ES2567283T3 - Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos - Google Patents

Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos Download PDF

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Scott D. Seiwert
Vladimir Serebryany
Donald Ruhrmund
Leonid Beigelman
Luca Francesco Mario Raveglia
Stefania Vallese
Ivana Bianchi
Tao Hu
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Abstract

Un compuesto de fórmula II **Fórmula** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir; alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir; ciano; sulfonamida; halo; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; y heteroarilo sustituido o sin sustituir; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido; heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, OCF3, NO2, CN, OH, alcoxi, haloalcoxi, amino, CO2H, CO2 alquilo y heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en tienilo, furilo, oxazolilo, quinolilo, tiofenilo, isoquinolilo, indolilo, triazinilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir; alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; amino; e hidroxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; ciano; alcoxi; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; y heteroarilo sustituido o sin sustituir; y X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir; alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir; halo; hidroxilo; amino; arilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir; tioalquilo; alcoxi; haloalquilo; haloalcoxi; alcoxialquilo; ciano; aldehído; alquilcarbonilo; amido; haloalquilcarbonilo; sulfonilo; y sulfonamida; o X2 y X3 forman juntos un anillo de 5 o 6 miembros que comprenden -O(CH2)nO-, en donde n es 1 o 2, en donde se cumple al menos uno de (a) a (c): (a) al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi e hidroxi; (b) al menos uno de R1, R3 o R4 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir; alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; hidroxialquilo; alcoxi; fenilo; fenilo sustituido; halo; hidroxilo; y alcoxialquilo; (c) R2 no es fenilo sustituido; o una sal, o un éster o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
5 REMISIÓN A APLICACIONES RELACIONADAS
ANTECEDENTES
Campo de la invención
10 La presente invención se refiere a compuestos y compuestos para usar en métodos para tratar diversas afecciones inflamatorias y fibróticas, incluyendo aquellas asociadas a la actividad potenciada de la quinasa p38.
Antecedentes de la invención
15 Se ha reconocido que un gran número de afecciones crónicas y agudas están asociadas a la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citocinas participa en esta respuesta, incluyendo IL1, IL6, IL8 y TNFα. Parece que la actividad de estas citocinas en la regulación de la inflamación puede estar asociada a la activación de una enzima en la ruta de la señalización celular, un miembro de la familia de MAP quinasa conocido generalmente
20 como p38 y también conocido como SAPK, CSBP y RK.
Se han ensayado varios inhibidores de p38, tales como NPC 31169, SB239063, SB203580, FR167653 y pirfenidona in vitro y/o in vivo y se descubrió que eran eficaces para modular las respuestas inflamatorias.
25 El documento WO 2005/040758 describe métodos para tratar un trastorno y métodos para inhibir una proteína quinasa activada por el estrés (SAPK) en una célula en un individuo, implicando los métodos generalmente administrar a un individuo en necesidad de la misma una cantidad de pirfenidona o un análogo de pirfenidona; comparar un nivel de actividad de SAPK después del tratamiento en una muestra biológica del individuo con un nivel de actividad de SAPK antes del tratamiento; y ajustar la dosis de la pirfenidona o del análogo de pirfenidona basándose en los resultados de
30 la etapa de comparación.
El documento US 2006/270612 A1 describe métodos para modular un sistema de proteína quinasa activada por estrés (SAPK) con un compuesto activo, en el que el compuesto activo muestra baja potencia para la inhibición de al menos una MAPK p38; y en el que el contacto se lleva a cabo a una concentración que modula SAPK que está a una
35 concentración inhibidora en bajo porcentaje para la inhibición de la al menos una MAPK p38 por el compuesto. También se describen derivados de pirfenidona. Estos derivados pueden modular un sistema de proteína quinasa activada por estrés (SAPK).
Continúa habiendo una necesidad de fármacos seguros y eficaces para tratar diversas afecciones inflamatorias tales 40 como fibrosis pulmonar inflamatoria.
Sumario
La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, composiciones de acuerdo con la 45 reivindicación 20 y uso de acuerdo con la reivindicación 21. También se describen en el presente documento compuestos de fórmula I
50 enlaqueMesNoCR1; A es N o CR2; L es N o CR3; B es N o CR4; E es N o CX4; G es N o CX3; J es N o CX2; K es N
o CX1; una línea de puntos line es un enlace sencillo o doble, excepto cuando B es CR4 , después cada línea discontinua es un doble enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, ciano, sulfonamido, halo, arilo, alquenilenarilo y heteroarilo;
55 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halo, ciano, arilo, alquenilo, alquenilenarilo, heteroarilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, hidroxilalquilo, sulfonamido y cicloheteroalquilo o R2 y R1 forman juntos un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 miembros opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquenilenarilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, amino e hidroxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, arilo, alquenilo, alquenilenarilo y heteroarilo; y X1,X1,X3,X4,y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, hidroxi, amino, arilo, cicloalquilo, tioalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo, ciano, aldehído, alquilencarbonilo, amido, haloalquilcarbonilo, sulfonilo y sulfonamida, o X2 y X1 forman juntos un anillo de 5 o 6 miembros que comprende O(CH2)nO, en la que n es 1 o 2, con la condición de que cuando todos de A, B, E, G, J, K, L, y M no son N, después (a) al menos uno de X1,X2,X1,X4 , y X5 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi, e hidroxi o (b) al menos uno de R1,R2,R3 ,
oR4 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido, halo, hidroxi, and alcoxialquilo, o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (III) también se describen en el presente documento:
en la que X6 y X7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilenilarilo, alquilenilheteroarilo, alquilenilheterocicloalquilo, alquilenilcicloalquilo, o X6 y X7 forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
Un compuesto divulgado en el presente documento preferentemente exhibe un CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM, y preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM, o de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 para la inhibición de p38 MAPK.
También se divulga en el presente documento una composición que incluye el compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición que incluye el compuesto de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable también se describen en el presente documento.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de modulación de un sistema de proteína quinasa activada por el estrés (SAPK) poniendo en contacto un compuesto divulgado en el presente documento con una proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), en la que el compuesto presenta una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM para la inhibición de la MAPK p38; y en la que el contacto se realiza a una concentración moduladora de SAPK que es inferior a una CI30 para la inhibición de la MAPK p38 por el compuesto. MAPKs p38 contempladas incluyen, pero sin limitación a, p38α, p38β, p38γ y p38δ. En una composición preferida, la concentración del compuesto revelado en este documento es eficaz para alterar la liberación de TNFα en sangre total por al menos un 15 %.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de modulación de un sistema de SAPK en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se divulga en el presente documento, en el que el compuesto presenta una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM para la inhibición de MAPK p38; y la cantidad terapéuticamente eficaz produce una concentración en sangre o suero del compuesto que es menor que una CI30 para la inhibición de proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK). En algunas realizaciones, el sujeto sufre de una condición inflamatoria. El sujeto es preferiblemente un mamífero, más preferiblemente humano. El compuesto se puede administrar al sujeto en un esquema seleccionado del grupo que consta de tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana y una vez a la semana.
Para las composiciones y métodos descritos en el presente documento, las características preferidas, tales como componentes, intervalos de composición de los de los mismos, condiciones y etapas, pueden seleccionarse de
diversos ejemplos proporcionados en el presente documento.
Descripción detallada
5 Se ha descubierto ahora que puede lograrse un efecto terapéutico alto tratando diversos trastornos asociados a la actividad potenciada de la quinasa p38 usando un compuesto inhibidor de la quinasa p38 de relativamente baja potencia.
Por lo tanto, en una realización se proporciona un método para modular un sistema de quinasa activada por estrés (SAPK) poniendo en contacto un compuesto como se describe en el presente documento con una proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) p38. Un compuesto preferido muestra un IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y con preferencia aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la
15 inhibición de MAPK p38. La concentración a la que el compuesto se pone en contacto con MPAK p38 es preferentemente menos de la IC30 para la inhibición de la p38 por este compuesto.
Las proteínas quinasas activadas por mitógeno son serina/treonina quinasas evolutivamente conservadas implicadas en la regulación de muchos eventos celulares. Se han identificado varios grupos MAPK en células de mamíferos, incluyendo la quinasa extracelular regulada por señal (ERK), p38 y SAPK/JNK. Se cree que las MAPK se activan por sus MAPK quinasas específicas (MAPKK): ERK por MEK1 y MEK2, p38 por MKK3 y MKK6 y SAPK/JNK por SEK1 (también conocida como MKK4) y MKK7 (SEK2). Estas MAPKK también pueden activarse por diversas MAPKK quinasa (MAPKKK) tales como Raf, MLK, MEKK11, TAK 1 y ASK1.
25 Se cree que la red MAPK implica al menos doce quinasas serinatreonina dirigidas a prolina clonadas altamente conservadas que, cuando se activan por estreses celulares (por ejemplo, estrés oxidativo, daño del ADN, choque térmico u osmótico, radiación ultravioleta, isquemiareperfusión), agentes exógenos (por ejemplo, anisomicina, arsenito Na, lipopolisacárido, LPS) o citocinas proinflamatorias, TNFα e IL1β, pueden fosforilar y activar otras quinasas o proteínas nucleares tales como factores de transcripción en el citoplasma o bien en el núcleo.
MAPK p38
Como se usa en el presente documento, "MAPK p38" es un miembro (subfamilia) de la familia de proteína quinasas activadas por estrés, que incluye al menos 4 isoformas (α, β, γ, δ), varias de las cuales se consideran importantes en
35 procesos críticos para la respuesta inflamatoria y la remodelación tisular (Lee et al. Inmunopharmacol. 47: 158201 (2000)). Salvo que se indique de otra manera, la referencia a "MAPK p38", "una MAPK p38" o "la MAPK p38" contempla uno cualquiera, todos o un subconjunto de los miembros de la subfamilia. Las quinasas predominantes en los monocitos y los macrófagos, p38α y p38β, aparecen expresadas más ampliamente en comparación con p38γ (músculo esquelético) o p38δ (testículos, páncreas, próstata, intestino delgado y en las glándulas salivar, pituitaria y adrenal). Se ha identificado un número de sustratos de la quinasa MAP p38 incluyendo otras quinasas (MAPKAP K2/3, PRAK, MNK 1/2, MSK1/RLPK, RSKB), factores de transcripción (ATF2/6, factor potenciador de monocitos 2, factor de transcripción nuclear β, CHOP/GADD153, Elk1 y SAP1A1) y proteínas citosólicas (estamina), muchas de las cuales son fisiológicamente importantes.
45 Jiang et al. J. Biol Chem 271:1792017926 (1996) informó la caracterización de p38β como una proteína de 372 aminoácidos estrechamente relacionada con p38α. Tanto p38α como p38β se activan por citocinas proinflamatorias y estrés medioambiental, p38β se activa preferentemente por la quinasa MAP quinasa6 (MKK6) y preferentemente el factor de transcripción 2 activado. Kumar et al. Biochem Biophys Res Comm 235:533538 (1997) y Stein et al. J Biol Chem 272:1950919517 (1997) informaron una segunda isoforma de p38β, p38β2, que contiene 364 aminoácidos con una identidad del 73 % con p38α. Se cree que la p38β se activa por citocinas proinflamatorias y estrés medioambiental, aunque la segunda isoforma de p38β informada, p38β2, parece expresarse preferentemente en el sistema nervioso central (SNC), en el corazón y en el músculo esquelético, en comparación con la expresión tisular más ubicua de p38α. Adicionalmente, se cree que el factor de transcripción 2 activado (ATF2) es un sustrato mejor para p38β2 que para p38α.
55 La identificación de p38γ se informó por Li. Et al. Biochem Biophys Res Comm 228:334340 (1996) y de p38 δ por Wang et al. J Biol Chem 272:2366823674 (1997) y por Kumar et al. Biochem Biophys Res Comm 235:533538 (1997). Estas dos isoformas de p38 (γ y δ) representan un único subconjunto de la familia MAPK basándose en sus patrones de expresión tisular, la utilización del sustrato, la respuesta a los estímulos directos e indirectos y la susceptibilidad a los inhibidores de quinasas. Se cree que p38α y β están estrechamente relacionadas, pero divergen de γ y δ, que se relacionan más estrechamente entre sí.
Una caracterización de las isoformas de p38 que se están expresando en tejidos afectados de pacientes con Artritis Reumatoide sugiere que p38α y γ son las isoformas expresadas más significativamente (Korb, TohidatsAkrad, Cetin, 65 Axmann, Smolen y Schett, 2006, Arthirtis and Rheumatism 54(9): 247556). Los autores descubrieron que p38α y γ eran las isoformas predominantes en los macrófagos, p38β y γ se expresaron en fibroblastos sinoviales y p38δ se
expresó en granulocitos. Estos datos sugieren que las isoformas de p38 además de p38α son más amplias que lo sugerido por los resultados en los estudios iniciales.
Normalmente la ruta de la quinasa MAP p38 se activa directa o indirectamente por receptores de la superficie celular,
5 tales como el receptor de tirosina quinasas, quimiocinas o receptores acoplados a proteínas G, que se han activado por un ligando específico, por ejemplo, citocinas, quimiocinas o lipopolisacárido (LPS) que se une a un receptor afín. Posteriormente, la quinasa MAP p38 se activa por fosforilación en residuos específicos de treonina y tirosina. Después de la activación, la quinasa MAP p38 puede fosforilar otras proteínas intracelulares, incluyendo proteína quinasas, y puede traslocarse al núcleo celular, donde forsforila y activa factores de transcripción que dan lugar a la expresión de citocinas proinflamatorias y otras proteínas que contribuyen a la respuesta inflamatoria, la adhesión celular y la degradación proteolítica. Por ejemplo, en las células de la línea mieloide, tales como macrófagos y monocitos, tanto IL1β como TNFα se transcriben en respuesta a la activación de p38. La traducción y la secreción posteriores de estas y otras citocinas inician una respuesta inflamatoria local o sistémica en tejidos adyacentes a través de la infiltración de leucocitos. Aunque esta respuesta es una parte normal de las respuestas fisiológicas al estrés celular, el estrés celular 
15 agudo o crónico da lugar a la expresión en exceso, sin regular o en exceso y sin regular de las citocinas proinflamatorias. Esto, a su vez, da lugar al daño tisular, normalmente dando como resultado dolor y debilitación.
En los macrófagos alveolares, la inhibición de las quinasas p38 con inhibidor de p38, SB203580, reduce los productos génicos de citocinas. Se cree que las citocinas inflamatorias (TNFα, IFNγ, IL4, IL5) y quimiocinas (IL8, RANTES, eotaxina) son capaces de regular o soportar la inflamación crónica de las vías aéreas. La producción y la acción de muchos de los mediadores de la inflamación de las vías aéreas parece ser dependiente del sistema MAP quinasa activada por estrés (SAPK) o la cascada de p38 quinasa (Underwood et al. Prog Respir Res 31:342345 (2001)). La activación de la ruta de p38 quinasa por numerosos estímulos ambientales da como resultado la elaboración de mediadores inflamatorios reconocidos cuya producción se considera que se regula traduccionalmente. Además,
25 diversos mediadores activan la MAPK p38 que puede activar después dianas en dirección 3’ del sistema MAPK que incluye otras quinasas o factores de transcripción, creando de esta manera la posibilidad de un proceso inflamatorio amplificado en el pulmón.
Sustratos en dirección 3’ del grupo p38 de MAP quinasas
Los sustratos de proteína quinasa de p38α o p38β incluyen la proteína quinasa 2 activada por MAP quinasa (MAPKAPK2 o M2), proteína quinasa de interacción con MAP quinasa (MNK1), quinasa regulada/activada por p38 (PRAK), quinasa activada por mitógeno y estrés (MSK: RSKB o RLPK).
35 Los factores de transcripción activados por p38 incluyen el factor de transcripción de activación (ATF) 1, 2 y 6, proteína accesoria de SRF 1 (Sap 1), CHOP (gen inducible de arresto del crecimiento y daño del ADN 153 o GADD153), p53, C/EBPβ, factor potenciador de monocitos 2C (MEF2C), MEF2A, MITF1, DDIT3, ELK1, NFAT y proteína del grupo box de alta movilidad.
Otros tipos de sustratos para p38 incluyen cPLA2, intercambiador Na+/K+ isoforma 1, tau, queratina 8 y estamina.
Los genes regulados por la ruta de p38 incluyen cjun, cfos, junB, IL1, TNF, IL6, IL8, MCP1, VCAM1, iNOS, PPARγ, ciclooxigenasa (COX)2, colagenasa1 (MMP1), Colagenasa3 (MMP13), HIVLTR, Fgl2, péptido natriurético cerebral (BNP), CD23, CCK, fosfoenolpiruvato carboxi quinasa citosólica, ciclina D1 y receptor de LDL
45 (Ono et al. Cellular Signalling 12:113 (2000)).
Consecuencias biológicas de la activación de p38
P38 e inflamación: Se cree que la inflamación aguda y crónica es central en la patogenia de muchas enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). La activación de la ruta de p38 puede jugar un papel central en: (1) producción de citocinas proinflamatorias tales como IL1β, TNFα e IL6; (2) inducción de enzimas tales como COX2, que controlan la remodelación del tejido conectivo en condiciones patológicas; (3) expresión de una enzima intracelular tal como iNOS, que regula la oxidación; (4) inducción de proteínas adherentes tales como VCAM1 y muchas otras moléculas
55 relacionadas con la inflamación. Además de esto, la ruta de p38 puede jugar un papel regulador en la proliferación y la diferenciación de las células del sistema inmune. P38 puede participar en la proliferación y/o la diferenciación celular de GMCSF, CSF, EPO y CD40 inducidas.
El papel de la ruta de p38 en enfermedades relacionadas con la inflamación se estudió en varios modelos animales. La inhibición del p38 por SB203580 redujo la mortalidad en un modelo murino de choque inducido por endotoxinas e inhibió el desarrollo de artritis inducida por colágeno en ratón y artritis adyuvante en rata. Un estudio reciente mostró que SB220025, que es un inhibidor de p38 más potente, provocó una disminución significativa dependiente de dosis en la densidad vascular del granuloma. Estos resultados indican que p38 o los componentes de la ruta de p38 pueden ser una diana terapéutica para una enfermedad inflamatoria.
65 P38 y fibrosis: La deposición incontrolada y/o excesiva de la matriz extracelular es un aspecto definitorio de las
enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis renal y glomeruloesclerosis segmental focal. La fibrosis es también un factor importante en el avance y la patología de los estadíos de la enfermedad que no se consideran primariamente que sean enfermedades fibróticas. Varios estudios han implicado la cascada de señalización de p38 en la fibrosis (Wang L, Ma R, Flavell RA, y Choi ME 2002 Journal of Biological Chemistry 277:
5 4725762; Stambe C, Atkins RC, Tesch GH, Masaki T, Schreiner GF, NikolicPaterson DJ 2004 J. Am Soc Nephrol 15: 3709; Furukawa F, Matsuzaki K, et al 2003 Hepatology 38: 87989).
P38 y apoptosis: Parece que la activación conjunta de p38 y apoptosis es inducida por diversos agentes tales como la retirada y la ligación de Fas. Las proteasas de cisteína (caspasas) son centrales para la ruta apoptótica y se expresan como zimógenos inactivos. Los inhibidores de la caspasa pueden bloquear después la activación de p38 a través de entrecruzamiento de Fas. Sin embargo, la sobreexpresión de MKK6b activa dominante puede inducir también la actividad caspasa y la muerte celular. El papel de p38 en la apoptosis es dependiente del tipo celular y de estímulos. Aunque se ha demostrado que la señalización por p38 promueve la muerte celular en algunas líneas celulares, en diferentes líneas celulares p38 ha demostrado potenciar la supervivencia, el crecimiento celular y la diferenciación.
15 P38 en el ciclo celular: La sobreexpresión de p38α en levaduras da lugar a la ralentización significativa de la proliferación, indicando la implicación de p38α en el crecimiento celular. Se observó una proliferación más lenta de células de mamífero cultivadas cuando las células se trataron con inhibidor de p38α/β, SB203580.
P38 e hipertrofia cardiomiocítica: Se ha estudiado la activación y la función de p38 en la hipertrofia cardiomiocítica. Durante el progreso de la hipertrofia, tanto los niveles de p38α como de p38β aumentaron y se potenciaron respuestas hipertróficas provocadas por MKK3 y MKK6 constitutivamente activas por organización sarcomérica y se elevó la expresión del factor natriurético atrial. Además, la señalización reducida de p38 en el corazón promueve la diferenciación miocítica a través de un mecanismo que implica señalización por calcineurinaNFAT.
25 P38 y desarrollo: A pesar de la no viabilidad de los ratones p38 knockout, existe evidencia con respecto al papel diferencial del p38 en el desarrollo. P38 se ha enlazado con la angiogénesis placentaria pero no con el desarrollo cardiovascular en varios estudios. Adicionalmente, p38 se ha enlazado también con la expresión de eritropoyetina sugiriendo un papel en la eritropoyesis. PRAK se ha implicado recientemente en el desarrollo celular en la implantación murina. Se descubrió que el ARNm de PRAK, así como isoformas de p38, se expresan a través del desarrollo de blastocitos.
Diferenciación celular de p38 y β: se descubrió que p38α y/o p38β juegan un papel importante en la diferenciación celular para varios tipos celulares diferentes. La diferenciación de las células 3T3L1 en adipocitos y la diferenciación
35 de las células PC12 en neuronas requieren ambas p38α y/o β. Se descubrió que la ruta de p38 es necesaria y suficiente para la diferenciación de SKT6 en células hemoglobinizadas así como la diferenciación de C2C112 en miotúbulos.
P38 en la senescencia y supresión de tumor β: p38 tiene un papel en la tumorigénesis y en la senescencia. Ha habido informes de que la activación de MKK6 y MKK3 dan lugar a un fenotipo de senescencia dependiente de la actividad de MAPK p38. También, se mostró que la actividad de MAPK p38 era responsable de la senescencia en respuesta al acortamiento de telómeros, la exposición al H2O2 y la señalización crónica del oncogen RAS. Una característica común de las células tumorales es una pérdida de senescencia y p38 se une a la tomorigénesis en ciertas células. Se ha informado que la activación de p38 se reduce en tumores y que una pérdida de componentes de la ruta de p38 tales
45 como MKK3 y MKK6 dio como resultado una proliferación aumentada y una similitud de la conversión tumorigénica independientemente de la línea celular o del agente de inducción tumoral usados en estos estudios.
Inhibidores de la MAP quinasa p38
Un "inhibidor de la MAPK p38" es un compuesto que inhibe la actividad de p38. Los efectos inhibidores de un compuesto de la actividad de p38 pueden medirse por diversos métodos bien conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los efectos inhibidores pueden medirse midiendo el nivel de inhibición de la producción de citocinas estimulada por lipopolisacárido (LPS) (Lee et al. Int J Immunopharmacol 10:835843 (1988); Lee et al. Ann NYAcad Sci 696:149170 (1993); Lee et al. Nature 372:739746 (1994); Lee et al. Pharmacol Ther 82:389397 (1999)).
55 Los esfuerzos para desarrollar los inhibidores de MAPK p38 se han centrado en aumentar la potencia. Se descubrió que el SB203580 y otros imidazoles de 2,4,5triarilo eran inhibidores potentes de la quinasa p38 con valores IC50 en un intervalo nanomolar. Por ejemplo, para SB203580 se encontró que el IC50 era 48 nM. Los piridinilimidazoles SKF 86002 (1) y SB203580 (2) mostrados a continuación se han usado como el molde para la mayoría de los inhibidores de p38. Las publicaciones recientes (Lee et al. Immunopharmacology 47:185201 (2000)) han descrito los inhibidores de p38 (36) mostrados a continuación. Lo notable entre estos inhibidores es la potencia y la selectividad relativamente altas descritas para el compuesto 4 (IC50 p38 = 0,19 nM) y la inhibición de la angiogénesis dirigida por la inflamación por SB 220025 (6).
65 Dos inhibidores de p38 que se ha informado que están en desarrollo clínico son HEP689 (7, antiinflamatorio para la psoriasis y otros trastornos de la piel) y VX745 (8, antiinflamatorio para la artritis reumatoide).
5 Un análisis adicional de nuevos inhibidores de p38 puede encontrarse en Boehm et al. Exp Opin Ther Pat 10:2537 (2000); y Salituro et al. Curr Med Chem 6:807823 (1999).
Los inhibidores de p38 preferidos descritos en el presente documento son derivados de pirfenidona y análogos que
10 muestran una potencia relativamente baja de inhibición de p38, mientras que, sorprendentemente, todavía tienen un efecto terapéutico relativamente alto (por ejemplo, para modular un sistema SAPK) como resultado de tal inhibición. Preferentemente, los inhibidores de p38 de las realizaciones muestran un IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM o más preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM,
15 aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38.
DERIVADOS Y ANÁLOGOS DE PIRFENIDONA
20 La pirfenidona (5metil1fenil2(1H)piridona) por sí misma es un compuesto conocido y sus efectos farmacológicos se describen, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente Japonesa KOKAI (abiertas al público) N.º 87677/1974 y N.º 1284338/1976. Las Patentes de EE.UU. N.º 3.839.346; N.º 3.974.281; N.º 4.042.699 y 4.052.509, describen métodos para fabricar 5metil1fenil2(1H)piridona y su uso como un agente antiinflamatorio.
La pirfenidona y los derivados y análogos de la misma son compuestos útiles para modular un sistema de proteína quinasa activada por estrés (SAPK).
5 El término "alquilo" usado en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, que incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, tercbutilo, nhexilo y similares. También se contemplan, alquilos de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puenteado", es decir, un grupo hidrocarburo bicíclico o policíclico, por ejemplo, norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo. Los grupos alquilo pueden sustituirse, por ejemplo, con hidroxi (OH), halo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y amino. Se contempla específicamente que en los análogos descritos en el presente documento el grupo alquilo consiste de 140 átomos de carbono, preferentemente de 125 átomos de carbono, preferentemente de 115 átomos de carbono, preferentemente de 112 átomos de carbono, preferentemente de 110 átomos de carbono, preferentemente de 18 átomos de carbono y preferentemente 16 átomos de carbono.
15 Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo. "Heterocicloalquilo" se define de manera similar como cicloalquilo, excepto que el anillo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidrofurano, morfolina, tiofeno y similares. Los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sistemas de anillo saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno a tres grupos, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquilenoOH, C(O)NH2, NH2, oxo (=O), arilo, haloalquilo, halo y OH. Los grupos heterocicloalquilo opcionalmente pueden además Nsustituirse con alquilo, hidroxialquilo, alquilenoarilo o alquilenoheteroarilo.
25 El término "alquenilo" usado en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace de carbono que incluye, pero sin limitación, 1propenilo, 2propenilo, 2metil1propenilo, 1butenilo, 2butenilo y similares.
El término "halo" usado en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquileno" usado en el presente documento se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, la expresión "alquilen arilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. El grupo alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes previamente enumerados como un sustituyente alquilo
35 opcional. Por ejemplo, un grupo alquileno puede ser CH2CH2.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenileno" se define de manera idéntica como "alquileno," excepto que el grupo contiene al menos un doble enlace carbonocarbono.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o policíclico, preferentemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, y en particular uno a cuatro grupos independientemente seleccionados entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, OCF3, NO2, CN, NC, OH, alcoxi, haloalcoxi, amino, CO2H, CO2alquilo, arilo y heteroarilo. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero sin limitación,
45 fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, nitrofenilo, 2,4metoxiclorofenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. A menos que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno
o más, y en particular uno a cuatro, sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, OCF3, NO2, CN, NC, OH, alcoxi, haloalcoxi, amino, CO2H, CO2alquilo, arilo y heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, tiofenilo, isoquinolilo, indolilo, triazinilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
55 El término "haloalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos halo adjuntos a un grupo alquilo.
El término "nitroalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos nitro adjuntos a un grupo alquilo.
El término "tioalquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos tio adjuntos a un grupo alquilo.
El término "hidroxialquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos hidroxi adjuntos a un grupo
65 alquilo. El término "alcoxi" usado en el presente documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
covalentemente enlazado a la molécula precursora a través de un enlace O. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, nbutoxi, secbutoxi, tbutoxi y similares.
El término "alcoxialquilo" usado en el presente documento se refiere a uno o más grupos alcoxi adjuntos a un grupo 5 alquilo.
El término "arilalcoxi" usado en el presente documento se refiere a un grupo que tiene un arilo adjunto a un grupo alcoxi. Un ejemplo no limitante de un grupo arilalcoxi es un benciloxi (PhCH2O).
El término "amino", como se usa en el presente documento, se refiere a NR2, en el que R es independientemente hidrógeno o alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos amino incluyen NH2 y N(CH3)2.
El término "amido", como se usa en el presente documento, se refiere a NHC(O)alquilo o NHC(O)H. Un ejemplo no limitante de un grupo amido es NHC(O)CH3.
15 El término "carboxi" o "carboxilo" usado en el presente documento se refiere a COOH o a su forma desprotonada COO.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a (CO)Oalquilo. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo y similares.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a (CO)alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, grupo metilcarbonilo, grupo etilcarbonilo, grupo propilcarbonilo y similares.
25 El término "sulfonamido" se refiere a SO2NR2 en el que R es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo. Los ejemplos de un grupo sulfonamido incluyen, pero sin limitación,  SO2N(CH3)2 y SO2NH2.
El término "sulfonilo" se refiere a SO2alquilo. Un ejemplo de un grupo sulfonilo es metilsulfonilo (por ejemplo, SO2CH3).
Los carbohidratos son polihidroxi aldehídos o cetonas, o sustancias que producen tales compuestos tras la hidrólisis. Los carbohidratos comprenden los elementos carbono (C), hidrógeno (H) y oxígeno (O) con una proporción de hidrógeno dos veces la de carbono y oxígeno. En su forma básica, los carbohidratos son azúcares sencillos o monosacáridos. Estos azúcares sencillos pueden combinarse unos con los otros para formar más complejos
35 carbohidratos. La combinación de dos azúcares sencillos es un disacárido. Los carbohidratos que consisten en dos a diez azúcares sencillos se denominan oligosacáridos, y los que tienen un gran número se denominan polisacáridos.
El término "uronido" se refiere a un monosacárido que tiene un grupo carboxilo en el carbono que no es parte del anillo. El nombre uronido conserva la raíz del monosacárido, pero el sufijo azúcar osa se cambia a uronido. Por ejemplo, la estructura de glucuronido corresponde a glucosa.
Como se usa en el presente documento, un radical indica especies con un solo electrón no apareado, tal que las especies que contienen el radical pueden enlazarse covalentemente a otras especies. Por lo tanto, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. Más bien, un radical indica una porción específica de una molécula
45 más grande. El término "radical" puede usarse de forma intercambiable con el término "grupo."
Como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se obtiene a partir de la estructura precursora sin sustituir en el que ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno para otro átomo o grupo. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituyentes, es o son, uno o más grupos, individual e independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo condensado, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, trifluorometilo y amino, que incluye grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los anteriores sustituyentes se conocen por los expertos en la materia y pueden encontrarse en referencias, tales como Greene and Wuts, Protective Groups in
55 Organic Synthesis; 3ª Edición, John Wiley and Sons: Nueva York, 2006. Siempre que se describe un sustituyente como "opcionalmente sustituido" ese sustituyente puede sustituirse con los sustituyentes anteriormente descritos.
Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos. Todos estos isómeros, que incluyen diastereómeros y enantiómeros, así como las mezclas de los mismos, se destinan a ser incluidos en el alcance de la divulgación en el presente documento. En determinados casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas. Todas las formas tautoméricas están destinadas a ser incluidas en el alcance de la divulgación en el presente documento. De forma análoga, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de las formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Se contemplan, ambos isómeros, cis y trans, así como las mezclas de isómeros cis y trans.
65 Una familia de tales compuestos es un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento:
en la que M es N o CR1; A es N o CR2; L es N o CR3; B es N o CR4; E es N o CX4; G es N o CX3; J es N o CX2; K es N
o CX1; una línea discontinua es un enlace sencillo o doble, excepto cuando B es CR4, después cada línea discontinua es un doble enlace;, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, ciano, sulfonamido, halo, arilo, alquenilenarilo y heteroarilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halo, ciano, arilo, alquenilo, alquenilenarilo, heteroarilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, sulfonamido y cicloheteroalquilo o R2 y R1 forman juntos un anillo heterocícliclo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquenilenarilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, amino e hidroxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, arilo, alquenilo, alquenilenarilo y and heteroarilo; y X1,X2,X3,X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, hidroxi, amino, arilo, cicloalquilo, tioalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo, ciano, aldehído, alquilcarbonilo, amido, haloalquilcarbonilo, sulfonilo y sulfonamida, o X2 y X3 forman juntos un anillo de 5 o 6 miembros que comprende O(CH2)nO, en la que n es 1 o 2, con la condición de que cuando todos de A, B, E, G, J, K, L y M no son N, después o bien (a) al menos uno de X1,X2,X3,X4 y X5 no se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi e hidroxi o (b) al menos uno de R1,R2,R3 oR4 no se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido, halo, hidroxi y alcoxialquilo.
En algunas realizaciones, solo A es N. En diversas realizaciones, solo E y J son cada una N. En algunas realizaciones, solo B es N. En diversas realizaciones, solo G es N. En algunas realizaciones, solo K es N. En diversas realizaciones, solo E es N. En algunas realizaciones, solo J es N. En algunas realizaciones, solo L es N. En diversas realizaciones, solo M es N.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, 4piridilo, ciclopropanilo, 4fluorofenilo, 2furanilo, ciano, H2NSO2, (CH3)2NSO2, 4sulfonamidofenilo, flúor, 4(3,5dimetil)isoxazolilo, 4pirazolilo, 4(1metil)pirazolilo, 5pirimidinilo, 1piperazinilo, 1morfolinilo, 1pirrolidinilo, 2imidazolilo y tiazolilo.
Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (II):
en la que al menos uno de R1,R2,R3 oR4 no se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido, halo, hidroxi y alcoxialquilo.
Como se describe en el presente documento, R1 y R2 pueden forman juntos un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo,, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III) o formula (IV):
en la que X8 es hidrógeno o alquilo; X6 y X7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilenilarilo, alquilenilheteroarilo, 5 alquilenilheterocicloalquilo, alquilenilcicloalquilo, o X6 y X7 forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. X7 puede ser hidrógeno. X8 puede ser metilo.
Al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser alquilo, por ejemplo, haloalquilo o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser alquenilo o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser amino o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede
10 ser tioalquilo o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser ariloxi o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser arialcoxi o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser alcoxialquilo o al menos uno de X1,X2,X3,X4 oX5 puede ser alquilcarbonilo o al menos uno de X1,X2,X3 X4,oX5 puede ser amida o al menos uno de X1,X2,X3 X4 oX5 puede ser sulfonilo.
15 Los compuestos de fórmula (I) se enumeran en la siguiente Tabla 1. Los compuestos de la invención en la Tabla 1 se indican por *.
Los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando técnicas conocidas. Un medio de sintetizar estos compuestos es a través de un acoplamiento de Suzuki, como se muestra en el Esquema 1, y otro es a través de una condensación de Ullmann, como se muestra en el Esquema 2. Los reactivos de partida se escogen para proporcionar las sustituciones deseadas en el producto final.
5 Estos reactivos pueden prepararse por sí mismos usando técnicas conocidas o pueden adquirirse de fuentes comerciales , tales como SigmaAldrich (Milwaukee, WI).
10 Procedimiento general A (Acoplamiento): Una mezcla del reactivo A (0,51 mmol, 1 equiv.), ácido borónico B (2 equiv.), acetato de cobre (II) (0,10,2 equiv.), piridina (2 equiv.) y tamices moleculares de 4Å en diclorometano (5 ml/l mmol reactivo A) se agitan durante una noche a temperatura ambiente (por ejemplo, 2025 ºC), abierta al aire. La reacción se controla por TLC, y cuando no se detecta material de partida, la mezcla de reacción se lava con bicarbonato sódico saturado y ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) y se seca sobre sulfato sódico. Los productos
15 diana se aíslan por TLC prep (normalmente usando acetato de etilo/éter de petróleo éter como disolvente).
Procedimiento general B (Condensación de Ulmann): Una mezcla del reactivo A (1 equiv.), reactivo B (1,2 equiv.), yoduro de cobre (CuI, 0,2 equiv.) y carbonato potásico (K2CO3, 2 equiv.) en dimetilformamida (DMF) se calienta a reflujo durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La reacción se controla por TLC, y cuando no se detecta material
20 de partida, la mezcla de reacción se lava con bicarbonato sódico saturado, se extrae con acetato de etilo (EA) y se seca sobre sulfato sódico. Los productos diana se aíslan por TLC prep.
El intermedio de bromuro de arilo para el acoplamiento de Suzuki puede sintetizarse. Una ruta sintética se describe en el Esquema 3, a continuación.
Procedimiento general C (incluyendo síntesis del intermedio de bromuro de arilo): Para algunos compuestos, se usan dos acoplamientos Suzuki para sintetizar el compuesto final. El primer intermedio de bromuro de arilo se prepara como 30 se describe para el Procedimiento general A. Después, a una solución de Brsustituido1fenil1Hpiridin2ona (1 equiv.), un segundo ácido borónico (1,2 equiv.), carbonato potásico (3,5 equiv.) y triciclohexilfosfina (0,1 equiv.) en tolueno/agua (2/1, v/v) en una atmósfera de nitrógeno se le añade acetato de paladio (0,05 equiv.). La mezcla se calienta a 100 ºC durante 23 h, y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua, y la mezcla se extrae con EA, los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se
concentra al vacío. El residuo se purifica por TLC prep para proporcionar el compuesto deseado.
El compuesto también puede sintetizarse usando un esquema como se representa a continuación, en el que un intermedio de triflato se usa en el acoplamiento de Suzuki.
Procedimiento general D: Para le etapa 1, el procedimiento es el mismo que para el procedimiento general A. Para la etapa 2, se añade una solución del intermedio de fenol protegido con bencilo (3,5 g, 10,8 mmol) en metanol (200 ml) a 10 un catalizador de Pd/C (300 mg) en atmósfera de N2, y después se agita durante 2 h en atmósfera de H2 (1 atm, 25 ºC). El catalizador se retira por filtración a través de una capa de celite, y el filtrado se concentra al vacío para dar el hidroxilo fenólico libre. Para la etapa 3, se añade una solución del intermedio de fenol resultante (2,2 g, 11,8 mmol) en diclorometano (DCM, 120 ml) a trietilamina (1,7 g, 16,8 mmol) a 78 ºC, seguido de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (4,76 g, 16,9 mmol). La mezcla resultante se agita a 78 ºC durante 15 min y se inactiva con 15 una solución de cloruro de amonio (10 ml). Después de calentarse a temperatura ambiente, se añaden agua (30 ml) y DCM (50 ml) y se separan. El producto diana se obtiene por lavando la mezcla en bruto con metanol. Para la etapa 4, una solución del intermedio da ácido trifluorometanosulfónico (0,79 mmol) y tetraquis(trifenil fosfina)paladio (0,011 g, 0,0095 mmol) en dimetoxietano (DME, ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 min seguido de la adición de la solución de ácido arilborónico (0,21 mmol) en DME (1 ml) y carbonato sódico 2 M (1 ml). La mezcla resultante se
20 calienta a reflujo durante 14 h y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden agua y acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo combinada se seca sobre sulfato sódico y se filtra. El filtrado se concentra al vacío a sequedad. Los productos diana se aíslan por TLC prep.
25 Procedimiento general E: (Condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki alternativas) A una solución de 5bromo2hidroxipiridina (1 equiv.), el ácido borónico correspondiente (1,2 equiv.), carbonato potásico (3,5 equiv.) y triciclohexilfosfina (0,1 equiv.) en tolueno/agua (2:1, v:v) en atmósfera de nitrógeno se la añade acetato de paladio (0,05 equiv.). La mezcla se calienta a 100 ºC durante 23 h, y después se enfría a temperatura ambiente, se añade
30 agua y la mezcla se extrae con EA; los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran al vacío. La purificación por TLC prep proporciona la 5sustituido2hidroxipiridina deseada. El segundo acoplamiento, un acoplamiento de Suzuki, del intermedio 5sustituido2hidroxipiridina con un ácido arilborónico se realiza siguiendo el Procedimiento General A, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención y los compuestos formula (I) descritos en el presente documento pueden tener al menos un átomo de flúor como un sustituyente. La introducción del flúor puede lograrse, como se describe en el Esquema 6.
Procedimiento general F (fluoración): 1 (1 equiv.) se disuelve en acetonitrilo, se añade trifluoruro de dietil amino azufre (DAST, 2,2 equiv.), y la fluoración se realiza a 80 ºC en un tubo de plástico tapado durante 4 a 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con DCM y se vierte en una solución de bicarbonato
10 saturado. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico. El producto se aísla por TLC prep.
Procedimiento general G: Este procedimiento se ejemplifica en el Esquema 7, anterior. A una solución de 1 (3,0 g,
15 16 mmol), 2 (2,5 g, 21 mmol), K3PO4 (12,5 g, 57 mmol) en tolueno/agua (60 ml/3 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añade Pd(PPh3)4 (2,0 g, 1,6 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua y la mezcla se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El producto se aísla por cromatografía en columna para proporcionar
3. 3 (2,0 g, 11 mmol) en HBr (ac. al 40 %)/metanol (20 ml/4 ml) se calienta a reflujo durante 2 h, y se controla por TLC.
20 Cuando no se detecta material de partida, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se neutraliza mediante la adición de NaHCO3, se extrae con EA, y después se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para proporcionar 4. 5 se prepara usando el procedimiento general A.
Procedimiento general H: Los compuestos de la invención y los compuestos de fórmula I descritos en el presente documento pueden prepararse usando una reacción ChanLam, como se representa en el Esquema 8, anterior. En un 5 ejemplo, el procedimiento sintético ChanLam es como sigue a continuación (Método HIA – en el que el reactivo A es un sólido): a una solución de A (0,5 mmol) en 6 ml de DCM and 2 ml de DMF, acetato de cobre (II) (1,0 mmol, 2 equiv.), ácido borónico B (1,2 equiv.), piridina (2 equiv.) y se le añaden tamices moleculares de 4 Å (600 mg) finamente triturados. Cuando el reactivo A es una sal bromhidrato, se añade TEA (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente en aire abierto durante 12 horas hasta aproximadamente 4 días. Puede añadirse más ácido borónico B a la
10 mezcla de reacción. Después, se añade NH4OH concentrado. Los disolventes se evaporan al vacío, y el producto en bruto se absorbe sobre un lecho de sílice y se purifica por columna cromatográfica. En algunos casos específicos, el producto se purifica adicionalmente en HPLC preparativa de fase inversa.
Como alternativa, el Método H1B empieza con el reactivo A como una solución en DMF. Este procedimiento es como 15 sigue a continuación: a una solución de A (2,5 ml de solución de DMF, 0,74 mmol) en 5 ml de DMF, acetato de cobre
(II) (1,48 mmol, 2 equiv.), ácido borónico B (1,2 equiv.), piridina (2 equiv.) y se le añaden tamices moleculares de 4 Å (600 mg) finamente triturados. La mezcla se agita a temperatura ambiente en aire abierto durante 12 horas hasta aproximadamente 4 días. Puede añadirse más ácido borónico B adicionalmente. Después, se añade NH4OH concentrado. Los disolventes se evaporan al vacío, y el producto en bruto se absorbe sobre un lecho de sílice y se
20 purifica por columna cromatográfica. En algunos casos específicos, el producto se purifica adicionalmente en HPLC preparativa de fase inversa.
En otro procedimiento, los procedimientos de la reacción ChanLam son como sigue a continuación (Método H2): a una solución 0,3 M de A en DMF, se le añaden acetato de cobre (II) (2 equiv.), ácido borónico B (1,2 equiv.) y piridina
25 (2 equiv.). La mezcla se calienta 1 h a 100 ºC en irradiación por microondas, después se añade NH4OH concentrado. Después, la mezcla de reacción se diluye con EA y se filtra a través de una capa de celite. Los disolventes se evaporan y la mezcla en bruto se absorbe sobre un lecho de sílice y se purifica por columna cromatográfica. En algunos casos específicos, el producto se purifica adicionalmente en HPLC preparativa de fase inversa.
30 Procedimiento General I: La preparación de las piridonas que no están disponibles en el mercado puede lograrse de la siguiente manera, como se describe en el Esquema 9.
35 El 5bromo2metoxipiridina (1 equiv.), el ácido borónico (1,2 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) se disuelven en una mezcla
10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasifica por N2 burbujeante durante 15 min y después se añade Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a 90 ºC durante 48 h y después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt y se filtra en un lecho de celite. El filtrado se lava con salmuera. La fase orgánica separada se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía
40 en columna.
Procedimiento General J: Los compuestos de Fórmula III, como se describen en el presente documento, se preparan como se representan en el Esquema 10.
Acoplamiento de Suzuki: Procedimiento general: Una mezcla del éster apropiado 8 (1 equiv.), el ácido fenilborónico (1,2 equiv.), acetato de cobre (II) (1,2 equiv.), piridina (3 equiv.) y tamices moleculares de 4 Å recién aplastados en
5 1,2dicloroetano (21 ml/mmol de éster) se agita en un recipiente abierto, durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de celite y la solución obtenida de esta manera se evapora al vacío. El residuo se disuelve en DCM, se lava con una solución acuosa de NaHCO3, agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2; mezcla de DCM:MeOH) proporciona el compuesto deseado 9.
10 Hidrólisis: A una solución del éster carboxílico apropiado 9 (1 equiv.) en una mezcla 1:1 de H2O y THF (10 ml / mmol del éster), enfriada a 0 ºC, se le añade gota a gota una solución acuosa 6 M de NaOH (10 equiv.) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calienta a 75 ºC durante 48 h. La fracción acuosa restante, lavada previamente con Et2O, se enfría a 0 ºC y se añade ácido cítrico hasta que el pH es 34. El precipitado formado de esta manera se filtra y se lava con abundancia de agua y Et2O para proporcionar el compuesto puro deseado 10.
15 Formación de amida: Procedimiento general Una solución del ácido carboxílico apropiado 10 (150 mg, 0,44 mmol) en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y EA (6 ml/mmol de ácido), trietilamina (2 equiv.) se mezcla. Se añaden pirrolidina (1,2 equiv.) y TBTU (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Los disolventes se retiran al vacío y el material en bruto obtenido de esta manera se vuelve a disolver en DCM. La fase orgánica se lava
20 con una solución acuosa al 10 % de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2; mezcla de DCM:MeOH) proporciona el producto puro deseado 11 de Fórmula III.
Procedimiento General K (síntesis de 8): La preparación comenzó con la síntesis de 8 a través de la ruta A o la Ruta B. La ruta A se detalla en el siguiente Esquema 11.
A una solución a reflujo de ditercbutildicarbonato (211,7 g, 0,97 mol) en hexano (500 ml), se le añadió una solución de 2amino3metilpiridina (100 g, 0,9247 mol) en AcOEt (150 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó a la temperatura
30 de reflujo (65 ºC) durante una hora adicional y después se enfría a temperatura ambiente. La suspensión se diluye con hexano (500 ml) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El producto se aísla por filtración, se lava con hexano y se seca al vacío para proporcionar 130 g de 2 (3metilpiridin2ilcarbamato de tercbutilo) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
35 Una solución de 2 (50 g, 0,24 mol) en THF se enfría a 45 ºC y se añade gota a gota una solución 1,3 M de tbutillitio en pentano (500 ml, 0,65 mol). Después de 1 h, la temperatura de reacción desciende a 80 ºC y se añade dietiloxalato (105,22 g, 0,72 mol). La mezcla de reacción se vuelve de color amarillo y se observa turbiedad. La mezcla se mantiene a 50 ºC durante 2 h más y se calienta a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió añadiendo lentamente 700 ml de agua y se extrae con EA, se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4 para obtener 100 g de 3 (1tercbutil
40 2(etoxi carbonil)2hidroxi2,3dihidro1Hpirrolo[2,3b]piridin1,2dicarboxilato) en forma de un aceite de color naranja en bruto.
Después, se disuelve 3 (100 g) en DCM seco (400 ml) y se enfría a 0 ºC. Se añade gota a gota TFA (300 ml) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Las fracciones volátiles se retiran al vacío y el residuo TFA se neutraliza con una solución acuosa de NaHCO3. El 4 puro (1Hpirrolo[2,3b]piridin2carboxilato de etilo, 25 g, rendimiento del 54 % en dos etapas) se obtiene por filtración y lavado con agua.
5 Después, se disuelve 4 (25 g, 0,131 mol) en acetonitrilo (250 ml). Se añaden 4dimetilamino piridina (27,29 g, 0,22 mol) y una solución 4 M de BOC anhídrido (48,83 g, 0,22 mol) en acetonitrilo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añade EA a la reacción, la fase orgánica se separa y se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2; DCM:MeOH 99:1) proporciona 20 g (rendimiento del 52 %) del 5 puro (2(etoxicarbonil)1Hpirrolo[2,3b]piridin1,2dicarboxilato de
10 1tercbutilo) en forma de un sólido de color blanquecino.
Después, a una solución de 5 (20 g, 0,064 mol) en DCM (200 ml) se le añade mCPBA (77 g, 0,44 mol), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purifica por cromatografía ultrarrápida (SiO2; DCM:MeOH 99:1) para proporcionar 12 g (rendimiento del 56 %) de 6 (1(tercbutoxicarbonil)2(etoxicarbonil)
15 1Hpirrolo[2,3b]piridina 7óxido) en forma de un aceite incoloro. Después, se disuelve 6 (12 g, 0,04 mol) en anhídrido acético (120 ml) y se somete a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se evapora mediante la adición de tolueno para proporcionar el 7 en bruto (6acetoxi1Hpirrolo[2,3b]piridin2carboxilato de etilo) que se disuelve en una mezcla 1:10:10 de Et3N:EtOH:H2O y se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y 
20 se añade EA. El precipitado formado de esta manera se filtra y se lava con EA para proporcionar 2,8 g (rendimiento del 35 %) del 8 puro (6oxo6,7dihidro1Hpirrolo[2,3 b]piridin2carboxilato de etilo).
Como alternativa, 8 puede preparar siguiendo la Ruta B, en la que 6a se hace directamente a partir de 4, como se muestra en el Esquema 12.
A una solución de 4 (25 g, 0,131 mol) en DCM (250 ml) se le añade mCPBA (90,5 g, 0,525 mol), y la reacción se agita a temperatura ambiente, durante una noche. La mezcla se purifica por cromatografía ultrarrápida (SiO2; DCM:MeOH
30 95:5) para proporcionar 24 g (rendimiento del 88 %) de 6a (2(etoxicarbonil)1Hpirrolo[2,3b]piridina 7óxido) en forma de un aceite incoloro.
Después, se disuelve 6a (24 g, 0,08 mol) en anhídrido acético (240 ml) y la reacción se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se evapora mediante la adición de tolueno para proporcionar 7 en
35 bruto que se disuelve en una mezcla 1:10:10 de Et3N:EtOH:H2O y se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacío y se añade EA. El precipitado formado de esta manera se filtra y se lava con EA para proporcionar 9,6 g (rendimiento del 40 %) del 8 puro.
Procedimiento General L: Los compuestos como se divulgan en el presente documento pueden `prepararse usando
40 acoplamiento BuchwaldHartwig, usando bromuros de arilo. Los bromuros de arilo apropiados pueden prepararse a través del siguiente Esquema 13.
Se disuelve 5bromopiridin2ona (1 equiv.) en DCM (5 ml/mmol haluro de arilo) y N,Ndimetilformamida (0,7 ml/mmol de haluro de arilo). El ácido borónico apropiado (1,2 equiv.), acetato de cobre (II) (2,0 equiv.), piridina (2,0 equiv.) y tamices moleculares de 4 Å se añaden a la solución y la reacción se agita a temperatura ambiente en un recipiente abierto durante 3 días. La reacción se controla por CLURMS. Al final de la reacción se añade una solución concentrada de NH4OH. Los disolventes se retiran a presión reducida y el material en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (SiO2; mezcla de éter de petróleo/EtOAc). Después, el intermedio de bromopiridona se usa en el acoplamiento BuchwaldHartwig ya sea a través del Método L1 o Método L2.
El Método L1 es como sigue a continuación: ± BINAP (0,2 equiv.) se suspende en tolueno seco (7,5 ml/mmol de haluro de arilo) y disuelto a 80 ºC. Después de la disolución, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade Pd(OAc)2 (0,1 equiv.). La mezcla se agita durante 5 minutos, después se añade la bromopiridona apropiada (1 equiv.), seguido de la amina apropiada (5 equiv.) y NaOtBu (1,4 equiv.). La reacción se calienta a 80 ºC durante 15 h. Se añade HCl 3 N, a temperatura ambiente, a la mezcla y la fase acuosa se separa y se lava con EtOAc. Después, la fase acuosa se basifica con NH4OH y se vuelve a extraer con EtOAc. Las porciones orgánicas se recogen, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (SiO2: Éter de petróleo/EtOAc 3:1 hasta EtOAc puro), después por HPLC preparativa de fase inversa.
El Método L2 es como sigue a continuación: ± BINAP (0,2 equiv.) se suspende en tolueno seco (7,5 ml/mmol de haluro de arilo) y se añade Pd2dba3 (0,1 equiv.). La mezcla se agita durante 15 minutos, después se añade la bromopiridona apropiada (1 equiv.), seguida de la amina apropiada (5 equiv.) y NaOtBu (1,4 equiv.). La reacción se calienta a 80 ºC durante 15 h, y se enfría a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan y el producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 3:1 hasta EtOAc puro) después por HPLC preparativa de fase inversa.
Puede usarse otro medio de sintetizar los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento. Como derivados de pirfenidona y análogos, estos compuestos también pueden sintetizarse por cualquier reacción convencional conocida en la técnica, basándose en los esquemas sintéticos conocidos para pirfenidona, tal como se divulga en las Patentes de Estados Unidos n.º 3.839.346; 3.974.281; 4.042.699; y 4.052.509.
Los materiales de partida descritos en el presente documento están disponibles en el mercado, se conocen o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Además, los materiales de partida no descritos en el presente documento están disponibles en el mercado, se conocen o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Los materiales de partida pueden tener los sustituyentes apropiados para finalmente dar los productos deseados con los sustituyentes correspondientes. Como alternativa, los sustituyentes pueden añadirse en cualquier punto de síntesis para finalmente dar los productos deseados con los correspondientes sustituyentes.
Un experto en la materia apreciará variaciones en las secuencias y, además, reconocerá variaciones en las condiciones de reacción apropiadas de las reacciones análogas mostradas o conocidas de otro modo que pueden usarse apropiadamente en los procesos descritos en el presente documento para hacer los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
En los procesos descritos en el presente documento para la preparación de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento, el uso de grupos protectores generalmente se reconoce bien por un experto en la materia de química orgánica, y por consiguiente el uso de grupos protectores apropiados, puede en algunos casos estar implícito por los procesos de los esquemas en el presente documento, aunque tales grupos pueden no ilustrarse completamente. La introducción y la retirada de tales grupos protectores adecuados son bien conocidos en la técnica de química orgánica; véase por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (Nueva York), 1999. Los productos de las reacciones descritas en el presente documento pueden aislarse por medios convencionales, tales como extracción, destilación, cromatografía y similares.
Las sales, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento pueden prepararse haciendo reaccionar la base o el ácido apropiado con un equivalente estequiométrico de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento. De forma análoga, los derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ésteres), metabolitos, hidratos, solvatos y profármacos de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento pueden prepararse por métodos generalmente conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto, otra realización proporciona compuestos que son profármacos de un compuesto activo. En general, un profármaco es un compuesto que se metaboliza in vivo (por ejemplo, por una transformación metabólica, tal como desaminación, desalquilación, desesterificación y similares) para proporcionar un compuesto activo. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para uso farmacéutico en un paciente sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y eficaz para el uso previsto, que incluye un éster farmacéuticamente aceptable así como una forma zwitteriónica, cuando sea posible, de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento. Los ejemplos de tipos de profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en Higuchi and Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de las A.C.S. Symposium Series, y en Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento también pueden incluir metabolitos. Como se usa en el presente documento, el término "metabolito" significa un producto de metabolismo de un compuesto de las realizaciones o una sal farmacéuticamente aceptable, análoga o derivado del mismo, que exhibe una actividad similar in vitro o in vivo a un compuesto de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento. Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento también pueden incluir hidratos y solvatos. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo formado por un soluto (en el presente documento, un compuesto de la invención y los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de las realizaciones preferentemente no deben interferir negativamente con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido acético. En vista de lo anterior, el presente documento hace referencia a un compuesto particular o género de compuestos, se entenderá que incluyen las diversas formas descritas anteriormente, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, metabolitos y solvatos de los mismos.
Métodos para inhibir la quinasa MAP p38
Los métodos se describen en el presente documento para modular un sistema SAPK, in vitro o in vivo. Los métodos incluyen poner en contacto una concentración que module SAPK de un compuesto con una MAPK p38 (por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto con una célula o un tejido que contenga la MAPK p38), en los que el compuesto tiene una potencia relativamente baja para la inhibición de la MAPK p38, que corresponde a una concentración inhibitoria relativamente alta para la inhibición de la MAPK p38 por el compuesto.
La concentración inhibidora (IC) es una concentración que da como resultado una reducción de la actividad de MAPK p38 en un porcentaje específico (por ejemplo, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %) en una curva de respuesta a la dosis. Por ejemplo, IC50, IC40, IC30, IC20 e IC10 se determinan como concentraciones que dan como resultado reducciones en la actividad de MAPK p38 en un 50 %, en un 40 %, en un 30 %, en un 20 % y en un 10 %, respectivamente en una curva de respuesta a la dosis. La IC50 del compuesto modulador del sistema SAPK está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y más preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38. De esta manera, por ejemplo, la modulación del sistema SAPK puede implicar poner en contacto un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento) con una MAPK p38 a una concentración que es menos que una IC40, preferentemente menos de una IC30, más preferentemente menos de una IC20 incluso más preferentemente menos de una IC10 para la inhibición de la MAPK p38 por el compuesto como se determina en una curva de respuesta a la dosis.
"Poner en contacto una célula" se refiere a una condición en la que un compuesto u otra composición de interés está en contacto directo con una célula o un tejido o está lo suficientemente cerca para inducir un efecto biológico deseado en una célula o un tejido. Por ejemplo, poner en contacto una célula o un tejido que contenga MAPK p38 con un compuesto puede llevarse a cabo de cualquier manera que permita una interacción entre MAPK p38 y el compuesto, dando como resultado el efecto biológico deseado en una célula. Poner en contacto una célula o un tejido puede conseguirse, por ejemplo, entremezclando o administrando un compuesto (tal como un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento; y/o una sal, un éster, un profármaco y/o un intermedio de los mismos y/o una composición farmacéutica que comprenda uno o más de los anteriores).
De forma alternativa, poner en contacto una célula o un tejido puede conseguirse introduciendo un compuesto de manera tal que el compuesto se convertirá en el objetivo, directa o indirectamente, de una célula o un tejido que contenga MAPK p38. Poner en contacto una célula o un tejido puede conseguirse en condiciones de tal manera que un compuesto se una a la MAPK p38. Tales condiciones pueden incluir la proximidad del compuesto y la célula o el tejido que contiene p38, el pH, la temperatura o cualquier condición que afecte la unión de un compuesto a la MAPK p38.
La célula puede ponerse en contacto con el compuesto in vitro; en otras realizaciones, la célula se pone en contacto con el compuesto in vivo.
Cuando la célula se pone en contacto in vivo, la concentración eficaz (EC) es una concentración que da como resultado una reducción en la actividad de una MAPK p38 en un porcentaje específico (por ejemplo, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %) como se mide por una respuesta fisiológica específica que depende de la reducción de la actividad de la MAPK p38. Tal respuesta fisiológica puede ser, por ejemplo, la reducción en la sangre u otra concentración de TNFα en el fluido corporal. Por ejemplo, EC50, EC40, EC30, EC20 y EC10 se determinan como concentraciones que dan como resultado reducciones en la actividad de MAPK p38 como se mide por la reducción en la concentración de TNFα en un 50 %, en un 40 %, en un 30 %, en un 20 % y en un 10 %, respectivamente en una curva de respuesta a la dosis. La EC50 del compuesto modulador del sistema SAPK está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100 µM a aproximadamente 1000 µM, más preferentemente de aproximadamente 200 µM a aproximadamente 800 µM para la inhibición de MAPK p38. De esta manera, por ejemplo, la modulación del sistema SAPK puede implicar poner en contacto un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento) con una MAPK p38 a una concentración que es menos que una EC40, preferentemente menos de una EC30, más preferentemente menos de una EC20 incluso más preferentemente menos de una EC10 para la inhibición de la MAPK p38 por el compuesto como se determina en una curva de respuesta a la dosis in vivo.
El compuesto puede proporcionarse en forma de una composición farmacéutica, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Exploración de una biblioteca de compuestos para inhibidores de p38 de baja potencia
Se describe un método en el presente documento para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo, para determinar si un compuesto es potencialmente útil como un agente terapéutico, por ejemplo, para la prevención o el tratamiento de una afección inflamatoria (tal como una afección asociada a p38 o a citocinas). El método incluye ensayar una pluralidad de compuestos para la inhibición de una MAPK p38 y seleccionar un compuesto que muestre una potencia relativamente baja para inhibir MAPK p38. Preferentemente, una IC50 de un inhibidor de p38 de baja potencia tal está en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y más preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38. La pluralidad de compuestos a ensayar se selecciona preferentemente de una biblioteca de compuestos potenciales. El ensayo de la pluralidad de compuestos de la biblioteca puede llevarse a cabo de diversas formas. Por ejemplo, los métodos pueden comprender adicionalmente poner en contacto una MAPK p38 con la pluralidad de compuestos y determinar si los compuestos inhiben la actividad de las citocinas. La MAPK p38 se selecciona preferentemente del grupo que consiste en p38α, p38β, p38γ y p38δ. La etapa de contacto puede tener lugar in vitro. La etapa de contacto puede comprender poner en contacto una célula que comprende MAPK p38 con el compuesto.
Los compuestos para usar en los métodos para inhibir la actividad de una MAPK p38 en una célula, in vitro o in vivo se describen en el presente documento. En general, tales métodos incluyen poner en contacto una célula que contiene una MAPK p38 con una cantidad inhibidora de p38 eficaz de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento), en condiciones de tal manera que la actividad p38 en la célula se inhiba. Los ejemplos de tales métodos se proporcionan en la sección de EJEMPLOS a continuación. El compuesto preferentemente muestra una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y más preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38. Poner en contacto la MAPK p38 con el compuesto se lleva a cabo preferentemente a una concentración moduladora del sistema SAPK que es menos que la IC30, más preferentemente menos de la IC20 más preferentemente menos de la IC10 para la inhibición de la MAPK p38 por el compuesto.
Los métodos in vitro incluyen por ejemplo, introducir en un grupo de animales oralmente o por inyección un compuesto de interés (por ejemplo, un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento) en diversas concentraciones. Siguiendo a la introducción del compuesto, se administra lipopolisacárido de forma intravenosa. Los niveles en suero de TNFα se miden y se comparan con aquellos de los animales control. Los compuestos preferidos inhiben la liberación de TNFα, reduciendo de esta manera los niveles de TNFα en las muestras de sangre de los animales ensayados. El compuesto preferentemente muestra una EC50 en el intervalo de aproximadamente 100 µM a aproximadamente 1000 µM, más preferentemente de aproximadamente 200 µM a aproximadamente 800 µM para la inhibición de la liberación de TNFα. En algunos casos, el compuesto muestra una EC50 en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 µM.
El método de identificar un compuesto farmacéuticamente activo puede incluir adicionalmente determinar una toxicidad en mamíferos del compuesto seleccionado. Tales métodos se conocen generalmente por los expertos en la materia. El método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo puede incluir administrar el compuesto seleccionado a un sujeto de ensayo, en conjunción con la determinación de la toxicidad en mamíferos o bien por otras razones. El sujeto de ensayo puede tener o puede estar en riesgo de tener una afección inflamatoria. Preferentemente el sujeto de ensayo es un mamífero y puede ser un humano.
Compuestos para usar en los métodos de tratamiento y/o prevención
La presente invención proporciona compuestos para usar en métodos para tratar o prevenir estados de enfermedad, por ejemplo, afección o afecciones inflamatorias y/o afecciones fibróticas. Los métodos incluyen identificar un sujeto en riesgo de o que tiene una afección inflamatoria y/o una afección fibrótica y administrar un compuesto al sujeto en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección inflamatoria y/o fibrótica. El compuesto puede exhibir una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y más preferentemente de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38. La cantidad eficaz puede producir una concentración en sangre o en suero o en otro fluido corporal que es menor de una IC30 o, preferentemente, una IC20 o, más preferentemente, una IC10 para la inhibición de una MAPK p38 por el compuesto. El compuesto puede mostrar una EC50 en el intervalo de aproximadamente 100 µM a aproximadamente 1000 µM, preferentemente de aproximadamente 200 µM a aproximadamente 800 µM para inhibir la secreción de TNFα. La cantidad eficaz puede producir una concentración en sangre o en suero o en otro fluido corporal que es menor de una EC30 o, preferentemente, una EC20 o, más preferentemente, una EC15 o, más preferentemente, una EC10 para la inhibición de la liberación de TNFα estimulada por LPS en un fluido corporal por el compuesto. La cantidad eficaz es con preferencia aproximadamente un 70 % o menos, más preferentemente menos de aproximadamente un 50 %, de una cantidad que provoca un efecto secundario indeseable en el sujeto, tal como, pero no limitado a, somnolencia, molestias gastrointestinales y erupción por fotosensibilidad. El compuesto usado para el tratamiento o la prevención es preferentemente un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
Los métodos para identificar un sujeto en riesgo de o que tiene una afección inflamatoria se conocen por los expertos en la materia. Los ejemplos de afecciones inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos para usar en los métodos descritos en el presente documento incluyen afecciones asociadas a p38, por ejemplo, afecciones asociadas a la actividad alterada de las citocinas, afecciones asociadas a la modulación de un sistema SAPK, enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas a inflamación aguda y crónica. La citocina (o las citocinas) se selecciona (seleccionan) preferentemente del grupo que consiste en, pero no se limita a, IL1β, IL6, IL8 y TNFα. El compuesto usado para tratar o prevenir la afección inflamatoria es un compuesto que inhibe una quinasa en la ruta de señalización de SAPK. Los ejemplos de los compuestos preferidos incluyen un compuesto de la invención o los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
La frase "afección asociada a p38" significa una enfermedad u otra afección deletérea en la que está implicada la ruta de señalización de la MAP quinasa p38, bien directa o indirectamente. Los ejemplos de afecciones asociadas a p38 incluyen afecciones provocadas por la desregulación o la sobreexpresión de IL1β, TNFα, IL6 o IL8 que resulta de los niveles sostenidos, prolongados, potenciados o elevados de la actividad de p38. Tales afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades fibróticas, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, isquemia de reperfusión en un ictus, ataques al corazón, trastornos angiogénicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y afecciones asociadas a las rutas de las prostaglandinas o de la ciclooxigenasa, por ejemplo, afecciones que implican a la prostaglandina endoperóxido sintasa. Una afección asociada a p38 puede incluir cualquier afección asociada a o mediada por una isoforma de p38.
Una "afección fibrótica", "afección fibroproliferativa", "enfermedad fibrótica", "enfermedad fibroproliferativa", "trastorno fibrótico" y "trastorno fibroproliferativo" se usan intercambiablemente para referirse a una afección, una enfermedad o un trastorno que se caracteriza por la proliferación o la actividad de los fibroblastos desregulada y/o la acumulación patológica o excesiva de tejido colagenoso. Normalmente, cualquier enfermedad, trastorno o afección tal, es susceptible al tratamiento por la administración de un compuesto que tenga actividad antifibrótica. Los trastornos fibróticos incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática (IFP) y fibrosis pulmonar a partir de una etiología conocida, fibrosis hepática y fibrosis renal. Otras afecciones fibróticas ejemplares incluyen fibrosis del músculo esquelético, fibrosis cardíaca, adhesiones postquirúrgicas, escleroderma, glaucoma y lesiones cutáneas tales como queloides.
La frase "sistema para modular SAPK" significa aumentar o disminuir la actividad del sistema de proteína quinasa activada por estrés, por ejemplo, inhibiendo la actividad de p38, bien in vitro o in vivo. El sistema SAPK puede modularse cuando la actividad de p38 en una célula se inhibe en aproximadamente un 50 %, preferentemente en aproximadamente un 40 %, más preferentemente en aproximadamente un 30 %, incluso más preferentemente en aproximadamente un 20 % o incluso más preferentemente en aproximadamente un 10 % en comparación con la actividad de p38 de una célula control sin tratar.
Una afección asociada a la actividad de citocinas alterada, como se usa en el presente documento, se refiere a una afección en la que la actividad de las citocinas se altera en comparación con un estado distinto a la enfermedad. Esto incluye, pero no se limita a, afecciones provocadas por la sobreproducción o la desregulación de IL1β, TNFα, IL6 o IL8 que da como resultado niveles sostenidos, prolongados, potenciados o elevados de actividad de las citocinas, que puede asociarse a la actividad de p38. Tales afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades fibróticas, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en un ictus, ataques al corazón, trastornos angiogénicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y afecciones asociadas a las rutas de las prostaglandinas o de la ciclooxigenasa, por ejemplo, afecciones que implican a la prostaglandina endoperóxido sintasa. Una afección asociada a citocinas puede incluir cualquier afección asociada a o mediada por IL1 (particularmente IL1β), TNFα, IL6 o IL8 o cualquier otra citocina que puede regularse por p38. La afección asociada a citocinas puede ser una afección asociada al TNFα.
Los compuestos para usar en los métodos descritos en el presente documento también pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas a inflamación aguda y crónica. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (IPF), artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome del choque tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS); Shigellosis; asma; síndrome de distrés respiratorio en adultos; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerativa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática, hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática, enfermedad renal aguda; enfermedad renal crónica; fibrosis renal; síndrome de colon irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; lesiones por ictus, lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo, dolor crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca, fallo cardíaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco invertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma metastático de pecho, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico y cáncer de pulmón no microcítico; reacción injertohospedador, y enfermedades autoinmunes, tales como Esclerosis Múltiple, lupus y fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como Herpes Zoster, Herpes Simplex I o II, virus de la gripe, Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y citomegalovirus; y diabetes mellitus. Además, los compuestos para usar en los métodos pueden usarse para tratar trastornos proliferativos (incluyendo tanto hiperplasias benignas como malignas), incluyendo leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de pecho metastático; carcinoma colorectal, melanoma maligno; cáncer gástrico, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC); metástasis ósea y similares; trastornos de dolor que incluyen dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis; trastornos angiogénicos que incluyen angiogénesis de tumor sólido, neovascularización ocular y hemangioma infantil; afecciones asociadas a la prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia orgánica; agregación de plaquetas inducida por trombina. Además, los compuestos para usar en los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades protozoarias en animales, incluyendo mamíferos.
Un sujeto puede incluir una o más células o tejidos u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero puede incluir cualquier mamífero. Como ejemplos no limitantes, los mamíferos preferidos incluyen vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, perros, gatos, ratas, ratones y humanos. Un sujeto mamífero altamente preferido es un humano. El compuesto o compuestos pueden administrarse al sujeto a través de cualquier ruta de transporte de fármacos. Las rutas de administración ejemplares específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdérmica y pulmonar.
Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad profilácticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar, aliviar o prevenir la enfermedad o la afección identificada o para mostrar un efecto terapéutico, profiláctico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante, por ejemplo, los ensayos descritos en los siguientes ejemplos. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y el grado de la afección; y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Las cantidades terapéutica y profilácticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse por experimentación rutinaria que está en la habilidad y el juicio del médico. Preferentemente, la cantidad eficaz del compuesto produce una concentración en sangre o en suero o de otro fluido corporal que es menos que una IC30, una IC20 o una IC10 para la inhibición de la MAP quinasa p38. Preferentemente, la cantidad eficaz del compuesto produce una concentración en sangre o en suero o de otro fluido corporal que es eficaz para alterar la secreción de TNFα de la sangre entera en un 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 %,
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz puede estimarse inicialmente en los ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o bien en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal puede usarse también para determinar el intervalo de concentración y la ruta de administración apropiados. Tal información puede usarse después para determinar las dosis y las rutas de administración útiles en humanos.
La eficiencia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de la dosis entre los efectos terapéuticos y los tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación ED50/LD50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. Sin embargo, las composiciones terapéuticas que muestran índices terapéuticos estrechos también están en el alcance de la invención. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para el uso humano. La dosificación contenida en tales composiciones está preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una ED50 con poca o sin toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la ruta de administración.
Más específicamente, las concentraciones máximas (Cmáx) en plasma pueden variar de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 200 µM. La Cmáx puede ser de aproximadamente 0,5 µM a aproximadamente 175 µM, de aproximadamente 65 µM a aproximadamente 115 µM o de aproximadamente 75 µM a aproximadamente 105 µM o de aproximadamente 85 µM a aproximadamente 95 µM o de aproximadamente 85 µM a aproximadamente 90 µM dependiendo de la ruta de administración. La Cmáx puede ser de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 50 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 25 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 20 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 15 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 10 µM, de aproximadamente 1 µM a aproximadamente 5 µM. Los valores de Cmáx específicos pueden ser aproximadamente 1 µM, aproximadamente 2 µM, aproximadamente 3 µM, aproximadamente 4 µM, aproximadamente 5 µM, aproximadamente 6 µM, aproximadamente 7 µM, aproximadamente 8 µM, aproximadamente 9 µM, aproximadamente 10 µM, aproximadamente 11 µM, aproximadamente 12 µM, aproximadamente 13 µM, aproximadamente 14 µM, aproximadamente 15 µM, aproximadamente 16 µM, aproximadamente 17 µM, aproximadamente 18 µM, aproximadamente 19 µM, aproximadamente 20 µM, aproximadamente 21 µM, aproximadamente 22 µM, aproximadamente 23 µM, aproximadamente 24 µM o aproximadamente 25 µM. En general la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 10 g/día o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5 g/día o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3 g/día o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2 g/día, en dosis únicas, divididas o continuas para un paciente que pesa entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 kg (cuya dosis puede ajustarse para pacientes por encima o por debajo de este intervalo de peso, particularmente niños por debajo de 40 kg). Generalmente la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día.
La dosificación exacta se determinará por el médico, a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiere el tratamiento. La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar suficientes niveles del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el género del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación o las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y de la velocidad de aclaramiento de la formulación particular.
Se apreciará que el tratamiento como se describe en el presente documento incluye prevenir una enfermedad, aliviar los síntomas, ralentizar el avance de la enfermedad, revertir el daño o curar una enfermedad.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia medio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos sin tratar. Preferentemente, el tiempo de supervivencia medio se aumenta en más de aproximadamente 30 días, más preferentemente, en más de aproximadamente 60 días; más preferentemente, en más de aproximadamente 90 días; e incluso más preferentemente en más de aproximadamente 120 días. Un aumento en un tiempo de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Un aumento en un tiempo de supervivencia medio de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población la longitud media de la supervivencia siguiendo al inicio del tratamiento con un compuesto activo. Un aumento en el tiempo de supervivencia medio de una población también puede medirse, por ejemplo, calculando para una población la longitud media de la supervivencia siguiendo la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos que reciben solamente vehículo. Tratar una afección inflamatoria da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población sin tratar. Tratar una afección inflamatoria da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la invención o una sal, un metabolito, un análogo o un derivado farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferentemente, la tasa de mortalidad se disminuye más de aproximadamente un 2 %; más preferentemente, más de aproximadamente un 5 %; más preferentemente, aproximadamente un 10 %; y más preferentemente, más de aproximadamente un 25 %. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse por cualquier medio reproducible. Una disminución en la tasa de mortalidad puede medirse, por ejemplo, calculando para una población el número medio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo siguiendo el inicio del tratamiento con un compuesto activo. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población también puede medirse, por ejemplo, calculando para una población el número medio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo siguiendo la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado una disminución en la velocidad de crecimiento de un tumor. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce en al menos un 5 % con respecto al número antes del tratamiento; más preferentemente, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce en al menos aproximadamente un 10 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 20 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 30 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 40 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 50 %; incluso más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 60 %; y más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 75 %. La velocidad de crecimiento de un tumor puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. La velocidad de crecimiento de un tumor puede medirse de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado una disminución en la velocidad de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de proliferación celular se reduce en al menos un 5 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 10 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 20 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 30 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 40 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 50 %; incluso más preferentemente, en al menos aproximadamente un 60 %; y más preferentemente, en al menos aproximadamente un 75 %. La velocidad de proliferación celular puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. La velocidad de proliferación celular puede medirse, por ejemplo, midiendo el número de células en división en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado una reducción en la proporción de células proliferativas. Preferentemente, después del tratamiento, la proporción de células proliferativas se reduce en al menos un 5 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 10 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 20 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 30 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 40 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 50 %; incluso más preferentemente, en al menos aproximadamente un 60 %; y más preferentemente, en al menos aproximadamente un 75 %. La proporción de células proliferativas puede medirse por cualquier medio reproducible de medición. La proporción de células proliferativas puede medirse, por ejemplo, cuantificando el número de células en división con respecto al número de células sin dividirse en una muestra de tejido. La proporción de células proliferativas es equivalente al índice mitótico.
Tratar una afección inflamatoria puede dar como resultado una reducción en el tamaño de un área o una zona de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o una zona de proliferación celular se reduce en al menos un 5 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 10 %; más preferentemente, en al menos aproximadamente un 20 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 30 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 40 %; más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 50 %; incluso más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 60 %; y más preferentemente, se reduce en al menos aproximadamente un 75 %. El tamaño de un área o una zona de proliferación celular pueden medirse por cualquier medio reproducible de medición. El tamaño de un área o una zona de proliferación celular puede medirse como un diámetro o una anchura de un área
o una zona de proliferación celular.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir identificar un sujeto en necesidad de tratamiento. Los métodos pueden incluir identificar un mamífero en necesidad de tratamiento. Los métodos pueden incluir identificar un humano en necesidad de tratamiento. Identificar un sujeto en necesidad de tratamiento puede lograrse por cualquier medio que indique un sujeto que pueda beneficiarse del tratamiento. Por ejemplo, identificar un sujeto en necesidad de tratamiento puede darse por diagnóstico clínico, por ensayo en laboratorio o por cualquier otro medio conocido por un experto en la materia, incluyendo cualquier combinación de medios para la identificación.
Como se describe en otra parte en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas, si se desea, y pueden administrarse por cualquier ruta que permita el tratamiento de la enfermedad o la afección. Una ruta de administración preferida es la administración oral. La administración puede tomar la forma de administración de dosis única o el compuesto puede administrarse durante un periodo de tiempo, en dosis divididas o bien en una formulación de liberación continua o un método de administración (por ejemplo, una bomba). Sin embargo los compuestos se administran al sujeto, las cantidades del compuesto administradas y la ruta de administración elegidas deben seleccionarse para permitir el tratamiento eficiente de las condiciones de la enfermedad.
Los métodos descritos en el presente documento también incluyen el uso de un compuesto o compuestos como se describe en el presente documento junto con uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones de la enfermedad. De esta manera, por ejemplo, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1) coformulados y administrados o transportados simultáneamente en una formulación combinada; (2) liberados por alternado o en paralelo como fórmulas separadas; o (3) por cualquier otra combinación de régimen de terapia conocida en la técnica. Cuando se transportan en terapia por alternado, los métodos descritos en el presente documento pueden comprender administrar o transportar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en una solución, una emulsión, una suspensión, comprimidos, píldoras o cápsulas separados, o por inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternado, una dosificación eficaz de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en la terapia simultánea, las dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos se administran juntas. También pueden usarse varias secuencias de terapia de combinación intermitente.
Los ensayos diagnósticos se contemplan como parte de los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, puede tomarse una muestra de biopsia de tejido de un sujeto que padece una afección inflamatoria, por ejemplo, una afección asociada a p38 o asociada a citocinas. La muestra de biopsia puede ensayarse para determinar el nivel de actividad p38 (o los niveles de citocinas) presente en la muestra; la muestra puede después ponerse en contacto con un compuesto seleccionado de la invención y la actividad p38 (o los niveles de citocinas) puede medirse para determinar si el compuesto tiene el efecto deseado (por ejemplo, la inhibición de p38 o de la actividad de las citocinas con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y con preferencia aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38). Un ensayo tal puede usarse para determinar si el tratamiento con un compuesto tal es probable que sea eficaz en ese sujeto. De forma alternativa, la muestra puede ponerse en contacto con un compuesto marcado (por ejemplo, un compuesto marcado fluorescentemente o un compuesto marcado radiactivamente) y la muestra después se examina y se detecta la señal fluorescente o radiactiva para determinar la distribución de p38 en la muestra de tejido. Las muestras de biopsia repetidas tomadas durante el transcurso de un tratamiento también pueden usarse para estudiar la eficiencia del tratamiento. Otros ensayos diagnósticos usando los compuestos descritos en el presente documento serán evidentes para un experto en la materia a la luz de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva.
De esta manera, por ejemplo, se describen métodos para determinar la presencia, la localización o la cantidad o cualquier combinación de los mismos de una proteína p38 en una célula o en una muestra de tejido. Los métodos incluyen: a) poner en contacto la célula o la muestra de tejido con un compuesto de la presente invención en condiciones de tal manera que el compuesto pueda unirse a una MAPK p38; y b) determinar la presencia, la localización o la cantidad o cualquier combinación de los mismos del compuesto en una célula o en una muestra de tejido, de esta manera determinando la presencia, la localización o la cantidad o cualquier combinación de los mismos de la MAPK p38 en la célula o en la muestra de tejido. Determinar la presencia, la localización o la cantidad o cualquier combinación de los mismos en la célula o en la muestra de tejido puede llevarse a cabo por cualquier medio que revele la presencia, la localización o la cantidad o cualquier combinación de los mismos del compuesto en la célula o en el tejido. Por ejemplo, como se describe previamente, pueden usarse métodos de marcaje radiactivo o fluorescente. Los métodos adicionales para determinar la presencia, la localización, la cantidad o cualquier combinación de los mismos del compuesto serán evidentes para un experto en la materia.
También se describen en el presente documento los métodos para determinar: (1) si un compuesto será un agente terapéutico útil para el tratamiento de un sujeto que padece una afección inflamatoria o (2) la gravedad de la enfermedad o (3) el transcurso de la enfermedad durante el tratamiento con un agente modificante de la enfermedad. Los métodos incluyen: a) obtener una célula o una muestra de tejido del sujeto antes de, durante y después de la terminación del tratamiento con un compuesto como se describe en el presente documento u otro agente modificador de la enfermedad; b) poner en contacto la muestra con el compuesto; y c) determinar la cantidad del compuesto que se une a la muestra, en los que la unión a la MAPK p38 por el compuesto se relaciona con la cantidad de MAPK p38 en la muestra.
Ejemplos específicos de enfermedades contempladas a tratarse mediante los compuestos y los métodos descritos en el presente documento
EPOC
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico en el pulmón que incluye (1) número aumentado de células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos y linfocitos T SD8+) en las vías respiratorias y en el parénquima, (2) expresión aumentada de citocinas y quimiocinas inflamatorias y (3) número aumentado de proteasas (elastasas, catepsinas y metaloproteinasas de la matriz, MMP). Se cree que la producción y la acción de muchos de los mediadores potenciales de la inflamación de las vías aéreas son dependientes de la cascada de MAPK inducida por estrés o de la p38 quinasa. Varios informes apoyan la asociación de la activación de p38 quinasa con gran cantidad de eventos pulmonares: expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 inducida por LPS y TNFα en las células endoteliales microvasculares pulmonares, activación de MMP9, estimulación inducida por hipoxia de las células arteriales pulmonares, expresión de IL8 inducida por hiperosmolaridad en células epiteliales de los bronquios y tráfico y supervivencia potenciados de eosinófilos.
Trifilieff et al. Brit J Pharmacol 144:100210 (2005) informaron que CGH2466, un inhibidor combinado del antagonista del receptor de adenosina, de la MaPK p38 y de la fosfodiesterasa tipo 4 mostraron actividades potentes antiinflamatorias in vitro e in vivo en enfermedades tales como asma y EPOC. Underwood et al. Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol 279:L895L902 (2000) demostraron que el inhibidor de MAPK p38 potente y selectivo, SB239063, reducía la producción de citocinas proinflamatorias, incluyendo IL1β, TNFα, IL6 e IL8, que se han enlazado a la fibrosis de las vías aéreas debido a su capacidad para regular la proliferación de fibroblastos y la producción de matriz que da lugar al tráfico y la activación de neutrófilos disminuidos en el pulmón. Antes, se descubrió que el mismo compuesto era capaz de alterar respuestas asociadas a la fibrosis crónica inducida por bleomicina. Esta actividad inhibitoria era selectiva para las isoformas α y β de la p38. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de EPOC.
Fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar también llamada fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la fibrosis pulmonar difusa intersticial, la fibrosis pulmonar inflamatoria o la alveolitis fibrosante es un trastorno inflamatorio del pulmón y un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la formación anormal de tejido fibroso entre los alveolos provocada por la alveolitis que comprende una infiltración celular inflamatoria en el septo alveolar con la fibrosis resultante. Los efectos de la IPF son crónicos, progresivos y normalmente fatales. La activación de MAPK p38 se ha demostrado en el pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar. Un número de investigaciones acerca de la fibrosis pulmonar han indicado que la expresión sostenida y aumentada de algunas citocinas en el pulmón son relevantes para el reclutamiento de las células inflamatorias y la acumulación de componentes de la matriz extracelular seguida del remodelado de la arquitectura pulmonar. En particular, se demostró que las citocinas proinflamatorias tales como TNFα y la interleucina IL1β jugaban papeles principales en la formación de la neumonitis y la fibrosis pulmonar. Además, las citocinas profibróticas tales como TGFα y CTGF también juegan papeles críticos en la patogenia de la fibrosis pulmonar. Matsuoka et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L103L112 (2002) han demostrado que un inhibidor de p38, FR167653, alivia la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones. Adicionalmente, la pirfenidona, un compuesto con efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antifibróticos combinados se encontró eficaz en los modelos experimentales de fibrosis pulmonar así como en estudios clínicos (véase Raghu et al. Am J Respir Crit Care Med 159:10611069 (1999); Nagai et al. Intern Med 41:11181123 (2002); Gahl et al. Mol Genet Metab 76:234242 (2002); Azuma et al. Am J Respir Crit Care Med 165:A729 (2002)). Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, tal como IPF.
Fibrosis renal
Independientemente de la naturaleza de la agresión inicial, la fibrosis renal se considera que es la ruta final común por la que la enfermedad del riñón progresa hasta la etapa final del fallo renal. Stambe et al. J Am Soc Nephrol 15:370379 (2004) ensayaron un inhibidor de la forma activa (fosforilada) de p38, NPC 31169, desarrollado por Scios Inc. (San Francisco, CA) en un modelo de rata de fibrosis renal e informaron de una reducción significativa en la fibrosis renal evaluada por el volumen intersticial, la deposición de colágeno IV y los niveles de ARNm del crecimiento del tejido conectivo. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de la fibrosis renal.
Leiomioma
Los leiomiomas uterinos o fibroides son los tumores pélvicos más comunes en mujeres sin terapias disponibles de fármacos eficaces a largo plazo. Los leiomiomas se caracterizan por proliferación celular aumentada y fibrosis tisular. La pirfenidona se ensayó en la proliferación celular y la expresión de colágeno en células de músculo liso del miometrio y de leiomioma y se encontró que era un inhibidor eficaz de la proliferación celular del miometrio y del leiomioma (Lee et al. J Clin Endocrinol Metab 83:219223 (1998)). Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de leiomiomas.
Fibrosis de endomiocardio
La fibrosis de endomiocardio (EMF) es un trastorno caracterizado por el desarrollo de una cardiomiopatía restrictiva. La EMF a veces se considera parte de un espectro de un proceso de enfermedad única que incluye la endocarditis de Löffer (fibrosis eosinofílica no trópica o endocarditis parietal fibroplástica con eosinofilia). En la EMF, el proceso subyacente produce fibrosis en parches de la superficie del endocardio del corazón, dando lugar a reducción de conformidad y, en último lugar, una fisiología restrictiva a medida que la superficie del endomiocardio se vuelve más generalmente implicada. La fibrosis endocardial implica principalmente los tractos de entrada de los ventrículos derecho e izquierdo y puede afectar a las válvulas atrioventriculares, dando lugar a la regurgitación tricúspide y mitral. Se demostró que la activación de la MAPK contribuye al remodelado estructural atrial arritmiogénico en la EMF. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento y/o la prevención de la fibrosis de endomiocardio.
Otras enfermedades inflamatorias
Muchas enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas a la inflamación crónica, así como las respuestas agudas, se han enlazado a la activación de la MAP quinasa p38 y a la sobreexpresión y la desregulación de las citocinas inflamatorias. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome del choque tóxico; asma; síndrome de distrés respiratorio en adultos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerativa; fibrosis pancreática, fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome de colon irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; lesiones por ictus e isquemia; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; fallo cardíaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco invertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; cáncer; restenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; reacción injertohospedador; y enfermedades autoinmunes, tales como Esclerosis Múltiple, lupus y fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como Herpes Zoster, Herpes Simplex I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus.
Muchos estudios han demostrado que reducir la actividad de la MAP quinasa p38, sus activadores en dirección 5’ o sus efectores en dirección 3’, bien a través de medios genéticos o químicos, embota la respuesta inflamatoria y previene o minimiza el daño tisular (véase, por ejemplo, English, et al. Trends Pharmacol Sci 23:4045 (2002); and Dong et al. Annu Rev Immunol 20:5572 (2002)). De esta manera, los inhibidores de la actividad p38, que también inhiben el exceso o la producción de citocinas desreguladas y pueden inhibir más de una única citocina proinflamatoria, pueden ser útiles como agentes y productos terapéuticos antiinflamatorios. Adicionalmente, el gran número de enfermedades asociadas a las respuestas inflamatorias asociadas a la MAP quinasa p38 indica que existe una necesidad de métodos eficaces para tratar estas afecciones.
Enfermedad cardiovascular. La inflamación y la activación/infiltración de leucocitos juegan un papel principal en la iniciación y el avance de las enfermedades cardiovasculares incluyendo la ateroesclerosis y el fallo cardíaco. La inhibición de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 aguda disminuye el daño tisular y la acumulación de leucocitos en las lesiones por isquemia/reperfusión del miocardio. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar la enfermedad cardiovascular.
Esclerosis múltiple. La inflamación en el sistema nervioso central se da en enfermedades tales como la esclerosis múltiple y da lugar a la disfunción axónica y la destrucción. Tanto las observaciones in vitro como in vivo han demostrado un papel importante del óxido nítrico (NO) mediando la axonopatía inflamatoria. La MAP quinasa p38 se activa por la exposición al NO y la inhibición de la señalización de p38 se mostró que da lugar a efectos de supervivencia neuronal y axonal. OCM e IGF1 redujeron la activación de p38 en neuronas corticales expuestas a NO y mejoraron la supervivencia de axones en cultivos expuestos a NO, un proceso dependiente de la señalización de proteína quinasa activada dependiente de mitógeno/quinasa relacionada con la señal extracelular. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar la esclerosis múltiple.
No función de injerto primario. La inflamación no específica se asocia a la no función de injerto primario (PNF). El daño en islote inflamatorio está mediado al menos parcialmente por citocinas proinflamatorias, tales como interleucina 1β (IL1β) y factor de necrosis tumoral α (TNF α) producidos por macrófagos residentes de los islotes. Se sabe que la ruta de p38 está implicada en la producción de citocinas en las células de la línea monocitomacrófago. La inhibición de la ruta p38 por un inhibidor químico de p38, SB203580, suprime la producción de IL1β y TNF α en islotes humanos expuestos a lipopolisacárido (LPS) y/o citocinas inflamatorias. Aunque la IL1β se produce predominantemente por los macrófagos residentes, se descubrió que las células del ducto y las células endoteliales vasculares del islote eran otra fuente celular de IL1β en islotes humanos aislados. SB203580 también inhibió la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y de la ciclooxigenasa 2 (COX2) en los islotes tratados. Adicionalmente, los islotes humanos tratados con SB203580 durante 1 h antes del trasplante mostraron una función del injerto significativamente mejorada. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles para mejorar la supervivencia del injerto en trasplante clínico de islotes.
Lesión renal aguda. La cisplatina es un agente quimioterapéutico importante pero puede provocar lesión renal aguda. Parte de esta lesión renal aguda se media a través del factor de necrosis tumoral α (TNFα). La cisplatina activa la MAPK p38 e induce la apoptosis en las células cancerígenas. La activación de MAPK p38 da lugar a una producción aumentada de TNF α en la lesión isquémica y en los macrófagos. In vitro, la cisplatina provocó una activación dependiente de la dosis de la MAPK p38 en las células del túbulo proximal. La inhibición de la activación de MAPK p38 dio lugar a la inhibición de la producción de TNFα. In vivo, los ratones tratados con una única dosis de cisplatina desarrollaron disfunción renal severa, que se acompañó por un aumento en la actividad de la MAPK p38 en el riñón y un aumento en los leucocitos infiltrantes. Sin embargo, los animales tratados con el inhibidor de MAPK p38 SKF86002 junto con cisplatina mostraron menos disfunción renal, menos daño histológico severo y menos linfocitos en comparación con los animales tratados con cisplatina + vehículo. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles para prevenir la lesión renal aguda.
Periodontitis. El mediador proinflamatorio bradiquinina (BK) estimula la producción de interleucina 8 (IL8) en fibroblastos gingivales humanos in vitro y juega un papel importante en la patogenia de diversas enfermedades inflamatorias incluyendo la periodontitis. El inhibidor específico de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 SB 203580 redujo la producción de IL8 estimulada por la combinación de BK e IL1β así como la producción de IL8 estimulada por IL1β. Los compuestos y los métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir la periodontitis.
Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible que los compuestos descritos en el presente documento se administren solos, puede ser preferible formular los compuestos como composiciones farmacéuticas. Se proporcionan composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de la invención. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser útiles, entre otros, para tratar o prevenir las afecciones inflamatorias, por ejemplo, afecciones asociadas a la actividad de p38 o a la actividad de las citocinas o cualquier combinación de las mismas. Una composición farmacéutica es cualquier composición que puede administrarse in vitro o in vivo o ambas a un sujeto para tratar o aliviar una afección. Una composición farmacéutica puede administrarse in vivo. Un sujeto puede incluir una o más células o tejidos u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero incluye cualquier mamífero, tal como a modo de ejemplo no limitante, vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones y humanos. Un sujeto mamífero altamente preferido es un humano.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como vehículos, disolventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc., dependiendo del modo particular de administración y de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas deben formularse generalmente para lograr un pH fisiológicamente compatible y pueden variar desde un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, preferentemente de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 7, dependiendo de la formulación y de la ruta de administración. Puede preferirse que el pH se ajuste a un intervalo de aproximadamente pH 5,0 a pH 8. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en el presente documento, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender una combinación de los compuestos descritos en el presente documento o pueden incluir un segundo principio activo útil en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana (por ejemplo, agentes antibacterianos o antimicrobianos).
Las formulaciones, por ejemplo, para administración parenteral u oral, son más normalmente sólidas, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables para la administración pulmonar son generalmente líquidos o polvos, siendo las formulaciones en polvo generalmente preferidas. Una composición farmacéutica preferida puede formularse también como un sólido liofilizado que se reconstituye con un disolvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Las composiciones farmacéuticas alternativas pueden formularse como jarabes, cremas, ungüentos, comprimidos y similares.
La frase "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos descritos en el presente documento. La frase se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que puede administrarse sin toxicidad indebida.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que se administra, así como por el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia diversidad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes adecuados pueden ser moléculas vehículo que incluyen macromoléculas grandes lentamente metabolizadas tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas de virus inactivos. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico), agentes quelantes (por ejemplo, EDTA), carbohidratos (por ejemplo, dextrina, hidroxialquilcelulosa y/o hidroxialquilmetilcelulosa), ácido esteárico, líquidos (por ejemplo, aceites, agua, solución salina, glicerol y/o etanol), agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tamponantes del pH y similares. Los liposomas también se incluyen dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse de cualquier forma adecuada para un método pretendido para la administración. Cuando se pretende para el uso oral pueden prepararse por ejemplo, comprimidos, grajeas, pastillas, suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones no acuosas, polvos o gránulos dispersables (incluyendo partículas o nanopartículas micronizadas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación palatable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para usar junto con los comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato cálcico o sódico, lactosa, fosfato cálcico o sódico; agentes desintegrantes, tales como povidona entrecruzada, almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico o talco.
Los comprimidos pueden ser sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosas, lactosa, fosfato cálcico o caolín o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso u oleaginoso, tal como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones que comprenden un compuesto de la invención en una mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de una suspensión.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión por la adición de excipientes adecuados.
Los excipientes adecuados para usar en conexión con las suspensiones incluyen agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia); agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, un fosfatido de origen natural (por ejemplo lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno de sorbitán)); y agentes espesantes (por ejemplo, carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico). Las suspensiones pueden contener también uno
o más conservantes (por ejemplo, ácido acético, phidroxibenzoato metílico o npropílico); uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar también en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, un aceite mineral tal como parafina líquida o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma acacia y goma tragacanto; fosfatidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno de sorbitán. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y los elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, un agente saborizante o uno colorante.
Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa inyectable estéril o una suspensión oleaginosa. Esta emulsión o suspensión puede formularse por un experto en la materia usando esos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, incluyendo aquellos mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,2propanodiol.
La preparación inyectable estéril puede prepararse también como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden emplearse aceites fijos estériles como un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo templado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse igualmente ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) en la preparación de inyectables.
Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable de una composición farmacéutica, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en el presente documento puede disolverse en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución de ácido succínico 0,3 M o más preferentemente, ácido cítrico. Si no está disponible una forma salina soluble, el compuesto puede disolverse en un codisolvente adecuado o una combinación de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 60 % del volumen total. El compuesto activo puede disolverse en DMSO y diluirse con agua.
La composición farmacéutica puede estar también en forma de una solución de una forma salina del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado, tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. También se contemplan los compuestos que se han modificado por sustituciones o adiciones de restos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para el transporte (por ejemplo, aumentar la solubilidad, la bioactividad, la palatabilidad, disminuir las reacciones adversas, etc.), por ejemplo, por esterificación, por glicosilación, por PEGilación, etc.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse para la administración oral en una formulación de base lipídica adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las composiciones de base lipídica pueden potenciar generalmente la biodisponibilidad de tales compuestos.
Como tal, una composición farmacéutica preferida comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena media y ésteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles, tales como ácido caprílico y ácidos grasos cápricos) y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado.
Pueden añadirse ciclodextrinas como potenciadores de la solubilidad acuosa. Las ciclodextrinas preferidas incluyen derivados hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de α, β y γciclodextrina. Un potenciador de la solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es hidroxipropilociclodextrina (BPBC), que puede añadirse a cualquiera de las composiciones anteriormente descritas para mejorar adicionalmente las características de la solubilidad acuosa de los compuestos de la invención. La composición puede comprender aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 20 % de hidroxipropilociclodextrina, más preferentemente aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 15 % de hidroxipropilociclodextrina e incluso más preferentemente de aproximadamente un 2,5 % a aproximadamente un 10 % de hidroxipropilociclodextrina. La cantidad de potenciador de la solubilidad empleado dependerá de la cantidad del compuesto de la invención en la composición.
Una composición farmacéutica contiene una cantidad total del ingrediente o los ingredientes activos suficiente para lograr un efecto terapéutico pretendido. Más específicamente, la composición farmacéutica puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz (por ejemplo, una cantidad del compuesto modulador de SAPK que es eficaz en la prevención o el tratamiento de los síntomas de una enfermedad o una afección inflamatoria, en la que el compuesto muestra una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 1000 µM y con preferencia aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 500 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 300 µM, aproximadamente 1 µM a aproximadamente 200 µM o aproximadamente 1 µM a aproximadamente 100 µM para la inhibición de MAPK p38). Las cantidades totales del compuesto que pueden combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación unitaria dependerán del hospedador tratado y del modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones se formulan de tal manera que se administre una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto modulador de SAPK a un paciente que recibe las composiciones.
Ejemplos
Síntesis de los compuestos de la invención y los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento como se enumeran en la Tabla 1
Los siguientes ejemplos muestran la síntesis de compuestos específicos de Fórmula I, como se representan en la Tabla 1 anterior.
Síntesis del Compuesto 1: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 1 se preparó con un rendimiento del 50 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=200,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 2: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 2 se preparó con un rendimiento del 73 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=200,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 3: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 3 se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un aceite. EMESI: m/z= 200,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 4: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 4 se preparó con un rendimiento del 46 % en forma de un aceite. EMESI: m/z= 214,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 5: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 5 se preparó con un rendimiento del 52 % en forma de un aceite amarillento. EMESI: m/z= 214,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 6: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 6 se preparó con un rendimiento del 86 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 214,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 7: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 7 se preparó con un rendimiento del 50 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=242,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 8: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 8 se preparó con un rendimiento del 52 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=212,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 9: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 9 se preparó con un rendimiento del 79 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=212,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 10: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 10 se preparó con un rendimiento del 48 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=212,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 11: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 11 se preparó con un rendimiento del 73 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=229,2 [M+1]+ Síntesis del Compuesto 12: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 12 se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=229,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 13: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 13 se preparó en 5, un rendimiento del 5 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=262,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 14: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 14 se preparó con un rendimiento del 35 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=262,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 15: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 15 se preparó con un rendimiento del 49 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=262,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 16: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 16 se preparó con un rendimiento del 75 % en forma de un sólido. EMESI: m/z=268,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 17: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 17 se preparó con un rendimiento del 40 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=232,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 18: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 18 se preparó con un rendimiento del 79 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=232,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 19: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 19 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=232,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 20: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 20 se preparó con un rendimiento del 8 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=254,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 21: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 21 se preparó con un rendimiento del 62 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=254,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 22: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 22 se preparó con un rendimiento del 57 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=254,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 23: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 23 se preparó con un rendimiento del 30 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=278,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 24: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 24 se preparó con un rendimiento del 93 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=278,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 25: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 25 se preparó con un rendimiento del 17 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=292,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 26: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 26 se preparó con un rendimiento del 50 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=292,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 27: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 27 se preparó en 73, un rendimiento del 5 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=292,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 28: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 28 se preparó en 4, un rendimiento del 5 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=230,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 29: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 29 se preparó con un rendimiento del 25 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=230,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 30: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 30 se preparó con un rendimiento del 25 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=230,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 31: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 31 se preparó con un rendimiento del 52 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=260,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 32: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 32 se preparó en 23, un rendimiento del 8 % en forma de un sólido, usando trietilamina en forma de una base, en lugar de piridina. EMESI: m/z=241,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 33: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 33 se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=211,2 [M+1]+ Síntesis del Compuesto 34: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 34 se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido de rojizo, después de la cristalización. EMESI: m/z=244,4 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 35: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 35 se preparó con un rendimiento del 82 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=230,4 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 36: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 36 se preparó con un rendimiento del 71 % en forma de un sólido. EMESI: m/z=244,2[M+1]+
Síntesis del Compuesto 37: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 37 se preparó con un rendimiento del 72 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=228,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 38: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 38 se preparó con un rendimiento del 75 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=227,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 39: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 39 se preparó con un rendimiento del 38 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=242,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 40: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 40 se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=188,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 41: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 41 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=308,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 42: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 42 se preparó con un rendimiento del 91 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=308,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 43: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 43 se preparó con un rendimiento del 70 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 286,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 44: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 44 se preparó en 23, un rendimiento del 8 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 241,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 45: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 45 se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 197,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 46: Una solución de 1 (134 mg, 1 mmol), EtSNa (168 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 60 ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió HCl (ac.) hasta que el pH fue aproximadamente 6. La mezcla se evaporó al vacío para dar 2. (110 mg, 92 %). Se añadió piridina (140 mg, 1,8 mmol) lentamente a una mezcla de 2 (110 mg, 0,9 mmol), ácido fenilborónico (220 mg, 1,8 mmol) y Cu(OAc)2 (18 mg) en DCM (5 ml). Después de la suspensión se agitó durante una
5 noche a temperatura ambiente, se controló por TLC. Cuando no se detectó el material de partida, la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 46 (50 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=197,3 [M+1]+
10 Síntesis del Compuesto 47: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 47 se preparó con un rendimiento del 65 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 251,2 [M+1]+, 253,2 [M+3]+
Síntesis del Compuesto 48: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 48 se preparó con un rendimiento del 23 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 189,2 [M+1]+
15 Síntesis del Compuesto 49: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 49 se preparó con un rendimiento del 1 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 189,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 50: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 50 se preparó con un rendimiento del 20 2 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 203,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 51: Siguiendo el procedimiento general B, el compuesto 51 se preparó con un rendimiento del 34 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 241,2 [M+1]+
25 Síntesis del Compuesto 52: Siguiendo el procedimiento general B, el compuesto 52 se preparó con un rendimiento del 22 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 241,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 53: Una mezcla de 3bromo1Hpiridin2ona (150 mg, 0,6 mmol)), ácido tienil borónico (160 mg, 1,25 mmol)), Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0,07 mmol) y Na2CO3 (200 mg, 1,88 mmol) en tolueno (20 ml) y agua
30 (5 ml) se calentó a 60 ºC durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep para dar el compuesto 52 (85 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 254,3 [M+1]+
35 Síntesis del Compuesto 54: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 54 se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 278,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 55: Siguiendo el procedimiento general D, el compuesto 55 se preparó con un rendimiento del 65 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 274,3 [M+1]+
40 Síntesis del Compuesto 56: Siguiendo el procedimiento general D, el compuesto 56 se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 254,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 57: 45
Siguiendo el procedimiento general E, el compuesto 57 se sintetizó (rendimiento de la primera etapa 51 %; rendimiento de la segunda etapa 17 %). EMESI: m/z= 274,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 58: Siguiendo el procedimiento general E, el compuesto 58 se preparó con un rendimiento del 61 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 254,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 59:
5 Una mezcla de 2, 6dibromopiridina (1) (4 g, 17 mmol), tbutóxido potásico (20 g, 0,27 mol) y alcohol tbutílico redestilado (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró al vacío, se añadió cuidadosamente hielo/agua, y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (100 ml x 2), que retiró el material de partida sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con cloroformo (100 ml x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró proporcionando 6bromo2piridona pura (2,5 g,
10 rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. La preparación de 3 seguida del procedimiento general A, con un rendimiento del 73 %. Después 3 se sometió a las condiciones del procedimiento general A para preparar el compuesto 59 con un rendimiento del 35 % en forma de un aceite amarillento. EMESI: m/z= 274,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 60: El compuesto 60 se sintetizó de un modo similar que el compuesto 59, en un rendimiento 15 del 7,9 % en forma de un aceite amarillento. EMESI: m/z= 254,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 61:
20 A una solución de etil vinil éter (1,40 ml) en 100 ml de diclorometano, se la añadió piridina (36 ml). Después se añadió una solución de anhídrido trifluoroacético (87,6 g) en 50 ml de diclorometano a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la solución se vertió en 40 ml de H2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 40 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O y se secaron sobre
25 MgSO4. La retirada del disolvente dio el 3 en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se añadió trimetilclorosilano (26,5 ml, 150 mmol) a la solución de polvo de cinc (10 g,150 mmol) en THF anhidro
30 (150 ml) en N2. Después de agitar durante 0,5 h, se añadió lentamente, gota a gota una solución de cloroacetonitrilo (6,35 ml, 100 mmol) y trifluoroacetilvinil éter (8,4 g, 50 mmol) en THF anhidro (75 ml) para mantener la temperatura a 40 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El producto se extrajo con EA y se lavó con salmuera. La
35 fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para dar el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 8,3 g de 5. Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 61 se preparó con un rendimiento del 52 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 284,0 [M+1]+
40 Síntesis del Compuesto 62: Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 61, el compuesto 62 se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 283,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 63: Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 61, el compuesto 63 se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 307,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 64: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 64 se preparó en un 79 % para la primera etapa y un 65 % para la segunda etapa, para producir un aceite. EMESI: m/z= 290,1 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 65: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 65 se preparó en un 64 % para la primera etapa y un 60 % para la segunda etapa, para producir un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 290,2 [M+1]+
10 Síntesis del Compuesto 66: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 66 se preparó en un 80 % para la primera etapa y un 56 % para la segunda etapa. EMESI: m/z= 250,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 67: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 67 se preparó en un 85 % para la primera etapa. La segunda etapa se realizó a 0 ºC, usando DCM como disolvente, que dio el compuesto 67 con un 15 rendimiento del 76 % para la segunda etapa. EMESI: m/z= 268,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 68: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 68 se preparó en un 10 % para la primera etapa y 15 % para la segunda etapa para dar un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 222,7 [M+1]+
20 Síntesis del Compuesto 69: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 69 se preparó en un 79 % para la primera etapa y un 59 % para la segunda etapa. EMESI: m/z= 222,7 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 70: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 70 se preparó en un 75 % para la primera etapa y un 63 % para la segunda etapa. EMESI: m/z= 223,2 [M+1]+
25 Síntesis del Compuesto 71: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 71 se preparó en un 85 % para la primera etapa. La segunda etapa se realizó a temperatura ambiente en un tubo de plástico tapado durante 6 horas para dar un aceite con un rendimiento del 50 % para la segunda etapa. EMESI: m/z= 265,2 [M+1]+
30 Síntesis del Compuesto 72:
Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 72 se preparó en un 89 % para la primera etapa y un 53 % para la 35 segunda etapa, en la que se usaron 4 equiv. de DAST en la segunda etapa. EMESI: m/z= 272,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 73: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 73 se preparó en un 89 % para la primera etapa y un 58 % para la segunda etapa para dar un aceite, en la que se usaron 4 equiv. de DAST en la segunda etapa. EMESI: m/z= 272,0 [M+1]+
40 Síntesis del Compuesto 74: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 74 se preparó en un 85 % para la primera etapa y un 56 % para la segunda etapa para dar un aceite, en la que se usaron 6 equiv. de DAST en la segunda etapa. EMESI: m/z= 286,0 [M+1]+
45 Síntesis del Compuesto 75: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 75 se preparó en un 71,4 % para la primera etapa y un 39 % para la segunda etapa para dar un sólido de color blanco, en la que se usaron 6 equiv. de DAST en la segunda etapa. EMESI: m/z= 286,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 76: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 76 se preparó en un 89 % para la 50 primera etapa y un 57 % para la segunda etapa para dar un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 290,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 77: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 77 se preparó con un rendimiento del 20 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 291,9 [M+1]+
55 Síntesis del Compuesto 78: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 78 se preparó con un rendimiento del 38 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 291,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 79: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 79 se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 315,9 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 80: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 80 se preparó con un rendimiento del 83 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 290,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 81: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 81 se preparó con un rendimiento del 10 85 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 290,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 82: Siguiendo el procedimiento general G, el compuesto 82 se preparó con un rendimiento del 70 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 304,9 [M+1]+
15 Síntesis del Compuesto 83: Siguiendo los procedimientos generales G, después F, el compuesto 83 se preparó en un 90 % para la primera etapa y un rendimiento del 25 % para la segunda etapa (fluoración) en forma de un aceite amarillento. EMESI: m/z= 298 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 84: Siguiendo los procedimientos generales G, después los de F, el compuesto 84 se preparó 20 en un 83 % para la primera etapa y un rendimiento del 54 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 298,4 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 85: Siguiendo los procedimientos generales G, después los de F, el compuesto 85 se preparó en un 86 % para la primera etapa y un rendimiento del 49 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 312,0 25 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 86: Siguiendo los procedimientos generales G, después los de F, el compuesto 86 se preparó en un 82 % para la primera etapa y un rendimiento del 56 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 312,0 [M+1]+
30 Síntesis del Compuesto 87: Siguiendo los procedimientos generales A, después los de F, el compuesto 87 se sintetizó con un rendimiento del 86 %, después un rendimiento del 20 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 236 [M+1]+
35 Síntesis del Compuesto 88: Siguiendo los procedimientos generales A, después los de F, el compuesto 88 se sintetizó con un rendimiento del 65 %, después un rendimiento del 25 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 236 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 89: Siguiendo los procedimientos generales A, después los de F, el compuesto 89 se sintetizó 40 con un rendimiento del 72 %, después un rendimiento del 26 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 250,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 90: Siguiendo los procedimientos generales A, después los de F, el compuesto 90 se sintetizó con un rendimiento del 75 %, después un rendimiento del 27 % para la segunda etapa (fluoración). EMESI: m/z= 45 250,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 91:
50 El 3, anterior, se preparó usando el procedimiento general A. El 4 se preparó de la siguiente manera. A una solución de 3 (1 equiv.) en tetrahidrofuranometanol (10:1) se le añadió borohidruro sódico (5 equiv.) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y después la mezcla se extrajo con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El 4 se aisló por TLC prep. El 5 se
55 preparó de acuerdo con procedimiento general F. El compuesto 91 se preparó en estas condiciones de reacción para proporcionar un rendimiento del 86 % de la primera etapa, un rendimiento del 70 % de la segunda etapa, y un rendimiento del 30 % de la tercera etapa. EMESI: m/z= 272,2 [M+1]+ Síntesis del Compuesto 92: De manera similar a la síntesis del compuesto 91, el compuesto 92 se preparó para proporcionar un rendimiento del 82 % de la primera etapa, un rendimiento del 85 % de la segunda etapa, y un rendimiento del 15 % de la tercera etapa. EMESI: m/z= 272,3 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 93: De manera similar a la síntesis del compuesto 91, el compuesto 93 se preparó para proporcionar un rendimiento del 80 % de la primera etapa, 79, un rendimiento del 5 % de la segunda etapa, y un rendimiento del 50 % de la tercera etapa. EMESI: m/z= 232,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 94: De manera similar a la síntesis del compuesto 91, el compuesto 94 se preparó para
10 proporcionar 82, un rendimiento del 9 % de la primera etapa, un rendimiento del 51 % de la segunda etapa, y un rendimiento del 32 % de la tercera etapa. EMESI: m/z= 250,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 95:
A una solución de 5bromo2metoxipiridina (2,4 g, 8,94 mmol), ácido (E)prop1enilborónico (1 g, 11,6 mmol), K3PO4 (6,6 g, 31,3 mmol) y triciclohexilfosfina (250 mg, 0,894 mmol) en tolueno (40 ml) y agua (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (100 mg, 0,447 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 3 h y después 20 se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EA (2 x 150 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna para dar 1,3 g del compuesto 3 (rendimiento del 68,4 %). El compuesto 3 (1,3 g, 8,72 mmol) se añadió a una solución en agitación de ácido bromhídrico (9,7 ml) en etanol absoluto (234 ml) en nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución enfriada se evaporó al vacío y el
25 residuo se repartió entre una solución al 10 % de carbonato sódico y DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar 1,04 g del compuesto 4 en forma de un sólido de color blanco. (rendimiento del 89 %). El compuesto 5 se preparó usando el procedimiento general A. El compuesto 95 se preparó para dar un rendimiento del 85 % de un aceite. EMESI: m/z= 255,3 [M+1]+
30 Síntesis del Compuesto 96: De manera similar a la síntesis del compuesto 95, el compuesto 96 se preparó para proporcionar un rendimiento del 89 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 280,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 97:
Usando el procedimiento como se describe para el compuesto 95 y el procedimiento general F, el compuesto 97 se preparó con un rendimiento del 82 % (primera etapa) y un rendimiento del 59 % (segunda etapa). EMESI: m/z= 262,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 98:
5 Se añadió ácido metacloroperbenzoico (mCPBA, 5 equiv.) a la solución de 1 en DCM a 78 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 20 minutos, después se filtró. El filtrado de reacción se purificó por TLC prep para dar 2. Siguiendo este procedimiento general, el compuesto 18 se sometió a estas condiciones para proporcionar el compuesto 98 con un rendimiento del 22 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 263,9 [M+1]+
10 Síntesis del Compuesto 99: De manera similar a la síntesis del compuesto 98, el compuesto 99 se preparó a partir del compuesto 19 para proporcionar el compuesto 99 con un rendimiento del 40 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 264 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 100: De manera similar a la síntesis del compuesto 98, el compuesto 100 se preparó a partir
15 del compuesto 67 para proporcionar el compuesto 100 con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 300,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 101:
El 2 se preparó usando el procedimiento general A con un rendimiento del 84 %. Una mezcla de 2 (1g,5mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (3,5 ml, 2 M en THF, 7 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0,25 ml, 1 M en THF, 0,25 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC durante 30 min. La 25 mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Después, se añadió HCl 1 M (50 ml), y la mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa se extrajo con EA (50 ml x 2) y la fase orgánica se concentró. El producto deseado se separó por cromatografía en columna para dar el intermedio puro (0,94 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color amarillo. EMESI: m/z= 270,2 [M+1]+ . El intermedio (50 mg, 0,19 mmol) y dióxido de manganeso (165 mg, 1,9 mmol) se agitaron durante una noche a temperatura ambiente en DCM (5 ml). El progreso de la reacción
30 se detectó por TLC. Tras la finalización, la mezcla en bruto se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El compuesto 101 se aisló lavando el material en bruto con éter de petróleo para dar el producto puro (36 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 268,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 102: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 102 se preparó con un rendimiento 35 del 80 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 268,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 103: El compuesto 103 se preparó a partir del compuesto 102. Una mezcla del compuesto 102 (2 g, 10 mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (7 ml, 2 M en THF, 15 mmol) en THF (40 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo y después se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 ml, 1 M en THF, 0. 5 mmol) en atmósfera de nitrógeno a
40 0 ºC durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Después, se añadió HCl 1 M (50 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa se extrajo con EA (70 ml x 2) y la fase orgánica se concentró. El producto deseado se separó por cromatografía en columna para dar el compuesto puro 103 (1,5 g, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 338,3 [M+1]+
45 Síntesis del Compuesto 104: El compuesto 104 se preparó a partir del compuesto 103. Se añadió bromato potásico (16,6 g, 0,1 mol) durante 0,5 h a una mezcla agitada vigorosamente de ácido 2yodobenzoico (20 g, 0,08 mmol) y 180 ml 0,73 M H2SO4 (0,13 mol) en un baño a 55 ºC. La mezcla se agitó durante 4 h a 68 ºC, y el Br2 formado se retiró a presión reducida en el proceso de reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente con un baño de hielo. la filtración y el lavado del sólido con agua enfriada con hielo y etanol helado dio el compuesto deseado IBX (16 g,
50 rendimiento del 70 %). El compuesto 103 (1 g, 3 mmol) se disolvió en EA (50 ml), y se añadió IBX (4 g, 15 mmol). La suspensión resultante se sumergió en un baño de aceite ajustado a 80 ºC se agitó vigorosamente abierta a la atmósfera durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con EA, y los filtrados combinados se concentraron. Se obtuvo el compuesto deseado compuesto (0,98 g, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=336 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 105: El compuesto 105 se preparó a partir del compuesto 104. El compuesto 104 (80 mg, 0,24 mmol) en DCM seco (1,5 ml) se añadió a la temperatura de 78 ºC en atmósfera de N2 a una solución de DAST (50 mg, 0,31 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agitó a 78 ºC durante 2 h, y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), y se vertió en NaHCO3 saturado (30 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto 105 se aisló por cromatografía de capa fina (42 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 340,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 106: El compuesto 106 se preparó a partir del compuesto 104. El compuesto 104 (100 mg, 0,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1,2 ml) y se añadió DAST (100 mg, 0,6 mmol). La fluoración se realizó a 80 ºC en un recipiente de presión durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), y se vertió en la solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El compuesto 106 se aisló por TLC prep (20 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 357,7 [M+1]+ Síntesis del Compuesto 107: El compuesto 107 se preparó a partir del compuesto 104. Una mezcla del compuesto 104 (80 mg, 0,24 mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (0,07 ml puros, 0,49 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 ml, 0,024 M en THF, 0,012 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC durante 30 min. La mezcla se elevó a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Después, se añadió HCl 1 M (20 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa se extrajo con EA (30 ml x 2) y las fases orgánicas se concentraron. El producto deseado se separó lavando el material en bruto con EA para dar el compuesto 107 (50 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 406,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 108: Una suspensión de pirimidin2(1H)ona (1 g, 10,4 mmol), trifenilbismuto (6,88 g, 15,6 mmol), Cu(OAc)2 anhidro (2,84 g,15,6 mmol) y NEt3 (2,5 ml) en DCM anhidro (16 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de un periodo de dos días, la solución se volvió gelatinosa y cambió de color azul oscuro a color verde claro. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, después se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3, EDTA y NaCl (ac.) y después se secó con Na2SO4. El compuesto 108 se aisló por cromatografía en columna ultrarrápida (358 mg, rendimiento del 20 %). EMESI: m/z=173,2 [M+1]+
Síntesis de los Compuestos 109 y110: El compuesto 109 se preparó a partir del compuesto 108. Se añadió borohidruro sódico (200 mg 5,26 mmol) lentamente a una solución del compuesto 108 (90 mg, 0,526 mmol) en ácido acético (32 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó cautelosamente con hidróxido sódico acuoso, en un baño de hieloagua, y después se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El compuesto 109 (78 mg, 39 %, EMESI: m/z=173,2 [M+1]+) y el compuesto 110 (59 mg, 29 %, EMESI: m/z=177,2 [M+1]+) se obtuvieron por TLC prep.
Síntesis del Compuesto 111: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 112 se preparó con un rendimiento del 45 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=242,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 112: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 113 se preparó con un rendimiento del 72 % en forma de un aceite. EMESI: m/z= 230,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 113: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 114 se preparó con un rendimiento del 75 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 268,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 114: Siguiendo el procedimiento general H2, el compuesto 114 se sintetizó con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,68 (dd, 1 H), 7,45 7,61 (m, 5 H), 6,50 (dd, 1 H), 6,33 (td, 1 H)
Síntesis del Compuesto 115: Se preparó A para el compuesto 115 de la siguiente manera. Una solución de 5ciano2metoxi piridina (1 equiv.), etilsulfuro sódico (EtSNa) (2 equiv.) en DMF (5 ml/equiv.) se calentó a 60 ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió HClEt2O hasta que la mezcla alcanzo un pH de aproximadamente 6, en una corriente de nitrógeno, para retirar volátiles (Et2O y EtSH). La mezcla se centrifugo y se filtró, que retiró el cloruro sódico. La solución de DMF se usó como se preparó en el Procedimiento general H2 para proporcionar el compuesto 115 con un rendimiento del 21 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,63 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 6,61 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 116: Para el compuesto 116, se preparó A de acuerdo con procedimiento general I, como sigue a continuación.
El 5bromo2metoxipiridina (750 mg, 4 mmol), ácido ciclopropil borónico (1,08 g, 12,5 mmol) KF (760 mg, 13 mmol) y Pd(PPh3)4 se disolvieron en tolueno (12 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150 ºC por microondas durante 1,5 h. 5 El material en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el intermedio (1,33 g rendimiento del 74 %) en forma de un aceite incoloro. A una solución agitada magnéticamente de 5ciclopropil2metoxipiridina (1,33 g, 8,9 mmol), en 30 ml de DMF, se le añadió EtSNa (1,502 g, 17,8 mmol). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl/Et2O hasta pH 6. Se formó EtSH. El restante HCl/Et2O y el EtSH se evaporaron por N2 burbujeante a 40 ºC. La solución de A (concentración 40 mg/ ml) se usó como tal para la
10 siguiente etapa. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 116 se preparó con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,65  8,77 (m, 2 H), 7,51  7,57 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 1,69  1,85 (m, 1 H), 0,76  0,87 (m, 2 H), 0,57  0,66 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 117: El compuesto A para el compuesto 117 se preparó como se ha indicado para el
15 compuesto 116. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 117 con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,10 (s, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,51  7,61 (m, 1 H), 7,36  7,45 (m, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,67  1,84 (m, 1 H), 0,73 0,87 (m, 2 H), 0,52  0,63 (m, 2 H)
20 Síntesis del Compuesto 118: El compuesto A para el compuesto 118 se preparó como se ha indicado para el compuesto 116. EL compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 118 con un rendimiento del 18 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,56 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,46 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 1,67  1,84 (m, 1 H), 0,73  0,89 (m, 2 H), 0,54  0,65 (m, 2 H)
25 Síntesis del Compuesto 119: Siguiendo el Procedimiento general H2, el compuesto 119 se sintetizó con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,63 (ddd, 1 H), 7,31  7,58 (m, 6 H), 6,40  6,55 (m, 1 H), 6,31 (td, 1 H)
Síntesis del Compuesto 120: Siguiendo el Procedimiento general H2, el compuesto 120 se sintetizó con un
30 rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,03 (dd, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,45  7,60 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1 H), 2,71 (s, 6 H)
Síntesis del Compuesto 121: Siguiendo el Procedimiento general I, se preparó A como sigue a continuación.
El producto 5furan2il1Hpiridin2ona se obtuvo por reacción de 2,66 g (14 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/AcOEt 9:1) se obtuvieron 1,83 g (rendimiento del 75 %) del producto puro en forma de un sólido de color blanco. El producto obtenido se desmetilizó usando EtSNa. El A obtenido en una
40 solución de DMF (10 mmol/30 ml) se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H2 para proporcionar el compuesto 121 con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO d6) ppm 7,85 7,94 (m, 2 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,42  7,59 (m, 5 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,55 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 122: Siguiendo el Procedimiento general H1A, el compuesto 122 se sintetizó con un
45 rendimiento del 53 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,54  7,59 (m, 1 H), 7,47  7,54 (m, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 6,39  6,53 (m, 1 H), 6,31 (td, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 123: Siguiendo el Procedimiento general H1A, el compuesto 123 se sintetizó con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,13 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H),
50 6,64 (d, 1 H), 2,71 (s, 6 H) Síntesis del Compuesto 124: Para el compuesto 124, se preparó A como se describe para el compuesto 121. El A obtenido en una solución de DMF (10 mmol/30 ml) se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H2 para proporcionar el compuesto 124 con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,98 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 7,66  7,68 (m, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,56 (dd, 1 H)
5 Síntesis del Compuesto 125: Siguiendo el Procedimiento general H2, el compuesto 125 se sintetizó con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,57
7,66 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,71 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H)
10 Síntesis del Compuesto 126: Siguiendo el Procedimiento general H2, el compuesto 126 se sintetizó con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,73 (dd, 2 H), 7,70 (ddd, 1 H), 7,49 7,60 (m, 3 H), 6,52 (ddd, 1 H), 6,37 (td, 1 H)
Síntesis del Compuesto 127: El compuesto A para el compuesto 127 se preparó como se indica para el compuesto
15 115. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H2 para proporcionar el compuesto 127 con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,15 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,60 (ddd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 128: Para el compuesto 128, se preparó A se preparó como se describe para el compuesto
20 121. El A obtenido desmetilado en una solución de DMF (10 mmol/30 ml) se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H2 para proporcionar el compuesto 128 con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 7,83 7,96 (m, 2 H), 7,70  7,77 (m, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,60 (ddd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,13 (ddd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,57 6,64 (m, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
25 Síntesis del Compuesto 129: El compuesto A para el compuesto 129 se preparó como se indica para el compuesto
116. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 129 con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,92 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 7,41  7,53 (m, 3 H), 7,29 (dd, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 1,68  1,84 (m, 1 H), 0,74  0,88 (m, 2 H), 0,52  0,67 (m, 2 H)
30 Síntesis del Compuesto 130: Siguiendo el Procedimiento general I, A se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el acoplamiento de Suzuki estándar, el 2metoxi5fenilpiridina se obtuvo por reacción de 1,9 g (10 mmol)
35 de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/EA 9:1) se obtuvieron 1,8 g (rendimiento del 97 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. El 2metoxi5fenilpiridina (1 g, 5,4 mmol) se añadió a HSO3Cl (2 ml) a 0 ºC. La solución de color oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se vertió en hielo. Se añadió amoniaco concentrado, mientras se mantenía la temperatura <10 ºC. El intermedio se extrajo con EA (1,2 g, rendimiento del 84 %) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. A
40 una solución agitada magnéticamente del intermedio (4(6Metoxipiridin3il)bencenosulfonamida, 1,2 g, 4,5 mmol), en 3 ml de EtOH, se añadieron 15 ml de HBr. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada KHCO3. Se añadió EA y la mezcla se transfirió en un embudo separador. La fase acuosa se separó y se extrajo con una porción adicional de EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío,
45 proporcionando 300 mg de A. La fase acuosa se acidificó y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EA) proporcionó 750 mg de A (89 % de rendimiento). A se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 130 con un rendimiento del 77 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,12 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,83 (m, 4 H), 7,42  7,64 (m, 5 H), 7,34 (s, 2 H), 6,64 (d, 1 H)
50 Síntesis del Compuesto 131: El compuesto A para el compuesto 131 se preparó como se indica para el compuesto
130. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 131 con un rendimiento del 61 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,18 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,84 (m, 4 H), 7,69 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 6,65 (d, 1 H)
55 Síntesis del Compuesto 132: El compuesto A para el compuesto 132 se preparó como se indica para el compuesto
116. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 132 con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,42  7,57 (m, 3 H), 7,36  7,42 (m, 2 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,13
7,24 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 1,66  1,81 (m, 1 H), 0,86  0,97 (m, 2 H), 0,52  0,64 (m, 2 H) Síntesis del Compuesto 133: Para el compuesto 133, se preparó A como se describe para el compuesto 121. El A obtenido en una solución de DMF (10 mmol/30 ml) se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H2 para proporcionar el compuesto 133 con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,87
8,96 (m, 2 H), 7,79  7,85 (m, 2 H), 7,69  7,77 (m, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 6,76  6,84 (m, 1 H), 6,47  6,57 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 134: Siguiendo el Procedimiento general I, se preparó A como sigue a continuación.
10 Siguiendo el acoplamiento de Suzuki estándar, se obtuvo un intermedio por reacción de 2,82 g (15 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/EA 9:1) se obtuvieron 2,8 g (rendimiento del 92 %) del intermedio puro en forma de un sólido de color blanco. El intermedio (900 mg) se disolvió en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de los volátiles la piridona A deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (780 mg, un rendimiento del 93 %). A se usó en la
15 reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 134 con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,02 (d, 1 H), 7,87  7,99 (m, 3 H), 7,73 (m, 2 H), 7,69 (m, 2 H), 7,50 (s, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 6,62 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 135: Para el compuesto 135, A se preparó como se describe para el compuesto 134. A se usó
20 en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 135 con un rendimiento del 59 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,86  7,96 (m, 2 H), 7,74 (t, 1 H), 7,55  7,71 (m, 3 H), 7,44 (t, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,14 (ddd, 1 H), 6,55  6,64 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 136: Para el compuesto 136, A se preparó como se describe para el compuesto 134. A se usó
25 en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 136 con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,94 (d, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,40  7,59 (m, 5 H), 7,23 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 137: Para el compuesto 137, A se preparó como se describe para el compuesto 134. A se usó
30 en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 137 con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,01 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,63  7,74 (m, 4 H), 7,53 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 138: Para el compuesto 138, A se preparó como sigue a continuación: 35
Se disolvieron 1,53 g (10 mmol) de ácido 2metoxipiridin5borónico y 2,46 g (15 mmol) de 2bromotiazol y K2CO3 (3 equiv.) en una 10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasificó por N2 burbujeante durante 15 min y 40 después se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 8 h, y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA y se filtró en un lecho de celite. El filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/EA 9:1) se obtuvieron 1,8 g (rendimiento del 92 %) de una mezcla 1:1 de intermedio y la 2metoxipiridina dimérica y se usaron para la siguiente etapa. La mezcla (1,1 g) se disolvió en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la
45 solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de los volátiles, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2; Éter de petróleo/EA 9:1) que llevó a la piridona deseada A (350 mg). Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 138 se preparó con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,23 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,41 7,63 (m, 5 H), 6,64 (d, 1 H) 
50 Síntesis del Compuesto 139: Siguiendo el procedimiento general I, se preparó A como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento estándar para el acoplamiento de Suzuki, el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexano/EA 30/1 a EA) se obtuvieron 2,2 g 5 (rendimiento del 51 %) del intermedio en forma de un sólido de color blanco. A una solución agitada magnéticamente de 2metoxi5(1metil1Hpirazol4il)piridina (1,2 g, 6,3 mmol), en 3 ml de EtOH, se añadieron 15 ml de HBr. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EA) proporcionó 1,1 g de A (rendimiento cuantitativo). Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 139 se preparó con un rendimiento del 63 %.
10 RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,04 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 6,56 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H) Síntesis del Compuesto 140: Para el compuesto 140, A se preparó como se describe para el compuesto 134. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 140 con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,26 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 8,18 (d, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 7,70
15 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 141: Para el compuesto 141, A se preparó como se describe para el compuesto 134. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 141 con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,68  8,81 (m, 2 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,70 (m,
20 2 H), 7,62  7,66 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 6,64 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 142: El compuesto A para el compuesto 142 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema.
25 6Metoxipiridin3ilamina (2,5 g 2 mmol) se disolvió en HBF4 al 48 % (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones NaNO2 (2,4 g, 3,4 mmol) manteniendo la temperatura <5 ºC. La solución de color oscuro se agitó a inferior temperatura durante 1 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y después se secó al vacío. La sal diazonio deseada se obtuvo (3,18 g, 72 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco. La sal diazonio (2 g,
30 8,9 mmol) y celite (4 g) se mezclaron finamente en un mortero, se transfirieron a un recipiente de reacción, después se calentaron gradualmente a 150 ºC, después de lo cual se produjo un rápido desprendimiento de humos. El sólido resultante se lavó varias veces con abundante éter dietílico. La solución orgánica se lavó con Et2O/HCl, después se evaporó para proporcionar el intermedio deseado como su sal clorhídrica (1,2 g) en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. La fluorometoxi piridina obtenida (1,2 g) se disolvió en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución
35 se calentó a reflujo durante 6 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvo la piridona deseada A en forma de un sólido amorfo con un rendimiento cuantitativo, y se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 142 con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,85  7,97 (m, 1 H), 7,59 7,73 (m, 1 H), 7,34  7,57 (m, 5 H), 6,45  6,57 (m, 1 H)
40 Síntesis del Compuesto 143: Usando A como se preparó como se describe para el compuesto 142, siguiendo el Procedimiento general H1A, el compuesto 143 se preparó con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s a, 1 H), 7,89 (ddd, 1 H), 7,69  7,72 (m, 1 H), 7,67 (ddd, 1 H), 7,57 (ddd, 1 H), 7,35  7,48 (m, 1 H), 6,97  7,16 (m, 1 H), 6,51 (ddd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
45 Síntesis del Compuesto 144: Usando A como se preparó como se describe para el compuesto 142, siguiendo el Procedimiento general H1A, el compuesto 144 se preparó con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s a, 1 H), 7,89 (ddd, 1 H), 7,69  7,72 (m, 1 H), 7,67 (ddd, 1 H), 7,57 (ddd, 1 H), 7,35  7,48 (m, 1 H), 6,97  7,16 (m, 1 H), 6,51 (ddd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
50 Síntesis del Compuesto 145: Para el compuesto 145, A se preparó como se describe para el compuesto 139. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 145 con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,04 (s, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,71  7,83 (m, 2 H), 7,36  7,61 (m, 5 H), 6,54 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 146: Para el compuesto 146, A se preparó como se describe para el compuesto 121. El A
5 desmetilado obtenido en una solución de DMF (10 mmol/30 ml) se usó para la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H2 para proporcionar el compuesto 146 con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,26 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,15 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,58 (dd, 1 H)
10 Síntesis del Compuesto 147: Siguiendo el procedimiento general I, A se preparó como sigue a continuación.
El ácido 2metoxipiridin5borónico (1,9 g, 12 mmol), la 5bromopirimidina (1,2 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) se
15 disolvieron en una mezcla 10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasificó por N2 burbujeante durante 15 min y después se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 8 h, y después se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con EA y se filtró en un lecho de celite. El filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna. (SiO2: Hexano/EA 30/1 a EA) se obtuvieron 1,29 g (rendimiento del 56 %) del intermedio en
20 forma de un sólido de color blanco. Una solución de 5(6metoxipiridin3il)pirimidina (1,29 g, 6,9 mmol) en EtOH (4 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 7 h. El disolvente se evaporó y el A en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 147 se preparó con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,12 (s, 2 H), 9,11 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,69 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H)
25 Síntesis del Compuesto 148: Para el compuesto 148, A se preparó como se indica para el compuesto 147. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 148 se preparó con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,15 (s a, 1 H), 9,10 (s, 3 H), 8,25 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
30 Síntesis del Compuesto 149: Para el compuesto 149, A se preparó como se indica para el compuesto 147. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 149 se preparó con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,12 (s a, 3 H), 8,26 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,32  7,66 (m, 5 H), 6,66 (d, 1 H)
35 Síntesis del Compuesto 150: Para el compuesto 150, A se preparó como se indica para el compuesto 130. El A preparado se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 150 en 36, un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,27 (s, 1 H), 9,09 (s, 2 H), 8,33 (dd, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,86 (s, 4 H), 7,36 (s, 2 H), 6,70 (dd, 1 H)
40 Síntesis del Compuesto 151: Siguiendo el procedimiento general I, A se preparó de la siguiente manera.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el producto intermedio se obtuvo por reacción de
45 2,5 g (13,3 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexano/EA 30/1 a EA) se obtuvieron 2,1 g (rendimiento del 87 %) del producto intermedio en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 6Metoxi[3,4’]bipiridinilo (2,1 g, 11,3 mmol) en EtOH (6 ml) y HBr al 48 % (12 ml) se agitó a 90 ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el A en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 151 se preparó con un rendimiento del 12 %. RMN
50 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,15 (s, 1 H), 8,57 (s a, 2 H), 8,25 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,66  7,73 (m, 2 H), 7,62 (ddd, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 152: Para el compuesto 152, A se preparó como se describe para el compuesto 151. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 152 con un rendimiento del 29 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,45  8,64 (m, 2 H), 8,18 (dd, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,61  7,76 (m, 2 H), 7,37  7,61 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1 H)
5 Síntesis del Compuesto 153: Para el compuesto 153, A se preparó como se describe para el compuesto 151. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 153 con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,45  8,70 (m, 2 H), 8,32 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,63  7,77 (m, 4 H), 7,55 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H)
10 Síntesis del Compuesto 154: El compuesto 154 se sintetizó de la siguiente manera. A una solución de 2piridona (200 mg, 2,1 mmol) y 4bromofenil sulfonamida (994 mg, 4,2 mmol) en 0,9 ml NMP, se le añadieron K2CO3 (292 mg, 2,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (120 mg, 30 %), y la mezcla se calentó a 160 ºC durante 30 segundos en irradiación MW. Después, la mezcla en bruto se disolvió en EA y el producto se retiró por precipitación en forma de un sólido. El
15 sólido se purificó por HPLC prep para dar 31,4 mg del compuesto 154 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 3 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,93 (m, 2 H), 7,69 (ddd, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,53 (ddd, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 6,50 (dt, 1 H), 6,35 (td, 1 H)
Síntesis del Compuesto 155: Para el compuesto 155, A se preparó como se describe para el compuesto 139. A se usó
20 en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 155 con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,52  7,65 (m, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,09 (ddd, 1 H), 6,54 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 156: Para el compuesto 156, A se preparó como se describe para el compuesto 139. A se usó
25 en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 156 con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,04 (s, 1 H), 7,90  8,00 (m, 3 H), 7,79 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,49 (s a, 2 H), 6,57 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 157: Para el compuesto 157, A se preparó de la siguiente manera. 30
El ácido 2metoxipiridin5borónico (1,9 g, 12 mmol), la 5bromopirimidina (1,2 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) se disolvieron en una mezcla 10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasificó por nitrógeno burbujeante
35 durante 15 min y después se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 8 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró en un lecho de celite. El filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna. (SiO2; Hexanos/EtOAc 30/1 a EtOAc) se obtuvieron 1,29 g (rendimiento del 56 %) del producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 5(6metoxipiridin3il)pirimidina
40 (1,29 g, 6,9 mmol) en EtOH (4 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 7 h. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 157 con un rendimiento del 11 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,10  9,17 (m, 3 H), 8,73  8,81 (m, 2 H), 8,31 (dd, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,63  7,70 (m, 2 H), 6,70 (dd, 1 H)
45 Síntesis del Compuesto 158: Para el compuesto 158, A se preparó como se indica para el compuesto 147. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 158 se preparó con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,02 9,21 (m, 3 H), 8,32 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 7,51 (s, 2 H), 6,69 (d, 1 H)
50 Síntesis del Compuesto 159: Siguiendo el procedimiento general I, A se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el intermedio se obtuvo por reacción de 2,82 g (15 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexano/EA 8/2) se obtuvieron 1,8 g (rendimiento del 59 %) de intermedio puro en forma de un sólido de color blanco. A una solución agitada magnéticamente de 2metoxi5(1metil1Hpirazol4il)piridina (1 g, 4,9 mmol), en 3 ml de EtOH, se le añadieron 10 ml de HBr. La mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, proporcionó 1,34 g de A (rendimiento cuantitativo). Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 159 se preparó con un rendimiento del 11 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,52 7,62 (m, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,11 (ddd, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 160: Para el compuesto 160, A se preparó como se indica para el compuesto 159. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 160 se preparó con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,71 (dd, 1 H), 7,42 7,61 (m, 6 H), 6,58 (dd, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 161: El compuesto A para el compuesto 161 se preparó como se indica para el compuesto
138. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 161,RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,58 (dd, 1 H), 7,38  7,54 (m, 5 H), 6,90 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 3,61  3,77 (m, 4 H), 2,79 2,97 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 162: El compuesto A para el compuesto 162 se preparó como se indica para el compuesto
138. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 162 con un rendimiento del 65 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,16 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,57  7,67 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,16 (ddd, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 163: Para el compuesto 163, A se preparó como se indica para el compuesto 159. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 163 se preparó con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,77 (dd, 1 H), 7,45 7,71 (m, 5 H), 6,60 (dd, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 164: Para el compuesto 164, A se preparó como se indica para el compuesto 159. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 164 se preparó con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,71  8,78 (m, 2 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,54  7,66 (m, 3 H), 6,62 (dd, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 165: Para el compuesto 165, A se preparó como se describe para el compuesto 139. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 165 en 4, un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,25 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 3,84 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 166: Siguiendo el Procedimiento general H1A, se sintetizó el compuesto 166. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,65  8,79 (m, 2 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,50  7,60 (m, 2 H), 6,51 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 167: Siguiendo el Procedimiento General L1, el compuesto 167 se preparó con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,55  7,66 (m, 3 H), 7,35  7,54 (m, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 3,50
3,81 (m, 4 H), 2,80  2,96 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 168: Para el compuesto 168, A se preparó como se describe para el compuesto 139. A se usó en la reacción Chan Lam, siguiendo el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 168 en 7, un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ppm 8,80 (m, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,41 (dd, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 169: Siguiendo el procedimiento general I, A se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el intermedio se obtuvo por reacción de 2 g (10,64 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; hexano/EA 20/1 a EA) 2,1 g 5 (rendimiento del 87 %) de intermedio puro se obtuvieron en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 6metoxi3,3’bipiridina (1,7 g, 11,3 mmol) en EtOH (6 ml) y HBr al 48 % (12 ml) se agitó a 80 ºC durante 20 h. El disolvente se evaporó y el A en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación (rendimiento cuantitativo). Siguiendo el procedimiento general H1A, con la adición de trietilamina, el compuesto 169 se preparó con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,89 (s a, 1 H), 8,51 (d, 1
10 H), 8,18 (dd, 1 H), 8,07 (ddd, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 7,64  7,74 (m, 2 H), 7,49  7,60 (m, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 6,65 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 170: El compuesto 170 se preparó como se describe en los Procedimientos Generales K y J. Inicialmente, 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento K, después 9 se preparó de acuerdo con el Procedimiento 15 General J por reacción de 2,3 g etil 6oxo6,7dihidro1Hpirrolo[2,3b]piridin2carboxilato (11,1 mmol), con 2,5 g de ácido 4isopropoxifenilborónico (13,9 mmol). Después de la purificación (SiO2; DCM:MeOH 99:1) se obtuvieron 2,1 g (rendimiento del 55 %) de 9. Después, 10 se obtuvo partiendo de 2,1 g (6,2 mmol) de 9. Después de la filtración, se obtuvieron 1,8 g (93, un rendimiento del 3 %) de 10. Después, a partir de la formación de amida 10 con morfolina se realizó para proporcionar el compuesto 170 en 46, un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,32
20 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,42  7,58 (m, 4 H), 6,86 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,39  3,73 (m, 4 H), 1,74  1,99 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 171: Para el compuesto 171, A se preparó como se indica para el compuesto 159. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 171 se preparó con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,25 (s, 1 H), 9,03 (s, 2 H), 7,90 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J =
25 9,4, 0,6 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 172: Para el compuesto 172, A se preparó como se indica para el compuesto 169. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 172 se preparó con un rendimiento del 21 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,88 (s a, 1 H), 8,51 (s a, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 8,05 (dt, 1 H), 7,95  8,02 (m, 1 H), 7,39 7,58 (m, 6 H),
30 6,63 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 173: El compuesto 173 se sintetizó de la siguiente manera.
35 Se disolvió 6metoxinicotinaldehído (1,0 g, 7,2 mmol) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvieron 1,6 g de intermedio de piridona deseada. El intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de 6oxo1,6dihidropiridin3carbaldehído (640 mg, 5,2 mmol) en DCM (6 ml) y DMF (2 ml), Cu(OAc)2 (1,8 g, 10,4 mmol),
40 ácido fenilborónico (1,2 g, 10,4 mmol), piridina (0,8 g, 10,4 mmol) y se le añadieron tamices moleculares de 4 Å activados (1 g) finamente triturados. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una solución concentrada de NH4OH. Los disolventes se evaporaron al vacío, y el material en bruto resultante se purificó por columna cromatográfica (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 10/1 a 0/1). Se obtuvieron 300 mg (rendimiento del 48 %) del segundo intermedio en forma de un sólido de color blanco. A una solución del segundo intermedio
45 (6oxo1fenil1,6dihidropyidine3carbaldehído, 300 mg, 2,5 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió glioxal (0,89 g, 10,4 mmol) a 0 ºC. Se burbujeó NH3 gaseoso en la mezcla a 0 ºC durante 1 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, Éter de petróleo/EtOAc 10/1 a 0/1) y por HPLC preparativa de fase inversa. Se obtuvieron 80 mg (rendimiento del 14 %) del compuesto 173. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 14,16 (s a, 1H), 8,49
50 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,66 (s, 2H, 7,447,63 (m, 5H), 6,75 (d, 1H) Síntesis del Compuesto 174: Para el compuesto 174, se preparó el intermedio de yodopiridona como se describe para el compuesto 189, a continuación. Después, se usó el intermedio de intermedio de yodopiridona en un acoplamiento de Stille.
Se disolvió en seco 5yodo1(piridin4il)piridin2(1H)ona (0,120 g, 0,4 mmol) y se desgasificó en tolueno (10 ml), desgasificado previamente. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (0,023 g, 0,02 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 2(tributilestannil)tiazol (0,15 g, 0,4 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 4 h en 10 atmósfera de nitrógeno. Se añadió un gran exceso de una solución de KF/H2O y la mezcla se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; EtOAc/MeOH 95:5) y después a través de titración en CH3CN. 38,7 mg (rendimiento del 38 %) del compuesto 174 se obtuvieron en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,65  8,86 (m, 2 H), 8,31 (dd, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,58  7,68 (m, 2 H), 6,60  6,74 (m, 1 H)
15 Síntesis del Compuesto 175: Para el compuesto 175, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con Nmetilpiperidina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 175 con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,18 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,69 (spt, 1 H), 3,42  3,80 (m, 4 H), 2,25  2,36 (m, 4
20 H), 2,19 (s, 3 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 176: Para el compuesto 176, A se preparó como se indica para el compuesto 169. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 176 se preparó en 7, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,89 (dd, 1 H), 8,76 (dd, 2 H), 8,52 (dd, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,07 (ddd, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 7,62  7,69
25 (m, 2 H), 7,44 (ddd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 177: Para el compuesto 177, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 3metoxibencilamina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 177 en 46, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm
30 Síntesis del Compuesto 178: Para el compuesto 178, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con bencilamina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 178 en 33, con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,94 (s, 1 H), 8,65 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,15  7,39 (m, 7 H), 6,96  7,12 (m, 3 H), 6,18 (d, 1 H), 4,68 (quint, 1 H), 4,42 (d, 2 H), 1,33
35 (d,6H)
Síntesis del Compuesto 179: Para el compuesto 179, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 2aminotiazol en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 179 con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,23 (s a, 1 H),
40 11,38 (s a, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,25 (d, 1 H), 4,71 (spt, 1 H), 1,36 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 180: Para el compuesto 180, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con Nmetilpiperidina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para 45 proporcionar el compuesto 180 en 33, con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,48 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,46  7,58 (m, 4 H), 6,67 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,57  3,72 (m, 4 H), 2,23  2,35 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 181: Para el compuesto 181, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con pirrol en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el 50 compuesto 181 en 46, con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,32 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,42  7,58 (m, 4 H), 6,86 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,39  3,73 (m, 4 H), 1,74  1,99 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 182: Para el compuesto 182, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con morfolina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar 55 el compuesto 182 con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,50 (s a, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,44
7,59 (m, 4 H), 6,71 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,48 3,75 (m, 8 H)
Síntesis del Compuesto 183: Para el compuesto 183, se usó el procedimiento general descrito para el compuesto 189.
El intermedio de yodopiridona anterior se obtuvo por reacción de 600 mg (2,7 mmol) de 5yodo2piridona con ácido fenilborónico. Después de la purificación (SiO2; Hexano/Acetato/MeOH 1/1/0 a 0/10/1). Se obtuvieron 600 mg (rendimiento del 75 %) de intermedio puro en forma de un sólido de color amarillo pálido. El acoplamiento de Suzuki, como se describe para el compuesto 189, a continuación, proporcionó el 183 con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,98 (s, 2 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,36  7,62 (m, 5 H), 6,54 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 184: Para el compuesto 184, el intermedio sulfonamida se preparó como sigue a continuación.
15 Una mezcla de 2metoxi5aminopiridina (10 g, 0,08 mol) en AcOH (125 ml) y HCl concentrado (150 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (4,0 g, 0,058 mol) en agua(15 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a 0 ºC. En un matraz de fondo redondo separado, se añadieron gota a gota 150 ml de HCl concentrado a una solución de bisulfito sódico. El SO2 gaseoso formado de esa manera, se purgó durante 23 h en un tercer matraz de fondo redondo que contenía AcOH enfriado a 20 ºC. Se añadió CuCl2 (18 g), y la reacción se agitó durante 20 minutos a 20 ºC. La mezcla se añadió gota a gota a la mezcla de 2metoxi5aminopiridina/AcOH/HCl concentrada a 0 ºC. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y el sólido formado de esa manera se filtró, se volvió a disolver DCM y se filtró a través de celite. La solución transparente se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 10,2 g (rendimiento del 61 %) de cloruro de 6metoxipiridin3sulfonilo puro. Se disolvió cloruro de
25 6metoxipriidin3sulfonilo (5,0 g, 0,025 mol) se disolvió en DCM y se enfrió a 0 ºC. Se burbujeó NH3 gaseoso en la solución durante 10 min. La suspensión de color pardo claro resultante se filtró y el sólido se trituró con agua. El sólido de color blanco resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar 3,2 g (70, un rendimiento del 6 %) de 6metoxipiridin3sulfonamida pura. Se disolvió 6metoxipiridin3sulfonamida (0,752 g, 4,0 mmol) en EtOH (6 ml). Se añadió un exceso de una solución acuosa de HBr al 48 % (12 ml) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el ácido bromhídrico residual se secó adicionalmente a presión reducida, a 40 ºC, para proporcionar el intermedio sulfonamida con rendimiento cuantitativo. La sulfonamida se usó en el Procedimiento General H1A para proporcionar compoudn184 con un rendimiento del 10 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,05 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,55 (m, 2 H), 7,36 (s, 2 H), 6,67 (dd, 1 H)
35 Síntesis del Compuesto 185: Para el compuesto 185, A se preparó de la siguiente manera.
Siguiendo el procedimiento general I, se obtuvo 5(2fluorofenil)2metoxipiridina por reacción de 3 g (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 1/1 a 0/1), se obtuvieron 750 mg (rendimiento del 31 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Se disolvió 5(2fluorofenil)2metoxipiridina (750 mg) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvieron 700 mg (rendimiento cuantitativo) de la piridona deseada en forma de un sólido de color blanco. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 185 se preparó
45 con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,69  7,90 (m, 3 H), 7,51  7,65 (m, 2 H), 7,20 7,50 (m, 4 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 186: Para el compuesto 186, A se preparó como se describe para el compuesto 185. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 186 se preparó con un rendimiento del 43 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,82  7,88 (m, 1 H), 7,78 (ddd, 1 H), 7,35  7,62 (m, 7 H), 7,22  7,36 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H) Síntesis del Compuesto 187: Para el compuesto 187, A se preparó como se describe para el compuesto 185. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 187 se preparó con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,90 (d, 1 H), 7,79 (ddd, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,47  7,63 (m, 3 H), 7,19 7,46 (m, 3 H), 6,62 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 188: La síntesis del compuesto 188 se logró de la siguiente manera.
10 Se disolvió 5(1Himidazol2il)piridin2(1H)ona (0,097 g, 0,6 mmol) en DCM (3 ml) y N,Ndimetilformamida (3 ml). Se añadieron ácido fenilborónico (0,087 g, 0,72 mmol), acetato de cobre (II) (0,21 g, 1,2 mmol), piridina (0,095 g, 1,2 mmol) y tamices moleculares 4Å y la reacción se agitó a temperatura ambiente en un recipiente abierto durante nueve días. La reacción se controló por CLUREM. Al final de la reacción, se añadió una solución concentrada de NH4OH. Los disolventes se retiraron a presión reducida, y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
15 (SiO2; EtOAc/MeOH 1:0 a 95:5). Se recuperaron dos productos principales: 24 mg del compuesto 173 (rendimiento del 10 %) y 7 mg del compuesto 188 (rendimiento del 2 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,81 7,94 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,71 (s a, 1 H), 7,40  7,66 (m, 8 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,22  7,30 (m, 2 H), 6,50 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 189: Para el compuesto 189, una yodopiridona es el intermedio de la reacción Suzuki. 20
A una solución de 5yodopiridin2ona (1 equiv.) en DCM (5 ml/ mmol de haluro de arilo) y DMF (0,7 ml/ mmol de haluro de arilo), Cu(OAc)2 (2 equiv.), el ácido borónico apropiado (1,2 equiv.), piridina (2 equiv.) y se le añadieron
25 tamices moleculares de 4 Å finamente triturados. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un recipiente abierto durante un tiempo variable (de 12 horas a 7 días). Además, se añadió ácido borónico reciente en las reacciones lentas. Se añadió una solución concentrada de NH4OH. Los disolventes se evaporaron al vacío y el material en bruto resultante se absorbió sobre un lecho de sílice y se purificó por columna cromatográfica ultrarrápida (SiO2; mezcla de éter de petróleo/EtOAc).
30 800 mg (4,2 mmol) de 5yodo2piridona con ácido 4piridinborónico. Después de la purificación (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc/MeOH 1/1/0 a 0/10/1). Se obtuvieron 387 mg (rendimiento del 31 %) de producto puro en forma de un sólido de color amarillo pálido. EMESI+: m/z=299 [MH+]
35 Para el acoplamiento de Suzuki, se disolvieron la yodopiridona (1 equiv.), el ácido borónico apropiado (1,2 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) en una mezcla 10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasificó por N2 burbujeante durante 15 min y después se añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h, tiempo después del cual, le grupo BOC protector se escindió completamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
40 diluyó con EtOAc y se filtró en un lecho de celite. El filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (SiO2;
mezcla de éter de petróleo/EtOAc). El compuesto 189 se obtuvo con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,71 8,92 (m, 2 H), 8,00 (s, 2 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,66 7,78 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 5,74 (s a, 1 H)
5 Síntesis del Compuesto 190: Para el compuesto 190, el intermedio de sulfonamida se preparó como se describe para el compuesto 184. El intermedio de sulfonamida se usó en el Procedimiento General H1A para proporcionar el compuesto 190 con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,99 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,41  7,64 (m, 5 H), 7,36 (s, 2 H), 6,66 (d, 1 H)
10 Síntesis del Compuesto 191: Para el compuesto 191, A se preparó como se indica para el compuesto 147. Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 191 se preparó. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,13 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,02 (ddd, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 192: Para el compuesto 192, A se preparó como se indica para el compuesto 169. Siguiendo
15 el procedimiento general H1A, el compuesto 192 se preparó con un rendimiento del 15 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,89 (d, 1 H), 8,52 (dd, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,06 (ddd, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 7,43 (ddd, 1 H), 6,66 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 193: Para el compuesto 193, el intermedio de yodopiridona se preparó como se describe para 20 el compuesto 189 y el 183, anteriores. Después, la yodopiridona se usó en un acoplamiento de Stille.
Se disolvió en seco 5yodo1fenilpiridin2(1H)ona (0,088 g, 0,3 mmol) y tolueno desgasificado (7,5 ml/mmol).
25 Después, se añadió el catalizador (0,017 g, 0,015 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 2(tributilestannil)oxazol (0,107 g, 0,3 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NH4OH conc. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 1:1) y después a través de titración en diisopropiléter. El producto residual presente en el licor madre se recuperó después de la purificación con preparativa. Se obtuvieron 36 mg (rendimiento
30 del 30 %) del compuesto 193 en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,19 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,43  7,61 (m, 5 H), 7,32 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 194: Para el compuesto 194, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con pirrol en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el
35 compuesto 194 con un rendimiento del 29 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,72 (s a, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,69 (quint, 1 H), 3,39  3,72 (m, 4 H), 1,78  1,95 (m, 4 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 195: Para el compuesto 195, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después
40 10 se mezcló con 3metoxianilina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 195 con un rendimiento del 75 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,26 (s a, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,37  7,41 (m, 1 H), 7,14  7,32 (m, 5 H), 7,08 (m, 2 H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,70 (quint, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 1,35 (d, 6 H)
45 Síntesis del Compuesto 196: Para el compuesto 196, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 3fenoxianilina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 196 con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,64 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,28  7,57 (m, 10 H), 7,15 (dddd, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 6,72 (ddd, 1 H), 6,24 (d, 1 H)
50 Síntesis del Compuesto 197: Para el compuesto 197, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 3aminobencenosulfonamida en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 197 en 21, con un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,31 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 8,12  8,18 (m, 1 H), 7,89  8,01 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,43  7,57 (m, 2 H), 7,30  7,35 (m, 3 H), 7,27 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,23 (d, 1 H), 4,71 (quint, 1 H), 1,35 (d, 6 H)
55 Síntesis del Compuesto 198: Para el compuesto 198, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 3metilaminopiridina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 198 en 28, con un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,02 (s, 1 H), 8,62  8,92 (m, 1 H), 8,35  8,58 (m, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,17  7,34 (m, 4 H), 6,98  7,14 (m, 3 H), 6,19 (d, 1 H), 4,68 (quint, 1 H), 4,43 (d, 2 H), 1,33 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 199: Para el compuesto 199, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después
5 10 se mezcló con 3fenoxianilina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 199 con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,28 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,35  7,49 (m, 4 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,20  7,27 (m, 3 H), 7,10  7,19 (m, 1 H), 6,98  7,10 (m, 4 H), 6,72 (ddd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,69 (quint, 1 H), 1,34 (d, 6 H)
10 Síntesis del Compuesto 200: Siguiendo el Procedimiento General L2, el compuesto 200 se preparó con un rendimiento del 10 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,45 7,55 (m, 2 H), 7,34 7,45 (m, 4 H), 6,57 (d, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 2,99  3,12 (m, 4 H), 1,78  1,97 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 201: Para el compuesto 201, A se preparó como se describe para el compuesto 185.
15 Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 201 se preparó con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,25 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,06 (d, 1 H), 7,79  7,88 (m, 1 H), 7,55  7,65 (m, 1 H), 7,20  7,47 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 202: El compuesto A para el compuesto 202 se preparó como se indica para el compuesto
20 116. El compuesto preparado A se usó en el Procedimiento general H1A para proporcionar el compuesto 202 con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) 9,27 (s, 1 H), 8,91 (s, 2 H), 7,29 7,35 (m, 1 H), 7,11 (dt, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 1,63 1,83 (m, 1 H), 0,86  1,02 (m, 2 H), 0,51  0,69 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 203: Para el compuesto 203, el intermedio de yodopiridona se obtuvo como se describe para 25 el compuesto 189.
El producto se obtuvo por reacción de 500 mg (2,25 mmol) de 5yodo2piridona con ácido
30 4trifluorometoxifenilborónico. Después de la cromatografía ultrarrápida (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 2:1) se obtuvieron 300 mg (rendimiento del 35 %) del intermedio en forma de un sólido de color blanco. EMESI+: m/z=380,9 [MH+] Después, la yodopiridona se usó en un acoplamiento de Stille.
35 Se disolvió en secó 5yodo1(4(trifluorometoxi)fenil)piridin2(1H)ona (0,19 g, 0,5 mmol) y tolueno desgasificado (10 ml). Después, se añadió Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 2(tributilestannil)tiazol (0,187 g, 0,5 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió un gran exceso de una solución de KF/H2O y la mezcla se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con
40 EtOAc. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; Éter de petróleo/EtOAc 7:3 a Hex/EtOAc 1:1) y después a través de titración en una mezcla de éter de petróleo/EtOAc mixture. Se obtuvieron 62,5 mg (rendimiento del 37 %) del compuesto 203 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,30 (dd, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,60  7,75 (m, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 6,66 (dd, 1 H) Síntesis del Compuesto 204: Para el compuesto 204, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 3cloroanilina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 204 en 32, con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,69 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 7,82  7,97 (m, 2 H), 7,63 (ddd, 1 H), 7,46 7,59 (m, 4 H), 7,27 7,41 (m, 2 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,26 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 205: Para el compuesto 205, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 2metilaminotetrahidrofurano en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 205 en 16, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,15 11,41 (m, 1 H), 8,11  8,29 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,47  7,63 (m, 4 H), 7,04 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,83  3,97 (m, 1 H), 3,68  3,81 (m, 1 H), 3,53  3,67 (m, 1 H), 3,18  3,37 (m, 2 H), 1,69  1,98 (m, 3 H), 1,43  1,60 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 206: Para el compuesto 206, 10 se preparó como se describe para el compuesto 170, después 10 se mezcló con 4fenoxianilina en las condiciones de formación de amida del Procedimiento General J para proporcionar el compuesto 206 en 34, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,25 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,60  7,75 (m, 2 H), 7,31 7,44 (m, 2 H), 7,19  7,31 (m, 3 H), 7,04  7,16 (m, 3 H), 6,90 7,04 (m, 4 H), 6,22 (d, 1 H), 4,64  4,76 (m, 1 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 207: Para el compuesto 207, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener el compuesto 207 con un rendimiento del 70 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ppm 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 6,47 (d, J =9,3 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,267,43 (m, 2H); 7,577,69 (m, 4H); 8,27 (s, 1H); EMESI: m/z= 283,1 [M+1 + Síntesis del Compuesto 208: Para el compuesto 208, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener el compuesto 208 con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): ppm 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 6,54 (d, J =9,3 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,017,11 (m, 3H); 7,76 (d, J =9,0 Hz, 1H); 7,898,57 (a, 1H); 8,425 (s, 1 H); EMESI: m/z= 299,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 209: Para el compuesto 209, se usó la siguiente síntesis.
A una mezcla de 2091 (45,0 g, 381,4 mmol), cloruro de paratoluenosulfonilo (80,1 g, 421,6 mmol) y una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutil amonio (TBABr) en tolueno (540 ml) se le añadió NaOH ac. (288,0 g en 900 ml de agua, 7,2 mol). La solución bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se extrajo dos veces con tolueno. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró en acetato de etilo/éter de petróleo (V: V= 1:20) y se filtró para proporcionar el compuesto 2092 (90 g, rendimiento del 87 %). EMESI: m/z= 273,1 [M+1]+ Una solución de 2092 (50,0 g, 183,8 mmol) en THF seco, se enfrió a 78 ºC y se añadió y se añadió nBuLi (81 ml, 2,5 M en hexano) durante 20 minutos. La solución resultante se mantuvo a 78 ºC durante 1 h, y después se añadió una solución de BrCl2CCCl2Br (71,0 g, 220,5 mmol) en THF seco. La mezcla se agitó 78 ºC durante 30 min y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo a acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 2093 (37 g, rendimiento del 58 %). EMESI: m/z= 351,0 [M+1]+ Una mezcla de 2093 (30 g, 0,085 mol), metanol (850 ml) e hidróxido potásico acuoso (5 mol/l, 100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se retiró al vacío la mayoría del disolvente, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 2094 (24 g, rendimiento del 80 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 6,550 (s, 1H); 7,039 (dd, J = 5,2 Hz, J = 3,2 Hz, 1H); 7,857 (dd, J = 1,6 Hz, J = 3,2 Hz, 1H); 8,155 (c, J =1,6 Hz, 1H); 12,418 (a, 1H) Se añadió mCPBA (14,0 g, 81,4 mmol) en una solución de 2094 (8,0 g, 40,8 mmol) en THF (140 ml) a 0 ºC, y después la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 h y se detuvo con Na2S2O3 saturado. La solución se concentró después de filtrarse. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 010 % en acetato de etilo como eluyente) para proporcionar 2095 (6,3 g, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 6,698 (s, 1H); 7,055 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 7,660 (d, J =6,0 Hz, 1H); 8,099 (d, J = 6,0 Hz, 1H)
Una mezcla de 2095 (3,5 g, 16,5 mmol) y ácido acético anhídrido se calentó a su temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después, la solución se evaporó. El residuo se mezcló con metanol y Et3N a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10 %/petróleo) para proporcionar 2096 (1,4 g, rendimiento del 40 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO): 6,337 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,359 (s, 1H); 7,662 (d, J = 8,1 Hz, 1H) EMESI: m/z= 214,1 [M+1]+ Una solución de 2096 (150 mg, 0,71 mmol) y trietilamina (470 mg, 4,2 mmol) en THF (5 ml) se agitó durante 15 min antes de la adición de (Boc)2O (0,907 g, 4,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mayor parte del disolvente se retiró al vacío para conseguir un residuo, después se repartió entre agua (50 ml) y  DCM (100 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mlx2). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC prep (acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo como eluyente) para dar 2097 (250 mg, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13): 1,558 (s, 9H); 1,684 (s, 9H); 6,673(s, 1H); 6,970 (d, J =8,4 Hz, 1H); 7,824 (d, J =8,4 Hz, 1H); EMESI: m/z= 436,9 [M+23]+ Una mezcla de 2097 (550 mg, 1,33 mmol)), K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) y metanol (8 ml) se agitó a ta durante 1 h. Se retiró metanol antes de la adición de agua (50 ml), después se extrajo con DCM (50 ml x 3) . El DCM combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo, que se aisló por TLC prep (acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo como eluyente) para dar 2098 (130 mg, 31,2 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,699 (s, 9H); 6,404(d, J =9,2 Hz, 1H); 6,488 (s, 1H); 7,518 (d, J =9,2 Hz, 1H); EMESI: m/z= 352,9 [M+39]+ Una mezcla de 2098 (50 mg, 0,16 mmol), ácido 4isopropoxilbencilbórico (100 mg, 0,73 mmol), piridina (0,26 ml, 3,2 mmol) y Cu(OAC)2 anhidro (10 mg, 0,05 mmol) en DCM (2 ml) se agitó durante una noche abierto al aire. La mezcla se filtró y se evaporó para dar un residuo, que se aisló por TLC prep (acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo como eluyente) para dar 2099 (50 mg, 78,6 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 1,345 (d, J =8,0 Hz, 6H); 1,412 (s, 1H); 4,489 (m, J =8,0 Hz, 1H); 6,596 (s, 1H); 6,785 (d, J =11,2 Hz, 1H); 6,8526,906 (m, 2H); 7,0317,085 (m, 2H); 7,725 (d, J =11,2 Hz, 1H); EMESI: m/z= 448,8 [M+1]+ Una solución de 2099 (50 mg, 0,112 mmol) en DCM/TFA (V: V=1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Todos los disolventes se retiraron por evaporación para dar un residuo. Se aisló por TLC prep (acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto 209 (30 mg, 68,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,350 (d, J =6,0 Hz, 6H); 4,509 (m, J =6,0 Hz, 1H); 6,440 (d, J =2,0 Hz, 1H); 6,674 (d, J =8,4 Hz, 1H); 6,899 (d, J =8,8 Hz, 2H); 7,053 (d, J =8,8 Hz, 2H); 7,774 (d, J =8,4 Hz, 1H); 8,683 (a, 1H); EMESI: m/z= 349,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 210: Para el compuesto 210, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 210 en 20, con un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,65 (s a, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,45  7,63 (m, 4 H), 7,38  7,44 (m, 1 H), 7,14
7,34 (m, 3 H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 211: Para el compuesto 211, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 211 con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,53 (s a, 1 H), 9,84 (s a, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,34  7,49 (m, 5 H), 7,29 (s, 1 H), 7,16 7,27 (m, 2 H), 6,56  6,71 (m, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 212: Para el compuesto 212, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 212 en 27, un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,18 (s a, 1 H), 7,70  7,85 (m, 1 H), 7,26 7,47 (m, 4 H), 6,85 (s, 1 H), 6,08  6,28 (m, 1 H), 3,39  3,72 (m, 4 H), 1,76  1,94 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 213: Para el compuesto 213, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener el compuesto 213 con un rendimiento del 61 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,49 (s a, 1 H), 7,92 (d, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 6,24 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 214: Para el compuesto 214, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 214 en 17, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,17 (s a, 1 H), 8,63 (s a, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,19  7,46 (m, 9 H), 7,04 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,42 (d, 2 H) Síntesis del Compuesto 215: Para el compuesto 215, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener el compuesto 215 en 93, con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,41 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,68 (quint, 1 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 216: Para el compuesto 216, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener el compuesto 216 en 93, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,77 (d, 1 H), 7,24  7,50 (m, 4 H), 6,89 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 217: Para el compuesto 217, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 217 en 31, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,60 (s a, 1 H), 10,11 (s a, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,92 (s a, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,22  7,55 (m, 9 H), 6,20 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 218: Para el compuesto 218, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el
5 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 218 en 30, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) pm 11,40 (s a, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,27 7,50 (m, 4 H), 6,66 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,51 3,75 (m, 4 H), 2,23  2,37 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 219: Para el compuesto 219, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el
10 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 219 en 21, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,71 (s, 1 H) 9,87 (s, 1 H) 7,94 (d, 2 H) 7,89 (d, 1 H) 7,65 (d, 2 H) 7,37  7,45 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,14  7,29 (m, 2 H) 6,57  6,69 (m, 1 H) 6,26 (d, 1 H) 3,73 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 220: Para el compuesto 220, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el
15 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 220 en 47, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,53 (s a, 1 H) 7,92 (m, 2 H) 7,80 (d, 1 H) 7,62 (m, 2 H) 6,72 (s, 1 H) 6,21 (d, 1 H) 3,49
3,72 (m, 8 H)
Síntesis del Compuesto 221: Para el compuesto 221, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el
20 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 221 en 37, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,63 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,65  7,76 (m, 2 H), 7,47  7,62 (m, 4 H), 7,32
7,42 (m, 2 H), 7,31 (d, 1 H), 7,05  7,16 (m, 1 H), 6,91  7,05 (m, 4 H), 6,25 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 222: Para el compuesto 222, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el
25 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 222 en 30, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,51 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H) 7,86 (d, 1 H) 7,65  7,76 (m, 2 H) 7,32  7,50 (m, 6 H) 7,29 (s, 1 H) 7,06  7,15 (m, 1 H) 6,92  7,05 (m, 4 H) 6,24 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 223: Para el compuesto 223, se modifica el procedimiento general K como sigue a 30 continuación.
A una solución de 4 (5 g en bruto) en DMF seca (50 ml) se le añadieron carbonato potásico anhidro (10,9 g, 79 mmol)
35 y yoduro de metilo (2,5 ml, 0,039 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con metanol. Los licores madre se concentraron y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexanos:EtOAc 7:3) para obtener 1,5 g de un sólido de color amarillo (9:1 mezcla de éster metílico del ácido 1metil1Hpirrolo[2,3b]piridin2carboxílico y éster metílico del ácido 1metil1Hpirrolo[2,3b]piridin2carboxílico. Después, este intermedio se usó en las siguientes reacciones del
40 procedimiento general K para obtener una versión metilada del intermedio 8 para su uso en el procedimiento general J. Siguiendo este procedimiento modificado, el compuesto 223 se obtuvo con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,98 (s a, 1 H) 8,18 (d, 1 H) 7,44 (m, 2 H) 7,36 (m, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 6,88 (d, 1 H) 3,82 (s, 3 H)
45 Síntesis del Compuesto 224: Para el compuesto 224, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 224 en 13, con un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 1,36 (s a, 1 H) 8,65 (t, 1 H) 7,82 (d, 1 H) 7,46  7,59 (m, 4 H) 7,21 (t, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,73
6,88 (m, 3 H) 6,21 (d, 1 H) 4,39 (d, 2 H) 3,72 (s, 3 H)
50 Síntesis del Compuesto 225: Para el compuesto 225, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener compuesto 225 en 83, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,78 (d, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 226: Para el compuesto 226, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el
55 procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 226 en 23, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,44 (s, 1 H)
7,91 (m, 2 H) 7,82 (d, 1 H) 7,60 (m, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 6,21 (d, 1 H) 3,39  3,73 (m, 4 H) 1,77  1,98 (m, 4 H) Síntesis del Compuesto 227: Para el compuesto 227, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 227 en 37, con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,41 (s a, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,29  7,47 (m, 4 H) 6,62  6,74 (m, 1 H) 6,19 (d, 1 H) 3,51
3,72 (m, 8 H)
Síntesis del Compuesto 228: Para el compuesto 228, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 228 en 47, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,58 (s a, 1 H) 10,01 (s a, 1 H) 7,80  7,94 (m, 2 H) 7,56 7,66 (m, 1 H) 7,23  7,50 (m, 6 H) 7,02  7,15 (m, 1 H) 6,23 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 229: Para el compuesto 229, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 229 con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,55 (s a, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,52
3,75 (m, 4 H), 2,23  2,35 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 230: Para el compuesto 230, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 230 con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,43 (s a, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,13  6,27 (m, 1 H), 4,51  4,72 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,12 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 231: Para el compuesto 231, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 231 con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,23 (s a, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,27  7,48 (m, 4 H), 6,69 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,45  4,73 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,13 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 232: Para el compuesto 232, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 232 con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,37 (s a, 1 H), 8,19 (s a, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,83 3,98 (m, 1 H), 3,68  3,80 (m, 1 H), 3,53  3,66 (m, 1 H), 3,13  3,36 (m, 2 H), 1,67  1,99 (m, 3H)
Síntesis del Compuesto 233: Para el compuesto 233, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 233 con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,34 (s a, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,45
4,72 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,13 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 234: Para el compuesto 234, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 234 con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,80 (s a, 1 H), 10,01 (s a, 1 H), 7,81  8,01 (m, 4 H), 7,56  7,70 (m, 3 H), 7,26  7,42 (m, 2 H), 7,03 7,16 (m, 1 H), 6,25 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 235: Para el compuesto 235, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 235 con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,34 (s a, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,45
4,72 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,13 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 236: Para el compuesto 236, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 236 con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,39 (s a, 1 H), 8,44 (s a, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,25 7,38 (m, 4 H), 7,17 7,24 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,99  5,21 (m, 1 H), 1,44 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 237: Para el compuesto 237, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 237 en 25, con un rendimiento del 1 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,76 (d, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 3,52  3,73 (m, 8 H)
Síntesis del Compuesto 238: Para el compuesto 238, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 238 con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,44 (s a, 1 H), 8,62 (s a, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,15 7,36 (m, 5 H), 6,92 7,14 (m, 1 H), 6,02 6,29 (m, 1 H), 4,41 (d, 2 H)
Síntesis del Compuesto 239: Para el compuesto 239, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 239 con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,91 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,06 (m, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,64  4,75 (m, 1 H), 4,53  4,64 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 1,33 (d, 6 H), 1,12 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 240: Para el compuesto 240, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 240 con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,88 (s, 1 H), 8,22 (t, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,58  4,80 (m, 1 H), 3,81  3,95 (m, 1 H), 3,67  3,81 (m, 1 H), 3,53  3,67 (m, 1 H), 3,12  3,37 (m, 2 H), 1,67  1,96 (m, 3 H), 1,41  1,60 (m, 1 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 241: Para el compuesto 241, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 241 en 25, con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,23  8,33 (m, 1 H), 7,84  8,00 (m, 3 H), 7,72  7,80 (m, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,49  7,58 (m, 2 H), 7,14 (s a, 1 H), 6,10 (s a, 1 H), 3,14 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 242: Para el compuesto 242, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 242 en 31, con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,25 (s a, 1 H), 11,67 (s a, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,39  7,56 (m, 4 H), 7,20 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 243: Para el compuesto 243, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 243 en 31, con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,50 (s a, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 3,53  3,80 (m, 4 H), 2,23  2,35 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 244: Para el compuesto 244, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 244 en 19, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,32 (s a, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,56 (s a, 4 H), 1,87 (s a, 4 H)
Síntesis del Compuesto 245: Para el compuesto 245, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 245 en 26, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,68 (s a, 1 H), 10,03 (s, 1 H), 7,80  7,94 (m, 2 H), 7,58  7,69 (m, 3 H), 7,39  7,47 (m, 2 H), 7,27  7,39 (m, 2 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,24 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 246: Para el compuesto 246, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 246 en 31, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,62 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,66  7,75 (m, 2 H), 7,58  7,66 (m, 2 H), 7,32
7,48 (m, 4 H), 7,29 (s, 1 H), 7,05  7,17 (m, 1 H), 6,92  7,05 (m, 4 H), 6,24 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 247: Para el compuesto 247, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener compuesto 247 en 81, con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,80 (d, 1 H), 7,40  7,60 (m, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 248: Para el compuesto 248, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener compuesto 248 con un rendimiento del 90 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,32 (s a, 1 H), 9,69 (s a, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 (ddd, 1 H), 6,72 (ddd, 1 H), 6,67 (t, 1 H), 6,20 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 249: Para el compuesto 249, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 249 en 15, con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,62 (t, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,22 (t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,73 6,88 (m, 3 H), 6,20 (d, 1 H), 4,39 (d, 2 H), 3,72 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 250: Para el compuesto 250, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 250 en 34, con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,12 (s, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 8,32  8,58 (m, 2 H), 7,92 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,21  7,30 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,33  4,53 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 251: Para el compuesto 251, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 251 en 31, con un rendimiento del 1 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,12 (s, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 8,32  8,58 (m, 2 H), 7,92 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,21  7,30 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,33  4,53 (m, 2 H) Síntesis del Compuesto 252: Para el compuesto 252, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 252 con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,73 (s a, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,13  7,40 (m, 7 H), 7,00  7,13 (m, 3 H), 6,18 (d, 1 H), 4,99 5,20 (m, 1 H), 4,58  4,76 (m, 1 H), 1,44 (d, 3 H), 1,33 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 253: Para el compuesto 253, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 253 en 23, con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,62 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 7,77  7,93 (m, 1 H), 7,57  7,67 (m, 2 H), 7,35  7,49 (m, 6 H), 7,26  7,35 (m, 2 H), 7,09  7,21 (m, 1 H), 6,97  7,09 (m, 2 H), 6,63  6,78 (m, 1 H), 6,23 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 254: Para el compuesto 254, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 254 en 23, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,07 (s a, 1 H), 8,47  8,78 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,13 7,35 (m, 5 H), 7,05 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,34  4,49 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 255: Para el compuesto 255, se usaron los procedimientos generales K y J para obtener compuesto 255 en 94, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,78 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,02  7,13 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,91  6,95 (m, 1 H), 6,82  6,91 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,79 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 256: Para el compuesto 256, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 256 en 39, con un rendimiento del 1 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,88 (s, 1 H), 8,07 (c, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,69 (spt, 1 H), 2,70 (d, 3 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 257: Para el compuesto 257, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 257 en 21, con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,28 (s, 1 H), 11,76 (s a, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 6,28 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 258: Para el compuesto 258, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 258 en 41, con un rendimiento del 6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,25 (s, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,81  3,97 (m, 1 H), 3,68 3,81 (m, 1 H), 3,50 3,68 (m, 1 H), 3,10  3,38 (m, 2 H), 1,67  1,96 (m, 3 H), 1,39 1,63 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 259: Para el compuesto 259, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 259 en 28, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,77 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,52  3,63 (m, 4 H), 2,66  2,77 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 260: Para el compuesto 260, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 260 en 51, con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,27 (s a, 1 H), 7,95 (s a, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 2,70 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 261: Para el compuesto 261, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 261 con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,30 (t, 1 H), 7,76 7,86 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,37  3,49 (m, 2 H), 2,91 (s a, 6 H), 1,80 (s a, 4 H)
Síntesis del Compuesto 262: Para el compuesto 262, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 262 en 25, con un rendimiento del 4 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,20 (s a, 1 H), 11,15 (s a, 1 H), 8,77 (t, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,47  7,59 (m, 1 H), 7,36  7,47 (m, 3 H), 7,10  7,18 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,59  4,69 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 263: Para el compuesto 263, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 263 con un rendimiento del 10 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,74 (s a, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 5,90 (s a, 2 H), 4,54 4,67 (m, 1 H), 1,40 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 264: Para el compuesto 264, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 264 con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,94 (s a, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,57
4,80 (m, 1 H), 3,06 (s a, 6 H), 1,33 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 265: Para el compuesto 265, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 265 con un rendimiento del 19,3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,75 (s a, 1 H), 9,91 (s a, 1 H), 7,78 7,99 (m, 3 H), 7,59 7,70 (m, 2 H), 7,23  7,51 (m, 6 H), 7,10 7,20 (m, 1 H), 6,99 7,08 (m, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 266: Para el compuesto 266, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 266 con un rendimiento del 33,5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,19 (s a, 1 H), 11,36 (s a, 1 H), 8,74 (s a, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,31  7,59 (m, 2 H), 7,02  7,19 (m, 3 H), 6,20 (d, 1 H), 4,53  4,70 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 267: Para el compuesto 267, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 267 con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,55 (s a, 1 H), 9,91 (s a, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,21  7,52 (m, 10 H), 7,10  7,21 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,63 6,80 (m, 1 H), 6,10  6,33 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 268: Para el compuesto 268, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 268 con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,29 (s a, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,43  7,59 (m, 4 H), 7,24  7,38 (m, 4 H), 7,16
7,24 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 5,09 (quint, 1 H), 1,44 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 269: Para el compuesto 269, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 269 con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,15 (s a, 1 H) 8,05 (s a, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,30  7,52 (m, 4 H) 6,94 (s, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 2,71 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 270: Para el compuesto 270, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 270 con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,30 (s, 1 H), 7,98  8,15 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,39  7,61 (m, 4 H), 6,95 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 2,71 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 271: Para el compuesto 271, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 271 con un rendimiento del 44,9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,19 (s a, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,80 (t, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,31  7,61 (m, 6 H), 7,11 7,19 (m, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H),
4,62 (d, 2 H)
Síntesis del Compuesto 272: Para el compuesto 272, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 272 con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,67 (s, 1 H), 8,61 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,32  7,49 (m, 4 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,74  6,89 (m, 3 H), 6,19 (d, 1 H), 4,33  4,43 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 273: Para el compuesto 273, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 273 con un rendimiento del 43 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,73 (s a, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,26  8,33 (m, 1 H), 8,02  8,16 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,47
7,68 (m, 6 H), 7,38 (s, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 3,19 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 274: Para el compuesto 274, el compuesto 255 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 274 con un rendimiento del 31,9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,93 (s a, 1 H) 9,76 (s, 1 H) 8,54  8,77 (m, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,19  7,40 (m, 6 H) 7,03 (s, 1 H) 6,92 (dd, 1 H) 6,76 (d, 1 H) 6,70 (t, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,42 (d, 2 H)
Síntesis del Compuesto 275: Para el compuesto 275, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 275 con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,75 (s a, 1 H), 9,90 (s a, 1 H), 7,78 8,03 (m, 3 H), 7,57 7,77 (m, 4 H), 7,32  7,44 (m, 2 H), 7,28 (s a, 1 H), 7,05 7,17 (m, 1 H), 6,90  7,05 (m, 4 H), 6,12  6,34 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 276: Para el compuesto 276, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 276 con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,07 (s a, 1 H), 9,42 (s a, 1 H), 8,38 (t, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,69 (quint, 1 H), 3,42  3,71 (m, 4 H), 3,16  3,35 (m, 2 H), 2,91  3,16 (m, 2 H), 1,77  2,07 (m, 4 H), 1,34 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 277: Para el compuesto 277, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 277 con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,62 (s a, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,22  8,32 (m, 1 H), 8,00  8,14 (m, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,53
7,68 (m, 2 H), 7,26  7,52 (m, 5 H), 6,25 (d, 1 H), 3,19 (s, 3 H) Síntesis del Compuesto 278: Para el compuesto 278, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 278 con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,40 (s a, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,14  8,24 (m, 1 H), 7,91  8,06 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,36 7,45 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,24 (d, 1 H), 4,70 (quint, 1 H), 2,62 (s, 6 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 279: Para el compuesto 279, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 279 con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,33 (s a, 1 H), 10,03 (s a, 1 H), 7,79  7,90 (m, 2 H), 7,54 7,66 (m, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,20  7,31 (m, 3 H), 7,01  7,17 (m, 3 H), 6,23 (d, 1 H), 4,70 (quint, 1 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 280: Para el compuesto 280, el compuesto 255 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 280 con un rendimiento del 34,9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,69 (s, 1 H), 9,75 (s a, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,71
6,79 (m, 1 H), 6,69 (t, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,66 (s a, 2 H), 3,47 (s a, 2 H), 1,88 (s a, 2 H)
Síntesis del Compuesto 281: Para el compuesto 281, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 281 con un rendimiento del 22,5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,73 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,56  4,79 (m, 1 H), 3,54  3,64 (m, 4 H), 2,66  2,79 (m, 4 H), 1,33 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 282: Para el compuesto 282, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 282 con un rendimiento del 49 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,68 (s a, 1 H), 8,73 (s a, 1 H), 8,48 (dd, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,43 (d, 2 H)
Síntesis del Compuesto 283: Para el compuesto 283, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 283 con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,28 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,58 (s, 4 H), 7,49 (d, 1 H), 7,47 (s a, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 284: Para el compuesto 284, se siguió un procedimiento general modificado similar a similar a K y J como para el compuesto 223. El compuesto 284 se obtuvo con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,54 (s a, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 3,88 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 285: Para el compuesto 285, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 285 con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,14 (s a, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,34  7,51 (m, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,81  3,97 (m, 1 H), 3,68  3,81 (m, 1 H), 3,52 3,67 (m, 1 H), 3,11 3,38 (m, 2 H), 1,68 1,97 (m, 3 H), 1,40  1,62 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 286: Para el compuesto 286, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 286 con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,10 (t, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,22 3,38 (m, 2 H), 2,40  2,60 (m, 6 H), 1,55  1,76 (m, 4 H)
Síntesis del Compuesto 287: Para el compuesto 287, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 287 con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,20 (s a, 1 H), 11,22 (s a, 1 H), 8,75  8,82 (m, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,29  7,60 (m, 6 H), 7,04
7,19 (m, 3 H), 6,21 (d, 1 H), 4,55  4,68 (m, 2 H)
Síntesis del Compuesto 288: Para el compuesto 288, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 288 con un rendimiento del 41,7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,36 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 8,23  8,30 (m, 1 H), 8,02  8,12 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,56 7,65 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 6,24 (d, 1 H), 4,70 (spt, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 289: Para el compuesto 289, el compuesto 247 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 289 con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,36 (s, 1 H), 8,66 (t, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,45  7,60 (m, 4 H), 7,14  7,36 (m, 5 H), 7,06 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,42 (d, 2 H)
Síntesis del Compuesto 290: Para el compuesto 290, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 290 con un rendimiento del 18 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,70 (s a, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,24  8,30 (m, 1 H), 8,01  8,14 (m, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,53
7,69 (m, 4 H), 7,43 (m, 2 H), 7,34  7,38 (m, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 3,19 (s, 3 H)
çSíntesis del Compuesto 291: Para el compuesto 291, el compuesto 255 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 291 con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,31 (s a, 1 H), 10,04 (s a, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,86  7,88 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,05 7,15 (m, 1 H), 6,88  6,99 (m, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,70 6,74 (m, 1 H), 6,23 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 292: Para el compuesto 292, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 292 con un rendimiento del 35,3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,20 (s a, 1 H), 10,68 (s a, 1 H), 8,80 (t, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,32 7,62 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 6,99 7,17 (m, 5 H), 6,19 (d, 1 H), 4,64 4,74 (m, 1 H), 4,56  4,64 (m, 2 H), 1,32 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 293: Para el compuesto 293, el compuesto 213 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 293 con un rendimiento del 32,6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,39 (s a, 1 H), 7,99  8,15 (m, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 2,71 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 294: Para el compuesto 294, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 294 con un rendimiento del 30,7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,25 (s a, 1 H), 11,59 (s a, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,36 7,57 (m, 6 H), 7,19 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 295: Para el compuesto 295, el compuesto 225 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 295 con un rendimiento del 18 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,67 (s a, 1 H), 10,16 (s a, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,95 (s a, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,47  7,55 (m, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,20  7,39 (m, 2 H), 6,23 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 296: Para el compuesto 296, el compuesto 216 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 296 con un rendimiento del 31,9 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,20 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,25  7,47 (m, 8 H), 7,15  7,25 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 5,10 (quint, 1 H), 1,44 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 297: Para el compuesto 297, el compuesto 215 se usó como un intermedio en el procedimiento general J de formación de amida para formar el compuesto 297 con un rendimiento del 35,8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,25 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,60 7,70 (m, 1 H), 7,30  7,41 (m, 1 H), 7,19 7,30 (m, 3 H), 7,01  7,19 (m, 3 H), 6,22 (d, 1 H), 4,70 (quint, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 298: El compuesto 298 se preparó mezclando un intermedio de metoxi en DCM anhidro y 2 equiv. de BBr3 a 0 ºC. Después de completarse la reacción (aproximadamente 12 horas), se lavó con NaHCO3 saturado varias veces hasta que fue neutro. La solución orgánica se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El compuesto 298 se aisló por TLC prep para dar el producto puro (rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=202,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 299: De manera similar a la síntesis del compuesto 298, el compuesto 299 se preparó con un rendimiento del 87 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=202,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 300: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 300 se preparó con un rendimiento del 42 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=204,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 301: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 301 se preparó con un rendimiento del 9 % en forma de un sólido. EMESI: m/z=204,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 302: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 302 se preparó con un rendimiento del 27,3 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=220,3 [M+1]+; 222,2 [M+3]+
Síntesis del Compuesto 303: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 303 se preparó con un rendimiento del 20 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=216,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 304: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 304 se preparó con un rendimiento del 66 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=216,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 305: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 305 se preparó con un rendimiento del 50 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=216,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 306: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 306 se preparó con un rendimiento del 43 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=244,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 307: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 307 se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=244,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 308: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 308 se preparó con un rendimiento del 87 % en forma de un sólido de color pardo rojizo. EMESI: m/z=244,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 309: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 309 se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=234,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 310: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 310 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido de color amarillo claro. EMESI: m/z=248,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 311: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 311 se preparó con un rendimiento 5 del 76 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=250,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 312: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 312 se preparó con un rendimiento del 22 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=266,2 [M+1]+
10 Síntesis del Compuesto 313: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 313 se preparó con un rendimiento del 25 % en forma de un sólido de color amarillo claro. EMESI: m/z=230,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 314: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 314 se preparó con un rendimiento del 27 % en forma de un aceite incoloro. EMESI: m/z=242,2 [M+1]+
15 Síntesis del Compuesto 315: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 315 se preparó con un rendimiento del 32 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=240,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 316: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 316 se preparó con un rendimiento 20 del 92 % en forma de un sólido de color amarillo claro. EMESI: m/z=202,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 317: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 317 se preparó con un rendimiento del 28 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=186,2 [M+1]+
25 Síntesis del Compuesto 318: El compuesto 318 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general A, el intermedio compuesto se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de
30 un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 278,1 [M+1]+ A una solución del intermedio (3,5 g, 10,8 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió un catalizador de Pd/C (300 mg) en atmósfera de N2, y después se agitó durante 2 h en atmósfera de B2 (1 atm, 25 ºC). El catalizador se retiró por filtración a través del lecho de celite, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto 318 (2,2 g, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 188,2 [M+1]+
35 Síntesis del Compuesto 319: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 319 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=206,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 320: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 320 se preparó con un rendimiento 40 del 84 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=240,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 321: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 321 se preparó con un rendimiento del 79 % en forma de un sólido. EMESI: m/z=206,2 [M+1]+; 208,2 [M+3]+
45 Síntesis del Compuesto 322: El compuesto 322 se sintetizó como sigue a continuación.
A una solución de Brsustitución1Fenil1Hpiridin2ona (1 equiv.), el ácido borónico apropiado (1,2 equiv.), fosfato
50 potásico (3,5 equiv.) y triciclohexilfosfina (0,1 equiv.) en tolueno/agua (2:/1, V:V) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 23 h, y después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep para proporcionar el compuesto deseado 322 con un rendimiento del 70 % en forma de un sólido de color rosa. EMESI: m/z= 212,2 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 323: De manera similar al compuesto 322, el compuesto 323 se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un sólido de color amarillo. EMESI: m/z= 274,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 324: El compuesto 324 se sintetizó como sigue a continuación. Al compuesto 318 (2,2 g, 11,8 mmol) en DCM (120 ml) se le añadió trietilanina (1,7 g, 16,8 mmol) a 78 ºC, seguido de la adición de anhídrido 10 trifluorometanosulfónico (4,76 g, 16,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 78 ºC durante 15 min y se inactivó con una solución de cloruro de amonio (10 ml). Después de calentarse a temperatura ambiente, se añadieron agua (30 ml) y DCM (50 ml) y se separaron. El intermedio triflato se obtuvo lavando el material en bruto con metanol y dio 2,12 g del compuesto puro con un rendimiento del 90 %. Una solución del intermedio triflato (2oxo1fenil1,2dihidropiridin4il éster del ácido trifluorometanosulfónico) (0,79 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,011 g, 0,0095 mmol) en 15 dimetoxietano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min seguido de la adición de la solución de ácido arilborónico (0,21 mmol) en dimetoxietano (1 ml) y carbonato sódico 2 M (1 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo combinada se secó (Na2SO4) y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío a sequedad. El compuesto 324 se obtuvo en 51, con un rendimiento del 6 %
20 en forma de un sólido. EMESI: m/z= 248,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 325: De manera similar al compuesto 324, el compuesto 325 se preparó en 60, con un rendimiento del 2 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 212,2 [M+1]+
25 Síntesis del Compuesto 326: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 326 se preparó con un rendimiento del 15 %. EMESI: m/z=212,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 327: El compuesto 327 se preparó como sigue a continuación.
Una mezcla de 2, 6dibromopiridina (4 g, 17 mmol), tbutóxido potásico (20 g, 0,27 mol) y alcohol tbutílico redestilado (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró al vacío, se añadió cuidadosamente hielo/agua, y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (100 ml x2), que retiró el 35 material de partida sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con cloroformo (100 ml x2), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró proporcionando 6bromo2piridona pura (2,5 g, un rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. El Intermedio 3 se preparó siguiendo el procedimiento general A con un rendimiento del 73 %. Después, se hizo reaccionar el intermedio 3 con el ácido borónico apropiado, Pd(OAc)2, PCy3,K3PO4 a 100 ºC para proporcionar el compuesto 327 con un rendimiento del 40 % en forma de un
40 aceite. EMESI: m/z= 248,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 328: De manera similar al compuesto 327, el compuesto 328 se preparó en 9, con un rendimiento del 48 % en forma de un aceite. EMESI: m/z= 212,2 [M+1]+
45 Síntesis del Compuesto 329: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 329 se preparó con un rendimiento del 90 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=298,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 330: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 330 se preparó con un rendimiento del 75 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z=230,4 [M+1]+
50 Síntesis del Compuesto 331: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 331 se preparó con un rendimiento del 81 % en forma de un aceite. EMESI: m/z=262,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 332: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 332 se preparó con un rendimiento 55 del 80 % en forma de un sólido. EMESI: m/z=276,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 333: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 333 se preparó con un rendimiento del 65 % para dar un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 280,1 [M+1]+ Síntesis del Compuesto 334: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 334 se preparó con un rendimiento del 59 %. EMESI: m/z= 256,2 [M+1]+, 258,2. [M+3]+
Síntesis del Compuesto 335: El compuesto 335 se preparó como sigue a continuación.
Una mezcla del compuesto 1 (200 mg, 1,3 mmol) en AcOH (4 ml) se añadió a HBr (ac. al 40 %, 1 ml), después, se calentó a reflujo durante 2 h. El compuesto 2 se obtuvo por evaporación al vacío (160 mg, 90 %). A una mezcla del 10 compuesto 2 (160 mg, 1,2 mmol), ácido fenilborónico (293 mg, 2,4 mmol) y Cu(OAc)2 (36 mg, 0,2 mmol) en DCM, se le añadió lentamente piridina (190 mg, 2,4 mmol). Después de la suspensión, se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se comprobó por TLC y el material de partida desapareció completamente, y después se lavó con NaHCO3 saturado. La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto 3 (110 mg, 43 %). Una mezcla del
15 compuesto 3 (110 mg, 0,5 mmol) en DAST (2,5 ml) se calentó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo mediante DCM y NaHCO3 saturado, y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 335 (40 mg, un rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color amarillo. EMESI: m/z=236,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 336: De manera similar a la síntesis del compuesto 91, el compuesto 336 se preparó con un 20 rendimiento del 63 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=262,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 337: De manera similar a la síntesis del compuesto 91, el compuesto 337 se preparó con un rendimiento del 70 % para dar un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 238,2 [M+1]+, 240,3 [M+3]+
25 Síntesis del Compuesto 338: El compuesto 338 se sintetizó como sigue a continuación.
Una mezcla del compuesto 2 (1 g, 5 mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (3,5 ml, 2 M en THF, 7 mmol) en THF (20 ml)
30 se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0,25 ml, 1 m en THF, 0,25 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC durante 30 min. La mezcla se elevó a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Después, se añadió HCl 1 M (50 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2) y los extractos orgánicos se concentraron. El producto deseado se separó por cromatografía en columna para dar el compuesto 338 (0,94 g, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color amarillo. EMESI: m/z= 270,2 [M+1]+
35 Síntesis del Compuesto 339: El compuesto 339 se preparó a partir del compuesto 338 como sigue a continuación. El compuesto 338 (50 mg, 0,19 mmol) y dióxido de manganeso (165 mg, 1,9 mmol) se agitaron durante una noche a temperatura ambiente en DCM (5 ml). La reacción se detectó por TLC. Tras la finalización, la mezcla en bruto se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El compuesto deseado se aisló lavando el material en bruto
40 con PE para dar un producto intermedio puro (36 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. Una mezcla de este intermedio (100 mg, 0,37 mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (0,27 ml, 2 M en THF, 0,54 mmol) en THF (2 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0,02 ml, 1 M en THF, 0,02 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC durante 30 min. La mezcla se elevó a temperatura ambiente y se agitó 24 h. Después, se añadió HCl 1 M (20 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa se extrajo con
45 EtOAc (30 ml x 3) y los extractos orgánicos se concentraron. El producto deseado se separó lavando el material en bruto con EtOAc para dar el compuesto 339 (54 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 338,2 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 340: El compuesto 340 se preparó a partir del compuesto 338 como sigue a continuación. El
50 compuesto 338 (50 mg, 0,19 mmol) en DCM seco (1 ml) se añadió a la temperatura de 78 ºC en atmósfera de N2 a una solución de DAST (34 mg, 0,21 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó a 78 ºC durante 2 h, y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se vertió en NaHCO3 saturado (30 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto deseado se aisló por cromatografía de capa fina para dar el compuesto puro 340 (16 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 272,2 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 341: El compuesto 341 se preparó a partir del compuesto 338 como sigue a continuación. El compuesto 338 (50 mg, 0,19 mmol) y dióxido de manganeso (165 mg, 1,9 mmol) se agitaron durante una noche a temperatura ambiente en DCM (5 ml). La reacción se detectó por TLC. Tras la finalización, la mezcla en bruto se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El compuesto deseado se aisló lavando el material en bruto
10 con PE para dar un producto intermedio puro (36 mg, un rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. A una suspensión de bromuro de metiltrifosfonio (336 mg, 0,96 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) mantenida a 0 ºC, se le añadió nbutillitio (0,4 ml, solución 2,5 M en THF). La solución resultante se agitó durante quince minutos antes de la adición de una solución de este intermedio (200 mg, 0,76 mmol.) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h antes de inactivarse por dilución con agua. El segundo producto intermedio se
15 extrajo en EA y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida, el segundo producto intermedio se aisló por TLC (150 mg, rendimiento del 76 %). 1fenil5(3,3,3trifluoroprop1en2il)piridin2(1H)ona (el segundo producto intermedio) (100 mg, 0,38 mmol) en C2H5OH (8 ml) se añadió a Pd/C (10 mg) en N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h en H2, después se filtró, se extrajo por DCM, se lavó con salmuera, se secó por Na2SO4. El compuesto 341 se aisló por TLC (79 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite. EMESI: m/z= 268,3 [M+1]+
20 Síntesis del Compuesto 342: El compuesto 342 se preparó a partir del compuesto 338 como sigue a continuación. El compuesto 338 (50 mg, 0,19 mmol) y dióxido de manganeso (165 mg, 1,9 mmol) se agitaron durante una noche a temperatura ambiente en DCM (5 ml). La reacción se detectó por TLC. Tras la finalización, la mezcla en bruto se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El compuesto deseado se aisló lavando el material en bruto
25 con PE para dar el producto intermedio puro (36 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. Después, siguiendo el procedimiento general D, el compuesto 342 se preparó con un rendimiento del 64 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=290,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 343: El compuesto 343 se preparó como sigue a continuación. 30
El intermedio 3 se preparó de esta manera. A una solución del compuesto 1 (3,0 g, 16 mmol), el compuesto 2 (2,5 g, 21 mmol), K3PO4(12,5 g, 57 mmol) en tolueno/agua (60 ml/ 3 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 35 Pd(PPh3)4 (2,0 g, 1,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se aisló por cromatografía en columna proporcionando el compuesto 3. (2,1 g, 69 %). El intermedio 3 (2,0 g, 11 mmol) en HBr (ac. al 40 %)/EtOH (20 ml / 4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, la reacción se controló por TLC, cuando finalizó, la mezcla se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se
40 neutralizó por NaHCO3, después se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto 4 (1,7 g, 91 %) Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 343 se preparó a partir de intermedio 4 en 50 % en forma de un aceite. EMESI: m/z= 306,0 [M+1]+
45 Síntesis del Compuesto 344: De manera similar al compuesto 343, el compuesto 344 se preparó con un rendimiento del 15 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 277,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 345: De manera similar al compuesto 343, el compuesto 345 se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 281,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 346: De manera similar al compuesto 343, el compuesto 346 se preparó con un rendimiento del 90 % en forma de un sólido de color amarillento. EMESI: m/z= 305,9 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 347: De manera similar al compuesto 343, el compuesto 347 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 278,0 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 348: De manera similar al compuesto 343, el compuesto 348 se preparó con un rendimiento 10 del 50 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 331,8 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 351: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 351 se preparó con un rendimiento del 55 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=269,9 [M+1]+
15 Síntesis del Compuesto 352: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 352 se preparó con un rendimiento del 70 % en forma de un líquido de color rojizo. EMESI: m/z= 298 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 353: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 353 se preparó con un rendimiento del 85 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 270,0 [M+1]+
20 Síntesis del Compuesto 354: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 354 se preparó con un rendimiento del 78 % en forma de un sólido. EMESI: m/z= 273,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 355: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 355 se preparó con un rendimiento 25 del 68 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 244,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 356: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 356 se preparó con un rendimiento del 65 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z= 270,0 [M+1]+
30 Síntesis del Compuesto 357: Siguiendo el procedimiento general F, el compuesto 357 se preparó con un rendimiento del 68 %. EMESI: m/z= 305,9 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 358: De manera similar a la síntesis del compuesto 100, el compuesto 358 se preparó con un rendimiento del 80 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=300,2 [M+1]+ 35 Síntesis del Compuesto 359: El compuesto 359 se preparó como sigue a continuación.
40 Una mezcla del reactivo 1 (0,51 mmol, 1 equiv.), los ácidos borónicos 2 (2 equiv.), acetato de cobre (II) (0,40,6 equiv.), piridina (2 equiv.) y tamices moleculares 4 Å en diclorometano (5 ml/l mmol reactivo 1) se agitó durante una noche a la temperatura ambiente abierta al aire. Las reacciones se controlaron por TLC, y cuando se encontró que había finalizado, se lavó con bicarbonato sódico saturado con EDTA y se secó sobre sulfato sódico. Los compuestos 3 se aislaron por TLC prep (usando EA/PE como disolvente). El reactivo 3 (0,30,5 mmol, 1 equiv.) se
45 disolvió en acetonitrilo (3 ml/1 mmol reactivo 3), se añadió DAST (2 equiv.) lentamente a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a 80 ºC en un tubo de plástico tapado durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró para dar un residuo, que se purificó por TLC prep (usando EA/PE como disolvente) para dar un compuesto diana. Siguiendo este procedimiento, el compuesto 359 se preparó en 13, con un
50 rendimiento del 9 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 2,98 (s, 6H); 3,3236,341 (t, J =5,6 Hz, 1H); 6,4606,599 (d, J =55,6 Hz, 1H); 6,6396,657 (d, J =7,2 Hz, 2H); 6,7656,790 (d, J =10,0 Hz, 2H); 7,3147,353 (t, J =8,0 Hz, 1H); 7,4467,464 (d, J =7,2 Hz, 1H) EMESI: m/z=265,1 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 360: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 360 se preparó en 19, con un rendimiento del 7 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 6,2786,647 (m, 2H); 6,679 (s, 1H); 7,3147,343 (t, J =11,6 Hz, 2H); 7,3957,419 (d, J =9,6 Hz, 1H); 7,4597,498 (c, J =15,6 Hz, 2H) EMESI: m/z=256,3 [M+1]+
5 Síntesis del Compuesto 361: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 361 se preparó en 19, con un rendimiento del 8 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 1,350~1,371 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 4,554~4,594 (t, J =16 Hz, 1H), 6,274~6,643 (m, 2H); 6,777 (s, 1H); 6,673 (s, 1H); 6,950~6,980 (c, J =12 Hz, 2H); 7,242~7,272 (c, J =12 Hz, 2H), 7,422~7,446 (d, J =9,6 Hz, 1H) EMESI: m/z=280,2 [M+1]+
10 Síntesis del Compuesto 362: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 362 se preparó en 20, con un rendimiento del 1 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6,289~6,697 (m, 2H); 6,679 (s, 1H); 7,410~7,435 (d, J =10 Hz, 1H); 7,531~7,569 (d, J =15,2 Hz, 2H); 7,770~7,812 (d, J =16,8 Hz, 2H) EMESI: m/z=290,3 [M+1]+
15 Síntesis del Compuesto 363: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 363 se preparó en 20, con un rendimiento del 1 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 3,847 (s, 1H), 6,320~6,596 (m, 2H); 6,758 (s, 1H); 6,979~7,018 (m, 2H); 7,273~7,303 (m, 2H); 7,420~7,438 (d, J =7,2 Hz, 1H) EMESI: m/z=252,3 [M+1]+
20 Síntesis del Compuesto 364: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 364 se preparó en 27, con un rendimiento del 8 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 6,335~6,612 (m, 2H); 6,784~6,786 (d, J =0,8 Hz 1H); 7,349~7,372 (t, J =9,2 Hz, 2H); 7,419~7,449 (m, 3H) EMESI: m/z=306,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 367: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 367 se preparó en
25 7, con un rendimiento del 8 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,907~1,998 (t, J =36,4 Hz, 3H), 6,338~6,614 (m, 2H); 6,780 (s, 1H); 7,436~7,601 (m, 5H) EMESI: m/z=286,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 368: De manera similar a la preparación del compuesto 359, el compuesto 368 se preparó en 10, con un rendimiento del 2 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13): 1,905~1,996 (t, J
30 =36,4 Hz, 3H), 6,338~6,614 (m, 2H); 6,788 (s, 1H); 7,423~7,466 (t, J =17,2 Hz, 3H), 7,646~7,668 (d, J =8,8 Hz, 2H) EMESI: m/z=286,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 371: De manera similar a la síntesis del compuesto 95, el compuesto 371 se preparó con un rendimiento del 82 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=246,2 [M+1]+, 248,2 [M+3]+
35 Síntesis del Compuesto 372: De manera similar a la síntesis del compuesto 95, el compuesto 372 se preparó con un rendimiento del 86 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=270,0[M+1]+
Síntesis del Compuesto 373: De manera similar a la síntesis del compuesto 95, el compuesto 373 se preparó con un 40 rendimiento del 88 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=242,3 [M+1]+
Síntesis del Compuesto 374: De manera similar a la síntesis del compuesto 95, el compuesto 374 se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un sólido de color blanco. EMESI: m/z=296,3 [M+1]+
45 Síntesis del Compuesto 376: El compuesto 376 se preparó como sigue a continuación.
Se disolvieron 5bromo2metoxipiridina (0,66 g, 3,49 mmol) y pinacol éster del ácido
50 1,3,5trimetil1Hpirazol4borónico (0,99 g, 4,19 mmol) en una mezcla desgasificada de DME/H2O (14 ml, 10:1 ratio). Se añadió Na2CO3 sólido (1,1 g, 10,47 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 18 h. Se añadió agua hasta finalizar la disolución del carbonato residual y la solución se agitó durante 6 h más a la misma temperatura. La fase orgánica se separó y se evaporó a presión reducida y la mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; DCM/MeOH 20:1). Se obtuvieron 440 mg (rendimiento
55 del 66 %) de producto puro en forma de un sólido de color amarillo pálido. EMESI: m/z=218,3 [M+1]+. Se disolvió 5(1,3,5trimetil1Hpirazol4il)piridin2(1H)ona (0,44 g, 2,3 mmol) en EtOH (3 ml). Se añadió un exceso de una solución acuosa al 48 % de HBr (10 ml) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 24 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; AcOEt a AcOEt/MeOH 3,5:1). Se obtuvieron 400 mg (rendimiento del 92 %) de producto intermedio puro en forma de una espuma de color blanquecino.
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 376 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,39  7,57 (m, 7 H), 6,54 (d, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H)
5 Síntesis del Compuesto 377: De manera similar al procedimiento para el compuesto 376, el compuesto 377 se preparó con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,11 (s, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,51  7,63 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,03  7,15 (m, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H)
10 Síntesis del Compuesto 378: El compuesto 378 se preparó como sigue a continuación.
15 Se disolvieron 2bromo pirimidina (0,55 g, 3,49 mmol) y ácido 2metoxi5piridinaborónico (0,53 g, 3,49 mmol) en una mezcla desgasificada de DME/H2O (11 ml, proporción 10:1). Se añadió K2CO3 (1,4 g, 10,47 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h. La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; Éter de petróleo/AcOEt 1:1). Se obtuvieron 420 mg (rendimiento del 65 %) de producto puro en forma de un sólido de color
20 amarillo pálido. EMESI: m/z=188 [M+1]+. Se disolvió 2(6metoxipiridin3il)pirimidina (0,78 g, 4 mmol) en EtOH (5 ml). Se añadió un exceso de una solución acuosa al 48 % de HBr (10 ml) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 24 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el ácido bromhídrico residual se destiló a presión reducida, a 40 ºC. El sólido de color blanquecino resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMESI: m/z=174 [M+1]+
25 Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 378 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,82 (d, 2 H) 8,56 (dd, 1 H) 8,41 (dd, 1 H) 7,70 (m, 2 H) 7,51 7,60 (m, 2 H) 7,38 (t, 1 H) 6,66 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 379: El compuesto 379 se preparó como sigue a continuación. 30
La 5yodo1arilpiridin2(1H)ona (1 equiv.), el ácido borónico (1,2 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) se disolvieron en una
mezcla 10:1 de DME/H2O (4 ml/mmol). La solución se desgasificó por N2 burbujeante durante 15 min y después se 35 añadió Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h, tiempo después del cual, el
grupo BOC protector se escindió completamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y 
se filtró en un lecho de celite. El filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se
concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Hexanos 3:7 a 1:1)
para proporcionar el compuesto 379 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 11 %). RMN 1H 40 (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s,1 H), 7,98 (s, 2 H), 7,807,87 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,567,64 (m, 1 H), 7,10 (ddd,
1 H), 6,54 (dd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 380: El compuesto 380 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 9:1) se obtuvieron 1,4 g (rendimiento del 31 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Se disolvió 2metoxi5(4metoxifenil)piridina (1,4 g, 4,96 mmol) en HBr al 48 % (12 ml) y EtOH (6 ml) y la solución se calentó a
5 reflujo durante 24 h. Después de la evaporación de los volátiles de la piridona deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,99 g, rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 380 se preparó con un rendimiento del 40 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,85 7,98 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,47 7,61 (m, 4 H), 6,97 (m, 2 H), 6,51 6,65 (m, 1 H), 10 3,77 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 381: El compuesto 381 se preparó como sigue a continuación.
15 El producto se obtuvo por reacción de 963 mg (6,3 mmol) de ácido 2metoxipiridin5borónico. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1) se obtuvieron 747 mg (rendimiento del 65 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Se disolvió 2(6metoxipiridin3il)pirimidina (747 mg) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. Después de la evaporación de los volátiles, la piridona deseaba se
20 obtuvo en forma de un sólido de color blanco (1,016 g, rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 381 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,81 (d, 2 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,40 (dd, 1 H), 7,42  7,65 (m, 5 H), 7,37 (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H)
25 Síntesis del Compuesto 382: De manera similar al compuesto 381, el compuesto 382 se preparó con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,16 (s, 1 H), 8,81 (d, 2 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 7,76  7,84 (m, 1 H), 7,55  7,66 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,18 (ddd, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
30 Síntesis del Compuesto 383: El compuesto 383 se preparó como sigue a continuación.
Se disolvió en seco 5yodo1fenil1Hpiridin2ona (0,34 g, 1,13 mmol) y tolueno desgasificado 5 ml. Después, se
35 añadió el catalizador (0,065 g, 0,057 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1metil4(tributilestannil)3(trifluorometil)1Hpirazol (0,49 g, 1,13 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NH4OH conc. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por elución a través de alúmina básica (Hexanos:EtOAc 1:1). Se obtuvieron 37 mg (rendimiento del 10 %) del compuesto 383 en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) d ppm 7,99 (d, 1 H), 7,75
40 (dd, 1 H), 7,38  7,62 (m, 5 H), 6,91 (s, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 384: El compuesto 384 se preparó como sigue a continuación.
Se disolvió en seco N(3(5yodo2oxopiridin1(2H)il)fenil)acetamida (0,050 g, 0,14 mmol) y tolueno desgasificado (3 ml). Después, se añadió el catalizador (0,008 g, 0,007 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 2(tributilestannil)oxazol (0,050 g, 0,14 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió NH4OH conc. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC
5 preparativa. Se obtuvieron 16 mg (38, rendimiento del 7 %) del compuesto 384 en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,15 (s a, 1 H), 8,16  8,21 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,16 (ddd, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 385: El compuesto 385 se preparó como sigue a continuación. 10
Siguiendo el acoplamiento de Suzuki estándar, el producto se obtuvo por reacción de 2,82 g (15 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 9:1) se obtuvieron 2,8 g (rendimiento del
15 92 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. El intermedio (900 mg) se disolvió en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvo la piridona deseada en forma de un sólido de color blanco (780 mg, rendimiento del 93 %).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 385 se preparó con un rendimiento del 35 %. RMN 1H
20 (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,86  7,99 (m, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,58  7,73 (m, 2 H), 7,12  7,30 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 386: El compuesto 386 se preparó como sigue a continuación.
25 Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 20:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 2,2 g (rendimiento del 51 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. A una solución agitada magnéticamente de 2metoxi5(1metil1Hpirazol4il)piridina (1,2 g, 6,3 mmol), en 3 ml de EtOH, se le añadieron 30 15 ml de HBr. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2; AcOEt al 100 %) proporcionó 1,1 g del intermedio compuesto (rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 386 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento 35 del 22 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,01 (s, 1 H), 7,71  7,81 (m, 3 H), 7,16 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H) 4,08 (c, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 387: El compuesto 387 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el intermedio se obtuvo por reacción de 3,2 g (16 mmol) de 5bromo2metoxi4metilpiridina. Después de la purificación (SiO2: Hexanos:EtOAc 20:1 a EtOAc al
5 100 %) se obtuvieron 2 g (rendimiento del 62 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 2metoxi4metil5(1metil1Hpirazol4il)piridina (2 g, 9,9 mmol) en EtOH (6 ml) y HBr al 48 % (12 ml) se agitó a 90 ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó ay el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Rendimiento cuantitativo.
10 Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 387 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,88 (s, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,34  7,55 (m, 6 H), 6,43 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,23 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 388: De manera similar al compuesto 387, el compuesto 388 se preparó con un rendimiento
15 del 41 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,51  7,61 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,08 (ddd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,23 (d, 3 H), 2,05 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 389: El compuesto 389 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el intermedio se obtuvo por reacción de 420 mg (3 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 95:5) se obtuvieron 390 mg (rendimiento del 65 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. El intermedio (390 mg) se disolvió en
25 HBr al 48 % (5 ml) y EtOH (5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. Después de la evaporación de los volátiles, la piridona deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (359 mg, rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 389 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,06 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,34  7,61 (m, 8 H), 7,00  7,20 (m, 1 H), 30 6,60 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 390: De manera similar al compuesto 389, el compuesto 390 se preparó con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,70  7,77 (m, 1 H), 7,58 7,65 (m, 1 H), 7,49  7,58 (m, 1 H), 7,36  7,49 (m, 3 H), 7,02  7,20 (m, 2 H), 6,60 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
35 Síntesis del Compuesto 391: De manera similar al compuesto 387, el compuesto 391 se preparó con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,86 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,06 (c, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,24 (d, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,34 (t, 3 H)
40 Síntesis del Compuesto 392: El compuesto 392 se preparó a partir del grupo arilo intermedio como sigue a continuación.
45 Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el producto se obtuvo por reacción de 2,7 g
(14,4 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 1,29 g mg (rendimiento del 48 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 5(6Metoxipiridin3il)pirimidina (1,29 g, 6,9 mmol) en EtOH (4 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 7 h. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin
5 ninguna purificación.
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 392 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 21 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,07  9,12 (m, 3 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
10 Síntesis del Compuesto 393: De manera similar a la síntesis del compuesto 380, el compuesto 393 se preparó con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,66  8,83 (m, 2 H), 7,85  7,97 (m, 2 H), 7,61  7,68 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 6,54  6,66 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H)
15 Síntesis del Compuesto 394: De manera similar a la síntesis del compuesto 380, el compuesto 394 se preparó con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,82  7,92 (m, 2 H), 7,43  7,61 (m, 7 H), 6,97 (m, 2 H), 6,58 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 395: De manera similar a la síntesis del compuesto 380, el compuesto 395 se preparó con un
20 rendimiento del 42 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,70  7,76 (m, 1 H), 7,58 7,64 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,14 (ddd, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,57 (d, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 396: De manera similar al compuesto 387, el compuesto 396 se preparó con un rendimiento 25 del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,88 (s, 1 H), 7,43  7,69 (m, 6 H), 6,45 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,24 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 397: El compuesto 397 se preparó a partir de un intermedio heteroarilo preparado como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 750 mg (rendimiento del 31 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Se disolvió
35 5(2fluorofenil)2metoxipiridina (750 mg) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de los volátiles, la piridona deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (700 mg, rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 397 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento
40 del 34 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,74 7,83 (m, 1 H), 7,67 7,73 (m, 1 H), 7,51  7,61 (m, 1 H), 7,17 7,42 (m, 4 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 398: De manera similar al compuesto 389, el compuesto 398 se preparó con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,13 (d, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 7,62  7,76 (m, 2 H), 7,34  7,62 (m, 5 H),
45 7,02  7,20 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 399: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 399 se preparó con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,24 (s a, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,35 7,47 (m, 2 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 2,17 (s a, 6 H), 2,06 (s, 3 H)
50 Síntesis del Compuesto 400: De manera similar a la síntesis del compuesto 380, el compuesto 400 se preparó con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,89 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 6,91
7,04 (m, 3 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
55 Síntesis del Compuesto 401: El compuesto 401 se sintetizó como sigue a continuación.
Se disolvió 6metoxinicotinaldehído (1,0 g, 7,2 mmol) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (3 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvieron 1,6 g de la piridona deseada. El producto 5 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de 6oxo1,6dihidropiridin3carbaldehído (300 mg, 2,4 mmol) en DMF (10 ml), Cu(OAc)2 (0,88 g, 4,8 mmol), ácido 3acetamidofenilo borónico (0,5 g, 2,8 mmol), piridina (0,42 ml, 2,8 mmol) y se le añadieron tamices moleculares de 4 Å activados (1 g) finamente triturados. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una solución concentrada de NH4OH. Los disolventes se evaporaron al vacío, y el material en bruto resultante se purificó por columna cromatográfica (SiO2; Hexanos:EtOAc 9:1 a EtOAc al 100 %). Se obtuvieron 370 mg (38, rendimiento del 5 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. A una solución de N(3(5formil2oxopiridin1(2H)il)fenil)acetamida (370 mg, 0,94 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió glioxal (0,4 ml, 3,4 mmol) a 0 ºC. Se burbujeó NH3 gaseoso en la mezcla a 0 ºC durante 1 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, Hexanos:EtOAc 9:1 a EtOAc al 100 %). Se
15 obtuvieron 100 mg (24, rendimiento del 6 %) del compuesto 401. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,20 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,83  7,91 (m, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,54  7,62 (m, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 402: Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 402 se preparó con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,16 (s, 1 H), 8,24  8,34 (m, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,69 7,79 (m, 1 H), 7,56  7,65 (m, 1 H), 7,38  7,51 (m, 1 H), 7,16 (ddd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 403: De manera similar al compuesto 387, el compuesto 403 se preparó con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,71 (dd, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,54  7,64 (m, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 3,85 (s, 3
25 H), 2,24 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 405: El compuesto 405 se preparó a partir de un intermedio de heteroarilo sintetizado como sigue a continuación.
Una mezcla de 2metoxi5aminopiridina (10 g, 0,08 mol) en AcOH (125 ml) y HCl concentrado (150 ml) se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (4,0 g, 0,058 mol) en agua (15 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a 0 ºC. Mientras tanto, en un matraz de fondo redondo 35 separado, se añadieron gota a gota 150 ml de HCl concentrado a una solución de bisulfito sódico. El SO2 gaseosos formado de esta manera se purgó durante 23 h en un tercer matraz de fondo redondo que contenía AcOH enfriado a
20 ºC. Se añadió CuCl2 (18 g) y la reacción se agitó durante 20 minutos a 20 ºC. La mezcla se añadió gota a gota a la mezcla de 2metoxi5aminopiridina/AcOH/HCl concentrado manteniéndose a 0 ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y el sólido formado de esta manera se filtró, se volvió a disolver en DCM y se filtró a través de celite. La solución transparente se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 10,2 g (rendimiento del 61 %) de cloruro de 6metoxipiridin3sulfonilo puro. Se disolvió cloruro de 6metoxipiridin3sulfonilo (5,0 g, 0,025 mol) en DCM y se enfrió a 0 ºC. Se burbujeó NH3 gaseoso en la solución durante 10 min. La suspensión de color pardo pálido resultante se filtró y el sólido se trituró con agua. El sólido de color blanco resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar
45 3,2 g (70, rendimiento del 6 %) de 6metoxipiridin3sulfonamida pura. Se disolvió 6metoxipiridin3sulfonamida (0,752 g, 4,0 mmol) en EtOH (6 ml). Se añadió un exceso de una solución acuosa al 48 % de HBr (12 ml) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 20 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el ácido bromhídrico residual se secó adicionalmente a presión reducida, a 40 ºC. Rendimiento cuantitativo.
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 405 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,86 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 406: Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 406 se preparó con un 55 rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,29 (dd, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,42  7,65 (m, 5 H)
Síntesis del Compuesto 407: El compuesto 407 se preparó como sigue a continuación:
5 Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el producto se obtuvo por reacción de 1,02 g (5,4 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 20:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 1,12 g (rendimiento del 96 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 2metoxi5(4metoxifenil)piridina (1,12 g, 5,2 mmol) en EtOH (5 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 48 h. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin
10 ninguna purificación (rendimiento cuantitativo).
EL compuesto 407 se preparó a partir de este intermedio usando el procedimiento general H1A con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,98 (dd, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,39 7,62 (m, 5 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,13  7,23 (m, 2 H), 6,81  6,92 (m, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
15 Síntesis del Compuesto 408: De manera similar al compuesto 407, el compuesto 408 se preparó con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,05 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,15  7,24 (m, 2 H), 6,83  6,93 (m, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
20 Síntesis del Compuesto 409: El compuesto 409 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g
25 (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 9:1) 3,1 g (rendimiento del 70 %) de producto puro se obtuvieron en forma de un sólido de color blanco. El intermedio (3,1 g) se disolvió en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. Después de la evaporación de los volátiles, la piridona deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (2,9 g, rendimiento cuantitativo).
30 El compuesto 409 se preparó siguiendo el procedimiento general H1A con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,73 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,41  7,57 (m, 5 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,32 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,99 (ddd, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 410: De manera similar a la preparación del compuesto 409, el compuesto 410 se preparó con
35 un rendimiento del 13 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,70  7,79 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,33 (ddd, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,99 (td, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 411: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 411 se preparó con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 12,24 (s a, 1 H), 7,37 7,59 (m, 7 H), 6,54 (dd, 1 H), 2,17 (s a, 6 H)
40 Síntesis del Compuesto 412: De manera similar a la preparación del compuesto 409, el compuesto 412 se preparó con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,74 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,25  7,38 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,98 (ddd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,07 (c, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
45 Síntesis del Compuesto 413: El compuesto 413 se preparó como sigue a continuación.
A una suspensión de A (2,9 mmol) en una mezcla MeOH : Agua (10 ml:1 ml), se le añadió una solución de NaOH en agua (2,9 mmol en 2 ml de agua) a 30 ºC. A la solución agitada, se le añadió una solución de 2aminoacetamida
5 (2,9 mmol) en MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más. Se añadió AcOH hasta que el pH fue 5 y la porción volátil se evaporó al vacío. La mezcla restante se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío.
10 Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 413 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,26 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,87  8,00 (m, 2 H), 7,48  7,62 (m, 5 H), 7,38
7,47 (m, 2 H), 7,28  7,36 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 415: De manera similar al compuesto 407, el compuesto 415 se preparó con un rendimiento 15 del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,86  8,01 (m, 2 H), 7,73 (t, 1 H), 7,53 7,68 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,10  7,23 (m, 3 H), 6,80  6,93 (m, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 416: El compuesto 416 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el producto se obtuvo por reacción de 1,02 g (5,4 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 20:1 a EtOAc al 100 %)) se obtuvieron 1,06 g (rendimiento del 89 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de
25 2metoxi5(4metoxifenil)piridina (1,12 g, 5,2 mmol) en EtOH (5 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación (rendimiento cuantitativo).
El compuesto 416 se preparó a partir de este intermedio siguiendo el procedimiento general H1A con un rendimiento
30 del 41 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,00 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,36 7,59 (m, 7 H), 6,60 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 417: De manera similar al compuesto 416, el compuesto 417 se preparó con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,71  7,78 (m, 1 H), 7,67 (m,
35 2 H), 7,54  7,63 (m, 1 H), 7,39  7,49 (m, 3 H), 7,07  7,19 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 418: De manera similar al compuesto 407, el compuesto 418 se preparó con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,95 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,11 7,24 (m, 3 H), 6,95 (d, 1 H), 6,80  6,91 (m, 2 H), 6,57 (d, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
40 Síntesis del Compuesto 419: Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 419 se preparó con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,33  8,44 (m, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H)
45 Síntesis del Compuesto 420: De manera similar al compuesto 416, el compuesto 420 se preparó en 33, con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,94 (dd, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 421: De manera similar al compuesto 416, el compuesto 421 se preparó en 31, con un
50 rendimiento del 5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,07 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,63  7,73 (m, 4 H), 7,53 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 6,62 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 422: De manera similar al compuesto 413, el compuesto 422 se preparó con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,25 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91  8,03 (m, 2 H), 7,44  7,65 (m, 5 H), 7,17
7,33 (m, 2 H)
5 Síntesis del Compuesto 423: De manera similar al compuesto 407, el compuesto 423 se preparó con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,63 8,87 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,58  7,69 (m, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 7,15  7,27 (m, 2 H), 6,81 6,94 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 424: El compuesto 424 se preparó como sigue a continuación. 10
En un matraz de fondo redondo, se mezclaron juntos ácido glicoxílico B (22 mmol) y 4F acetofenona A (8 mmol) y la reacción se calentó a 115 ºC durante una noche, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertieron agua
15 (5ml) y NH4OH concentrado (1 ml) en el recipiente de reacción y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). A la solución básica acuosa de hidrazina (8 mmol) se le añadió y la reacción se agitó a 100 ºC durante 2 h. El precipitado formado de esta manera se recogió por filtración y se lavó con abundancia de agua. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 45 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 13,15 (s a, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 7,91 (m, 2 H) 7,31 (m, 2 H) 6,97 (d, 1 H)
20 Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 424 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 74 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,94 8,01 (m, 2 H), 7,90  7,94 (m, 1 H), 7,57
7,66 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,28  7,39 (m, 3 H), 7,18 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
25 Síntesis del Compuesto 425: El compuesto 425 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el intermedio se obtuvo por reacción de 3 g
30 (16 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 3,99 g (rendimiento del 95 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. El intermedio (3,99 g) se disolvió en HBr al 48 % (12 ml) y EtOH (6 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 24 h. Después de la evaporación de los volátiles, la piridona deseada se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (3,72 g, rendimiento cuantitativo).
35 El compuesto 425 se preparó siguiendo el procedimiento general H1A con este intermedio con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,74 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,32  7,60 (m, 9 H), 6,57 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 426: Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 426 se preparó con un 40 rendimiento del 8 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,30 (s, 1 H), 9,04 (s, 2 H), 8,47  8,64 (m, 1 H), 8,28 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 427: De manera similar a la preparación del compuesto 409, el compuesto 427 se preparó con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,67  8,79 (m, 2 H), 7,68  7,82 (m, 2 H), 7,59  7,68 (m, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,00 (td, 1 H), 6,54  6,61 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 428: De manera similar al compuesto 424, el compuesto 428 se preparó con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,14 (d, 1 H), 7,90  8,04 (m, 2 H), 7,61  7,71 (m, 2 H), 7,49  7,59 (m, 2 5 H), 7,40 7,49 (m, 1 H), 7,26 7,40 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 429: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 429 se preparó con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,94  8,08 (m, 2 H), 7,69  7,81 (m, 2 H), 7,52  7,66 (m, 2 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,10  7,21 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
10 Síntesis del Compuesto 430: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 430 se preparó con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,98 8,06 (m, 1 H), 7,81  7,91 (m, 4 H), 7,71
7,78 (m, 1 H), 7,56  7,66 (m, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
15 Síntesis del Compuesto 431: De manera similar al compuesto 416, el compuesto 431 se preparó en 20, con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,25 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,22 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,69 (m, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 432: De manera similar a la preparación del compuesto 433, el compuesto 432 se preparó en 20 6, con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,26 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 8,29 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,60  7,69 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,33 7,42 (m, 1 H), 6,67 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 433: El compuesto 433 se preparó como sigue a continuación.
Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el producto se obtuvo por reacción de 1,02 g (5,4 mmol) de 5bromo2metoxipiridina. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 20:1 a EtOAc al 100 %) se obtuvieron 1,06 g (rendimiento del 80 %) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de
30 2metoxi5(4metoxifenil)piridina (949 mg, 4,3 mmol) en EtOH (10 ml) y HBr al 48 % (10 ml) se agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación (rendimiento cuantitativo).
El compuesto 433 se preparó siguiendo el procedimiento general H1A de este intermedio con un rendimiento del 13 %.
35 RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,14 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,62 (ddd, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,35 (ddd, 1 H), 6,62 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 434: De manera similar a la preparación del compuesto 425, el compuesto 434 se preparó con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s a, 1 H), 7,74  7,78 (m, 1 H), 7,70  7,74 (m, 1 H),
40 7,67 (dd, 1 H), 7,47  7,62 (m, 3 H), 7,35  7,47 (m, 3 H), 7,14 (ddd, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 435: De manera similar a la preparación del compuesto 409, el compuesto 435 se preparó con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,52  7,61 (m, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,28  7,39 (m, 2 H), 7,14 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,99 (ddd, 1 H), 6,53 (dd, 1 H),
45 3,80 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 436: De manera similar a la preparación del compuesto 409, el compuesto 436 se preparó con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,24 (s, 1 H), 9,06 (s, 2 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,01 (td, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H)
50 Síntesis del Compuesto 437: De manera similar a la preparación del compuesto 425, el compuesto 437 se preparó con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,65 8,82 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,61 7,66 (m, 2 H), 7,50  7,61 (m, 2 H), 7,36  7,45 (m, 2 H), 6,62 (d, 1 H)
55 Síntesis del Compuesto 438: El compuesto 438 se preparó como sigue a continuación.
Se disolvió 5bromo2metoxi4metilpiridina (1,0 g, 4,95 mmol) en HBr al 48 % (10 ml) y EtOH (10 ml) y la solución se calentó a 90 ºC durante 24 h. Después de la evaporación de los volátiles, se obtuvieron 930 mg (rendimiento cuantitativo) de la piridona deseada en forma de un sólido de color blanco. Se obtuvo 5bromo4metil1fenilpiridin2(1H)ona por reacción de 450 mg (2,39 mmol) de 5bromo4metilpiridin2(1H)ona con ácido fenilborónico. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 9:1 a 1:1) se obtuvieron 250 mg (39, rendimiento del 7 %) del compuesto 438 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,93 (s, 1 H), 7,32  7,58 (m, 5 H), 6,47  6,57 (m, 1 H), 2,24 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 439: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 439 se preparó con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,84  7,98 (m, 2 H), 7,58  7,74 (m, 2 H), 7,43 (t, 1 H), 7,16  7,30 (m, 2 H), 6,97 7,13 (m, 3 H), 6,59 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 440: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 440 se preparó con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,98 (dd, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,64 7,74 (m, 2 H), 7,57 (ddd, 1 H), 7,29
7,41 (m, 2 H), 7,15  7,29 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 441: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 441 se preparó con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,95 (dd, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,62  7,72 (m, 2 H), 7,50  7,62 (m, 2 H), 7,29  7,42 (m, 2 H), 7,16  7,29 (m, 2 H), 6,59 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 442: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 442 se preparó con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,94  8,01 (m, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 7,56  7,65 (m, 2 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,12 (ddd, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 443: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 443 se preparó con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,93 (s, 4 H), 7,76 (s, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,16 (ddd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 444: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 444 se preparó con un rendimiento del 70 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,14 (t, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,94  8,01 (m, 1 H), 7,79 7,88 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,60  7,65 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,09  7,23 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 445: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 445 se preparó con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 11,29 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,03  8,11 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,65  7,76 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,36  7,48 (m, 2 H), 7,22  7,35 (m, 3 H), 7,02  7,14 (m, 2 H), 6,23 (d, 1 H), 4,71 (spt, 1 H), 1,35 (d, 6 H)
Síntesis del Compuesto 446: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 446 se preparó con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,19  8,21 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,93  8,07 (m, 2 H), 7,74 (ddd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,43  7,58 (m, 5 H), 6,62 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 447: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 447 se preparó con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,82  7,94 (m, 2 H), 7,57  7,74 (m, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 7,16  7,30 (m, 2 H), 7,06 (m, 2 H), 6,48  6,65 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 448: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 448 se preparó con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,89 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,57  7,69 (m, 2 H), 7,39  7,51 (m, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,14  7,28 (m, 3 H), 7,08 (td, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 3,77 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 449: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 449 se preparó con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,99 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,63  7,74 (m, 3 H), 7,44  7,61 (m, 3 H), 7,16  7,30 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 450: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 450 se preparó con un rendimiento del 82 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,17  8,21 (m, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 7,97  8,07 (m, 2 H), 7,83 (ddd, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,41  7,62 (m, 5 H), 6,64 (d, 1 H), 3,25 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 451: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 451 se preparó con un rendimiento del 70 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,04 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,40  7,63 (m, 7 H), 6,57 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 452: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 452 se preparó con un rendimiento del 65 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,40 (s, 1 H), 7,43  7,64 (m, 8 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,32 (td, 1 H), 7,24 (td, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 1,97 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 453: De manera similar a la preparación del compuesto 433, el compuesto 453 se preparó con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,69  7,78 (m, 2 H), 7,56  7,67 (m, 2 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 454: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 454 se preparó con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,95 (s, 1 H), 7,84  7,95 (m, 2 H), 7,39  7,66 (m, 9 H), 6,53  6,64 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 455: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 455 se preparó con un rendimiento del 74 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,43 (dd, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,87  7,94 (m, 1 H), 7,36 7,59 (m, 5 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,87 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 456: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 456 se preparó con un rendimiento del 82 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,83 (d, 1 H), 7,73 (dt, 1 H), 7,64 (td, 1 H), 7,42  7,58 (m, 5 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,15 (dddd, 1 H), 6,60 (d, 1 H)
Síntesis del Compuesto 457: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 457 se preparó con un rendimiento del 82 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,11 (s, 1 H), 7,81  7,92 (m, 2 H), 7,73 (t, 1 H), 7,60 (ddd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,14 (ddd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,51 6,60 (m, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 458: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 458 se preparó con un rendimiento del 89 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H), 7,81  7,87 (m, 1 H), 7,78 7,81 (m, 1 H), 7,75 (s a, 2 H), 7,57  7,65 (m, 1 H), 7,49  7,55 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,28 (dt, 1 H), 7,14 (ddd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 459: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 459 se preparó con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,68 (s, 1 H), 7,74  7,85 (m, 2 H), 7,40  7,58 (m, 5 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,07
7,18 (m, 1 H), 6,92 (dt, 1 H), 6,85 (tt, 1 H), 6,54 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 460: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 460 se preparó con un rendimiento del 63 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s a, 1 H), 9,42 (s a, 1 H), 7,79 7,85 (m, 1 H), 7,46 7,58 (m, 4 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,32 (td, 1 H), 7,23 (td, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 461: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 461 se preparó con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,10 (s, 1 H), 7,82 7,96 (m, 2 H), 7,58 7,75 (m, 4 H), 7,35  7,46 (m, 2 H), 7,16 7,30 (m, 2 H), 6,58 (dd, 1 H), 2,08 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 462: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 462 se preparó con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,06  8,14 (m, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,65 7,73 (m, 2 H), 7,57  7,65 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 463: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 463 se preparó con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,17 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,93 (s, 4 H), 7,41  7,61 (m, 5 H), 6,64 (d, 1 H), 3,23 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 464: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 464 se preparó con un rendimiento del 82 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,84 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,44  7,57 (m, 5 H), 7,43 (d, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 465: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 465 se preparó con un rendimiento del 81 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,56  7,63 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,11 (ddd, 1 H), 6,97 7,06 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 466: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 466 se preparó con un rendimiento del 74 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 7,78 7,92 (m, 2 H), 7,74 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,14 (ddd, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,66  6,77 (m, 1 H), 6,53  6,63 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 467: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 467 se preparó con un rendimiento del 76 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,85  8,04 (m, 3 H), 7,74 (t, 1 H), 7,56  7,66 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,14 (ddd, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 468: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 468 se preparó con un rendimiento del 57 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,15 (s, 1 H), 8,04 8,11 (m, 2 H), 7,92 8,04 (m, 2 H), 7,69  7,85 (m, 3 H), 7,56 7,67 (m, 1 H), 7,42 7,55 (m, 2 H), 7,37 (s a, 1 H), 7,11  7,20 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 469: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 469 se preparó con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,98 8,03 (m, 1 H), 7,94  7,98 (m, 1 H), 7,86
7,94 (m, 2 H), 7,66 7,78 (m, 3 H), 7,57  7,65 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,31 (s a, 1 H), 7,11  7,20 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 470: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 470 se preparó con un rendimiento del 74 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,71  7,80 (m, 2 H), 7,56 7,66 (m, 1 H), 7,35 7,50 (m, 3 H), 7,33 (d, 1 H), 7,17 (ddd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 471: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 471 se preparó con un rendimiento del 85 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,95 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,43  7,59 (m, 6 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 473: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 473 se preparó con un rendimiento del 66 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,13 (s, 1 H), 7,69 7,78 (m, 1 H), 7,55 7,68 (m, 3 H), 7,42 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,13 (ddd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 474: De manera similar al compuesto 385, el compuesto 474 se preparó con un rendimiento del9 %.RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,36 (s a, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,54  7,70 (m, 3 H), 7,29  7,50 (m, 3 H), 7,13  7,29 (m, 2 H), 6,57 (d, 1 H), 1,89 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 475: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 475 se preparó con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,71  7,75 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,09  7,18 (m, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,57 (d, 1 H), 4,04 (c, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H)
Síntesis del Compuesto 476: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 476 se preparó con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,93 (s, 1 H), 7,80  7,88 (m, 2 H), 7,75 (t, 1 H), 7,43  7,59 (m, 6 H), 7,23
7,39 (m, 2 H), 6,58  6,66 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 477: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 477 se preparó con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,44 (s a, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,36  7,64 (m, 5 H), 7,20 (t, 1 H), 7,03 (ddd, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 6,72 (ddd, 1 H), 6,51  6,64 (m, 1 H)
Síntesis del Compuesto 478: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 478 se preparó con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,59  7,69 (m, 2 H), 7,43  7,57 (m, 5 H), 7,42 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 2,25 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 479: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 479 se preparó con un rendimiento del 64 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,86 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,36  7,60 (m, 5 H), 7,22 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 2,19 (d, 3 H)
Síntesis del Compuesto 480: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 480 se preparó con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 9,45 (s a, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,44  7,57 (m, 5 H), 7,42 (m, 2 H), 6,79 (m, 2 H), 6,56 (dd, 1 H)
Síntesis del Compuesto 481: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 481 se preparó con un rendimiento del 64 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 7,78 7,94 (m, 2 H), 7,37 7,61 (m, 5 H), 7,26 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,03 (s, 2 H)
Síntesis del Compuesto 482: El compuesto 482 se preparó como sigue a continuación.
5 Siguiendo el procedimiento general para el acoplamiento estándar, el producto se obtuvo por reacción de 264 mg (1,0 mmol) de 3bromoN,Ndimetilbencenosulfonamida. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1) se obtuvieron 293 mg (rendimiento cuantitativo) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 3(6metoxipiridin3il)N,Ndimetilbencenosulfonamida (292 mg, 1,0 mmol) en EtOH (4 ml) y HBr al 48 % (4 ml) se agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se
10 purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM:MeOH 9:1). 278 mg se obtuvieron en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 482 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento del 69 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,13 (d, 1 H), 7,94  8,04 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,63  7,74 (m, 2 H), 7,37 15  7,61 (m, 5 H), 6,63 (d, 1 H), 2,64 (s, 6 H)
Síntesis del Compuesto 483: El compuesto 483 se preparó como sigue a continuación.
20 Siguiendo el procedimiento estándar para acoplamiento de Suzuki, el producto se obtuvo por reacción de 264 mg (1,0 mmol) de 4bromoN,Ndimetilbencenosulfonamida. Después de la purificación (SiO2; Hexanos:EtOAc 1:1) se obtuvieron 292 mg (rendimiento cuantitativo) de producto puro en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 4(6metoxipiridin3il)N,Ndimetilbencenosulfonamida (292 mg, 1,0 mmol) en EtOH (4 ml) y HBr al 48 % (4 ml) se
25 agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto (en forma de sal bromhidrato) se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM:MeOH 9:1). 278 mg se obtuvieron en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento cuantitativo).
Siguiendo el procedimiento general H1A, el compuesto 483 se preparó a partir de este intermedio con un rendimiento 30 del 79 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 8,15 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 7,40  7,60 (m, 5 H), 6,64 (d, 1 H), 2,62 (s, 6 H)
Síntesis del Compuesto 484: Siguiendo el procedimiento general H1A y de manera similar al compuesto 482, el compuesto 484 se preparó con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 35 H), 7,93  8,04 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,73  7,79 (m, 1 H), 7,54  7,73 (m, 3 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,09  7,21 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,64 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 485: Siguiendo el procedimiento general H1A y de manera similar al compuesto 483, el compuesto 485 se preparó con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,14 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 40 H), 7,98 8,08 (m, 1 H), 7,86 7,98 (m, 2 H), 7,69  7,79 (m, 3 H), 7,56  7,64 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,15 (ddd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 2,62 (s, 6 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 486: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 486 se preparó con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 7,70  7,85 (m, 3 H), 7,52 7,63 (m, 1 H), 7,43 45 (t, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,07  7,19 (m, 2 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,84 (td, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 2,06 (s, 3 H)
Síntesis del Compuesto 487: Siguiendo el procedimiento general A, el compuesto 487 se preparó con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) ppm 10,12 (s, 1 H), 7,86 8,00 (m, 2 H), 7,69 7,75 (m, 1 H), 7,56  7,64 (m, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,08 7,21 (m, 3 H), 6,77  6,90 (m, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 4,07 (c, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,32
50 (t,3H)
Evaluación de la actividad biológica
Ejemplo 1
Se exploraron los compuestos para su capacidad de inhibir la actividad de la MAP quinasa p38 in vitro usando el ensayo Transcreener KinasePlus (Madison, WI). Este ensayo determina la actividad de p38 midiendo el consumo de ATP en presencia de un sustrato peptídico relevante. Este ensayo se usa comúnmente en la caracterización de quinasas (Lowrey and KlemanLeyer, Expert Opin Ther Targets 10(1):17990 (2006)). El ensayo Transcreener KinasePlus mide la conversión catalizada por p38 de ATP a ADP usando una aproximación basada en la polarización de fluorescencia. La reacción de p38 se realiza como es usual y se para por la adición de reactivos StopDetect. Estos reactivos interrumpen la conversión adicional de ATP a ADP y facilitan la cuantificación del ADP producto. La detección de ADP se hace posible por un anticuerpo específico de ADP y un trazador correspondiente marcado fluorescentemente en la mezcla StopDetect. En ausencia de ADO, el trazador fluorescentemente marcado se une al anticuerpo específico de ADP dando como resultado un complejo con alta polarización de fluorescencia (FP). El ADP producto compite con el trazador marcado fluorescentemente para unirse al anticuerpo específico de ADP y da como resultado menor polarización de fluorescencia.
Se obtuvo p38 gamma de Millipore, Inc (Billerica, MA). Las MAP quinasas p38 son proteínas recombinantes humanas de longitud completa con una fusión GST aminoterminal, expresadas y purificadas en E. coli. Las proteínas se alicuotaron y se almacenaron a 80 ºC. Los ensayos para la actividad de p38 se realizaron en presencia de un péptido receptor de EGF (secuencia KRELVEPLTPSGEAPNQALLR SEQ ID NO: 1) que se obtuvo a partir de Midwest Biotech (Fishers, IN). El péptido EGFR se alicuotó y se almacenó a 20 ºC.
Los ensayos de MAP quinasa p38 se realizaron usando tampón de ensayo p38 que contiene HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, Triton X100 al 0,01 %, glicerol al 10 % y albúmina de suero bovino (BSA) al 0,0002 %. Este tampón se suplementó con ATP 10 µM, péptido EGFR 25 µM y p38γ 1 nM. Los compuestos se pesaron y se disolvieron hasta una concentración final conocida en DMSO.
El ensayo y las diluciones del compuesto se llevaron a cabo en una plataforma de manejo líquido Janus (Perkin Elmer, Waltham, MA) a temperatura ambiente (aproximadamente 25 ºC). Los compuestos en DMSO se colocaron en la columna 1 de una placa de 96 pocillos de fondo V Costar y se diluyeron en serie a lo largo de la placa (diluciones 3,3X). Las columnas 11 y 12 contienen solamente DMSO (sin inhibidor). Cada dilución del compuesto era 30 veces mayor que la concentración final deseada. Se creó una placa hermana colocando 180 µl de tampón de ensayo p38 en cada pocillo de una segunda placa de 96 pocillos de fondo V Costar y se transfirieron y se mezclaron 20 µl de las soluciones madre del compuesto diluido en DMSO. El ensayo se llevó a cabo en una placa de 384 pocillos negra Proxipate FPlus (Perkin Elmer, Waltham, MA). Todas las transferencias posteriores se llevaron a cabo usando una cabeza de 96 pocillos de tal manera que el ensayo final era se mapeó el cuádruple con 4 réplicas de cada reacción. Se transfirieron 5 µl de la mezcla del compuesto desde la placa hermana hacia la placa de ensayo. Después se añadieron 5 µl de una mezcla que contiene enzima y péptido EGFR a 3 veces la concentración final deseada en tampón de ensayo p38 a los pocillos apropiados. Las reacciones en las dos columnas finales de la placa de 384 pocillos recibieron una mezcla de péptido EGFR en tampón de ensayo p38 en ausencia de enzima. Estos pocillos sirvieron como un control para la inhibición completa de la enzima. Después de que se añadieran las mezclas del compuesto y EGFR/enzima (o EGFR solo) estos componentes se preincubaron durante 5 minutos. El ensayo se inició por la adición de 5 µl de ATP en tampón de ensayo p38 con mezcla. El volumen final de la reacción era 15 µl y la reacción se dejó avanzar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se paró por la adición de 5 µl de solución Transcreener StopDetect que contiene ADP 8 nM con trazador rojo lejano y 41,6 µg/ml de anticuerpoADP en HEPES 100 mM, pH 7,5, cloruro sódico 0,8 Mm BRIJ35 al 0,04 % y EDTA 40 mM. Después de la adición de la solución StopDetect, los contenidos de la placa se mezclaron y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente.
Las placas se leyeron para la polarización de fluorescencia (FP) en un PerkinElmer EnVision usando 3 filtros (Cy5 Ex 620/40; Cy5 Em FP Ppol 688nm; Cy5 Em FP Spol 688nm) y un espejo (Cy5 FP D658/fp688). Cada lectura se integró en 100 destellos. La fórmula
1000*(SG*P)/(S+G*P)
se usó para convertir las dos lecturas de salida de emisión en mP; S = señal del filtro Spol, P = señal del filtro Ppol y G = ganancia.
La salida en mP del EnVision (una matriz 384) se transfirió a un gráfico de mP frente a concentración del compuesto. Se usó XLfit (IDBS, Guildford, Inglaterra) para aplicar un ajuste logístico de 4 parámetros a los datos y determinar la concentración inhibitoria media (IC50). Los compuestos preferidos mostraron valores IC50 de entre aproximadamente 0,05 µM y aproximadamente 10 µM, con preferencia aproximadamente 0,1 µM a aproximadamente 5 µM.
Ejemplo 2
Los compuestos se exploraron para la capacidad de inhibir la liberación de TNFα a partir de células THP1 estimuladas con lipopolisacárido (LPS) in vitro. La capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de TNFα en este ensayo in vitro se correlacionó con la inhibición de la actividad p38 y la expresión de TNFα in vivo y era por lo tanto un indicador de la actividad terapéutica in vivo (Lee et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696:149170 (1993); and Nature 372:739746 (1994)).
Se mantuvieron células THP1 de ATCC (TIB202) a 37 ºC, CO2 al 5 % en medio RPMI 1640 (Media Tech, Hemdon, VA) que contiene 4,5 g/l de glucosa, suplementado con suero bovino fetal al 10 %, penicilina/estreptomicina al 1 % y βmercaptoetanol 50 µM.
Los compuestos ensayados se disolvieron inicialmente en DMSO. Los compuestos se diluyeron después en DMSO en todas las diluciones posteriores. Los compuestos se diluyeron en Medio RPMI inmediatamente antes de la adición de las células THP1 hasta una concentración final de DMSO al 1,25 % (v/v) tras la adición de las células. Los compuestos se ensayaron a una concentración final en las células de 750 a 1000 µM. Donde los datos indican que era apropiado los compuestos se ensayaron a una concentración 510 veces menor. El ensayo se realizó en condiciones estériles. Las células THP1 a una densidad de cultivo de 68 x 105 células/ml se recogieron y se suspendieron en el medio RPMI a 1x106 células/ml. Se añadieron 100 µl de las células resuspendidas a cada pocillo, que contenía 100 µl de medio RPMI con compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se prepararon a 2,5 veces la concentración final. La concentración final de DMSO no fue más del 0,5 % (v/v). Las células se preincubaron con compuesto durante 60 minutos a 37 ºC, CO2 al 5 % antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) (Sigma L2880, solución madre 1 mg/ml en PBS). La concentración final de LPS en cada pocillo eran 200 ng/ml para la liberación de TNFα. Las suspensiones celulares control sin estimular recibieron solamente vehículo medio DMSO/RPMI. Las mezclas de células se incubaron durante 4 horas para la liberación de TNFα. Se tomaron 80 µl de sobrenadantes y se transfirieron a una placa fresca y se almacenaron a 70 ºC hasta el análisis adicional. Los niveles de TNFα se midieron usando kits de ELISA (R&D Systems PDTA0OC). Se usó un SpectraMAX M5 como el lector de placas. La cantidad calculada de TNFα liberado se expresó como un porcentaje del control vehículo + LPS.
Algunos compuestos se ensayaron para una respuesta a dosis de TNFα. Los compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente en DMSO. Los compuestos se diluyeron después en serie en DMSO en un intervalo apropiado de concentraciones entre 2 mM y 4 µM. Los compuestos se diluyeron en Medio RPMI inmediatamente antes de la adición de las células THP1 hasta una concentración final de DMSO al 0,5 % (v/v) tras la adición de las células. El ensayo se realizó en condiciones estériles. Las células THP1 a una densidad de cultivo de 68 x 105 células/ml se recogieron y se suspendieron en el medio RPMI a 1x106 células/ml. Se añadieron 100 µl de las células resuspendidas a cada pocillo, que contenía 100 µl de medio RPMI con compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se prepararon a 2,5 veces la concentración final. La concentración final de DMSO no fue más del 0,5 % (v/v). Las células se preincubaron con compuesto durante 60 minutos a 37 ºC, CO2 al 5 % antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) (Sigma L2880, solución madre 1 mg/ml en PBS). La concentración final de LPS en cada pocillo eran 200 ng/ml para la liberación de TNFα. Las suspensiones celulares control sin estimular recibieron solamente vehículo medio DMSO/RPMI. Las mezclas de células se incubaron durante 4 horas para la liberación de TNFα. Se tomaron 80 µl de sobrenadantes y se transfirieron a una placa fresca y se almacenaron a 70 ºC hasta el análisis adicional. Los niveles de TNFα se midieron usando kits de ELISA (R&D Systems PDTA00C). Se usó un SpectraMAX M5 como el lector de placas. Se realizó un análisis por regresión no lineal para generar una curva de respuesta a dosis. El valor IC50 calculado era la concentración del compuesto de ensayo que provocó una disminución del 50 % en los niveles de TNFα.
Los compuestos inhiben la liberación de TNFα en este ensayo in vitro. Los compuestos preferidos muestran valores Ic50 para el TNFα entre aproximadamente 1 µM y aproximadamente 1000 µM, con preferencia aproximadamente 1 µM a aproximadamente 800 µM.
Ejemplo 3
Los compuestos se ensayaron para la citotoxicidad usando un ensayo ATPlite (Perkin Elmer 6016731). Las células THP1 se trataron con compuestos como se describe para los ensayos de TNFα. 4 horas después de la adición de LPS, se retiran 80 µl de medio para ELISA. 48 h después de la adición de LPS el medio y las células se mezclaron con 100 µl de un reactivo ATPlite. La mezcla se agitó durante 2 minutos y después se leyó la luminiscencia. Se usó un SpectraMax M5 como el lector de placas.
La citotoxicidad calculada se expresa como un porcentaje del compuesto control LPS/DMSO. Los compuestos que tenían una baja puntuación en ATPlite en comparación con el control LPS/DMSO se clasificaron como citotóxicos en lugar de inhibidores de TNFα. Donde fue apropiado los compuestos se ensayaron a concentraciones 510 veces inferiores para determinar si el compuesto tenía actividad a concentraciones más bajas, no citotóxicas.
Para las diluciones seriadas de compuesto, se realiza el análisis por regresión no lineal para generar una curva de respuesta a dosis. El valor IC50 calculado era la concentración del compuesto de ensayo que provoca una disminución del 50 % en los niveles de ATP.
Los compuestos pueden mostrar citotoxicidad que también puede disminuir la liberación de TNFα en este ensayo in vitro. Los compuestos preferidos mostraron un valor ATPlite que es el 100 5 del control LPS/DMSO. Los compuestos preferidos mostraron valores IC50 mayores de 1 mM, preferentemente de toxicidad indetectable.
Ejemplo 4
Los compuestos se exploran para la capacidad de inhibir la liberación de TNFα a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humana primaria estimuladas con lipopolisacárido (LPS) in vitro. La capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de TNFα en este ensayo in vitro se correlaciona con la inhibición de la actividad p38 y es por lo tanto un indicador de actividad terapéutica potencial in vivo (Osteoarthritis & Cartilage 10:961967 (2002); and Laufer, et al., J. Med. Chem. 45: 27332740 (2002)).
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humana se aíslan por centrifugación diferencial a través de un gradiente de densidad FicollHyPaque a partir de un suero en conjunto de 38 donantes de sangre individuales. Las PBMC aisladas contienen aproximadamente un 10 % de monocitos CD14 positivos, un 90 % de linfocitos y un <1 % de granulocitos y plaquetas. Las PBMC (106/ml) se cultivan en placas de poliestireno y se estimulan con lipopolisacárido (LPS; 50 ng/ml; Sigma, St. Louis, MO) en presencia y en ausencia del compuesto de ensayo en diluciones seriadas, por duplicado, durante 24 h a 37 ºC en medio GIBCOTM RPM1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) sin suero. El nivel de TNFα en los sobrenadantes celulares se determina por ELISA usando un kit disponible en el mercado (MDS Panlabs n.º 309700).
Los compuestos preferidos inhiben la liberación de TNFα en este ensayo con un valor IC50 de entre aproximadamente 100 µl y aproximadamente 1000 µl, con preferencia aproximadamente 200 µl a aproximadamente 800 µl.
Ejemplo 5
Los compuestos se exploran para la capacidad de inhibir la liberación de TNFα en un modelo animal in vivo (Véase, por ejemplo, Griswold et al. Drugs Exp. Clin. Res. 19:243248 (1993); Badger, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:14531461 (1996); Dong, et al. Annu. Rev. Immunol. 20:5572 (2002) (y las referencias citadas en ese documento); Ono, et al., Cellular Signaling 12:113 (2000) (y las referencias citadas en ese documento); y Griffiths, et al. Curry Rheumatol. Rep. 1:139148 (1999)).
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la inhibición del TNFα en este modelo se debe a la inhibición de la MAP quinasa p38 por el compuesto.
Unas ratas macho SpragueDawley (0,2  0,35 kg) se dividen aleatoriamente en grupos de seis o más y se dosifican intravenosamente por infusión o inyección de bolo o se dosifican oralmente con compuestos de ensayo en una formulación adecuada en cada caso. De 10 minutos a 24 g después del tratamiento se administra de forma intravenosa lipopolisacárido de E. coli/0127:B8 (0,8 mg/kg) en presencia de Dgalactosamina. Los niveles de sangre son muestras que se recogen 1,5 horas después del tratamiento con LPS. Se determinan el TNFα y/o la IL6 en suero usando un kit de ELISA apropiado y se comparan con aquellos del control tratado con vehículo.
Los compuestos preferidos inhiben la liberación de TNFα en este ensayo in vivo. Los compuestos preferidos muestran un valor EC50 de menos de 500 mg/kg, preferentemente menos de 400 mg/kg, preferentemente menos de 200 mg/kg, preferentemente menos de 100 mg/kg, más preferentemente, menos de 50 mg/kg, más preferentemente, menos de 40 mg/kg, más preferentemente, menos de 30 mg/kg, más preferentemente, menos de 20 mg/kg, más preferentemente, menos de 10 mg/kg.
Los métodos para determinar la IC50 de la inhibición de p38 por un compuesto incluyen cualquier método conocido en la técnica que permita la detección cuantitativa de cualquiera de los sustratos en dirección 3’ de la MAPK p38 descritos anteriormente. Por lo tanto, estos métodos incluyen adicionalmente pero se limitan a la detección de la expresión de genes que se sabe que están regulados por p38 bien individualmente o por conjuntos de genes.
Resultados de los ensayos biológicos
Los conjuntos de datos para cada compuesto ensayado se describen en los Ejemplos 2 (inhibición de TNFα) y 3 (ensayo ATPlite) anteriormente se compartimentaron basándose en datos de porcentaje de control (POC). Para un subconjunto de compuestos con datos a partir de las curvas de respuesta a dosis, los valores POC calculados a la concentración de exploración de 750 µM derivaron de los valores EC50, CC50 y de la pendiente de Hill existentes usando la ecuación de ajuste de la curva de cuatro parámetros convencional asumiendo una asíntota superior del 100 % y una asíntota inferior del 0 %. Las ecuaciones relevantes son: POCTNFα = (1000)/(1+(750/EC50)^pendiente de Hill) y POCATPlite = (1000)/(1+(750/CC50)^pendiente de Hill). Estos valores se mediaron con determinaciones de POC existentes y se creó un conjunto de datos que podía compartimentarse apropiadamente.
Los datos se compartimentaron usando los siguientes criterios: Compartimento A (mayor inhibición) POC<33; Compartimento B POC 33 y <66; Compartimento C 66100, con un POC ATPlite >90 o bien un POC ATPlite de al menos dos veces por encima del POC TNFα. Cuando un POC ATPlite para un compuesto dado no era ni 1) mayor de 90, ni 2) al menos dos veces por encima del POC TNFα el compuesto se colocaba en el compartimento C independientemente del POC TNFα. Los ajustes se realizaron a las compartimentaciones de los compuestos 10, 21, 47, 160, 179, 189, 193, basándose en las curvas de respuesta de dosis completa con relaciones CC50:EC50 que eran >2 o bien <2, respectivamente. En el primer caso, los compuestos se dejaron en el compartimento apropiado basándose en el POC TNFα y en el último caso se colocaron en el compartimento C.
Tabla 2
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Intermune Inc.
<120> COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY AND FIBROTIC DISORDERS
<130> MARBY/P47743EP
<140> PCT/US2009/046136
<141> 20090603
<150> 61/058,436
<151> 20080603
<150> 61/074,446
<151> 20080620
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Péptido Sintético
<400> 1

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula II
    en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1C10 sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir; alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir; ciano; sulfonamida; halo; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    10 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido; heteroarilo sin sustituir y heteroarilo sustituido con uno
    o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, OCF3, NO2, CN, OH, alcoxi, haloalcoxi, amino, CO2H, CO2alquilo y heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en tienilo, furilo, oxazolilo, quinolilo, tiofenilo, isoquinolilo, indolilo, triazinilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y 
    15 tiadiazolilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; heteroarilo sustituido o sin sustituir; alquilo C1C10 sustituido o sin sustituir; alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; amino; e hidroxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; ciano;
    20 alcoxi; arilo sustituido o sin sustituir; alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir; alquenilenarilo sustituido o sin sustituir; y heteroarilo sustituido o sin sustituir; y X1,X2,X3,X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1C10 sustituido o sin sustituir; alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir; halo; hidroxilo; amino; arilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir; tioalquilo; alcoxi; haloalquilo;
    25 haloalcoxi; alcoxialquilo; ciano; aldehído; alquilcarbonilo; amido; haloalquilcarbonilo; sulfonilo; y sulfonamida; o X2 y X3 forman juntos un anillo de 5 o 6 miembros que comprenden O(CH2)nO, en donde n es 1 o 2, en donde se cumple al menos uno de (a) a (c):
    (a) 
    al menos uno de X1,X2,X3,X4 y X5 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi e 30 hidroxi;
    (b) 
    al menos uno de R1,R3 oR4 no se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1C10 sustituido
    o sin sustituir; alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir; haloalquilo; hidroxialquilo; alcoxi; fenilo; fenilo sustituido; halo; hidroxilo; y alcoxialquilo;
    (c)
    R2 no es fenilo sustituido; 35
    o una sal, o un éster o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto selecciona entre el grupo que consiste en
    y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3.
    Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, o un éster o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria.
  4. 4.
    Un compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde la afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en fibrosis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis pulmonar inflamatoria; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome del choque tóxico; síndrome de dolor miofacial; shigellosis; asma; síndrome de distrés respiratorio en adultos; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerativa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática, hepatitis crónica activa; fibrosis hepática, enfermedad renal; fibrosis renal; síndrome de colon irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; lesiones por ictus, lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo, dolor crónico; alergias; hipertrofia cardíaca; fallo cardíaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco invertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedad de reabsorción ósea; cáncer; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA; herpes zoster; herpes simplex; virus de la gripe; síndrome respiratorio agudo severo; citomegalovirus; diabetes mellitus y combinaciones de los mismos.
  5. 5.
    Un compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la afección inflamatoria es fibrosis.
  6. 6.
    Un compuesto para el uso de la reivindicación 4, en donde la afección inflamatoria es fibrosis pulmonar idiopática.
  7. 7.
    Un compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, en el que uno de X1,X2,X3,X4 y X5 no es hidrógeno.
  8. 8.
    Un compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, en el que R2 es arilo sustituido; en donde el grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1C10 sustituido
    o sin sustituir, alquenilo C2C10 sustituido o sin sustituir, OCF3, NO2, CN, NC, OH, alcoxi, haloalcoxi, amino, CO2H, 5 CO2alquilo, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  9. 9. Un compuesto para el uso de la reivindicación 8, en el que el arilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes halo.
    10 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno.
  10. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno; o en el que R3 es alquilo C1C10 sin sustituir; o en el que R3 es hidroxi.
    15 12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es metilo.
  11. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno.
  12. 14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es hidrógeno; o en el que X1 es alquilo C1C10 sin sustituir. 20
  13. 15.
    Un compuesto de la reivindicación 14, en el que X1 es metilo.
  14. 16.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 es hidrógeno; o en el que X2 es alcoxi; o en el que X2 es
    haloalquilo. 25
  15. 17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X3 es hidrógeno; o
    en el que X3 es haloalcoxi; o en el que X3 es alcoxi; o 30 enelqueX3 es halo.
  16. 18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, en donde el compuesto es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde el compuesto es
    40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, en donde el compuesto se selecciona entre el
    grupo que consiste en
    y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  18. 20.
    Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  19. 21.
    Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria.
  20. 22.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la afección inflamatoria se selecciona del grupo de fibrosis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis pulmonar inflamatoria; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome del choque tóxico; síndrome de dolor miofacial; shigellosis; asma; síndrome de distrés respiratorio en adultos; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerativa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática, hepatitis crónica activa; fibrosis hepática, enfermedad renal; fibrosis renal; síndrome de colon irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; lesiones por ictus, lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo, dolor crónico; alergias; hipertrofia cardíaca; fallo cardíaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco invertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedad de reabsorción ósea; cáncer; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA; herpes zoster; herpes simplex; virus de la gripe; síndrome respiratorio agudo severo; citomegalovirus; diabetes mellitus y combinaciones de los mismos.
  21. 23.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la afección inflamatoria es fibrosis.
  22. 24.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la afección inflamatoria es fibrosis pulmonar idiopática.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1928454B1 (en) 2005-05-10 2014-09-24 Intermune, Inc. Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
MX2011007854A (es) * 2009-01-26 2011-08-15 Univ California Metodos para tratar infartos agudos al miocardio y trastornos relacionados.
WO2010132864A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Intermune, Inc. Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics
EP2474533B1 (en) 2009-05-25 2015-02-25 Central South University Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2-(1h)pyridone compounds and salts thereof and their applications
CN102149682B (zh) 2009-05-25 2012-12-05 中南大学 1-(取代芳基)-5-三氟甲基-2-（1h）吡啶酮化合物及其盐的制备方法及其用途
US8957254B2 (en) 2009-07-06 2015-02-17 Solvay Sa Process for chemical synthesis from an alkenone made from a halogenated precursor
US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
US20120245188A1 (en) * 2010-11-15 2012-09-27 Translational Genomics Research Institute Methods of treating memory loss and enhancing memory performance
US20130253012A1 (en) 2010-12-10 2013-09-26 Basf Se Pyrazole Compounds for Controlling Invertebrate Pests
HUE058753T2 (hu) 2011-01-31 2022-09-28 Avalyn Pharma Inc Aeroszol formájú pirfenidon- és piridon-analóg vegyületek és alkalmazásaik
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
CN103570630B (zh) * 2012-07-18 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 氮杂环衍生物及其在药物中的应用
CA2819967C (en) 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US20140094456A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-03 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP2981531A1 (en) 2013-04-04 2016-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. [11 c]and [18f]labeled 1,3-diphenyl-5-(pyrimidin-2-yl)-pyridin-2(1 h)-one derivatives and their use for pet imaging of the ampa receptor
JP6454348B2 (ja) 2013-12-19 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体およびその医薬品への応用
EP3091976A4 (en) 2014-01-10 2017-10-11 Genoa Pharmaceuticals Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
DK3154543T3 (da) 2014-06-13 2019-12-02 Inventiva PPAR-Forbindelser til anvendelse ved behandlingen af fibrotiske lidelser
CN106659723A (zh) 2014-07-09 2017-05-10 爱普制药有限责任公司 用于治疗神经病症的方法
AU2015299142B2 (en) 2014-08-04 2020-05-07 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP3263133B8 (en) * 2015-02-27 2020-07-15 Kyushu University, National University Corporation Pyridinone compound and use thereof
CN105130884B (zh) * 2015-07-30 2017-09-01 四川大学 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105085383B (zh) * 2015-08-19 2017-09-01 四川大学 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
US11154543B2 (en) 2015-10-15 2021-10-26 The Schepens Eye Research Institute, Inc. P38 MAP kinase inhibitors for wound healing
JP6889493B2 (ja) * 2015-10-26 2021-06-18 イーアイピー ファーマ， エルエルシー 脳卒中からの回復のための方法および組成物
CN105669562A (zh) * 2016-04-05 2016-06-15 叶芳 一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法
US10604513B2 (en) 2016-04-14 2020-03-31 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Pyridone derivative comprising heteroatomic ring butane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases
CN105884680B (zh) * 2016-06-16 2019-06-25 杨若一 吡非尼酮衍生物及其制备方法与用途
CN107556234A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型吡啶酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
WO2018019166A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of 2, 6-dimethylpyrimidone derivatives and uses thereof
CN116082225A (zh) * 2016-08-08 2023-05-09 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN107698498A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 罗楹 一种羟尼酮的制备方法
GB201614934D0 (en) * 2016-09-02 2016-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Chemical compounds
EP3661506A4 (en) * 2017-07-31 2021-04-21 Washington University PIRFENIDONE DERIVATIVES FOR MODULATION OF B LYMPHOCYTE ACTIVITY AND ORGAN PROTECTION
US11466008B2 (en) 2017-09-18 2022-10-11 Eip Pharma, Llc Co-crystals of neflamapimod (VX-745)
WO2019072236A1 (zh) * 2017-10-13 2019-04-18 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 一种吡啶酮化合物的晶型、盐型及其制备方法
EP3730494B1 (en) 2017-12-22 2023-11-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic compound and harmful arthropod controlling agent containing same
EP3632855A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Solvay Sa A method for providing aqueous compositions with reduced content of organic fluorinated compounds
MA54758A (fr) 2019-01-18 2022-04-27 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation
CN113453763A (zh) 2019-02-20 2021-09-28 住友化学株式会社 醚化合物和含有该醚化合物的有害节肢动物防除组合物
WO2021108999A1 (zh) * 2019-12-03 2021-06-10 辽宁凯莱英医药化学有限公司 一种4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的连续化合成方法
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN111303034A (zh) * 2020-03-18 2020-06-19 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
TW202304919A (zh) 2021-03-31 2023-02-01 印度商皮埃企業有限公司 稠合雜環化合物及其作為害蟲控制劑之用途
CN113173921B (zh) * 2021-04-01 2022-09-27 常州大学 一种6-噻吩基吡啶酮化合物及其合成方法
TWI820720B (zh) * 2021-05-20 2023-11-01 大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司 一種含雜原子環丁烷取代基的吡啶酮衍生物的應用
CN114716365B (zh) * 2022-01-04 2024-03-01 大连理工大学 一类n-取代苯基-2-吡啶酮化合物或其可药用盐在治疗肺纤维化中的应用
EP4257133A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria
CN117398383A (zh) * 2022-07-14 2024-01-16 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡啶酮衍生物的应用
CN115286568B (zh) * 2022-08-24 2023-12-12 常州沃腾化工科技有限公司 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法
CN115385852A (zh) * 2022-09-05 2022-11-25 湖南阿斯迪康药业有限公司 一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法

Family Cites Families (488)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070639B (de) 1959-12-10 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von Peptiderj
CH312531A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
CH312530A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
GB788393A (en) 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
CH333366A (de) 1953-09-04 1958-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone
DE1070639C2 (es) 1958-09-30 1964-04-16
GB889317A (en) 1959-01-22 1962-02-14 Ciba Ltd New phenyl-diazines and a process for their manufacture
US3014034A (en) 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
DE1936231U (de) 1965-12-06 1966-04-07 Anton Poettgens Betonruettelflasche.
JPS422264Y1 (es) 1966-08-10 1967-02-10
US3622340A (en) 1968-08-12 1971-11-23 Eastman Kodak Co 4-thiouracil compounds as fog inhibitors
UST866035I4 (en) 1969-05-05 1969-09-30 Defensive publication
FR2081572B1 (es) 1970-03-12 1973-04-06 Rhone Poulenc Sa
BE787523A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann Medicament a base de pyridone-2
DE2143744A1 (de) 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4052509A (en) 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
CA1049411A (en) 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
NL7317316A (es) 1972-12-18 1974-06-20
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
US3839346A (en) 1972-12-18 1974-10-01 Affiliated Med Res N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
AT333774B (de) 1974-09-24 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
JPS51128438A (en) 1975-04-26 1976-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd An antibacterial drug against fish diseases
DE2557342A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4258052A (en) 1976-08-17 1981-03-24 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues
DE2707268A1 (de) 1977-02-19 1978-08-31 Hoechst Ag Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
GB1596887A (en) 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
JPS557201A (en) 1978-05-23 1980-01-19 Shionogi & Co Ltd Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole
GB2042562B (en) 1979-02-05 1983-05-11 Sandoz Ltd Stabilising polymers
DD149666A1 (de) 1979-06-27 1981-07-22 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
JPS5777671A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Yasumitsu Tamura Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4476307A (en) 1982-09-20 1984-10-09 Pfizer Inc. Heteroylidene indolone compounds
US4473696A (en) 1982-10-07 1984-09-25 Ici Americas Inc. Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines
US4645839A (en) 1982-12-17 1987-02-24 Ici Americas Inc. Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone
US4650804A (en) 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US4576942A (en) 1984-07-12 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor
US4760083A (en) 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
GB8621217D0 (en) 1986-09-03 1986-10-08 Ici Plc Chemical compounds
DE3805746C2 (de) 1987-03-05 2003-04-10 Clariant Finance Bvi Ltd 1:2-Chromkomplexfarbstoffe
JPS63290821A (ja) 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
DK641487A (da) 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
DE3807295A1 (de) 1988-03-05 1989-09-14 Basf Ag Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
US5167941A (en) 1988-11-29 1992-12-01 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2
US5019365A (en) 1988-11-29 1991-05-28 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors
GB8901836D0 (en) 1989-01-27 1989-03-15 Sobio Lab Compounds
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5077142A (en) 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
WO1991000863A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
JPH0343744A (ja) 1989-07-12 1991-02-25 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
WO1991014674A2 (en) 1990-03-27 1991-10-03 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
JPH04223457A (ja) 1990-12-26 1992-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1992013451A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-20 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
KR100245252B1 (ko) 1991-05-15 2000-03-02 도로시 케이. 로빈슨 간에 의해 대사될 수 있는 프로드럭의 결정 및 그의 치료학적 용도
EP0531578B1 (en) 1991-09-10 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Thermally transferable fluorescent compounds
ES2113399T3 (es) 1991-12-26 1998-05-01 Mitsubishi Chem Corp Derivados de beta-oxo-beta-bencenopropano-tio-amida.
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
CA2118212A1 (en) 1992-04-16 1993-10-28 Matthew M. Abelman Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
WO1993023404A1 (en) 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CA2099743A1 (en) 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
AU5891494A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
JPH06256187A (ja) 1993-03-02 1994-09-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤
ATE224712T1 (de) 1993-05-07 2002-10-15 Solomon B Margolin Zusammensetzungen und verfahren zur reparatur und vorbeugung fibrotischer verletzungen
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
DE4423934A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Basf Ag 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
RU2146674C1 (ru) 1993-10-15 2000-03-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных
JPH07128793A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料
EP0677519A4 (en) 1993-11-10 1996-04-03 Japan Tobacco Inc CHROMAN DERIVATIVE AND THERAPEUTIC USE THEREOF.
DE69430006T2 (de) 1993-12-15 2002-11-28 Smithkline Beecham Corp Verbindungen und verfahren
JPH07233072A (ja) 1993-12-28 1995-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
KR100386542B1 (ko) 1993-12-29 2003-10-11 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 피라졸로피리딘아데노신길항제
JP3781200B2 (ja) 1994-04-27 2006-05-31 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3261641B2 (ja) 1994-04-28 2002-03-04 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JPH08134371A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Konica Corp 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US6114353A (en) 1995-03-03 2000-09-05 Margolin; Solomon B. Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas
ATE265851T1 (de) 1995-03-03 2004-05-15 Solomon B Margolin Behandlung von erkrankungen, die vom cytokinwachstumsfaktor verursacht werden
US6090822A (en) 1995-03-03 2000-07-18 Margolin; Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
EP0843660A1 (en) 1995-07-31 1998-05-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
US5945417A (en) 1995-07-31 1999-08-31 Novo Nordisk Heterocyclic compounds, their preparation and use
AR003978A1 (es) 1995-08-25 1998-09-30 Rohm & Haas Composiciones de acidos grasos y piridazinonas que tienen efectos fungitoxicos sinergicos y metodos para controlar hongos.
US5962478A (en) 1995-09-19 1999-10-05 Margolin; Solomon B. Inhibition of tumor necrosis factor α
BR9610480A (pt) 1995-09-19 1999-03-16 Solomon Begelfor Margolin Inibição do fator alfa de necrose tumoral
DE19535501A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Pyridonmethidazofarbstoffe
JPH09249567A (ja) 1996-01-12 1997-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JPH09204932A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Fujitsu Ltd リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池
IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1998-07-15 Antonio Guarna Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
JPH09244235A (ja) 1996-03-14 1997-09-19 Toshiba Corp アルカリ現像用レジスト
ES2182035T3 (es) 1996-03-29 2003-03-01 Merck Frosst Canada Inc Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa.
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JPH09319023A (ja) 1996-05-27 1997-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
AU4778097A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Herbicidal composition
CA2216512A1 (en) 1996-10-11 1998-04-11 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones their use as fungicides and insecticides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19754348A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Ciba Geigy Ag Neue Herbizide
CA2276150A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Steven D. Young Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
US6117973A (en) 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
AU8331698A (en) 1997-05-12 1998-12-08 Call, Krimhild Enzymatic bleaching system containing new compounds for intensifying enzymatic action
DE19821263A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Call Krimhild Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
DE19729061A1 (de) 1997-07-08 1999-01-14 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702794D0 (sv) 1997-07-24 1997-07-24 Astra Pharma Prod New compounds
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
ITFI970193A1 (it) 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
WO1999010332A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
WO1999010331A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
EP1015429B1 (en) 1997-09-09 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
JP2001521027A (ja) 1997-10-27 2001-11-06 アイエスケー・アメリカズ・インコーポレーティッド 置換ベンゼン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する除草剤組成物及び落葉剤組成物
ES2172939T3 (es) 1997-11-21 2002-10-01 Astrazeneca Uk Ltd Nuevos compuestos que son antagonistas de receptores acoplados a proteina g de 7-transmembrana (tm) de p2-purinoceptores.
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
JPH11180952A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Maruho Co Ltd ２−オキシインドール誘導体
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
DE19803667A1 (de) 1998-01-30 1999-08-05 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen
FR2774986A1 (fr) 1998-02-16 1999-08-20 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu
ES2221365T3 (es) 1998-03-17 2004-12-16 Solomon B. Margolin Composiciones y metodos topicos antisepticos.
BR9815786A (pt) 1998-03-31 2000-11-21 Warner Lambert Co Quinolonas como inibidores de protease de serina
CA2327806A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenyl pyridazinones
DE69934224T2 (de) 1998-04-27 2007-10-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenylsulfid-derivate und insektizide und mitizide
CA2330304A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Centre National De La Recherche Scientifique 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases
ATE342734T1 (de) 1998-06-01 2006-11-15 Astellas Pharma Inc Adenosin a1 antagonisten gegen männliche sterilität
FR2779429B1 (fr) 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2000016775A1 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Mepha Ag Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone
AU1230100A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
JP3043744B1 (ja) 1999-03-17 2000-05-22 日本ピラー工業株式会社 単結晶ＳｉＣの育成方法
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ES2228527T5 (es) 1999-05-07 2013-05-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
FR2797629B1 (fr) 1999-08-19 2001-09-21 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu
AT408223B (de) 1999-12-27 2001-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von oxindolen
NZ520041A (en) 2000-01-20 2004-11-26 Eisai Co Ltd Novel piperidine compounds and drugs containing the same
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
AU2001234705A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa
ATE309999T1 (de) 2000-02-04 2005-12-15 Portola Pharm Inc Blutplättchen-adp-rezeptor-inhibitoren
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001230605A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Shionogi And Co., Ltd. Apoptosis inhibitor
AU2000237125B2 (en) 2000-02-21 2005-12-08 Solomon B. Margolin Compositions and methods for treatment of epilepsy
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2001072708A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10024938A1 (de) 2000-05-19 2001-11-22 Bayer Ag Substituierte Iminoazine
AU2001258825A1 (en) 2000-05-29 2001-12-11 Shionogi And Co., Ltd. Method for labeling with tritium
EP2177520A1 (en) 2000-06-12 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,5-Di(aryl or heteroaryl)-3-halo-2(1H)-pyridones as intermediates for the preparation of AMPA receptor inhibitors
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
WO2002014282A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
US20020049211A1 (en) 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
IL154709A0 (en) 2000-09-18 2003-10-31 Eisai Co Ltd Pyridazinone and triazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2002212598A1 (en) 2000-09-19 2002-04-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
CN1120151C (zh) 2000-10-24 2003-09-03 大连化学工业股份有限公司 制备内酰胺的方法
JP2004519474A (ja) 2000-10-27 2004-07-02 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 置換４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，２，４−トリアジン−６−オン、および殺菌・殺カビ剤ならびに殺虫剤としてのその使用
JP2004536023A (ja) 2000-11-20 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ａＰ２インヒビターとしてのピリドン誘導体
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
KR20030070082A (ko) 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
KR100891887B1 (ko) 2001-01-29 2009-04-03 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서 함유하는의약 제제
DE10108995A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
JPWO2002085858A1 (ja) 2001-04-20 2004-08-12 旭硝子株式会社 精製されたピペリジン誘導体の製造方法
EP1397350B1 (en) 2001-05-08 2007-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
AU2002316180A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction
JP2002371078A (ja) 2001-06-12 2002-12-26 Sankyo Co Ltd キノリン誘導体及びキノロン誘導体
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
JP2003021901A (ja) 2001-07-05 2003-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性平版印刷版の光重合方法
WO2003014087A1 (fr) 2001-08-06 2003-02-20 Asahi Glass Company, Limited Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone
WO2003035650A1 (fr) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CN1257901C (zh) 2001-11-08 2006-05-31 中国科学院上海药物研究所 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
GB0129391D0 (en) 2001-12-07 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
BR0306988A (pt) 2002-01-18 2004-11-23 Pharmacia Corp Piridazinonas substituìdas como inibidores de p38
MXPA04007470A (es) 2002-02-14 2004-11-10 Pharmacia Corp Piridinonas sustituidas.
JP2003238611A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Japan Polyolefins Co Ltd オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法
EP2130820A1 (en) 2002-02-19 2009-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
JP2003261535A (ja) 2002-03-08 2003-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp ２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法
BR0308429A (pt) 2002-03-14 2005-01-11 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios
WO2003082265A2 (en) 2002-04-02 2003-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003229004A1 (en) 2002-05-13 2003-12-02 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
CN1218942C (zh) 2002-06-11 2005-09-14 中南大学湘雅医学院 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法
WO2003106452A2 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
EP1542978B1 (en) 2002-07-22 2011-04-13 Orchid Research Laboratories Limited Novel bio-active molecules
CA2493234A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
WO2004014892A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006502152A (ja) * 2002-08-28 2006-01-19 インターミューン インコーポレイテッド 線維性疾患治療用の併用療法
US7517532B2 (en) 2002-09-11 2009-04-14 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
CH696420A5 (de) 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
GB0222743D0 (en) * 2002-10-01 2002-11-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004031145A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040142950A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US20040157738A1 (en) 2003-02-12 2004-08-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
PL378111A1 (pl) 2003-02-14 2006-03-06 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
BRPI0407902A (pt) 2003-02-28 2006-02-14 Dekk Tec Inc modulador de ressonáncia para diagnóstico e terapia
EP1599171A2 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Intermune, Inc. Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
WO2004089914A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Basf Aktiengesellschaft Benzolsulfonamid-derivate als herbizide oder desikkante/defoliante verbindungen
JP4089491B2 (ja) 2003-04-14 2008-05-28 コニカミノルタホールディングス株式会社 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法
WO2004105684A2 (en) 2003-05-16 2004-12-09 Intermune, Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US20070092488A1 (en) 2003-05-16 2007-04-26 Intermune Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2004110245A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Intermune, Inc. Combination therapy for cancer treatment
JP2004359641A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｃｃｒ５活性化剤
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
MXPA05013227A (es) 2003-06-20 2006-03-09 Celltech R&D Ltd Derivados de tienopiridona como inhibidores de cinasa.
WO2004113348A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
KR101160698B1 (ko) 2003-06-27 2012-06-28 아사히 가세이 가부시키가이샤 세포 분화 억제제, 이것을 이용하는 세포 배양 방법, 배양 배지 및 배양된 세포주
JP2005013152A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Asahi Kasei Corp 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
EP2236131A3 (en) 2003-07-01 2011-03-02 President and Fellows of Harvard College Sirt1 modulators for manipulating cell/organism lifespan/stress response
WO2005007632A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
CL2004002050A1 (es) 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
AU2004270187A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10345648A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005039598A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Method of treating alcoholic liver disease
JP4614884B2 (ja) 2003-11-14 2011-01-19 シャンハイ ゲノミックス インク ピリドンの誘導体とその使用
JP4170198B2 (ja) 2003-11-14 2008-10-22 一丸ファルコス株式会社 化粧料組成物
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1690863A1 (en) 2003-11-26 2006-08-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel condensed imidazole derivative
WO2005053707A1 (ja) 2003-12-05 2005-06-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 馬尾神経組織血流増加剤
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
DE602005005167T2 (de) 2004-01-29 2009-04-30 Pfizer Inc. 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
GB0402812D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US7872123B2 (en) 2004-02-20 2011-01-18 Japan Science And Technology Agency Process of making α-aminooxyketone/α-aminooxyaldehyde and α-hydroxyketone/α-hydroxyaldehyde compounds and a process making reaction products from cyclic α,β-unsaturated ketone substrates and nitroso substrates
WO2005085200A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン誘導体
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
CA2562244A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1741702A1 (en) 2004-04-28 2007-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
DE102004028973A1 (de) 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN101022799A (zh) 2004-07-19 2007-08-22 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
WO2006011024A2 (en) 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200615268A (en) 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
EP1786803A1 (en) 2004-08-31 2007-05-23 Biogen Idec MA, Inc. Pyrimidinylpyrazoles as tgf-beta inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
UA91027C2 (ru) 2004-09-22 2010-06-25 Янссен Фармацевтика Н.В. ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ MDM2 И р53
US20060069260A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Huiping Zhang Preparation of N-aryl pyridones
JP4223457B2 (ja) 2004-10-06 2009-02-12 本田技研工業株式会社 車両の電動ステアリング装置
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
MX2007004526A (es) 2004-10-12 2007-09-21 Decode Genetics Inc Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva.
TWI360539B (en) 2004-10-28 2012-03-21 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
WO2006051826A1 (ja) 2004-11-10 2006-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2006142666A (ja) 2004-11-19 2006-06-08 Mitsubishi Chemicals Corp 光学記録媒体用色素
WO2006055918A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. One-dimensional qsar models
EP1814866A2 (en) 2004-11-23 2007-08-08 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
RU2412936C2 (ru) 2004-11-24 2011-02-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы
CA2587178A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
US20080255134A1 (en) 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
US8158652B2 (en) 2004-12-01 2012-04-17 Msd K.K. Substituted pyridone derivative
WO2006066079A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
US7872012B2 (en) 2004-12-23 2011-01-18 Zhejiang Hisun Pharma Co., Ltd. Pyrimidinone compounds and preparation and use thereof
US20060148842A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Scialdone Mark A Nepetalactams and N-substituted derivatives thereof
CA2592066A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Dihydronepetalactams and n-substituted derivatives thereof
EP1850840A2 (en) 2005-01-13 2007-11-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
AU2006206274A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN1676518B (zh) 2005-03-17 2010-05-12 南开大学 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性
JP2008537552A (ja) 2005-04-04 2008-09-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ジヒドロピリジン化合物および頭痛用組成物
WO2006109876A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. 不随意運動治療剤
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
NZ563448A (en) 2005-04-28 2011-01-28 Boehringer Ingelheim Int Benzofuranone derivatives for treating inflammatory diseases
EP1928454B1 (en) 2005-05-10 2014-09-24 Intermune, Inc. Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system
GB0511190D0 (en) 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
WO2006133242A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
EP1902065A2 (en) 2005-06-08 2008-03-26 Novartis AG Cyclic amide derivatives inhibitors of the inhibitor of apoptosis proteins, their preparation, and their use
AU2006254758B2 (en) 2005-06-10 2012-04-05 Merck Patent Gmbh Oxindoles as kinase inhibitors
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
CA2608821A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Shibo Jiang Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds
CA2613141A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
TW200740755A (en) 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
JP2007063268A (ja) 2005-08-05 2007-03-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
BRPI0617100A2 (pt) 2005-09-01 2011-07-12 Astellas Pharma Inc composto derivado de piridazinona, composição farmacêutica, método para previnir ou tratar uma doença e uso de um composto derivado de piridazinona
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
WO2007037543A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリールアミド誘導体
JP5119924B2 (ja) 2005-10-03 2013-01-16 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
WO2007044796A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
EP1948663B1 (en) 2005-10-21 2011-09-14 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
JP2007145819A (ja) 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2007053610A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
ES2351940T3 (es) 2005-11-18 2011-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de azaindol-2-carboxamida.
WO2007058392A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US20110034495A1 (en) 2005-11-23 2011-02-10 Intermune, Inc. Method of Modulating Stress-Activated Protein Kinase System
KR20080080584A (ko) 2005-11-30 2008-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도
US20090088574A1 (en) 2005-12-21 2009-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of 1,2-dihydropyridine compound (type iv)
AU2006328385B2 (en) 2005-12-21 2011-08-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound
WO2007076104A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
EP1982978B1 (en) 2006-02-02 2014-08-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyridone derivative and herbicide
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2009533326A (ja) 2006-03-13 2009-09-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧症の治療用眼科用組成物
CN100396669C (zh) 2006-03-15 2008-06-25 浙江省医学科学院 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
AU2007228784B2 (en) 2006-03-22 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
WO2007117482A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20090264428A1 (en) 2006-04-05 2009-10-22 Baldwin John J Renin Inhibitors
EP2010225A4 (en) 2006-04-13 2010-04-21 Cornell Res Foundation Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING C-REL
EP2015750A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007129040A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Chroma Therapeutics Ltd. p38 MAP KINASE INHIBITORS
BRPI0711296A2 (pt) 2006-05-05 2011-08-23 Millennium Phamaceutical Inc inibidores de fator xa
WO2007139150A1 (ja) 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2007147297A1 (en) 2006-06-15 2007-12-27 Shanghai Genomics, Inc. The use of derviate of pyridone for preventing and treating radioactive injury of lungs
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
ES2436028T3 (es) 2006-06-23 2013-12-26 Radius Health, Inc. Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno
US7888375B2 (en) 2006-07-19 2011-02-15 The University Of Georgia Research Foundation, Inc Pyridinone diketo acids: inhibitors of HIV replication
ES2344760T3 (es) 2006-07-20 2010-09-06 Amgen Inc. Compuestos de piridona sustituidos y metodo de uso.
AU2007277163B2 (en) 2006-07-25 2012-06-21 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
JP5102834B2 (ja) 2006-08-02 2012-12-19 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド ピリダジノン構造を含むカスパーゼ阻害剤
JP4747985B2 (ja) 2006-08-02 2011-08-17 コニカミノルタオプト株式会社 光学フィルム、それを用いた偏光板及び液晶表示装置
KR20090047542A (ko) 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
CN100516126C (zh) 2006-09-06 2009-07-22 北京理工大学 一种离子液体
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2008076948A (ja) 2006-09-25 2008-04-03 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 感光性平版印刷版材料
PL2089364T3 (pl) 2006-11-08 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Związki pirydynonu
KR20080045538A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 염증 및 면역질환 치료용 약제조성물
CN1962642A (zh) 2006-11-21 2007-05-16 南开大学 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物及制备方法
GB0624105D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
MX2009005908A (es) 2006-12-05 2009-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados novedosos de diaza-espiro-piridinona sustituidos para usarse en las enfermedades mediadas por la hormona concentradora de melanina 1.
US8273745B2 (en) 2006-12-14 2012-09-25 Astellas Pharma Inc Polycyclic acid compounds useful as CRTH2 antagonists and antiallergic agents
JP5269804B2 (ja) 2006-12-14 2013-08-21 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なｍｃｈ受容体拮抗薬
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010513519A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼインヒビター活性を有するある種のピラゾリン誘導体
MX2009005825A (es) 2006-12-27 2009-06-16 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101235030A (zh) 2007-01-30 2008-08-06 中南大学 1-取代-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物、制备方法及其用途
DE102007007751A1 (de) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
JP5134834B2 (ja) 2007-03-01 2013-01-30 東ソー株式会社 ５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
CA2680583A1 (en) 2007-03-15 2008-09-25 Schering Corporation Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors
US20080234332A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2171478A4 (en) 2007-03-30 2013-01-30 Univ California IN VIVO IMAGING METHOD FOR SULPHOTRANSFERASES
WO2008121877A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Institute For Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
CN101679423A (zh) 2007-04-03 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
WO2008124575A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
US20100130471A1 (en) 2007-04-05 2010-05-27 Baldwin John J Renin Inhibitors
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
US8178091B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 University Of Washington Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2008147169A2 (es) 2007-05-29 2008-12-04 Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. Microemolsion conteniendo pirfenidona
MX2007006349A (es) 2007-05-29 2009-02-18 Cell Therapy And Technology S Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma.
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
AU2008265595B2 (en) 2007-06-20 2014-12-04 PureTech LYT 100 Inc. Substituted N-Aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CA2690086A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Masanori Tsuno Ampa receptor antagonists and aldose reductase inhibitors for neuropathic pain
US20100179193A1 (en) 2007-07-13 2010-07-15 Eisai R&D Management Co., Ltd AMPA Receptor Antagonists and Zonisamide for Neuropathic Pain
WO2009011412A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of ampa receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US8003796B2 (en) 2007-07-17 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2174547B1 (en) 2007-08-10 2017-01-18 Kumiai Chemical Industry CO., LTD. Pest control agent composition and pest controlling method
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
CN101371833A (zh) 2007-08-23 2009-02-25 中南大学 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
CN101652138B (zh) 2007-09-19 2011-07-06 中南大学 1-取代芳基-2（1h）-吡啶酮化合物的新医药用途
WO2009054543A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for parkinson's disease and movement disorders
WO2009054544A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
EP2203429A1 (en) 2007-10-31 2010-07-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone derivatives and use thereof as p2x7 receptor inhibitors
WO2009060835A1 (ja) 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
US20120149698A1 (en) 2007-11-22 2012-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nouvel compounds
EP2227233B1 (en) 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors
US8609413B2 (en) 2007-12-11 2013-12-17 Research Development Foundation Neurons, astrocytes and oligodendrocytes differentiated from a mammalian pluripotent or neural stem cells exposed to a pyridine deriviative
WO2009082039A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for epilepsy, mental disorders or deficits in sensory organ
EP2222296A2 (en) 2007-12-26 2010-09-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
US8558000B2 (en) 2008-01-23 2013-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
ES2370378T3 (es) 2008-01-30 2011-12-14 Cephalon, Inc. Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de histamina h3.
WO2009108499A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-1h-pyrrolo fused pyridones
WO2009111785A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Solanan, Inc. Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone and novel methods for synthesis
US8349864B2 (en) 2008-03-25 2013-01-08 New Mexico Technical Research Foundation Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009124119A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 The Trustes of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2009124553A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
CN102015682B (zh) 2008-05-05 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8071595B2 (en) 2008-06-25 2011-12-06 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
CA2729327C (en) 2008-06-27 2016-10-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives that modulate the activity of stearoyl-coa desaturase
EP2331503B1 (en) 2008-07-11 2013-08-21 Irm Llc 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of gpr119 activity
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010021693A2 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Yale University Mif modulators
JP2012500850A (ja) 2008-08-25 2012-01-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2010029299A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
EP2350053B1 (en) 2008-10-17 2013-12-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Modulators of MTOR Complexes
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010048716A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Pacific Therapeutics Ltd. Composition and method for treating fibrosis
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US20110313004A1 (en) 2008-12-04 2011-12-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
NZ593937A (en) 2008-12-08 2014-05-30 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2010066028A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Merck Frosst Canada Ltd. 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
MX351942B (es) 2008-12-11 2017-11-03 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
WO2010075561A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
KR101634625B1 (ko) 2009-01-07 2016-06-30 헨켈 아이피 앤드 홀딩 게엠베하 과산화수소 복합체 및 이의 혐기성 접착제의 경화 시스템에서의 용도
MX2011007854A (es) 2009-01-26 2011-08-15 Univ California Metodos para tratar infartos agudos al miocardio y trastornos relacionados.
EP2391623A4 (en) 2009-02-02 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
EP3006031A1 (en) 2009-02-05 2016-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
US8563583B2 (en) 2009-03-09 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2406233B1 (en) 2009-03-09 2013-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5746135B2 (ja) 2009-03-16 2015-07-08 プロメガ コーポレイションＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 核酸結合色素およびその使用
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CA2759124C (en) 2009-04-20 2017-09-12 Marrone Bio Innovations, Inc. Agents for the control of molluscs
SG175355A1 (en) 2009-04-27 2011-12-29 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
JP2012131708A (ja) 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
CA2761009A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
WO2010132864A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Intermune, Inc. Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics
WO2010135470A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
EP2474533B1 (en) 2009-05-25 2015-02-25 Central South University Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2-(1h)pyridone compounds and salts thereof and their applications
US20100305326A1 (en) 2009-06-02 2010-12-02 Marquette University Chemical Fragment Screening and Assembly Utilizing Common Chemistry for NMR Probe Introduction and Fragment Linkage
US20120083489A1 (en) 2009-06-03 2012-04-05 Christensen Iv Siegfried Benjamin Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor antagonists
TWI434833B (zh) 2009-06-03 2014-04-21 Intermune Inc 用於合成吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）的改良方法
WO2010141540A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
JP2012528872A (ja) 2009-06-03 2012-11-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類
US20120077794A1 (en) 2009-06-03 2012-03-29 Glaxsmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6256187B2 (ja) 2014-05-14 2018-01-10 株式会社デンソー 判定帰還型等化器

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