CN104211644A - 一种3，4-二氯哒嗪的新合成方法 - Google Patents

一种3，4-二氯哒嗪的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3，4-二氯哒嗪的新合成方法，该3，4-二氯哒嗪化合物4由化合物3和POCl3在异丙醇溶剂中反应制得，化合物3由化合物2和MnO2在四氢呋喃溶剂中反应制得，化合物2由化合物1和水合肼在乙腈溶剂中反应制得。其中优选条件为：水合肼和化合物1的摩尔比为1.1∶1，反应温度为25-30℃，时间为6h；MnO2和化合物2的摩尔比为4∶1，反应温度为25℃，时间为8h；POCl3和化合物2的摩尔比为2.5∶1，回流反应温度为80℃，时间为3h。该合成方法原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，尤其适合工业化大批量生产。

Description

一种3,4-二氯哒嗪的新合成方法
技术领域
本发明涉及一种化工中间体的制备方法，尤其涉及一种化工中间体3,4-二氯哒嗪化合物的新合成制备方法。
背景技术
哒嗪衍生物是一类具有很好生物活性的杂环化合物，不同基团引入到哒嗪结构中，都能产生一系列具有抗菌活性的衍生物，使其在农药和医药中占有重要的地位。
哒嗪衍生物因其特有的降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性在医药、农药方面获得广泛的应用，为了提高生物活性及选择性，对其结构的衍生和修饰研究一直没有间断过。有研究表明，当哒嗪上含有卤素时活性优于其他基团。3,4-二氯哒嗪就是一种常用的化学合成中间体，近年来广泛地用于医药和农药的研发。
目前，3,4-二氯哒嗪化合物极少有文献报道，并且现有的3,4-二氯哒嗪化合物的制备工艺复杂，后处理繁琐，产率不高，不适合工业化的放大生产，因此对于3,4-二氯哒嗪化合物合成方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体3,4-二氯哒嗪的新的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，尤其适合工业化大批量生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明的3,4-二氯哒嗪，其结构式如化合物4所示：
一种3,4-二氯哒嗪的合成方法，其采用如下的合成路线获得所述3,4-二氯哒嗪化合物4：
进一步的，化合物4由化合物3和POCl3在异丙醇溶剂中反应制得，化合物3由化合物2和MnO2在四氢呋喃溶剂中反应制得，化合物2由化合物1和水合肼在乙腈溶剂中反应制得。
较佳的，由化合物1合成化合物2的反应中，水合肼和化合物1的摩尔比为(1.0-1.5)：1，反应温度为25-50℃，反应时间为4-6h。
优选的，由化合物1合成化合物2的反应中，水合肼和化合物1的摩尔比为1.1：1，反应温度为25-30℃，反应时间为6h，该反应条件下获得的化合物2的收率最高，可高达92％，并且后处理简单，工业化可操作性强。
较佳的，由化合物2合成化合物3的反应中，MnO2和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5)：1，反应温度为0-25℃，反应时间为8h。
优选的，由化合物2合成化合物3的反应中，MnO2和化合物2的摩尔比为4：1，反应温度为25℃，反应时间为8h，该反应条件下获得的化合物3的收率最高，可高达37.5％。
较佳的，由化合物3合成化合物4的反应中，POCl3和化合物3的摩尔比为(2.0-3.0)：1，回流反应温度为25-80℃，反应时间为3-5h。
优选的，由化合物3合成化合物4的反应中，POCl3和化合物2的摩尔比为2.5：1，回流反应温度为80℃，反应时间为3h，该反应条件下获得的化合物4的收率最高，可高达64％，并且后处理简单，工业化可操作性强。
本发明在由化合物3合成化合物4时，必须需要纯化，如果化合物3的粗产品不纯化直接用于制备合成4的反应，由于粗产品成分很杂，很难得到进一步的产物化合物4。
本发明所用的的原料和试剂均市售可得。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备3,4-二氯哒嗪化合物的新方法。
(2)本发明提供的新的合成方法，原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，后处理简单，收率较高，并且容易放大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的保护范围。
本发明的3,4-二氯哒嗪的合成方法，其采用如下的合成路线获得所述3,4-二氯哒嗪化合物4：
本发明所用的的原料和试剂均市售可得。
实施例1-5  化合物2的制备
将化合物1(100g，0.61mol)溶解在异丙醇(800ml)中，慢慢向反应液中加入水合肼(80％，质量百分含量)(33.5g，0.67mol)，室温反应6小时。TLC检测反应完全后，抽虑反应液，得到的粗产品用乙酸乙酯(150ml)洗涤2次，干燥得产品化合物2(90g，0.56mol)，收率约92％。该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表1。
表1
由表1可见，在由化合物1合成化合物2的反应中，水合肼和化合物1的摩尔比为1.1：1，反应温度为25-30℃，反应时间为6h，该反应条件下获得的化合物2的收率最高，可高达92％，并且后处理简单，工业化可操作性强。
实施例6-10  化合物3的制备
将化合物2(90g，0.56mol)加到THF(1L)中，冰浴下(0-10℃)分批加入二氧化锰(195g，2.24mol)，室温反应8小时。TLC检测反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液，得粗产品3，用柱层析纯化后得纯品化合物3(28g，0.21mol)。(如果粗产品不纯化直接用于下步反应，产品成分很杂，很难得到进一步的产物)。收率约37.5％。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ13.53(s,1H)，7.86(d,J＝4.4Hz,1H)，7.76(d,J＝4.4Hz,1H)。
该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表2。
表2
由表2可见，在由化合物2合成化合物3的反应中，MnO2和化合物2的摩尔比为4：1，反应温度为25℃，反应时间为8h，该反应条件下获得的化合物3的收率最高，可高达37.5％。
实施例11-15  化合物4的制备
将化合物3(25g，0.19mol)加到乙腈(200ml)中，再加入三氯氧磷(73g，0.48mol)，80℃回流反应3小时，TLC检测反应完全后，反应液冷却至室温后，将反应液直接倒入冰水(200ml)中，加入碳酸氢钠调至弱碱性(PH约为7-8)，再用乙酸乙酯(300ml)萃取2次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相。得到的粗产品用柱层析纯化，获得化合物4(18.0g，0.12mol)。收率约64％。
化合物4：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ＝9.02(d,J＝5.3,1H)，7.61(d,J＝5.3,1H)。
该反应步骤中，改变反应物的摩尔比、反应温度、反应时间获得的产物收率列于表3。
表3
由表3可见，在由化合物3合成化合物4的反应中，POCl3和化合物2的摩尔比为2.5：1，反应温度为80℃，反应时间为3h，该反应条件下获得的化合物4的收率最高，可高达64％，并且后处理简单，工业化可操作性强。
本发明在由化合物3合成化合物4时，必须需要纯化，如果化合物3的粗产品不纯化直接用于制备合成4的反应，由于粗产品成分很杂，很难得到进一步的产物化合物4。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种3，4-二氯哒嗪的合成方法，其采用如下的合成路线获得所述3，4-二氯哒嗪化合物4：
2.如权利要求1所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，化合物4由化合物3和POCl3在异丙醇溶剂中反应制得，化合物3由化合物2和MnO2在四氢呋喃溶剂中反应制得，化合物2由化合物1和水合肼在乙腈溶剂中反应制得。
3.如权利要求1或2所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物1合成化合物2的反应中，水合肼和化合物1的摩尔比为(1.0-1.5)∶1，反应温度为25-50℃，反应时间为4-6h。
4.如权利要求3所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物1合成化合物2的反应中，水合肼和化合物1的摩尔比为1.1∶1，反应温度为25-30℃，反应时间为6h。
5.如权利要求1或2所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物2合成化合物3的反应中，MnO2和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5)∶1，反应温度为0-25℃，反应时间为8h。
6.如权利要求5所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物2合成化合物3的反应中，MnO2和化合物2的摩尔比为4∶1，反应温度为25℃，反应时间为8h。
7.如权利要求1或2所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物3合成化合物4的反应中，POCl3和化合物3的摩尔比为(2.0-3.0)∶1，回流反应温度为25-80℃，反应时间为3-5h。
8.如权利要求7所述的3，4-二氯哒嗪的合成方法，其特征在于，由化合物3合成化合物4的反应中，POCl3和化合物2的摩尔比为2.5∶1，回流反应温度为80℃，反应时间为3h。
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