CN105669562A - 一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法，其特征在于，反应机理如下：在碱性条件下，化合物Ⅰ经催化剂催化后，产生闭环效应，并与氟化剂发生氟取代反应，生成化合物Ⅱ，其中R为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。该制备方法，在新型高效的多组分催化体系的催化下，直接一步反应制得目标产物，提高了分子内环化反应的选择性，使目标产物的收率提高。本方法还具有操作简便，反应所需环境条件温和等优点，具有广泛的工业应用价值。

Description

一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药技术领域，特别是一种氟取代嘧啶类化合物及其制备方法。
背景技术：
嘧啶类化合物是广泛的存在与人体以及各种生命体中的重要的杂环化合物，在生理及药理上都占有较高地位。嘧啶类化合物是医药、农药的合成中间体，以嘧啶环为基础可以制备出多种化合物，均具有卓越的生物活性以及药理作用，比如具有促进植物生长，制备杀虫、除草剂以及抗菌消炎等作用。因此，该类化合物的合成制备早已引起学者的广泛关注。
中国专利CN201310087939.1公开了一种5-氟尿嘧啶药物中间体：5-氟尿嘧啶-1-甲醛的合成方法。式Ⅱ所示的5-氟尿嘧啶溶于聚乙二醇中，加入过量的甲酸，加热至100-150℃进行反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液经后处理制得所述5-氟尿嘧啶-1-甲醛。
CN201110169997.X提供了一种2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法。具体为以2-羟基嘧啶盐酸盐为原料，经硝化，得到2-羟基-5-硝基嘧啶；2-羟基-5-硝基嘧啶经消去加成，得到2-氯-5-硝基嘧啶；2-氯-5-硝基嘧啶经氰基取代，得到2-氰基-5-硝基嘧啶；2-氰基-5-硝基嘧啶在光照下还原，得到2-氰基-5-氨基嘧啶。本发明所采用的合成路线简单(仅4步)，原料便宜易得，反应条件温和，中间体及产品易分离，产率较高。
发明内容：
本发明涉及一种氟取代嘧啶类化合物的制备方法，在新型高效的多组分催化体系的催化下，直接一步反应制得目标产物，提高了分子内环化反应的选择性，使目标产物的收率提高。本方法还具有操作简便，反应所需环境条件温和等优点，具有广泛的工业应用价值。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，反应机理如下：在碱性条件下，化合物Ⅰ经催化剂催化后，产生闭环效应，并与氟化剂发生氟取代反应，生成化合物Ⅱ。
其中R为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
作为上述技术方案的优选，其中所述C1-C6烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
作为上述技术方案的优选，其中所述C1-C6烷氧基为含有1-6个碳原子以及一个氧原子的直链或支链烷基。
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ溶解于四氢呋喃中，加入氟化剂和催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
作为上述技术方案的优选，其中所述氟化剂为N-氟代双苯磺酰胺与三氟碘甲烷的摩尔比为7:2的混合物。
作为上述技术方案的优选，其中所述催化剂为乙烯基二茂铁与乙酸镍的摩尔比为2:5的混合物。
作为上述技术方案的优选，所述化合物Ⅰ与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。
作为上述技术方案的优选，所述化合物Ⅰ与氟化剂的摩尔比为1:1.5-1.8。
本发明具有以下有益效果：
本发明所述的本发明所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，采用了新型的双组分催化体系，加大了闭环反应的选择性，大大的提高了反应的速度。同时新的催化体系使得反应过程中对温度的要求降低，在提高了目的产物的产出效率的同时也使得产物的纯度更高，具有广泛的工业前景。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。
实施例2
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。
实施例3
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。
实施例4
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。
实施例5
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。
实施例6
作为上述技术方案的优选，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ100mmol溶解于四氢呋喃中，加入150-180mmol氟化剂和8-15mmol催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
其中目标产物的纯度为89.1％-96.4％，产率为92.5％-98.2％。

Claims (9)

1.一种氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，反应机理如下：在碱性条件下，化合物Ⅰ经催化剂催化后，产生闭环效应，并与氟化剂发生氟取代反应，生成化合物Ⅱ；
其中R为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中所述C1-C6烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中所述C1-C6烷氧基为含有1-6个碳原子以及一个氧原子的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中所述制备方法的具体操作步骤为：将化合物Ⅰ溶解于四氢呋喃中，加入氟化剂和催化剂，搅拌均匀，升高温度到100-120℃，回流反应6h，反应结束；过滤，用饱和食盐水洗涤3次后，加入乙酸乙酯充分震荡萃取后，干燥浓缩，过硅胶层析柱，以等体积比的丙酮-氯仿混合液进行冲洗后得到化合物Ⅱ。
5.根据权利要求4所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中所述氟化剂为N-氟代双苯磺酰胺与三氟碘甲烷的摩尔比为7:2的混合物。
6.根据权利要求4所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其中所述催化剂为乙烯基二茂铁与乙酸镍的摩尔比为2:5的混合物。
7.根据权利要求4所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。
8.根据权利要求4所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与氟化剂的摩尔比为1:1.5-1.8。
9.权利要求1-8中任一项所述的所述的氟取代嘧啶类化合物的制备方法所制备得到的氟取代嘧啶类化合物。
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