共複合化した(co−complexed)薬物及びシクロデキストリンの安定した複合体を形成するために、水溶性ポリマーは、複合体形成中にシクロデキストリン及び薬物に相互作用することが知られている。この複合体は、古典的シクロデキストリン薬物複合体より安定している。1つの例として、HPMCは水溶性である;従って、溶解物におけるHP−b−CDを備えたこのポリマーの使用は、水性の可溶性のAUC形状−増強製剤を作成すると予想される。制限のない例によって、この手法はまた、固体(低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、AUC形状−増強製剤)の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
共沈物ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤は、薬理学的に不活性のポリマー材料を備えた共沈物の形成により調製され得る。様々な水溶性ポリマーを備えたAUC形状の増強製剤を作るための分子個体分散液又は共沈物の形成は、それらのインビトロ(in vitro)の溶解速度及び/又はインビボ(in vivo)の吸収を著しく遅くすることができることが実証されてきた。粉末化した生成物を調製する際に、溶解速度が粒度によって強く影響されるため、粉砕は一般的に粒度を少なくするために使用される。さらに、強い力(粉砕などの)は、表面エネルギーを増加させて、粒度が減少するのと同様に結晶格子の歪みを引き起こし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、b−シクロデキストリン、キチン、及びキトサンとの共同粉砕薬物、結晶セルロース、及びゼラチンは、AUC形状の増強が、容易に生物にとって利用可能なピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物のために得られるように、溶解特性を増強してもよい。制限のない例によって、この手法はまた、固体(低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、AUC形状−増強製剤)の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
組成物は、2つ以上のロイシン残基を含む1つ以上のジペプチド又はトリペプチドを含み得る。更に制限の無い例によって、分散液を増強するペプチドを開示する米国特許第6,835,372号は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。この特許は、ジ−ロイシル含有ジペプチド(例えば、ジロイシン)及びトリペプチドが、粉末化した組成物の分散性を増加させる能力において優れているという開示を記載する。
タンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン(HSA)、組み換え型ヒトアルブミン(rHA)、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどのアルブミンを含み得る。適切なアミノ酸(本発明のジロイシルペプチドの外部)は、緩衝能においても機能し得、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどを含む。分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドが好ましい。このカテゴリーに分類されるアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリンなどの疎水性アミノ酸を含む。分散性を増強するペプチド賦形剤は、上記のものなどの1つ以上の疎水性アミノ酸構成要素を含む、二量体、三量体、四量体、及び五量体を含む。
制限のない例によって、炭水化物賦形剤は、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボースなどの単糖類;ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類;ラフィノース、メレジトース、バクガデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類;及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール・ソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール、イソマルト、トレハロースなどのアルジトールを含む。
制限のない例によって、組成物はまた、ポリマー賦形剤/添加剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導されたセルロース、フィコール(重合体の糖)、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラート(dextrates)(制限の無い例によって、シクロデキストリンは、2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−1−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−2−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン)、ポリエチレングリコールを含み得、ペクチンも使用され得る。
また上述されるように、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の製剤、及び関連する組成物は、着香料などの1以上の矯味剤、無機塩類(例えば、塩化ナトリウム)、甘味料、抗酸化薬、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN 20」及び「TWEEN 80」などのポリソルベート)、ソルビタンエステル、サッカリン(例えば、本明細書の他の場所で示されるように、特定の濃度又はピルフェニドンなどのピリドンアナログの化合物に対する特定の分子比で、特定の実施形態に存在し得る、ナトリウムサッカリン、他のサッカリン形状)、重炭酸塩、シクロデキストリン、脂質(例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質)、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド(例えば、コレステロール)、及びキレート剤(例えば、EDTA、亜鉛、及びその他そのような適切なカチオン)を更に含む。本発明に従った組成物における使用に適した他の医薬品賦形剤及び/又は添加剤は、“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19th ed., Williams & Williams, (1995), and in the “Physician’s Desk Reference”, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)」に記載される。
ピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物によるエアロゾル処置中に痰粘性を少なくする薬剤を組み合わせる製剤を生産する方法は、以下のものを含む。これら薬剤は、固定の組み合わせにおいて調製され、或いは、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンアナログの化合物の治療と連続して投与され得る。
特定の吸入デバイスの効率は、とりわけ、薬物動態学の特性の分析、肺沈着の割合の測定、呼吸可能な送達投与量(RDD)の測定、消費速度の測定、幾何学的な標準偏差値(GSD)、及び空気動力学的質量中央径値(MMAD)を含む、多くの異なる方法によって測定され得る。
薬物動態学は、製剤原料の取り込み、分配、代謝、及び分泌に関係がある。薬物動態学の特性は、製剤原料の吸収、分配、代謝、及び分泌を測定するように設計される、1つ以上の生物学的な測定を含む。薬物動態学の特性を視覚化する1つの方法は、血漿濃度曲線の手段によるものであり、それは、Y軸上の平均活性成分血漿濃度と、X軸上の時間(通常は数時間における)を描くグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得る幾つかの薬物動態学のパラメーターは、以下のものを含む:
・Cmax:患者における最大血漿濃度
・AUC:曲線下面積
・TOE:暴露時間
・T1/2:患者における薬物の量を半分に減らすためにかかる期間
・Tmax:患者における最大の血漿濃度に達するための時間
<実施例1:ピルフェニドン製剤>
ピルフェニドンの組成物の制限的でない例は、表1−1乃至表1−11に記載されたものを含む。
クエン酸及びリン酸緩衝液中のピルフェニドンの溶解度を調べた(表2)。ピルフェニドン(250mg)を、水又は水単独中の5 mLの緩衝液で再構成し、超音波処理とボルテックスで完全に混合した。サンプルを一晩、室温で攪拌した。サンプルを視覚的に検査し、外観を記録し、遠心分離し、任意の未溶解の材料を沈殿させ、そして上清を0.22μmのPVDFフィルタを通し、シリンジを介して取り除いた。濾過されたサンプルを、次の点に関して試験した:外観、pH(USP<791>)、重量オスモル濃度(USP<785>)、及びRP−HPLCによるピルフェニドン濃度及びピルフェニドン %純度。残留する濾過されたサンプルを、ガラスバイアルで3つの等しい容積に分け、25℃/60RH、40℃/75RH、及び冷蔵に置いた。サンプルを、アルミホイルで覆い、光曝露を少なくした。第一夜のインキュベーションの後、サンプルを、変色又は沈澱生成の任意の兆候のために、簡潔に、視覚的に調査した。
追加された共溶媒(エタノール、プロピレングリコール、又はグリセリン)及び界面活性剤(ポリソルベート80又は臭化セチルピリジニウム)の存在する状態でのピルフェニドンの溶解度を調査した。水性のビヒクルの緩衝液タイプ、強度、及びpHを、緩衝液/pHの効果の研究結果(実施例2)からの結果に基づいて選択する。ピルフェニドン(375mg)を、表3に示される5 mLの各溶媒系で再構成する。
選択された製剤を、噴霧化デバイスのエアロゾル特性評価のために調製する。簡潔には、この研究は、最適化された共溶媒強度の機能として、5mMのリン酸ナトリウム緩衝液、pH 6.5中でピルフェニドンを調製した。これらの製剤を、表10に概説する。ピルフェニドン(表10にリストされるような量)を記載されるように再構成し、攪拌によって完全混合した。各々のサンプルを、完全に溶解するまで、攪拌した。一旦完全に溶解されると、製剤を0.45μmのPVDFフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。濾過したサンプルを、HPLCによって分析した。
エアロゾル分析のために、各々のI−neb呼吸駆動型噴霧器の3つのユニットを、各々のデバイス/製剤の組み合わせについて3通り、試験した。Malvern Mastersizerのエアロゾル粒径測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、質量中央径(MMD)、スパン、細粒分(FPF=%≦5ミクロン)、出力速度(毎秒mg 製剤)、噴霧化された容積、送達された容積(FPFの範囲での用量の容積)、呼吸に適した送達用量(mg 送達されたピルフェニドンの容積)であった。エアロゾルの出力を、1.25Lの換気の容積を用いて、5秒の吸入、2秒の吐き出しの呼吸パターンを使用して測定した。その結果を表11に示す。
エアロゾル分析のために、35−ヘッドを含む各々のe−Flow噴霧器の3つのユニットを、各々のデバイス/製剤の組み合わせについて2通り、試験した。Insitec Spraytec Laser Particle測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、容積測定の中央径(VMD)、幾何学的な標準偏差(GSD)、用量を噴霧化する時間(持続時間)、噴霧化後に残留する用量(死容積)、及び細粒分(FPF=%≦5ミクロン)であった。各製剤の4 mLを試験した。その結果を表12に示す。
エアロゾル分析のために、2と4の間のユニットの、Aeroneb(登録商標)Pro−Xコントローラを備えた各々のAeroneb(登録商標)Solo噴霧器を、各々の製剤で試験した。Malvern Spraytechエアロゾル粒子測定器を使用して、粒径及び分布を特徴づけた。報告されたパラメーターは、容積測定の中央径(VMD)、幾何学的な標準偏差(GSD)、用量を噴霧化する時間(持続時間)、噴霧化後に残留する用量(死容積)、及び細粒分(FPF=%≦5ミクロン)であった。各々の製剤の1 mLを試験した。その結果を表13に示す。
この研究は、この温度及び飽和溶解度での安定性を良く理解するために、水溶液中のピルフェニドンの上記の周囲温度の安定性を試験した。この情報を、本発明の製造工程の実施形態において利用してもよく、ここで、共溶媒及び/又は界面活性剤及び/又はカチオンの追加の存在下又はその後で、高温のピルフェニドンの水溶解、及びその後の周囲温度への冷却は、周囲温度の溶解のみ(ambient temperature dissolution alone)よりも高いピルフェニドンの飽和溶解度を提供する。このプロセスにおいて、追加された共溶媒及び/又は界面活性剤及び/又はカチオンは、冷却プロセス中に、高温で溶解されたピルフェニドンを安定させ、長期保存のための安定した、高濃度の、周囲温度の製剤を提供し得る。あるいは、追加された共溶媒及び/又は界面活性剤及び/又はカチオンは、周囲温度の溶解のみよりも大きな、溶液中で維持するための可溶性のピルフェニドンへのアクセスを提供し得る。あるいは、高温の溶解を、製造プロセスの実施形態へ統合して、溶解時間を減らし、及び/又は溶解時間及び溶解の程度に対するロット間の結晶構造、無形質の内容物、及び多形変動性の効果を減らし得る。
Sprague−Dawleyラット(300から350グラム)に、経口(経管栄養)又はエアロゾル(気管内のPenn Centuryの噴霧カテーテル)の経路のいずれかによって、ピルフェニドンを投与した。経口投与のために、50mgのピルフェニドンを、0.5%のCMCを含む、3.33mLの蒸留水中で、15mg/mLの終末濃度へ溶解した。溶液を、すべての結晶が溶解するまで、ボルテックスした。ラットに、70mg/kgのピルフェニドン(1.4 mLまで)を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の0.08時間後、0.16時間後、0.25時間後、0.5時間後、0.75時間後、1.0時間後、1.5時間後、2、4時間後及び6時間後に得た。肺組織のサンプルについては、8つの追加のラットにも、経口経路によって70mg/kgを投与した。肺を、投与前、及び投与の0.08時間後、0.5時間後、2時間後及び4時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμg/mLの血漿及びμg/グラムの肺組織として定量化した。エアロゾル投与については、60mgのピルフェニドンを、81mMのMgCl2を含む、10mMのリン酸緩衝液、pH 6.2に溶解した(1:1のピルフェニドン対マグネシウム)。ラットに、噴霧カテーテルによって、5mg/kgのピルフェニドン(100μLまで)を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の0.08時間後、0.16時間後、0.25時間後、0.5時間後、0.75時間後、1.0時間後、1.5時間後、2時間後、4時間後及び6時間後に得た。肺組織のサンプルについては、8つの追加のラットにも、経口経路によって70mg/kgを投薬した。肺を、投与前、及び投与の0.08時間後、0.5時間後、2時間後及び4時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμg/mLの血漿及びμg/グラムの肺組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表15に示す。
共溶媒の製剤(表9に記載される)の薬物動態及び組織分布を評価するために、3通りのSprague−Dawleyラット(350乃至400グラム)に、ボーラスのエアロゾル(気管内のPenn Centuryの噴霧カテーテル)によって、ピルフェニドンを投与した。ラットに、噴霧カテーテルによって、約4mg/kg(150μLまで)のピルフェニドンを投薬した。血漿サンプル、及び全肺、心臓及び腎臓を、投与前、及び投与の0.033時間後、0.067時間後、0.1時間後、0.167時間後、0.333時間後、0.667時間後、1.0時間後、1.5時間後、2時間後及び2.5時間後に得た。材料を抽出し、μg/mLの血漿及びμg/グラムの肺、心臓、又は腎臓の組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表16から19に示す。これらの研究において、有害事象は示されなかった。
Claims (9)
- 水溶液の噴霧により形成されるエアロゾルの吸入によって、成人の肺に送達されるピルフェニドンの水溶液のエアロゾルの1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤であって、該製剤は、
約0.1〜約20mg/mLの濃度のピルフェニドン;
約0.1%〜約5.0%濃度の塩;
緩衝液;
0.1〜2.0mMの濃度の矯味剤;
を有し、
ここで前記塩は、塩化物イオンの塩、臭化物イオンの塩またはその組み合わせであり、
吸入されるピルフェニドンの1日の総投与量は360mgを超えない、水性のエアロゾル製剤。 - 水溶液の噴霧は、
(i)成人に投与されたピルフェニドンの少なくとも5%の肺沈着を達成する、
(ii)a)約0.5μm〜約5μmの、高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度の質量中央空気力学的直径(MMAD);および/または、
b)約0.5μm〜約5μmの体積平均直径(VMD);を提供する;
(iii)約1.0μm〜約3.4μmの水溶液の放出された液滴の粒度分布の幾何学的標準偏差(GSD)を提供する;
(iv)少なくとも約30%の液体噴霧器から放出される液滴の細粒小片(FPF=5μm以下のエアロゾル粒子の%)を提供する;
(v)少なくとも0.1mL/分の出力速度を提供する;および/または、
(vi)成人に水溶液の少なくとも約25%を提供する;
ものである、請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。 - 水溶液の噴霧により形成されるエアロゾルの吸入は、約0.5〜約5μmの液滴の粒度の空気動力学的質量中央径(MMAD)で、約30分未満の間に、成人の肺に約0.1mg〜約250mgのピルフェニドンを送達する、請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。
- 液体噴霧器によって水溶液を成人に単回投与した後に得られるピルフェニドンの肺Cmaxおよび/または、AUCは、
液体噴霧器を用いて投与された投与量の約80%から約120%である投与量で成人にピルフェニドンを単回経口投与した後に得ることができるピルフェニドンの肺Cmaxおよび/またはAUCと、ほぼ同じであるか、または、それよりも大きい、
請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。 - 共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、および酸化防止剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される1つ以上の追加成分を有する、請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。
- 水溶液は、エアロゾル発生機と、水溶液が入れられる水性チャンバーを含む、液体噴霧器に入れられる、請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。
- 液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動メンブレン噴霧器、振動メッシュ、又は多数の孔を有するプレートを備えた噴霧器、またはピストン噴霧器(Piston Nebulizer)である、請求項6に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。
- 治療上有用な成人投与量の薬剤は、
定量の単回投与量または多回投与量を含む液体の貯蔵容器を収容するように適合されたエアロゾル発生機を含む液体噴霧器に入れられ、
収容された貯蔵容器は、噴霧器の薬剤の容器として機能するようになる、
請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。 - a)治療上有用な投与量を投与したときに、成人の肺において得られるピルフェニドンの肺Cmaxは、
801mgの経口投与量でピルフェニドンを成人に投与したときに、達成可能な肺Cmaxと少なくとも同等以上である;および/または
b)治療上有用な投与量を投与したときに、成人の肺において得られるピルフェニドンの血漿AUC0−24は、
801mgの経口投与量でピルフェニドンを成人に投与したときに、達成可能な血漿AUC0−24未満である;
請求項1に記載の1日の治療上有用な成人投与量を含む水性のエアロゾル製剤。
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